JP3041309B2 - ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体 - Google Patents
３―置換ビニルセファロスポリン誘導体Info
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- JP3041309B2 JP3041309B2 JP2024413A JP2441390A JP3041309B2 JP 3041309 B2 JP3041309 B2 JP 3041309B2 JP 2024413 A JP2024413 A JP 2024413A JP 2441390 A JP2441390 A JP 2441390A JP 3041309 B2 JP3041309 B2 JP 3041309B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有する新規な３−
置換ビニルセファロスポリン誘導体に関する。
置換ビニルセファロスポリン誘導体に関する。
ヨーロッパ特許出願第30630号明細書には、式 〔ここで、Ｒは低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基又はカルボキシ低級アルキル基であ
る。〕で表わされる化合物を含む７−アシルアミノ−３
−ビニルセファロスポラン酸誘導体が開示されている。
級アルキニル基又はカルボキシ低級アルキル基であ
る。〕で表わされる化合物を含む７−アシルアミノ−３
−ビニルセファロスポラン酸誘導体が開示されている。
また、特開昭59−89089号公報には７−置換−３−ビ
ニル−３−セフェム化合物として、一般式 〔式中、R1はアミノ基又は保護基で保護されたアミノ
基、R2はカルボキシル基又は保護基では保護されたカル
ボキシル基をそれぞれ意味する。〕で表わされる化合物
が開示されている。
ニル−３−セフェム化合物として、一般式 〔式中、R1はアミノ基又は保護基で保護されたアミノ
基、R2はカルボキシル基又は保護基では保護されたカル
ボキシル基をそれぞれ意味する。〕で表わされる化合物
が開示されている。
一方、特開昭62−491号公報には下記一般式で示され
る化合物が開示されている。
る化合物が開示されている。
〔式中、R3は水素原子又は通常のアミノ保護基であり、
R4は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は枝
分かれ鎖のアルキル基、２〜４個の炭素原子を有するア
ルケニル又はアルキニル基、３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル基、３〜６員環及び４〜10個の炭素原
子を有するシクロアルキルアルキル基、あるいは２〜４
個の炭素原子を有するアルカノイル基であり、R5は水素
原子、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基、１
〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、２〜３個
の炭素原子を有する低級アルカノイルオキシ基であり、
R6は水素原子又は生理的に加水分解可能なエステル基、
例えばアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、ピバ
ロイルオキシメチル、５−メチル−２−オキソ−1,3−
ジオキソレン−４−イルメチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル４又は４−グリシルオキシベンゾイ
ルオキシメチル基である〕。
R4は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は枝
分かれ鎖のアルキル基、２〜４個の炭素原子を有するア
ルケニル又はアルキニル基、３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル基、３〜６員環及び４〜10個の炭素原
子を有するシクロアルキルアルキル基、あるいは２〜４
個の炭素原子を有するアルカノイル基であり、R5は水素
原子、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基、１
〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、２〜３個
の炭素原子を有する低級アルカノイルオキシ基であり、
R6は水素原子又は生理的に加水分解可能なエステル基、
例えばアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、ピバ
ロイルオキシメチル、５−メチル−２−オキソ−1,3−
ジオキソレン−４−イルメチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル４又は４−グリシルオキシベンゾイ
ルオキシメチル基である〕。
しかし、これらはいずれも十分な抗菌力が得られてい
ない。
ない。
本発明者らは、３位にシクロプロピルビニル基を有す
る新規なチアゾリルアセトアミドセフェム誘導体が優れ
た抗菌力を有することを見い出し、既に特許出願した。
（特願平１−13905、特願平１−128989、特願平１−183
689、特願平１−244928、特願平１−265153） 更に、検討の結果、このチアゾリルアセトアミドセフ
ェム誘導体の３位に上記と異なる特定の置換基を有する
ビニル基を導入することにより、優れた抗菌力を有する
化合物が得られることを見い出し、この新規３−置換ビ
ニルセファロスポリン誘導体が種々の病原菌に対して高
い活性を有する抗菌剤、特に経口投与用の抗菌剤として
有用であることを見い出し本発明を完成するに到った。
る新規なチアゾリルアセトアミドセフェム誘導体が優れ
た抗菌力を有することを見い出し、既に特許出願した。
（特願平１−13905、特願平１−128989、特願平１−183
689、特願平１−244928、特願平１−265153） 更に、検討の結果、このチアゾリルアセトアミドセフ
ェム誘導体の３位に上記と異なる特定の置換基を有する
ビニル基を導入することにより、優れた抗菌力を有する
化合物が得られることを見い出し、この新規３−置換ビ
ニルセファロスポリン誘導体が種々の病原菌に対して高
い活性を有する抗菌剤、特に経口投与用の抗菌剤として
有用であることを見い出し本発明を完成するに到った。
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で表わされる３−置
換ビニルセファロスポリン誘導体及びその医薬として許
容される塩、及びその製造法並びにそれからなる抗菌剤
を提供するものである。
換ビニルセファロスポリン誘導体及びその医薬として許
容される塩、及びその製造法並びにそれからなる抗菌剤
を提供するものである。
〔式中、R1は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。R2は
カルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシル基
を示す。R3はオキソ基又は水素原子を示す。Ｘは窒素原
子又は−CH＝基を示す。〕。上記式中、R1で示される低
級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブト
キシ、ｔ−ブトキシなどの炭素数１〜４のアルコキシ基
が挙げられる。以下、本明細書中で低級アルキル基とい
うときには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチルなどの炭
素数１〜４のアルキル基を意味するものとする。R2のカ
ルボキシル基の保護基としては、メチル、エチル、ｔ−
ブチルなどの低級アルキル基:p−メトキシベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリチル、フェネチルなどの置換基を有し
ていてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基:
2,2,2−トリクロロエチル、２−ヨードエチルなどのハ
ロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオキシメチル、ア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシ
エチル、２−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシ
エチル、２−ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基：パルミトイルオキシエチ
ル、ヘプタペカノイルオキシメチル、１−パルミトイル
オキシエチルなどの高級アルカノイルオキシ低級アルキ
