DE69026761T2 - 3-Substituierte Vinyl-Cephalosporinderivate - Google Patents

3-Substituierte Vinyl-Cephalosporinderivate

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DE69026761T2
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Motosuke Yamanaka
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-substituierte Vinylcephalosporin-Derivate mit ausgezeichneten medizinischen Wirkungen.
  • Die folgenden Derivate sind als Verbindungen mit substituierten oder unsubstituierten Vinyl-Gruppen in der 3- Position eines Thiazolylacetamidcephem Derivats bekannt:
  • Die europäische Patentanmeldung Nr. 30630 offenbart 7- Acylamino-3-vinylcephalosporan-Derivate, einschließlich Verbindungen mit der folgenden Formel
  • worin R eine Niederalkyl-Gruppe, eine Niederalkenyl-Gruppe, Niederalkinyl-Gruppe oder eine Carboxy-niederalkyl-Gruppe ist.
  • Außerdem offenbart die japanische Offenlegungsschrift Nr. 89089/1984 als 7-substituierte 3-Vinyl-3-cephem-Verbindungen Verbindungen mit der folgenden Formel:
  • worin R¹ eine Amino-Gruppe oder eine Amino-Gruppe, die mit einer oder mehreren Schutzgruppen geschützt ist, darstellt und R² eine Carboxyl-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxyl-Gruppe bedeutet.
  • Andererseits offenbart die japanische Offenlegungsschrift Nr. 491/1987 eine Verbindung mit der folgenden Formel
  • worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine gewöhnliche Amino- Schutzgruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkyl-Gruppe mit einem 3- bis 6-gliedrigen Ring oder 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxy-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Niederalkanoyloxy-Gruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch hydrolysierbare Ester-Gruppe ist, beispielsweise eine Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl- oder 4-Glycyloxybenzoyloxymethyl- Gruppe ist.
  • EP-A-236 231 offenbart Cephem-Verbindungen, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch unterscheiden, daß R³ eine 4-Methylthiazol-Gruppe ist und X immer -CH= ist. EP-A 304 036 offenbart Cephem-Verbindungen, die sich von den erfindungsgemäßen dadurch unterscheiden, daß R³ entweder H oder eine Niederalkanoyloxy-Gruppe ist und X immer -CH= ist. EP-A 175 610 offenbart Cephem-Verbindungen, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch unterscheiden, daß R³ eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl-Gruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Furyl-Gruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Thiazolyl-Gruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte 3-Niederalkylthiazolio-Gruppe ist und X immer -CH= ist.
  • Von diesen Verbindungen werden aber keine ausreichenden antibakteriellen Wirkungen zur Verfügung gestellt und es besteht daher ein starkes Bedürfnis nach der Entwicklung von noch wirksameren Derivaten.
  • Die vorliegende Erfinder haben daher eine umfassende Untersuchung während langer Zeit im Hinblick darauf vorgenommen, noch bessere 3-substituierte Vinylcephalosporin- Derivate zu entwickeln. Als Ergebnis wurde entdeckt, daß 3- substituierte Vinylcephalosporin-Derivate, die nachstehend beschrieben werden, ausgezeichnete antibakterielle Wirkungen haben. Es wurde nämlich entdeckt, daß die 3-substituierten Vinylcephalosporin-Derivate hohe Aktivitäten gegen verschiedene pathogene Mikroorganismen haben und insbesondere als oral verabreichbare antibakterielle Mittel verwendbar sind, was zur Vollendung dieser Erfindung führte.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher 3-substituierte Vinylcephalosporin-Derivate mit der folgenden Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung. Formel (I):
  • worin
  • R¹ eine Hydroxy- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe darstellt;
  • X ein Stickstoffatom oder eine Gruppe mit der Formel -CH= darstellt;
  • R² eine Carboxyl-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxyl-Gruppe darstellt; und
  • R³ darstellt:
  • (1) eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-Gruppe,
  • (2) eine Gruppe mit der Formel -CH&sub2;OCONHR&sup4;, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine Niederalkenyl-Gruppe ist,
  • (3) eine Gruppe mit der Formel
  • (4) eine Gruppe mit der Formel
  • (5) eine Gruppe mit der Formel
  • worin R&sup5; oder R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder ein Halogenatom darstellen,
  • (6) eine Gruppe mit der Formel
  • worin R&sup7; oder R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-Gruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppe oder eine Niederalkenyl-Gruppe darstellen oder R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R&sup7; und R&sup8; gebunden sind, einen Morpholin-Ring bilden können oder
  • (7) eine Gruppe mit der Formel
  • worin Y eine Gruppe mit der Formel
  • oder - - ist, mit der Maßgabe, daß wenn X ein Stickstoffatom ist, R³ nur für eine Gruppe mit der Formel (7)
  • steht, worin Y dieselbe Bedeutung wie oben hat.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten und sind insbesondere als oral verabreichbare antibakterielle Mittel verwendbar.
  • In der obigen Definition der vorliegenden Erfindung schließen Beispiele für Niederalkyl-Gruppen, die durch R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; dargestellt werden, C&sub1;-C&sub6; lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl(amyl), Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, Isohexyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1- Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3- Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1- Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2- Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2- methylpropyl dar. Unter diesen Gruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropyl-Gruppen bevorzugt und darunter besonders bevorzugt sind Methyl- und Ethyl-Gruppen.
  • Ferner schließen Beispiele für Niederalkoxy-Gruppen, die durch R¹, R&sup5; und R&sup6; dargestellt werden, Niederalkoxy-Gruppen ein, die sich von den obigen Niederalkyl-Gruppen ableiten wie beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n- Butoxy-, sek-Butoxy- und t-Butoxy-Gruppen, wobei Methoxy- Gruppen besonders bevorzugt sind.
  • Halogenatome, die durch R&sup5; und R&sup6; dargestellt werden, bedeuten Chlor-, Brom- und Fluoratome.
  • In der Definition von R&sup4; bedeutet der Begriff "halogenierte Niederalkyl-Gruppe" eine Niederalkyl-Gruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbesondere Fluoratome substituiert sind.
  • Ferner stellen Beispiele von Cycloalkyl-Gruppen Cycloalkyl- Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, wobei Cyclopropyl- Gruppen besonders bevorzugt sind.