ル基：メトキシカルボニルオキシメチル、１−ブトキシ
カルボニルオキシエチル、１−ｔ−ブトキシカルボニル
オキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルなどの
低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基：カル
ボキシメチル、２−カルボキシエチルなどのカルボキシ
低級アルキル基:3−フタリジルなどの複素環基:4−グリ
シルオキシベンゾイルオキシメチル、４−〔Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）グリシルオキシ〕ベンゾイルオキ
シメチルなどの置換基を有していてもよいベンゾイルオ
キシ低級アルキル基：（５−メチル−２−オキソ−1,3
−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（置換ジオキ
ソレン）低級アルキル基:1−シクロヘキシルアセチルオ
キシエチルなどのシクロアルキル置換低級アルカノイル
オキシ低級アルキル基、１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチルなどのシクロアルキルオキシカルボ
ニルオキシ低級アルキル基等が挙げられる。
カルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシル基
を示す。R3はオキソ基又は水素原子を示す。Ｘは窒素原
子又は−CH＝基を示す。〕。上記式中、R1で示される低
級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブト
キシ、ｔ−ブトキシなどの炭素数１〜４のアルコキシ基
が挙げられる。以下、本明細書中で低級アルキル基とい
うときには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチルなどの炭
素数１〜４のアルキル基を意味するものとする。R2のカ
ルボキシル基の保護基としては、メチル、エチル、ｔ−
ブチルなどの低級アルキル基:p−メトキシベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリチル、フェネチルなどの置換基を有し
ていてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基:
2,2,2−トリクロロエチル、２−ヨードエチルなどのハ
ロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオキシメチル、ア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシ
エチル、２−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシ
エチル、２−ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基：パルミトイルオキシエチ
ル、ヘプタペカノイルオキシメチル、１−パルミトイル
オキシエチルなどの高級アルカノイルオキシ低級アルキ
ル基：メトキシカルボニルオキシメチル、１−ブトキシ
カルボニルオキシエチル、１−ｔ−ブトキシカルボニル
オキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルなどの
低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基：カル
ボキシメチル、２−カルボキシエチルなどのカルボキシ
低級アルキル基:3−フタリジルなどの複素環基:4−グリ
シルオキシベンゾイルオキシメチル、４−〔Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）グリシルオキシ〕ベンゾイルオキ
シメチルなどの置換基を有していてもよいベンゾイルオ
キシ低級アルキル基：（５−メチル−２−オキソ−1,3
−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（置換ジオキ
ソレン）低級アルキル基:1−シクロヘキシルアセチルオ
キシエチルなどのシクロアルキル置換低級アルカノイル
オキシ低級アルキル基、１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチルなどのシクロアルキルオキシカルボ
ニルオキシ低級アルキル基等が挙げられる。
また、医薬として許容される塩としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニ
ウム塩；テトラエチルアンモニウム塩、ベタイン塩など
の４級アンモニウム塩；カルシウム塩、マグネシウム塩
などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、沃
化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸
塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有
機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタ
ンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、タウ
リン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
などの有機スルホン酸塩；アルギニン塩、リジン塩、セ
リン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン
塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシ
メチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩
などのアミン塩などが挙げられる。
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニ
ウム塩；テトラエチルアンモニウム塩、ベタイン塩など
の４級アンモニウム塩；カルシウム塩、マグネシウム塩
などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、沃
化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸
塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有
機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタ
ンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、タウ
リン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
などの有機スルホン酸塩；アルギニン塩、リジン塩、セ
リン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン
塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシ
メチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩
などのアミン塩などが挙げられる。
本発明化合物は次に示す方法により製造することがで
きる。
きる。
製法 一般式（II） 〔式中、R1′は水酸基又は保護基で保護された水酸基又
は低級アルコキシ基を示す。R2はカルボキシル基又は保
護基で保護されたカルボキシル基を示す。R4はアミノ基
又は保護基で保護されたアミノ基を示す。Ｘは窒素原子
又は−CH＝基を示す。Phはフェニル基を示す。〕で表わ
される化合物あるいはそれらの塩と、式 〔ここでR3はオキソ基又は水素原子を示す。〕で表わさ
れる化合物とを反応させ、必要によりアミノ基、水酸基
又はカルボキシル基の保護基を脱離するにより一般式
（Ｉ） 〔式中、R1、R2、R3は前記と同様の意味を有する。〕で
表わされる化合物及びその医薬として許容される塩を得
ることができる。
は低級アルコキシ基を示す。R2はカルボキシル基又は保
護基で保護されたカルボキシル基を示す。R4はアミノ基
又は保護基で保護されたアミノ基を示す。Ｘは窒素原子
又は−CH＝基を示す。Phはフェニル基を示す。〕で表わ
される化合物あるいはそれらの塩と、式 〔ここでR3はオキソ基又は水素原子を示す。〕で表わさ
れる化合物とを反応させ、必要によりアミノ基、水酸基
又はカルボキシル基の保護基を脱離するにより一般式
（Ｉ） 〔式中、R1、R2、R3は前記と同様の意味を有する。〕で
表わされる化合物及びその医薬として許容される塩を得