  • R² stellt eine Carboxyl-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxyl-Gruppe dar. Beispiele für Schutzgruppen für Carboxyl-Gruppen schließen Niederalkyl- Gruppen wie Methyl, Ethyl und t-Butyl; substituierte oder unsubstituierte Phenyl-substituierte Niederalkyl-Gruppen wie p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl, Trityl und Phenethyl; halogenierte Niederalkyl-Gruppen wie 2,2,2-Trichlorethyl und 2-Jodethyl; Niederalkanoyloxy-niederalkyl-Gruppen wie Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 2-Acetoxyethyl, 1- Pivaloyloxyethyl und 2-Pivaloyloxyethyl; höhere Alkanoyloxyniederalkyl-Gruppen wie Palmitoyloxyethyl, Heptadecanoyloxymethyl und 1-Palmitoyloxyethyl; Niederalkoxycarbonyloxy-niederalkyl-Gruppen wie Methoxycarbonyloxymethyl, 1-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-t-Butoxycarbonyloxyethyl, 1- Ethoxycarbonyloxyethyl und 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl; Carboxy-niederalkyl-Gruppen wie Carboxymethyl und 2- Carboxyethyl; heterocyclische Gruppen wie 3-Phthalidyl; substituierte oder unsubstituierte Benzoyloxy-niederalkyl- Gruppen wie 4-Glycyloxybenzoyloxymethyl und 4-[N-(t- Butoxycarbonyl)glycyloxy]benzoyloxymethyl; (substituiertes Dioxolan)-Niederalkyl-Gruppen wie (5-Methyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methyl; Cycloalkyl-substituierte Niederalkanoyloxy-niederalkyl-Gruppen wie 1- Cyclohexylacetyloxyethyl und Cycloalkyloxycarbonyloxyniederalkyl-Gruppen wie 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl. Kurz gesagt, können beliebige Gruppen als Schutzgruppen eingesetzt werden, so lange sie nach einer geeigneten Methode entfernt werden können, so daß eine Carbonsäure entsteht.
  • Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen schließen die Alkalimetallsalze wie z.B. die Natrium- und Kaliumsalze; quaternäre Ammoniumsalze wie Ammoniumsalze, Tetramethylammoniumsalze und Betainsalze; Erdalkalimetallsalze wie die Calciumsalze und Magnesiumsalze; anorganische Säuresalze wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Carbonate und Bicarbonate; organische Carboxylatsalze wie die Acetatsalze, Maleatsalze, Lactatsalze und Tartratsalze; organische Sulfonatsalze wie die Methansulfonatsalze, Hydroxymethansulfonatsalze, Hydroxyethansulfonatsalze, Taurinsalze, Benzolsulfonatsalze und Toluolsulfonate; Aminosäuresalze wie die Argininsalze, Lysinsalze, Serinsalze, Aspartatsalze, Glutamatsalze und Glycinsalze; und Aminsalze wie Triethylaminsalze, Triethylaminsalze, Pyridinsalze, Procainsalze, Picolinsalze, Dicyclohexylaminsalze, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalze, N- Methylglucaminsalze, Diethanolaminsalze, Triethanolaminsalze, Tris(hydroxymethylamino)methansalze und Phenethylbenzylaminsalze ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch die folgenden Verfahren.
    • Herstellungsverfahren 1
  • [Wenn in der Formel (I) X eine Gruppe mit der Formel -CH= ist und R³ darstellt: (2) eine Gruppe mit der Formel -CH&sub2;OCONHR&sup4;, wobei R&sup4; dieselbe Bedeutung wie oben hat, (3) eine Gruppe mit der Formel
  • oder (4) eine Gruppe mit der Formel
  • Verbindungen mit der folgenden Formel (IV):
  • worin R¹ und R² dieselbe Bedeutung wie oben haben; R³ dieselbe Bedeutung wie das unmittelbar zuvor in den Klammern unter Herstellungsverfahren 1 definierte R³ hat und deren pharmazeutisch annehmbare Salze können jeweils erhalten werden, indem man eine Verbindung mit der folgenden Formel (II):
  • worin R² und R³' dieselben Bedeutungen wie oben haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung mit der folgenden Formel (III):
  • oder einem reaktiven Säurederivat oder Salz davon, wobei R&sup9; eine Amino-Gruppe oder eine mit einer oder mehreren Schutzgruppen geschützte Amino-Gruppe bedeutet und R¹&sup0; eine Hydroxy-Gruppe, eine Niederalkoxy-Gruppe oder eine Hydroxy- Gruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt ist, bedeutet; umsetzt und falls erforderlich, die Schutzgruppe(n) der Amino-, Hydroxy- oder Carboxyl-Gruppen entfernt.
  • Die obige Reaktion kann bei einer Reaktionstemperatur von -50ºC bis 50ºC in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Aceton, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol oder Hexan ausgeführt werden. Die Entfernung der jeweiligen Schutzgruppen kann nach einem herkömmlichen Verfahren in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Schutzgruppe durchgeführt werden. Die Einführung einer Schutzgruppe an die Carboxy-Gruppe kann durch Ausführung einer Veresterung auf gewöhnliche Weise bewirkt werden.
  • Beispiele für Amino-Schutzgruppen schließen Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Phenylacetyl-, Thienylacetyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trityl-, p- Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl-, Benzyliden-, p- Nitrobenzyliden-, m-Nitrobenzyliden-, 3,4- Methylendioxybenzyliden- und m-Chlorbenzyliden-Gruppen ein.
  • Beispiele für Hydroxyimino-Schutzgruppen R¹&sup0; schließen Trityl- und Tetrahydropyranyl-Gruppen ein.
  • Wenn R³ eine Gruppe mit der Formel
  • ist, stellt R¹ vorzugsweise eine Hydroxyl-Gruppe dar. Wenn R³ (2) eine Gruppe mit der Formel -CH&sub2;OCONHR&sup4; ist, wobei R&sup4; dieselbe Bedeutung wie oben hat, kann auch das folgende Verfahren angewendet werden:
  • Verbindungen mit der folgenden Formel (VI):
  • worin R¹, R² und R&sup4; dieselben Bedeutungen wie oben haben und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können jeweils erhalten werden, indem man eine Verbindung mit der folgenden Formel (V):
  • worin R², R&sup9; und R¹&sup0; dieselben Bedeutungen wie oben haben, oder ein Salz davon mit einem Alkylisocyanat mit der Formel R&sup4;-N=C=O, wobei R&sup4; dieselbe Bedeutung wie oben hat, umsetzt; und falls erforderlich die Schutzgruppe(n) der Amino-, Hydroxy- oder Carboxyl-Gruppen entfernt.
  • Die obige Reaktion kann bei einer Reaktionstemperatur von -10 bis 50ºC in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Aceton, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol oder Hexan ausgeführt werden. Die Entfernung der jeweiligen Schutzgruppen kann nach einer herkömmlichen Methode in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Schutzgruppen bewirkt werden.
  • Beispiele von Amino-Schutzgruppen schließen Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Phenylacetyl-, Thienylacetyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trityl-, p- Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl-, Benzyliden-, p- Nitrobenzyliden-, m-Nitrobenzyliden-, 3,4- Methylendioxybenzyliden und m-Chlorbenzyliden-Gruppen ein.
  • Beispiele für Hydroxyimino-Schutzgruppen schließen Trityl- und Tetrahydropyranyl-Gruppen ein.
  • Wenn R&sup4; in der Formel (I) ein Wasserstoffatom ist, kann das nachstehend beschriebene Verfahren angewendet werden: Verbindungen mit der folgenden Formel (VIII):
  • worin R¹ und R² dieslben Bedeutungen wie oben haben, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können nämlich jeweils erhalten werden, indem man eine Verbindung mit der folgenden Formel (VII):
  • worin R&sup9;, R¹&sup0; und R² dieselben Bedeutungen wie oben haben, oder ein Salz davon mit einem halogenierten Sulfonylisocyanat umsetzt; und, falls erforderlich, die Schutzgruppe(n) der Amino-, Hydroxyl- oder Carboxyl-Gruppen entfernt.
    • Herstellungsverfahren 2
  • [Wenn in Formel (I) X eine Gruppe mit der Formel -CH= ist und R³ darstellt: (1) eine Cycloalkyl-Gruppe, (5) eine Gruppe mit der Formel
  • worin R&sup5; und R&sup6; dieselben Bedeutungen wie oben haben, (6) eine Gruppe mit der Formel
  • worin R&sup7; und R&sup8; dieselben Bedeutungen wie oben haben, oder (7) eine Gruppe mit der Formel
  • worin Y dieselbe Bedeutung wie oben hat]
  • Verbindungen mit der folgenden Formel (XI):
  • worin R¹ und R² dieselben Bedeutungen wie oben haben und R³" dieselbe Bedeutung wie das unmittelbar zuvor in den Klammern unter Herstellungsverfahren 2 definierte R³ hat, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können jeweils erhalten werden, indem man eine Verbindung mit der folgenden Formel (IX):
  • worin R&sup9; eine Amino-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Amino-Gruppe darstellt, R¹&sup0; eine Hydroxy-Gruppe, eine mit einer Schutzgruppe geschützte Hydroxy-Gruppe oder eine Niederalkoxy-Gruppe darstellt, R² dieselbe Bedeutung wie oben hat und Ph eine Phenyl-Gruppe darstellt, oder ein Salz davon mit einer Verbindung mit der folgenden Formel (X):
  • H- -R³"
  • worin R³" dieselbe Bedeutung wie oben hat, umsetzt; und, falls erforderlich, die Schutzgruppe(n) der Amino-, Hydroxy- oder Carboxy-Gruppe(n) entfernt.
  • Die obige Reaktion kann bei einer Reaktionstemperatur von -10ºC bis 50ºC in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Aceton, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol oder Hexan ausgeführt werden. Die Entfernung der jeweiligen Schutzgruppen kann nach einer herkömmlichen Methode in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Schutzgruppe bewirkt werden.
  • Beispiele für Amino-Schutzgruppen bei R¹ schließen Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Phenylacetyl-, Thienylacetyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trityl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl-, Benzyliden-, p- Nitrobenzyliden-, m-Nitrobenzyliden-, 3,4- Methylendioxybenzyliden- und m-Chlorbenzyliden-Gruppen ein.
  • Beispiele für Hydroxy-Schutzgruppen bei R¹ schließen Trityl- und Tetrahydropyranyl-Gruppen ein.
  • Im Zusammenhang mit Herstellungsverfahren 2 können die folgenden speziellen Reaktionsschemata beispielhaft angeführt werden:
  • worin R¹¹ eine Cycloalkyl-Gruppe darstellt.
  • In allen obigen Reaktionsschemata haben (A) - (D), R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und Y dieselben Bedeutungen wie oben.
    • Herstellungsverfahren 3
  • Wenn X in Formel (I) ein Stickstoffatom darstellt, können die erfindungsgemäßen Zielverbindungen auch in ähnlicher Weise wie nach dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren 2 hergestellt werden.
  • Die Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (XI) können nämlich hergestellt werden, indem man die Einheit der Formel
  • anstelle der Einheit der Formel
  • einsetzt.
  • Das folgende spzielle Reaktionsschema kann als Beispiel dienen:
  • worin R¹, R², R&sup9;, R¹&sup0; und Y dieselben Bedeutungen wie oben haben.
  • Wenn R² in allen erfindungsgemäßen Verbindungen eine Carboxyl-Gruppe ist (beispielsweise in den Zielverbindungen, die in den letzten Schritten der oben im Detail beschriebenen Herstellungsverfahren 1 bis 3 erhalten werden), können die Zielverbindungen in Verbindungen umgewandelt werden, in denen R² eine geschützte Carboxyl-Gruppe ist, oder in deren Salze, indem man eine Carboxyl-blockierende Schutzgruppe in die schließlich erhaltenen zielverbindungen oder ihre Salze nach einem Verfahren einführt, das an sich im Stand der Technik bekannt ist. Die obige Umwandlung kann leicht ausgeführt werden, beispielsweise durch eine gewöhnliche Veresterung. Selbstverständlich fallen die so umgewandelten Verbindungen und ihre Salze ebenfalls in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch solche Verfahren wie oben beschrieben, erhalten wurden, haben ausgezeichnete antibakterielle Wirkungen und sind insbesondere als oral verabreichbare antibakterielle Mittel verwendbar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben alle einen akuten Toxizitätswert [LD&sub5;&sub0; (Maus, orale Verabreichung)] von 2 g/kg oder mehr.
  • Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakterielle Mittel variiert die Dosis in Abhängigkeit von dem Zustand, dem Alter, Geschlecht, Gewicht und der Empfindlichkeit des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Verabreichungszeit und den Verabreichungsintervallen, den Eigenschaften der Präparate, der Art der Wirkstoffe etc. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Dosis von 100 mg bis 5 g oral oder peritoneal in 1 bis 4 Portionen täglich verabreicht werden.
  • Zur Herstellung von festen Präparaten zur oralen Verabreichung wird der Wirkstoff mit einem Tablettenhilfsstoff und gegebenenfalls einem Bindemittel, Tablettensprengmittel, Gleitmittel, Färbemittel, Corrigens etc. versetzt und dann zu Tabletten, Dragees, Granulaten, Pulvern und Kapseln nach an sich bekannten Methoden ausgebildet.
  • Beispielhafte Tablettenhilfsstoffe schließen Lactose, Maisstärke, Sucrose, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid ein. Beispiele für Bindemittel schließen Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummi arabicum, Tragacanth, Gelatin, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumcitrat, Dextrin und Pectin ein. Beispiele für Gleitmittel schließen Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Silica und hydrierte pflanzliche Öle ein. Als Farbstoffe können solche verwendet werden, wie sie für die Verwendung in Arzneimitteln zugelassen sind. Beispiele für Korrigentien schließen Kakaopulver, Menthol, aromatische Säuren, Pfefferminzöl, raffinierten Borneokampfer und Zimtpulver ein. Diese Tabletten und Granulate können natürlich mit Zucker, Gelatine oder dgl., falls gewünscht, überzogen werden.