ることができる。
上記反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エ
タノール、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン等の不活性溶媒中、反応温度−10℃〜50℃
で行なうことができる。保護基の脱離は、用いた保護基
の種類に応じて、常法により行うことができる。
ヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エ
タノール、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン等の不活性溶媒中、反応温度−10℃〜50℃
で行なうことができる。保護基の脱離は、用いた保護基
の種類に応じて、常法により行うことができる。
R4のアミノ基の保護基としては、例えばホルミル基、
アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
フェニルアセチル基、チエニルアセチル基、ｔ−ブトキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、
ベンジリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、ｍ−ニト
ロベンジリデン基、3,4−メチレンジオキシベンジリデ
ン基、ｍ−クロルベンジリデン基などが挙げられる。
アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
フェニルアセチル基、チエニルアセチル基、ｔ−ブトキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、
ベンジリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、ｍ−ニト
ロベンジリデン基、3,4−メチレンジオキシベンジリデ
ン基、ｍ−クロルベンジリデン基などが挙げられる。
R1′の水酸基の保護基としてはトリチル基、テトラハ
イドロピラニル基などが挙げられる。
イドロピラニル基などが挙げられる。
上記の如き方法により得られた本発明の化合物は優れ
た抗菌活性を有し、特に経口用抗菌剤として有用であ
る。
た抗菌活性を有し、特に経口用抗菌剤として有用であ
る。
本発明化合物の急性毒性値〔LD50（マウス、経口）〕
はいずれも2g/Kg以上であった。
はいずれも2g/Kg以上であった。
本発明化合物を抗菌剤として使用する際には、通常１
日100mg〜5gを１〜４回にわけて経口あるいは非経口的
に投与することができる。なお、その投与量は年齢、症
状により増減される。
日100mg〜5gを１〜４回にわけて経口あるいは非経口的
に投与することができる。なお、その投与量は年齢、症
状により増減される。
製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、液剤などが挙げられる。これらは、公知の製
剤担体を加え、常法により製造することができる。
ロップ剤、液剤などが挙げられる。これらは、公知の製
剤担体を加え、常法により製造することができる。
尚、本発明の化合物の原料となる化合物の合成例を製
造例として示す。式中、Trはトリチル基を意味する。
造例として示す。式中、Trはトリチル基を意味する。
製造例１ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｚ）−２−（テトラハイドロフラン−２−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキ
シフェニルメチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（トリフェニルホスホラニリデン）−メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシフェニルメチ
ル、34.4gおよびテトラハイドロフラン−２−アルデヒ
ド6.0gをジクロロメタン400mlに溶解し室温で29時間撹
拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1）にて精製
し、目的化合物10.5gを得た。
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｚ）−２−（テトラハイドロフラン−２−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキ
シフェニルメチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（トリフェニルホスホラニリデン）−メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシフェニルメチ
ル、34.4gおよびテトラハイドロフラン−２−アルデヒ
ド6.0gをジクロロメタン400mlに溶解し室温で29時間撹
拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1）にて精製
し、目的化合物10.5gを得た。
NMR（CDCl3:δ） 1.5〜2.1（4H、ｍ） 3.7〜3.9（2H、ｍ）、3.80（3H、ｓ）、4.07（3H、
ｓ）、4.30（1H、ｍ）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝4.8Hz、６
位）、5.17（2H、ｓ）、5.55（0.5H、dd、Ｊ＝11.4Hz
8.4Hz）、5.60（0.5H、dd、Ｊ＝11.4Hz 8.4Hz）、5.90
（1H、dd、Ｊ＝4.8Hz、8Hz、７位）、6.21（0.5H、ｄ、
Ｊ＝11.5Hz）、6.27（0.5H、ｄ、Ｊ＝11.5Hz）、6.87
（2H、ｄ、Ｊ＝7.8Hz）、7.01（0.5H、ｓ）、7.07（0.5
H、ｓ）、7.1〜7.4（17H）、 製造例２ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｚ）−２−（５−オキソテトラハイドロフラン−
２−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
４−メトキシフェニルメチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（トリフェニルホスホラニリデン）−メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシフェニルメチ
ル、13.4gおよび５−オキソテトラハイドロフラン−２
−アルデヒド1.6gをジクロロメタン150mlに溶解し室温
で10時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1）
にて精製し、２種類の目的化合物（Ａ）（Rf値大）:3.0
6g（Ｂ）（Rf値小）2.46gを得た。
ｓ）、4.30（1H、ｍ）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝4.8Hz、６
位）、5.17（2H、ｓ）、5.55（0.5H、dd、Ｊ＝11.4Hz
8.4Hz）、5.60（0.5H、dd、Ｊ＝11.4Hz 8.4Hz）、5.90
（1H、dd、Ｊ＝4.8Hz、8Hz、７位）、6.21（0.5H、ｄ、
Ｊ＝11.5Hz）、6.27（0.5H、ｄ、Ｊ＝11.5Hz）、6.87
（2H、ｄ、Ｊ＝7.8Hz）、7.01（0.5H、ｓ）、7.07（0.5
H、ｓ）、7.1〜7.4（17H）、 製造例２ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｚ）−２−（５−オキソテトラハイドロフラン−
２−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
４−メトキシフェニルメチル ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（トリフェニルホスホラニリデン）−メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシフェニルメチ
ル、13.4gおよび５−オキソテトラハイドロフラン−２
−アルデヒド1.6gをジクロロメタン150mlに溶解し室温
で10時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1）
にて精製し、２種類の目的化合物（Ａ）（Rf値大）:3.0
6g（Ｂ）（Rf値小）2.46gを得た。
NMR（CDCl3;δ） （Ａ）（Rf値＝大） 1.90〜2.05（1H、ｍ）、2.30〜2.60（3H、ｍ）3.27、
3.55（2H、ABq、Ｊ＝18.5Hz）、3.80（3H、ｓ）、4.07
（3H、Ｓ）、4.80〜4.85（1H、ｍ）、5.07（1H、ｄ、Ｊ
＝4.8Hz）、5.10〜5.20（2H、ｍ）、5.55（1H、dd、Ｊ
＝11.4Hz、8.4Hz）、5.90（1H、dd、Ｊ＝4.8Hz、8H
z）、6.35（1H、ｄ、Ｊ＝11.4Hz）、7.07（1H、ｓ） （Ｂ）（Rf値＝小） 1.85〜1.95（1H、ｍ）、2.30〜2.60（3H、ｍ）3.35、
3.55（2H、ABq、Ｊ＝18.5Hz）、3.80（3H、ｓ）、4.07
（3H、ｓ）、4.85〜4.93（1H、ｍ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ
＝4.8Hz）、5.10〜5.20（2H、ｍ）、5.60（1H、dd、Ｊ
＝11.2Hz、8.4Hz）5.90（1H、dd、Ｊ＝4.8Hz、8Hz）、
6.36（1H、ｄ、Ｊ＝11.2Hz）、7.05（1H、ｓ） 製造例３ ７β−〔２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（テトラハイドロフラ
ン−２−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸 ４−メトキシフェニルメチル ７β−〔２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（トリフェニルホスホラニリヂン）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシ
フェニルメチル10gおよびテトラハイドロフラン−２−
アルデヒド1gをジクロロメタン100ml中に溶解し、室温
で16時間撹拌した。
3.55（2H、ABq、Ｊ＝18.5Hz）、3.80（3H、ｓ）、4.07
（3H、Ｓ）、4.80〜4.85（1H、ｍ）、5.07（1H、ｄ、Ｊ
＝4.8Hz）、5.10〜5.20（2H、ｍ）、5.55（1H、dd、Ｊ
＝11.4Hz、8.4Hz）、5.90（1H、dd、Ｊ＝4.8Hz、8H
z）、6.35（1H、ｄ、Ｊ＝11.4Hz）、7.07（1H、ｓ） （Ｂ）（Rf値＝小） 1.85〜1.95（1H、ｍ）、2.30〜2.60（3H、ｍ）3.35、
3.55（2H、ABq、Ｊ＝18.5Hz）、3.80（3H、ｓ）、4.07
（3H、ｓ）、4.85〜4.93（1H、ｍ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ
＝4.8Hz）、5.10〜5.20（2H、ｍ）、5.60（1H、dd、Ｊ
＝11.2Hz、8.4Hz）5.90（1H、dd、Ｊ＝4.8Hz、8Hz）、
6.36（1H、ｄ、Ｊ＝11.2Hz）、7.05（1H、ｓ） 製造例３ ７β−〔２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（テトラハイドロフラ
ン−２−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸 ４−メトキシフェニルメチル ７β−〔２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（トリフェニルホスホラニリヂン）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシ
フェニルメチル10gおよびテトラハイドロフラン−２−
アルデヒド1gをジクロロメタン100ml中に溶解し、室温
で16時間撹拌した。
溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1）で精製して
目的化合物1.8gを得た。
グラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1）で精製して
目的化合物1.8gを得た。
NMR（CDCl3;δ） 1.5〜2.1（4H、ｍ）、3.45、3.57（2H、ABq J＝18.5H
z）、3.7〜3.9（2H、ｍ）、3.79（3H、ｓ）、4.10（3
H、ｓ）、4.25〜4.35（1H、ｍ）、5.04（1H、ｄ、Ｊ＝
4.7Hz）、5.1〜5.2（3H、ｍ）、5.59（1H、ｍ）、5.92
（1H、dd、Ｊ＝4.7Hz、8.0Hz）、6.25（1H、ｄ、Ｊ＝1
1.2Hz）、6.85（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、6.86（1H、ｓ）、
7.1〜7.4（17Hz、ｍ）、7.77（1H、ｓ） 次に実施例を示し、本発明の更に詳しく説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
z）、3.7〜3.9（2H、ｍ）、3.79（3H、ｓ）、4.10（3
H、ｓ）、4.25〜4.35（1H、ｍ）、5.04（1H、ｄ、Ｊ＝
4.7Hz）、5.1〜5.2（3H、ｍ）、5.59（1H、ｍ）、5.92
（1H、dd、Ｊ＝4.7Hz、8.0Hz）、6.25（1H、ｄ、Ｊ＝1
1.2Hz）、6.85（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、6.86（1H、ｓ）、
7.1〜7.4（17Hz、ｍ）、7.77（1H、ｓ） 次に実施例を示し、本発明の更に詳しく説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ ７β−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−２−
（テトラハイドロフラン−２−イル）ビニル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 製造例１で得られた化合物4.6gをアニソール28ml、ト
リフルオロ酢酸32.2mlに加え氷冷で２時間撹拌した。イ
ソプロピルエーテル350mlを加え析出する結晶を別し
て集めた。乾燥後、５％重ソウ水に加え、不溶物を別
して逆相シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール:H
2O＝15:85）にて精製し、目的化合物の光学異性体
（Ａ）（Rf値大）290mg、（Ｂ）（Rf値小）273mgを得
た。
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−２−
（テトラハイドロフラン−２−イル）ビニル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 製造例１で得られた化合物4.6gをアニソール28ml、ト
リフルオロ酢酸32.2mlに加え氷冷で２時間撹拌した。イ
ソプロピルエーテル350mlを加え析出する結晶を別し
て集めた。乾燥後、５％重ソウ水に加え、不溶物を別
して逆相シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール:H
2O＝15:85）にて精製し、目的化合物の光学異性体
（Ａ）（Rf値大）290mg、（Ｂ）（Rf値小）273mgを得
た。
NMR（DMSOd6;δ） （Ａ）1.5〜2.0（4H、ｍ）、3.41、3.48（2H、ABq、Ｊ
＝16.9Hz、２位）、3.62（1H、ｍ）、3.76（1H、ｍ）、
3.84（3H、ｓ）、4.20（1H、ｍ）、5.02（1H、ｄ、Ｊ＝
5.1Hz、６位）、5.54〜5.60（2H、ｍ）、6.74（1H、
ｓ）、6.92（1H、ｄ）、7.21（2H、ｓ）、9.53（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz） （Ｂ）1.5〜2.0（4H、ｍ）、3.40、3.46（2H、ABq、Ｊ
＝16.9Hz、２位）、3.63（1H、ｍ）、3.77（1H、ｍ）、
3.84（3H、ｓ）、4.20（1H、ｍ）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝
4.8Hz、６位）、5.53〜5.59、（2H、ｍ、７位）、6.73
（1H、ｓ）、6.91（1H、ｄ）、7.20（2H、ｓ）、9.53
（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、） 実施例２ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−〔（Ｚ）
−２−（テトラハイドロフラン−２−イル）ビニル］−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 製造例１で得られた化合物3.25gをアニソール19.5m
l、トリフルオロ酢酸39mlに加え氷冷で35分間撹拌し
た。イソプロピルエーテル400mlを加え析出する結晶を
別して集めた。乾燥後メチルアルコール300mlに溶解
し、酢酸ナトリウム1.8gを加え５分間撹拌した。メチル
アルコールを留去し残渣にイソプロピルアルコールを加