  • Zur Herstellung von Injektionen wird der Wirkstoff gegebenenfalls mit einem pH einstellenden Mittel, einem Puffer, einem Suspendiermittel, einem Solubilisiermittel, einem Stabilisator, einem Isotonizitätsmittel, einem Konservierungsmittel und dgl. versetzt und zu einer intravenösen Injektion, subkutanen Injektion oder intramuskulären Injektion nach einem an sich im Stand der Technik bekannten Verfahren ausgebildet. Hier kann die Injektion gegebenenfalls durch eine gewöhnliche Technik lyophilisiert werden.
  • Zur näheren Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden nun gewisse Beispiele angegeben.
  • Synthesebeispiele von Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien für bestimmte Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, werden vor den Beispielen als Herstellungsbeispiele beschrieben. Die Abkürzung "Trt" in den folgenden chemischen Strukturformeln steht für eine Trityl-Gruppe.
    • Herstellungsbeispiel 1
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-tert-butyldimethylsilyloxy- 1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Eine Lösung von 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3- (triphenylphosphoranyliden)methyl-3-cephem-4-carboxylat (9,07 g, 7,27 mmol) und t-Butyldimethylsilyloxyacetaldehyd (1,8 g, 10,34 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (n-Hexan:Ethylacetat = 2,5:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (4,99 g, 4,36 mmol, 60 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,20 (6H, bs, CH&sub3;x2), 1,04 (9H, bs, C(CH&sub3;)&sub3;), 3,40 - 3,60 (2H, m, CH&sub2;), 3,88 (3H, s, OCH&sub3;), 4,20 - 4,40 (2H, m, -CH&sub2;OSi), 5,00 - 5,20 (1H, m, CH), 5,28 (2H, s, CO&sub2;CH&sub2;), 5,60 - 6,40 (3H, m, CH, -CH=CH-), 6,56 (1H, Thiazol- H), 6,90 - 7,80 (34H, m, Ph-Hx34).
    • Herstellungsbeispiel 2
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • 1 N Salzsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung (4,99 g, 4,36 mmol) in Aceton (50 ml) gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Nach Abdestillieren des Acetons unter reduziertem Druck wurde Wasser zugegeben und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung des Extrakts zugegeben. Das Lösungsmittel wurde reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule gereinigt, wodurch die Titelverbindung (2,2 g, 2,14 mmol, 49,0 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,24 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 3,80 (3H, s, OCH&sub3;), 3,90 - 4,10 (2H, m, -CH&sub2;O-), 5,02 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,16 (2H, s, CO&sub2;CH&sub2;-), 5,60 - 6,00 (2H, m, CH, =CH-), 6,14 (1H, d, J=12,5Hz, -CH=), 6,42 (1H, s, Thiazol-H), 6,80 - 7,70 (34H, pH-Hx34).
  • Masse (m/z) : 1029 (M&spplus;) , 1030 (M&spplus;+1).
    • Herstellungsbeispiel 3
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-carbamoyloxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • Unter Stickstoff wurde eine Lösung der in Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung (386 mg, 0,375 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) auf -50ºC gekühlt und danzu Chlorsulfonylisocyanat (0,08 ml, 0,919 mmol) zugetropft. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei -20ºC während 1 h wurde die Mischung mit einem Puffer (15 ml) von pH 7 und Ethylacetat versetzt und allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde 20 min gerührt. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Lösung zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert und anschließend die Ethylacetat-Lösung zu n-Hexan (80-ml) zugetropft. Die so aufgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (400 mg, 0,372 mmol, 99,4 %) erhalten wurde.
  • MMR (CDCl&sub3;) δ: 3,26 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 3,78 (3H, s, OCH&sub3;), 4,25 - 4,50 (2H, m, CH&sub2;), 4,80 (2H, brs, OCONH&sub2;), 5,00 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,16 (2H, s, -CO&sub2;CH&sub2;-), 5,50 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,96 (1H, dd, J=8,4, 4,8Hz, CH), 6,24 (1H, d, J=12,5Hz, -CH=), 6,46 (1H, s, Thiazol-H), 6,80 - 7,70 (34 H, m, PhHx34).
  • Masse (m/z) : 1072 (M&spplus;), 1073 (M&spplus;+1).
    • Herstellungsbeispiel 4
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Eine Lösung von 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- (triphenylphosphoranyliden)methyl-3-cephem-4-carboxylat (10,5 g, 10,30 mmöl) und t-Butyldimethylsilyloxyacetaldehyd (2,58 g, 14,83 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule gereinigt (n-Hexan:Ethylacetat = 2,5:1), wodurch die Titelverbindung (4,30 g, 4,72 mmol, 45,8 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,20 (6H, brs, CH&sub3;x2), 1,04 (9H, brs, C(CH&sub3;)&sub3;), 3,55 - 3,80 (2H, m, CH&sub2;), 3,92 (3H, s, OCH&sub3;), 4,10 (3H, s, OCH&sub3;), 4,10 - 4,30 (2H, m, -CH&sub2;OSi), 5,10 - 5,30 (3H, m, CH, CO&sub2;CH&sub2;), 5,70 - 6,40 (3H, m, CH, -CH=CH-), 6,60 - 7,60 (20H, m, Thiazol-H, Ph-Hx19).
    • Herstellungsbeispiel 5
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-3-cephem- 4-carboxylat
  • 1 N Salzsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung (4,30 g, 4,72 mmol) in Aceton (50 ml) gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Nach Abdestillieren des Acetons unter reduziertem Druck wurde Wasser zugegeben und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung des Extrakts zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduzierten Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule gereinigt, wodurch die Titelverbindung (2,1 g, 2,62 mmol, 55,0 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,34 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 3,72 (3H, s, OCH&sub3;), 4,00 (3H, s, OCH&sub3;), 3,85 - 4,15 (2H, m, -CH&sub2;O-), 5,00 (1H, d, J=5,1Hz, CH), 5,08 (2H, s, CO&sub2;CH&sub2;), 5,55 - 5,95 (2H, m, CH, =CH-), 6,10 (1H, d, J=11,5Hz, -CH=), 6,56 (1H, s, Thiazol-H), 6,70 - 7,40 (19H, m, Ph-Hx19).
    • Herstellungsbeispiel 6
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-carbamoyloxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • Unter Stickstoff wurde eine Lösung der in Herstellungsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung (2,1 g, 2,619 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) auf -50ºC gekühlt und dazu Chlorsulfonylisocyanat (1 ml, 11,49 mmol) zugetropft. Nach Rühren der resultierenden Mischung bei -20ºC während 1 h wurde die Mischung mit einem Puffer (30 ml) von pH 7 und Ethylacetat versetzt und allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde 20 min gerührt und die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Lösung zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert und anschließend die Ethylacetat-Lösung in n-Hexan (200 ml) eingetropft. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (1,4 g, 1,657 mmol, 63,3 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,24 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 3,72 (3H, s, OCH&sub3;), 3,98 (3H, s, OCH&sub3;), 4,30 - 4,60 (2H, m, CH&sub2;), 4,84 (2H, brs, OCONH&sub2;), 5,00 (1H, d, J=5,1Hz, CH), 5,08 (2H, s, CO&sub2;CH&sub2;-), 5,50 - 5,95 (2H, m, CH, =CH-), 6,17 (1H, d, J=11,5Hz, -CH=), 6,54 (1H, s, Thiazol-H), 6,70 - 7,40 (19 H, m, Ph-Hx19).