え、不溶物を取し、イソプロピルエーテルで洗浄し
た。乾燥後、水に溶解し、不溶物を別して逆相シリカ
ゲルクロマトグラフィー（メタノール:H2O＝15:85）に
て精製し、目的化合物を98mg得た。
＝16.9Hz、２位）、3.62（1H、ｍ）、3.76（1H、ｍ）、
3.84（3H、ｓ）、4.20（1H、ｍ）、5.02（1H、ｄ、Ｊ＝
5.1Hz、６位）、5.54〜5.60（2H、ｍ）、6.74（1H、
ｓ）、6.92（1H、ｄ）、7.21（2H、ｓ）、9.53（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz） （Ｂ）1.5〜2.0（4H、ｍ）、3.40、3.46（2H、ABq、Ｊ
＝16.9Hz、２位）、3.63（1H、ｍ）、3.77（1H、ｍ）、
3.84（3H、ｓ）、4.20（1H、ｍ）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝
4.8Hz、６位）、5.53〜5.59、（2H、ｍ、７位）、6.73
（1H、ｓ）、6.91（1H、ｄ）、7.20（2H、ｓ）、9.53
（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、） 実施例２ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−〔（Ｚ）
−２−（テトラハイドロフラン−２−イル）ビニル］−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 製造例１で得られた化合物3.25gをアニソール19.5m
l、トリフルオロ酢酸39mlに加え氷冷で35分間撹拌し
た。イソプロピルエーテル400mlを加え析出する結晶を
別して集めた。乾燥後メチルアルコール300mlに溶解
し、酢酸ナトリウム1.8gを加え５分間撹拌した。メチル
アルコールを留去し残渣にイソプロピルアルコールを加
え、不溶物を取し、イソプロピルエーテルで洗浄し
た。乾燥後、水に溶解し、不溶物を別して逆相シリカ
ゲルクロマトグラフィー（メタノール:H2O＝15:85）に
て精製し、目的化合物を98mg得た。
NMR（D2O;δ） 1.4〜2.05（4H、ｍ）、3.27、3.57（2H、ABq、Ｊ＝19
Hz、２位）、3.62（1H、ｍ）、3.72（1H、ｍ）、4.40
（1H、ｍ）、5.11（1H、ｄ、Ｊ＝4.8Hz、６位）、5.46
（1H、ｍ）、5.66（1H、ｄ、Ｊ＝4.8Hz、７位）、6.07
（1H、ｄ、Ｊ＝11.5Hz）、6.90（1H、ｓ） 実施例３ ７β〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル−２−
ハイドロキイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−２−
（テトラハイドロフラン−２−イル）ビニル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（トリフェニルホスホラニリデン）−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシフェニ
ルメチル16.3gおよびテトラハイドロフラン−２−アル
デヒド2.9gをジクロロメタン200mlに溶解し室温で20時
間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1）にて精
製し、化合物5.4gを得た。
Hz、２位）、3.62（1H、ｍ）、3.72（1H、ｍ）、4.40
（1H、ｍ）、5.11（1H、ｄ、Ｊ＝4.8Hz、６位）、5.46
（1H、ｍ）、5.66（1H、ｄ、Ｊ＝4.8Hz、７位）、6.07
（1H、ｄ、Ｊ＝11.5Hz）、6.90（1H、ｓ） 実施例３ ７β〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル−２−
ハイドロキイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−２−
（テトラハイドロフラン−２−イル）ビニル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 ７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（トリフェニルホスホラニリデン）−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシフェニ
ルメチル16.3gおよびテトラハイドロフラン−２−アル
デヒド2.9gをジクロロメタン200mlに溶解し室温で20時
間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1）にて精
製し、化合物5.4gを得た。
これにアニソール16.8ml、トリフルオロ酢酸19.6mlを
加え氷冷で２時間撹拌した。イソプロピルエーテル200m
lを加え析出する結晶を取した。乾燥後90％ギ酸水溶
液22.5mlを加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣に飽和酢酸ナトリウム水溶液を加え、不溶物
を別して逆相シリカゲルクロマトグラフィー（メタノ
ール:H2O＝15:85）にて精製し、目的化合物の光学異性
体（Ａ）（Rf値大）25mg、（Ｂ）（Rf値小）25mgを得
た。
加え氷冷で２時間撹拌した。イソプロピルエーテル200m
lを加え析出する結晶を取した。乾燥後90％ギ酸水溶
液22.5mlを加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣に飽和酢酸ナトリウム水溶液を加え、不溶物
を別して逆相シリカゲルクロマトグラフィー（メタノ
ール:H2O＝15:85）にて精製し、目的化合物の光学異性
体（Ａ）（Rf値大）25mg、（Ｂ）（Rf値小）25mgを得
た。
NMR（D2O;δ） （Ａ）1.48〜2.03（4H、ｍ）、 3.40（2H、ｍ、２位）3.62（1H、ｍ）、3.75（1H、
ｍ）、4.19（1H、ｍ）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝5.1Hz、６
位）、5.51〜5.57（2H、ｍ、７位）、6.67（1H、ｓ）、
6.87（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、7.08（2H、br、H2N）、1
1.25（1H、br） （Ｂ）1.48〜1.99（4H、ｍ）、 3.40（2H、ｍ、２位）、3.63（1H、ｍ）、3.77（1H、
ｍ）、4.19（1H、ｍ）、4.98（1H、ｄ、Ｊ＝5.1Hz、６
位）、5.50〜5.58（2H、ｍ、７位）6.66（1H、ｓ）6.89
（1H、ｄ、Ｊ＝15.8Hz）、7.09（2H、ｓ）、9.40（1H、
br）、11.26（1H、br） 実施例４ ７β−［（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
（テトラハイドロフラン−２−イル）ビニル］−３−セ
フェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例１で得られた化合物（Ａ）100mgのN,N−ジメチ
ルアセトアミド5ml溶液に氷冷下ヨードメチルピバレー
ト55mgのN,N−ジメチルアセトアミド1ml溶液を滴下し30
分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
ｍ）、4.19（1H、ｍ）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝5.1Hz、６
位）、5.51〜5.57（2H、ｍ、７位）、6.67（1H、ｓ）、
6.87（1H、ｄ、Ｊ＝16.1Hz）、7.08（2H、br、H2N）、1
1.25（1H、br） （Ｂ）1.48〜1.99（4H、ｍ）、 3.40（2H、ｍ、２位）、3.63（1H、ｍ）、3.77（1H、
ｍ）、4.19（1H、ｍ）、4.98（1H、ｄ、Ｊ＝5.1Hz、６
位）、5.50〜5.58（2H、ｍ、７位）6.66（1H、ｓ）6.89
（1H、ｄ、Ｊ＝15.8Hz）、7.09（2H、ｓ）、9.40（1H、
br）、11.26（1H、br） 実施例４ ７β−［（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
（テトラハイドロフラン−２−イル）ビニル］−３−セ
フェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例１で得られた化合物（Ａ）100mgのN,N−ジメチ
ルアセトアミド5ml溶液に氷冷下ヨードメチルピバレー
ト55mgのN,N−ジメチルアセトアミド1ml溶液を滴下し30