    • Herstellungsbeispiel 7
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-methylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung (2 g; 1,944 mmol), in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurden Methylisocyanat 887 mg; 15,548 mmol) und Triethylamin (katalytische Menge) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 4 h auf 60ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgelsäule (Dichlormethan:Aceton = 95:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1 g; 0,920 mmol; 47,3 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,66 (3H, d, J=4,4Hz, NH-C &sub3;), 3,25 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 3,74 (3H, s, OCH&sub3;), 4,30 - 4,70 (2H, m, CH&sub2;), 5,02 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,10 (2H, s, CO&sub2;CH&sub2;), 5,55 - 5,80 (1H, m, =CH-), 5,96 (1H, dd, J=8,1, 4,8Hz, CH), 6,18 (1H, d, J=11,8Hz, -CH=), 6,40 (1H, s, Thiazol-H), 6,80 - 7,60 (34H, m, ph-Hx34).
    • Herstellungsbeispiel 8
  • Paramethoxybenzyl-7-formamido-3-(3-2H-tetrazolyl-1-propen-1- yl)-3-cephem-4-carboxylat (E-Isomer) (A)
  • Paramethoxybenzyl-7-formamido-3-(3-1H-tetrazolyl-1-propen-1- yl)-3-cephem-4-carboxylat (E-Isomer) (B)
  • Paramethoxybenzyl-7-formamido-3-[(E)-3-jodo-1-propen-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat (19,2 g) wurde in Dimethylformamid (96 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe des Natriumsalzes von 1H-Tetrazol (Tz Na) (3,2 g) unter Eiskühlung. Nach Rühren der resultierenden Mischung während 30 min bei derselben Temperatur wurde die Reaktionsmischung zu einem gekühlten Lösungsmittelgemisch von 1N Salzsäure und Ethylacetat gegeben und die organische Schicht abgetrennt. Nach Waschen der organischen Schicht mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung wurde sie mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter reduzierten Druck konzentriert und einer Säulenchromatographie unterworfen, wodurch die zwei Typen der Titelverbindungen (A) und (B) erhalten wurden (6,2 g und 3,6 g) [die Verbindung mit einem kleineren Rf-Wert bei Dünnschichtchromatographie wurde als (A) und die mit einem größeren Rf-Wert als (B) identifiziert].
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • (A): 3,75 (3H, s), 4,90 (1H, d, J=5Hz), 5,14 (2H, s), 5,65 - 6,15 (2H, m), 6,70 - 7,30 (m), 8,15 (1H, s), 8,58 (1H, s).
  • 3,76 (3H, s), 4,93 (1H, d, J=5Hz), 5,16 (2H, s), 5,60 - 6,20 (2H, m), 6,50 - 7,40 (m), 8,15 (1H, s), 8,42 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 9
  • Paramethoxybenzyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- tritylaminoacetamido]-3-(3-1H-tetrazolyl-1-propen-1-yl)-3- cephem-4-carboxylat (E-Isomer)
  • Nachdem die in Herstellungsbeispiel 8 erhaltene Verbindung (B) (1 g) in einer Methanol-Tetrahydrofuran (%)-Lösung (20 ml) gelöst worden war, wurde konzentrierte Salzsäure (1 ml) zugegeben und anschließend bei Raumtemperatur 7 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und anschließend Ethylacetat und eine 5%ige wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Destillation unter reduziertem Druck wurde das 7-Amino-Derivat (940 mg) erhalten. Diese Verbindung wurde dann in Dimethylformamid (28 ml) gelöst und anschließend 2-(2-Tritylaminothiazol-4- yl)-2-trityliminooxyessigsäure (1,33 g), 1- Hydroxybenzotriazol (325 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (459 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Nach der Reaktion wurde der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und der Rückstand zu einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Wasser gegeben. Die organische Schicht wurde gewonnen, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Säulenchromatographie unterworfen, wodurch die Titelverbindung (1,61 g) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,23 (2H, brs), 3,70 (3H, s), 4,86 (1H, d, J=5Hz), 5,0 - 5,25 (4H, m), 5,65 - 6,05 (2H, m), 6,36 (1H, s), 6,60 - 7,60 (m), 8,30 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 10
  • Paramethoxybenzyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- tritylaminoacetamido]-3-(3-2H-tetrazolyl-1-propen-1-yl)-3- cephem-4-carboxylat (E-Isomer)
  • Auf ähnliche Weise wie in Herstellungsbeispiel 9 wurde die Titelverbindung aus der in Herstellungsbeispiel 8 erhaltenen Verbindung (A) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,25 (2H, brs), 3,72 (3H, s), 4,70 - 5,00 (3H, m), 5,15 (2H, s), 5,55 - 6,10 (2H, m), 6,36 (1H, s), 6,50 - 7,60 (m), 8,42 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 11
  • Paramethoxybenzyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(E)-3-carbamoyloxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat (E-Isomer)
  • (1) Die Verbindung der Formel (i) (69 g) wurde in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (DMSO) (690 ml) und Wasser (210 ml) gelöst und anschließend Kupferoxid (17,9 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde auf 50ºC erwärmt. Nach 30 min wurde die Mischung eisgekühlt und unlösliche Substanzen abfiltriert. Das resultierende Filtrat wurde mit Ethylacetat versetzt und dann einer Phasentrennung unterworfen. Die Ethylacetat-Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylether und Ethylacetat kristallisiert, wodurch rohe Kristalle (7,4 g) erhalten wurden. Diese Kristalle wurden ohne Reinigung getrocknet und dann zur Verwendung im folgenden Schritt zur Verfügung gestellt.
  • (2) Nachdem die im vorhergehenden Schritt erhaltenen Kristalle in Tetrahydrofuran (THF) (185 inl) gelöst worden waren, wurde Chlorsulfonylisocyanat (3,5 ml) bei einer Temperatur von -50ºC bis -60ºC zugegeben. Eine Stunde später wurde die Reaktionsmischung zu einer Phosphatpufferlösung (300 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Nachdem die Mischlösung wieder auf Raumtemperatur erwärmt worden war, wurde die Lösung mit Ethylacetat versetzt und dann der Phasentrennung unterworfen. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;) getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsinittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand einer Säulenchromatographie unterworfen, wodurch die Verbindung (ii) (530 mg) erhalten wurde.