分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を濃縮し、残渣に酢酸エチル2mlとイソプ
ロピルエーテル50mlを加え、析出した結晶を過後乾燥
し、目的化合物98mgを得た。
ロピルエーテル50mlを加え、析出した結晶を過後乾燥
し、目的化合物98mgを得た。
NMR（CDCl3:δ） 1.23（9H、ｓ）、1.6〜2.2（4H、ｍ）、3.57、3.73
（2H、ABq、２位）、3.83（1H、ｍ）、3.92（1H、
ｍ）、4.22（3H、ｓ）、4.43（1H、ｍ）、5.13（1H、
ｄ、Ｊ＝4Hz）、5.85〜6.1（4H、ｍ）、6.98（1H、
ｓ）、7.04（1H、ｄ、Ｊ＝15.8Hz）、7.25（2H、ｓ）、
7.50（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz） 同様に（Ｂ）50mgに対し、ヨードメチルピバレート2
7.5mgを反応させ表題化合物（Ｂ）［（Ａ）の光学異性
体］51mgを得た。
（2H、ABq、２位）、3.83（1H、ｍ）、3.92（1H、
ｍ）、4.22（3H、ｓ）、4.43（1H、ｍ）、5.13（1H、
ｄ、Ｊ＝4Hz）、5.85〜6.1（4H、ｍ）、6.98（1H、
ｓ）、7.04（1H、ｄ、Ｊ＝15.8Hz）、7.25（2H、ｓ）、
7.50（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz） 同様に（Ｂ）50mgに対し、ヨードメチルピバレート2
7.5mgを反応させ表題化合物（Ｂ）［（Ａ）の光学異性
体］51mgを得た。
NMR（CDCl3;δ） 1.23（9H、ｓ）、1.55〜2.15（4H、ｍ）、3.56、3.71
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２位）、3.82（1H、ｍ）、3.94
（1H、ｍ）、4.10（3H、ｓ）、4.45（1H、ｍ）、5.09
（1H、ｄ、Ｊ＝4.7Hz、６位）、5.86〜5.93（3H、
ｍ）、6.04（1H、dd、Ｊ＝15.6Hz、5.7Hz）、7.00（1
H、ｓ）、7.04（1H、ｄ、Ｊ＝15.6Hz）、7.55（1H、b
r） 実施例５ ７β−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−２−
（５−オキソテトラハイドロフラン−２−イル）ビニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 製造例２で得た２種類の化合物6.9gをアニソール34ml
トリフルオロ酢酸51mlに加え、氷冷で２時間撹拌した。
イソプロピルエーテル200mlを加え、析出する結晶を
取して集めた。
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２位）、3.82（1H、ｍ）、3.94
（1H、ｍ）、4.10（3H、ｓ）、4.45（1H、ｍ）、5.09
（1H、ｄ、Ｊ＝4.7Hz、６位）、5.86〜5.93（3H、
ｍ）、6.04（1H、dd、Ｊ＝15.6Hz、5.7Hz）、7.00（1
H、ｓ）、7.04（1H、ｄ、Ｊ＝15.6Hz）、7.55（1H、b
r） 実施例５ ７β−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−２−
（５−オキソテトラハイドロフラン−２−イル）ビニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 製造例２で得た２種類の化合物6.9gをアニソール34ml
トリフルオロ酢酸51mlに加え、氷冷で２時間撹拌した。
イソプロピルエーテル200mlを加え、析出する結晶を
取して集めた。
乾燥後、90％ギ酸水溶液90mlを加え、室温で３時間撹
拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に飽和酢酸ナトリウム
水溶液を加え、不溶物を別して逆相シリカゲルクロマ
トグラフィー（ベンゼン：酢酸メチル＝9:1）にて精製
し、目的化合物のジアステレオマーとして、371mgを得
た。
拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に飽和酢酸ナトリウム
水溶液を加え、不溶物を別して逆相シリカゲルクロマ
トグラフィー（ベンゼン：酢酸メチル＝9:1）にて精製
し、目的化合物のジアステレオマーとして、371mgを得
た。
NMR（D2O;δ） 1.9〜2.0（1H、ｍ）、2.27〜2.40（1H、ｍ）、2.45〜
2.60（2H、ｍ）、3.45〜3.60（2H、ｍ）、3.89（3H、
ｓ）、5.05〜5.15（2H、ｍ）、5.65〜5.70（1H、ｍ）、
5.81（1H、dd、Ｊ＝7.3Hz、15.9Hz）、6.65（1H、ｄ、
Ｊ＝15.9Hz）、6.86（1H、ｓ） 実施例６ ７β−［（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
（５−オキソテトラハイドロフラン−２−イル）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチル塩酸塩 実施例５で得られた化合物150mgのＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド3.8ml溶液に氷冷下ヨードメチルピバレー
ト70mgのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド0.1ml溶液を滴
下し、30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、
水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
2.60（2H、ｍ）、3.45〜3.60（2H、ｍ）、3.89（3H、
ｓ）、5.05〜5.15（2H、ｍ）、5.65〜5.70（1H、ｍ）、
5.81（1H、dd、Ｊ＝7.3Hz、15.9Hz）、6.65（1H、ｄ、
Ｊ＝15.9Hz）、6.86（1H、ｓ） 実施例６ ７β−［（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
（５−オキソテトラハイドロフラン−２−イル）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチル塩酸塩 実施例５で得られた化合物150mgのＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド3.8ml溶液に氷冷下ヨードメチルピバレー
ト70mgのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド0.1ml溶液を滴
下し、30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、
水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を濃縮し、残渣に酢酸エチル2ml、10％（W
/W）塩酸・酢酸エチル0.2ml及びイソプロピルエーテル5
0mlを加え、析出した結晶を過後乾燥し、目的化合物1
57mgを得た。
/W）塩酸・酢酸エチル0.2ml及びイソプロピルエーテル5
0mlを加え、析出した結晶を過後乾燥し、目的化合物1
57mgを得た。
NMR（DMSOd6;δ） 1.15（3H、ｓ） 1.85〜1.98（1H、ｍ）、2.30〜2.60（1H、ｍ）、3.90
（3H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝4.9Hz）、5.20〜5.25
（1H、ｍ）、5.80〜5.90（3H、ｍ）、6.27（1H、dd、Ｊ
＝4.9Hz、8Hz）、6.77（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.88（1
H、ｓ）、9.80（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz） 実施例７ ７β−［（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
（５−オキソテトラハイドロフラン−２−イル）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸２−エチルブタノ
イルオキシメチル 実施例５で得られた化合物90mgのＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド2ml溶液に氷冷下ヨードメチル−２−エチル
ブチレート45mgの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド0.
1ml溶液を滴下し、30分間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ルを加え、水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。
（3H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝4.9Hz）、5.20〜5.25
（1H、ｍ）、5.80〜5.90（3H、ｍ）、6.27（1H、dd、Ｊ
＝4.9Hz、8Hz）、6.77（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.88（1
H、ｓ）、9.80（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz） 実施例７ ７β−［（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
（５−オキソテトラハイドロフラン−２−イル）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸２−エチルブタノ
イルオキシメチル 実施例５で得られた化合物90mgのＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド2ml溶液に氷冷下ヨードメチル−２−エチル
ブチレート45mgの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド0.
1ml溶液を滴下し、30分間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ルを加え、水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。
減圧下溶媒を濃縮し、残渣に酢酸エチル2mlとイソプ
ロピルエーテル50mlを加え、析出した結晶を過後乾燥
し、目的化合物89mgを得た。
ロピルエーテル50mlを加え、析出した結晶を過後乾燥
し、目的化合物89mgを得た。
NMR（DMSOd6;δ） 0.75〜0.85（6H、ｍ）、1.40〜1.60（4H、ｍ）、1.93
〜2.00（1H、ｍ）、2.20〜2.65（ｍ）、3.83（3H、
ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝4.9Hz）、5.20〜5.23（1H、
ｍ）、5.80〜5.90（3H、ｍ）、6.24（1H、dd、Ｊ＝4.9H
z、8Hz）、6.74（1H、ｓ）、6.78（1H、ｄ、Ｊ＝15H
z）、7.10（2H、ｓ）、9.65（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz） 実施例８ ７β−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル−２
−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−
２−（５−オキソテトラハイドロフラン−２−イル）ビ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 実施例３と同様に７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル−２−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（トリフェニルホスホラニリ
デン）−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−
メトキシフェニルメチル16.3g及び５−オキソテトラハ
イドロフラン−２−アルデヒド1.6gをジクロロメタン20
0mlに溶解し、室温で10時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン：
酢酸エチル＝9:1）にて精製し、化合物5.4gを得た。
〜2.00（1H、ｍ）、2.20〜2.65（ｍ）、3.83（3H、
ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝4.9Hz）、5.20〜5.23（1H、
ｍ）、5.80〜5.90（3H、ｍ）、6.24（1H、dd、Ｊ＝4.9H
z、8Hz）、6.74（1H、ｓ）、6.78（1H、ｄ、Ｊ＝15H
z）、7.10（2H、ｓ）、9.65（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz） 実施例８ ７β−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル−２
−ハイドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−
２−（５−オキソテトラハイドロフラン−２−イル）ビ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 実施例３と同様に７β−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル−２−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（トリフェニルホスホラニリ
デン）−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−
メトキシフェニルメチル16.3g及び５−オキソテトラハ
イドロフラン−２−アルデヒド1.6gをジクロロメタン20
0mlに溶解し、室温で10時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン：
酢酸エチル＝9:1）にて精製し、化合物5.4gを得た。
これにアニソール27ml、トリフルオロ酢酸41mlを加
え、氷冷で２時間撹拌した。イソプロピルエーテル200m
lを加え、析出する結晶を取した。乾燥後、90％ギ酸
水溶液100mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減
圧留去後、残渣に飽和酢酸ナトリウム水溶液を加え、不
溶物を別して逆相シリカゲルクロマトグラフィー（メ
タノール:H2O＝15:85）にて精製し、目的化合物2.35mg
を得た。
え、氷冷で２時間撹拌した。イソプロピルエーテル200m
lを加え、析出する結晶を取した。乾燥後、90％ギ酸
水溶液100mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減
圧留去後、残渣に飽和酢酸ナトリウム水溶液を加え、不
溶物を別して逆相シリカゲルクロマトグラフィー（メ
タノール:H2O＝15:85）にて精製し、目的化合物2.35mg
を得た。
NMR（D2O;δ） 1.90〜2.03（1H、ｍ）、2.30〜2.42（1H、ｍ）、2.45
〜2.60（2H、ｍ）、3.45〜3.60（2H、ｍ）、5.05〜5.15
（2H、ｍ）、5.70〜5.75（1H、ｍ）、5.85（1H、dd、Ｊ
＝7.3Hz、15.9Hz）、6.67（1H、ｄ、Ｊ＝15.9Hz、15.9H
z）、6.87（0.5H、ｓ）、6.88（0.5H、ｓ）、 実施例９ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−２−（テトラハイドロフラン−２
−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム塩 製造例３で得た化合物1.8gをアニソール5ml、トリフ
ルオロ酢酸8ml中に加え室温で２時間撹拌した。減圧濃
縮後、イソプロピルエーテル50mlを加え、析出する結晶
を過して集めた。乾燥後、５％重ソウ水中に加え、不
溶物を別して、逆相シリカゲルクロマトグラフィー
（メタノール:H2O＝15:85）にて精製し、目的化合物の
光学異性体（Ａ）（Rf値大）30mg、（Ｂ）（Rf値小）33
mgを得た。
〜2.60（2H、ｍ）、3.45〜3.60（2H、ｍ）、5.05〜5.15
（2H、ｍ）、5.70〜5.75（1H、ｍ）、5.85（1H、dd、Ｊ
＝7.3Hz、15.9Hz）、6.67（1H、ｄ、Ｊ＝15.9Hz、15.9H
z）、6.87（0.5H、ｓ）、6.88（0.5H、ｓ）、 実施例９ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−２−（テトラハイドロフラン−２
−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム塩 製造例３で得た化合物1.8gをアニソール5ml、トリフ
ルオロ酢酸8ml中に加え室温で２時間撹拌した。減圧濃
縮後、イソプロピルエーテル50mlを加え、析出する結晶
を過して集めた。乾燥後、５％重ソウ水中に加え、不
溶物を別して、逆相シリカゲルクロマトグラフィー
（メタノール:H2O＝15:85）にて精製し、目的化合物の
光学異性体（Ａ）（Rf値大）30mg、（Ｂ）（Rf値小）33
mgを得た。
NMR（DMSOd6:δ） 異性体（Ａ） 1.5〜2.04（4H、ｍ）、3.65〜3.82（2H、ｍ、２