  • Nachdem die so erhaltenene Verbindung (ii) (530 mg) in einer 1:1 Mischung aus THF und MeOH (30 ml) suspendiert worden war, wurde konzentrierte Salzsäure (0,53 ml) zugegeben. Nachdem die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt worden war, wurde konzentrierte Salzsäure (0,53 ml) weiter zugegeben und die resultierende Mischung 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und anschließend eine Mischung aus Ethylacetat und 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 % EtOAC aq. NaHCO&sub3;) zugegeben. Die Mischung wurde der Phasentrennung unterworfen. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat (Na&sub2;SO&sub4;) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und so die Titelverbindung (500 mg) erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,75 (3H, s), 4,48 (2H, d, J=6Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,17 (2H, s), 5,76 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,0 - 6,3 (1H, m), 6,51 (2H, brs), 6,73 (1H, d, J=16Hz), 6,90 (2H, d, J=9Hz), 7,33 (2H, d, J=9Hz), 8,10 (1H, s), 9,05 (1H, d, J=8Hz)
  • (3) Nachdem die in Schritt (2) erhaltene Verbindung (500 mg), (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol)-2- trityloxyiminoessigsäure (706 mg) und Hydroxybenzotriazol (HOBT)H&sub2;O (173 mg) in Dimethylformainid(DMF) (10 ml) gelöst worden waren, wurde die resultierende Mischung mit N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (24,4 mg) versetzt und 4 h gerührt. Nachdem der resultierende Harnstoff abfiltriert worden war, wurde das Filtrat in eine Mischung aus Ethylacetat und Wasser eingegossen. Die resultierende Lösung wurde der Phasentrennung unterworfen. Die resultierende organische Schicht wurde mit H&sub2;O und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend unter Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand der Säulenchromatographie unterworfen, wodurch die Verbindung (iii) (620 mg) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,26 (2H, brs), 3,73 (3H, s), 4143 (2H, d, J=6Hz), 4,80 (2H, brs), 4,90 (1H, d, J=5Hz), 5,16 (2H, s), 5,6 - 6,0 (2H, m), 6,40 (1H, s), 6,70 - 7,5 (m).
    • Beispiel 1
  • Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-carbamoyloxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der Verbindung (1,14 g, 1,062 mmol), die in Herstellungsbeispiel 3 erhalten worden war, in Anisol (8 ml) wurde Trifluoressigsäure (10 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n-Hexan (80 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden zu 90%iger Ameisensäure (10 ml) gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Isopropylether verrieben und die Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in Methanol (10 ml) gelöst, anschließend Natriumacetat (262 mg; 3,194 mmol) zugegeben. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wurde in 2-Propanol verrieben und rohe Kristalle durch Filtration gewonnen. Die Rohkristalle wurden durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (5 % wäßriges Methanol) gereinigt. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung (208 mg; 0,424 mmol; 39,9 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,77 (2H, ABq, J=16,3Hz, CH&sub2;), 4,50 - 4,70 (2H, dm, CH&sub2;), 5,04 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,20 - 5,30 (1H, m, =CH-), 5,59 (1H, dd, J=8,4, 4,8Hz, CH), 6,45 (2H, brs, OCONH&sub2;), 6,64 (1H, d, J=12,5Hz, -CH=), 6,66 (1H, s, Thiazol-H), 7,09 (2H, s, -NH&sub2;), 9,40 (1H, brs, -CONH-), 11,00 (1H, brs, =N-OH).
  • Masse (m/z): 490 (M&spplus;), 491 (M&spplus;+1).
    • Beispiel 2
  • Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-carbamoyloxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der Verbindung (167 mg; 0,341 mmol), die in Beispiel 1 erhalten worden war, in trockenem Dimethylformamid (3 ml), wurde eine Lösung von Jodmethylpivalat (83 mg; 0,343 mmol) in trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben und anschließend unter reduziertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 48:2) gereinigt. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann zu n-Hexan (40 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (56 mg; 0,096 mmol; 28,2 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,16 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 3,60 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 4,30 - 4,50 (2H, dm, CH&sub2;), 5,24 (1H, d, J=5,1Hz, CH), 5,60 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,75 - 5,85 (3H, m, CH, CO&sub2;CH&sub2;O), 6,27 (1H, d, J=11,7Hz, -CH=), 6,52 (2H, brs, OCONH&sub2;), 6,66 (1H, s, Thiazol-H), 7,10 (2H, s, NH&sub2;), 9,47 (1H, d, J=8,1Hz, CONH), 11,28 (1H, s, =N-OH).
  • Masse (m/z) : 582 (M&spplus;), 583 (M&spplus;+1).
  • Dann wurde 7 N Salzsäure/Diethylether-Lösung (0,04 ml) unter Eiskühlung zu einer Lösung der Titelverbindung (47 mg; 0,079 mmol) in Dichlormethan (1 ml) zugetropft und anschließend 20 min gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann gewonnen, wodurch das Hydrochlorid (42 mg; 0,066 mmol; 84 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 3
  • Ethylbutanoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-carbamoyloxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (220 mg; 0,449 mmol) in trockenem Dimethylformamid (4 ml) wurde eine Lösung von Jodmethyl-2-ethylbutyrat (95 %; 121 mg; 0,449 mmol) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 40 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben und anschließend das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat:Methanol = 48:2). Das Eluat wurde konzentriert und dann zu n-Hexan (50 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (110 mg; 0,184 mmol; 41,1 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,80 - 0,90 (6H, m, CH&sub2; &sub3;x2), 1,45 - 1,60 (4H, m, &sub2;CH&sub3;x2),
  • 2,20 - 2,30 (1H, m,
  • 3,61 (2H, ABq, J=17,8Hz, CH&sub2;), 4,35 - 4,50 (2H, dm, CH&sub2;), 5,25 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,60 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,75 - 5,85 (3H, m, CO&sub2;CH&sub2;O, CH), 6,28 (1H, d, J=11,7Hz, -CH=), 6,52 (2H, brs, OCONH&sub2;), 6,66 (1H, s, Thiazol-H), 7,10 (2H, s, NH&sub2;), 9,47 (1H, d, J=8,4Hz, CONH), 11,28 (1H, brs, =N-OH).
  • Masse (m/z) : 596 (M&spplus;), 597 (M&spplus;+1).
  • Dann wurde eine 7 N Salzsäure/Diethylether-Lösung (0,02 ml) unter Eiskühlung zu einer Lösung der Titelverbindung (44 mg; 0,074 mmol) in Ethylacetat (2 ml) zugetropft und anschließend 20 min gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch das Hydrochlorid (40 mg; 0,063 mmol; 85,4 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 4
  • 1-(Cyclohexylacetyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-carbamoyloxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (140 mg; 0,285 mmol) in trockenem Dimethylformamid (3 ml), wurde eine Lösung von 1-Jodethylcyclohexylacetat (85 mg; 0,287 mmol) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) unter Eiskühlung eingetropft. Die resultierende Mischung wurde 40 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
  • Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben und anschließend das Lösungsmittel unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde zu n-Hexan (50 ml) zugetropft und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (30 mg; 0,047 mmol; 16,5 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6; δ: 0,85 - 1,00 (2H, m, CH&sub2;), 1,05 - 1,25 (3H, m, CH&sub2;CH), 1,43 und 1,44 (3H, d, J=5,5Hz, CO&sub2;CHCH &sub3;O), 1,55 - 1,70 (6H, m, CH&sub2;x3), 2,21 (2H, d, J=6,6Hz, OCOCH&sub2;-), 3,58 und 3,60 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 4,30 - 4,50 (2H, m, CH&sub2;O-), 5,23 und 5,24 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,55 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,80 - 5,90 (1H, m, CH), 6,22 und 6,26 (1H, d, J=11,7Hz, -CH=), 6,51 (2H, brs, OCONH&sub2;), 6,65 (1H, s, Thiazol-H), 6,84 und 6,91 (1H, g, J=5,5Hz, OCHCH&sub3;O-), 7,12 (2H, brs, NH&sub2;), 9,46 und 9,47 (1H, d, J=8,1Hz, CONH), 11,31 (1H, s, =N-OH).
  • Masse (m/z) : 636 (M&spplus;), 637 (M&spplus;+1).
  • Dann wurde eine 7 N Salzsäure/Diethylether-Lösung (0,02 ml) unter Eiskühlung zu einer Lösung der Titelverbindung (30 mg; 0,047 mmol) in Ethylacetat (2 ml) eingetropft und anschließend 20 min gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch das Hydrochlorid (28 mg; 0,042 mmol; 88,5 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 5
  • 1-(3-Methylpentanoyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-carbamoyloxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (200 mg; 0,408 mmol), in trockenein Dimethylformamid (3 ml), wurde eine Lösung von 1-Jodethyl-3-methylvalerat (110 mg; 0,407 mmol) in trockenein Dimethylformamid (1 ml) unter Eiskühlung eingetropft. Die resultierende Mischung wurde 40 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben und anschließend das Lösungsmittel unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde zu n-Hexan (50 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (52 mg; 0,085 mmol; 20,9 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,80 - 0,90 (6H, m, CH&sub3;x2), 1,10 - 1,25 und 1,25 - 1,40 (2H, m, CH&sub2;), 1,70 - 1,80 (1H, m, CH), 1,43 und 1,45 (3H, d, J=5,5Hz, CH- &sub3;), 2,05 - 2,15 und 2,25 - 2,35 (2H, m, COCH&sub2;), 3,59 und 3,60 (2H, ABq, J=18,0Hz, &sub2;), 4,35 - 4,50 (2H, m, CH&sub2;), 5,23 und 5,25 (1H, d, J=4,9Hz, CH), 5,55 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,80 - 5,90 (1H, m, CH), 6,23 und 6,26 (1H, d, J=12,8Hz, -CH=), 6,51 (2H, brs, OCONH&sub2;), 6,66 (1H, s, Thiazol-H), 6,86 und 6,92 (1H, q, J=5,5Hz, O (CH&sub3;)-), 7,18 (2H, brs, NH&sub2;), 9,47 und 9,48 (1H, d, J=8,2Hz, CONH), 11,34 (1H, s, =N-OH).
  • Masse (m/z) : 610 (MH&spplus;), 611 (M&spplus;+1).
  • Dann wurde eine 7 N Salzsäure/Diethylether-Lösung (0,02 ml) unter Eiskühlung zu einer Lösung der Titelverbindung (20 mg; 0,033 mmol) in Ethylacetat (2 ml) zugetropft und anschließend 20 min gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch das Hydrochlorid (18 mg; 0,028 mmol; 84,3 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 6
  • 1-(2-Ethylbutanoyloxy)ethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-carbamoyloxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (200 mg; 0,408 mmol) in trockenem Dimethylformamid (3 ml), wurde eine Lösung von 1-Jodethyl-2-ethylbutyrat (110 mg; 0,407 mmol) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben und anschließend das Lösungsmittel unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde zu n-Hexan (50 ml) zugetropft und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (54 mg; 0,088 mmol; 21,7 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,80 - 0,90 (6H, m, CH&sub3;x2), 1,40 - 1,55 (7H, m, &sub2;CH&sub3;x2, CH &sub3;), 2,15 - 2,25 (1H, m, OCOCH> ), 3,59 und 3,60 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 4,35 - 4,50 (2H, m, -CH&sub2;O), 5,24 und 5,25 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,55 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,80 - 5,90 (1H, m, CH), 6,23 und 6,27 (1H, d, J=11,7Hz, -CH=), 6,51 (2H, brs, OCONH&sub2;), 6,66 (1H, s, Thiazol-H), 6,86 und 6,90 (1H, q, J=5,5Hz, O (CH&sub3;)-), 7,15 (2H, brs, NH&sub2;), 9,47 und 9,48 (1H, d, J=8,2Hz, CONH), 11,31 (1H, s, =N-OH).
  • Masse (m/z): 610 (M&spplus;), 611 (M&spplus;+1).
  • Dann wurde 7 N Salzsäure/Diethylether-Lösung (0,02 ml) unter Eiskühlung zu einer Lösung der Titelverbindung (24 mg; 0,039 mmol) in Ethylacetat (2 ml) zugetropft und anschließend 20 min gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch das Hydrochlorid (18 mg; 0,028 mmol; 71,3 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 7
  • Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-carbamoyloxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der Herstellungsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung (960 mg; 1,136 mmol) in Anisol (8 ml) wurde Trifluoressigsäure (10 ml) unter Eiskühlung eingetropft. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n-Hexan (80 ml) getropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in 90%ige Ameisensäure (10 ml) gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Isopropylether verrieben und Kristalle durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle wurden in Methanol (10 ml) gelöst und anschließend Natriumacetat (262 mg; 3,194 mmol) zugegeben. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wurden in 2- Propanol verrieben und Rohkristalle durch Filtration gewonnen. Die Rohkristalle wurden durch Umkehrphasenchromatographie auf einer Kieselgelsäule (5 % wäßriges Methanol) gereinigt. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung (138 mg; 0,274 mmol; 24,1 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6; δ: 3,54 (2H, ABq, J=16,5Hz, CH&sub2;), 3,84 (3H, s, =N-OCH&sub3;), 4,50 - 4,70 (2H, dm, CH&sub2;), 5,04 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,20 - 5,30 (1H, m, =CH-), 5,57 (1H, dd, J=8,1, 4,8Hz, CH), 6,50 (2H, brs, OCONH&sub2;), 6,63 (1H, d, J=12,5Hz, -CH=), 6,74 (1H, s, Thiazol-H), 7,20 (2H, s, NH&sub2;), 9,52 (1H, d, J=8,1Hz, CONH).