位）、3.68（3H、ｓ）、4.22（1H、ｍ）、5.04（1H、
ｄ、Ｊ＝5.4Hz、６位）、5.55〜5.65（2H、ｍ）、6.93
（1H、ｄ、Ｊ＝15.4Hz）、8.16（2H、ｓ）、9.52（1H、
ｄ、Ｊ＝10Hz） 異性体（Ｂ） 1.5〜2.00（4H、ｍ）、3.2〜3.5（2H、ｍ、２位）、
3.6〜3.8（2H、ｍ）、3.90（3H、ｓ）、4.1〜4.2（1H、
ｍ）、4.96（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、６位）、5.5〜5.6（2
H、ｍ）、6.84（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、8.1（2H、ｓ）、
9.50（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）
位）、3.68（3H、ｓ）、4.22（1H、ｍ）、5.04（1H、
ｄ、Ｊ＝5.4Hz、６位）、5.55〜5.65（2H、ｍ）、6.93
（1H、ｄ、Ｊ＝15.4Hz）、8.16（2H、ｓ）、9.52（1H、
ｄ、Ｊ＝10Hz） 異性体（Ｂ） 1.5〜2.00（4H、ｍ）、3.2〜3.5（2H、ｍ、２位）、
3.6〜3.8（2H、ｍ）、3.90（3H、ｓ）、4.1〜4.2（1H、
ｍ）、4.96（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz、６位）、5.5〜5.6（2
H、ｍ）、6.84（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、8.1（2H、ｓ）、
9.50（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz）
フロントページの続き 審査官 内田 淳子 (56)参考文献 特開 昭61−178991（ＪＰ，Ａ) 米国特許4255423（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】式： ［式中、R1は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。R2は
カルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシル基
を示す。R3はオキソ基又は水素原子を示す。Ｘは窒素原
子又は−CH＝基を示す。］で表わされる３−置換ビニル
セファロスポリン誘導体又はその医薬として許容される
塩。 - 【請求項２】式： ［式中、R1′は水酸基又は置換基で保護された水酸基又
は低級アルコキシ基を示す。R2はカルボキシル基又は保
護基で保護されたカルボキシル基を示す。R4はアミノ基
又は保護基で保護されたアミノ基を示す。Ｘは窒素原子
又は−CH＝基を示す。Phはフェニル基を示す。］で表わ
される化合物あるいはそれらの塩と、式 ［ここでR3はオキソ基又は水素原子を示す。］で表わさ
れる化合物とを反応させ、必要によりアミノ基、水酸基
又はカルボキシル基の保護基を脱離することを特徴とす
る式 ［式中、R1は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。R2、
R3、Ｘは前記と同様の意味を有する。］で表わされる３
−置換ビニルセファロスポリン誘導体又はその医薬とし
て許容される塩の製造法。 - 【請求項３】式： ［式中、R1は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。R2は
カルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシル基
を示す。R3はオキソ基又は水素原子を示す。Ｘは窒素原
子又は−CH＝基を示す。］で表わされる３−置換ビニル
セファロスポリン誘導体又はその医薬として許容される
塩からなる抗菌剤。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2024413A JP3041309B2 (ja) | 1990-02-05 | 1990-02-05 | ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体 |
| IL9094946A IL94946A0 (en) | 1989-07-13 | 1990-07-02 | 3-substituted vinyl cephalosporin derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FI903387A FI903387A0 (fi) | 1989-07-13 | 1990-07-04 | 3-substituerade vinylkefalosporinderivater. |
| US07/550,365 US5151417A (en) | 1989-07-13 | 1990-07-10 | 3-substituted vinyl cephalosporin derivatives |
| KR1019900010549A KR910002872A (ko) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | 3-치환 비닐 세팔로스포린 유도체 |
| CA002021025A CA2021025A1 (en) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | 3-substituted vinyl cephalosporin derivatives |
| EP90113365A EP0408034B1 (en) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | 3-Substituted vinyl cephalosporin derivatives |
| HU904182A HU904182D0 (en) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | Process for producing 3-substituted vinyl-cephalosporine derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds |
| DE69026761T DE69026761T2 (de) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | 3-Substituierte Vinyl-Cephalosporinderivate |
| NO90903112A NO903112L (no) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-substituerte vinylcefalosporinderivater. |
| CN90104598A CN1048706A (zh) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | 3-取代乙烯基头孢菌素衍生物及其制备方法 |
| AU58940/90A AU5894090A (en) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | 3-substitited vinyl cephalosporin derivatives |
| PT94693A PT94693A (pt) | 1989-07-13 | 1990-07-13 | Processo para a preparacao de novos derivados vinil cefalosporina 3-substituido |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2024413A JP3041309B2 (ja) | 1990-02-05 | 1990-02-05 | ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03232890A JPH03232890A (ja) | 1991-10-16 |
| JP3041309B2 true JP3041309B2 (ja) | 2000-05-15 |
Family
ID=12137473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2024413A Expired - Lifetime JP3041309B2 (ja) | 1989-07-13 | 1990-02-05 | ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3041309B2 (ja) |
-
1990
- 1990-02-05 JP JP2024413A patent/JP3041309B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03232890A (ja) | 1991-10-16 |
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