  • Mass (m/z) : 504 (M&spplus;), 505 (M&spplus;+1).
    • Beispiel 8
  • Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-carbamoyloxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung (116 mg; 0,230 mmol) in trockenem Dimethylformamid (2 ml) wurde eine Lösung von Jodmethylpivalat (56 mg; 0,231 mmol) in trocknem Dimethylformamid (1 ml) unter Eiskühlung eingetropft. Die resultierende Mischung wurde 40 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und so die Mischung konzentriert. Das Konzentrat wurde zu n-Hexan (50 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (94 mg; 0,158 mmol; 68,5 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 3,62 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 3,84 (3H, s, =N-OCH&sub3;), 4,30 - 4,50 (2H, dm, CH&sub2;), 5,25 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,60 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,75 - 5,85 (3H, m, CH, CO&sub2;CH&sub2;O-), 6,27 (1H, d, J=11,4Hz, -CH=), 6,50 (2H, brs, -OCONH&sub2;), 6,75 (1H, s, Thiazol-H), 7,22 (2H, brs, NH&sub2;), 9,61 (1H, d, J=8,1Hz, CONH).
  • Masse (m/z) : 596 (M&spplus;), 597 (M&spplus;+1).
  • Ferner wurde eine 7 N Salzsäure/Diethylether-Lösung (0,02 ml) unter Eiskühlung zu einer Lösung der Titelverbindung (47 mg; 0,079 mmol) in einer Ethylacetat-Lösung (2 ml) zugetropft und anschließend 20 min gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch das Hydrochlorid (42 mg; 0,066 mmol; 84,0 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 9
  • Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-methylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung (1 g; 0,920 mmol) in Anisol (8 ml) wurde Trifluoressigsäure (10 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Konzentrat zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n-Hexan (80 ml) zugetropft. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden zu 90%iger Ameisensäure (10 ml) gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Isopropylether verrieben und die Kristalle durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden in Methanol (20 ml) gelöst und anschließend Natriumacetat (226 mg; 2,755 mmol) zugegeben. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wurde in 2- Propanol verrieben und die Rohkristalle durch Filtration gesammelt. Die Rohkristalle wurden durch Umkehrphasenchromatographie auf einer Kieselgelsäule (5 % wäßriges Methanol) gereinigt. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung (250 mg; 0,496 mmol; 53,9 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,56 (3H, J=4,4Hz, NH- &sub3;), 3,52 (2H, ABq, J=16,3Hz, CH&sub2;), 4,50 - 4,70 (2H, dm, CH&sub2;), 5,03 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,20 - 5,30 (1H, m, =CH-), 5,58 (1H, dd, J=8,1, 4,8Hz, CH), 6,63 (1H, d, J=12,1Hz, -CH=), 6,65 (1H, s, Thiazol-H), 6,99 (1H, d, J=4,4Hz, -CH&sub3;), 7,09 (2H, s, NH&sub2;), 9,38 (1H, d, J=8,1Hz, CONH), 11,20 (1H, brs, =N-OH).
  • Masse (m/z) : 504 (M&spplus;), 505 (M&spplus;+1).
    • Beispiel 10
  • Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-methylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung (110 mg; 0,218 mmol) in trockenein Dimethylformamid (3 ml) wurde eine Lösung von Jodmethylpivalat (53 mg; 0,219 mmol) in trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) unter Eiskühlung eingetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Konzentrat zu n- Hexan (50 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (86 mg; 0,144 mmol; 66,2 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,16 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 2,55 (3H, d, J=4,4Hz, NH- &sub3;), 3,60 (2H, ABq, J=17,8Hz, CH&sub2;), 4,35 - 4,55 (2H, dm, CH&sub2;), 5,24 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,60 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,75 - 5,85 (3H, m, CH, CO&sub2;CH&sub2;O), 6,27 (1H, d, J=11,7Hz, -CH=), 6,66 (1H, s, Thiazol-H), 6,98 (1H, d, J=4,4Hz, - CH&sub3;), 7,12 (2H, s, NH&sub2;), 9,47 (1H, d, J=8,1Hz, CONH), 11,30 (1H, s, =N-OH).
  • Masse (m/z): 596 (M&spplus;), 597 (M&spplus;+1).
  • Dann wurde eine 7 N Salzsäure/Diethylether-Lösung (0,04 ml) zu einer Ethylacetat-Lösung der Titelverbindung (44 mg; 0,074 mmol) unter Eiskühlung zugetropft und anschließend 20 min gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch das Hydrochlorid (40 mg; 0,063 mmol; 85,4 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 11
  • 7-[2-(2-Aminothiazol)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(3-1H- tetrazolyl-1-propenyl-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat
  • Die in Herstellungsbeispiel 9 erhaltene Verbindung (1,61 g) wurde in Anisol (12 ml) gelöst und anschließend unter Eiskühlung Trifluoressigsäure (20,1 ml) zugesetzt. Bei derselben Temperatur wurde die resultierende Mischung 1 h gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde Diisopropylether zugegeben und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden dann in einem Lösungsmittelgemisch (70 ml) aus Ameisensäure und Wasser gelöst und anschließend bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben. Vom Unlöslichen wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertein Druck konzentriert und dann einer Reversphasen-Säulenchromatographie (ODS) unterworfen, wodurch die Titelverbindung (423 mg) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,0 - 6,35 (1H, m), 6,59 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=16Hz), 7,03 (2H, brs), 8,91 (1H, s), 9,39 (1H, d, J=8Hz), 11,19 (1H, s).
    • Beispiel 12
  • 7-[2-(2-Aminothiazol)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(3-2H- tetrazolyl-1-propenyl-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 wurde die Titelverbindung aus der in Herstellungsbeispiel 10 erhaltenen Verbindung erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 5,11 (1H, d, J=5Hz), 5,73 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,93 - 6,35 (1H, m), 6,59 (1H, s), 6,78 (1H, d, J=16Hz), 7,04 (2H, brs), 9,31 (1H, s), 9,39 (1H, d, J=8Hz), 11,17 (1H, s).
    • Beispiel 13
  • Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(E)-3-carbaomyloxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • Trifluoressigsäure (TFA) (6,2 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung (iii) (620 mg), die in Herstellungsbeispiel 11 erhalten worden war, in Anisol (3,1 ml) unter Eiskühlung zugetropft und anschließend 2,5 h gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertein Druck wurde der Rückstand mit Isopropylether (IPE) versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden zu 74 % HCOOH (20 ml) gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Nach Versetzen der Reaktionsmischung mit H&sub2;O wurde vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat einer Destillation unter reduziertem Druck unterworfen. Der Rückstand wurde mit einer wäßrigen Natriumacetat-Lösung versetzt. Die resultierende Lösung wurde einer ODS-Chromatographie unteworfen und die erhaltenen relevanten Fraktionen wurden lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung (113 mg) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 4,42 (2H, d, J=6,6 Hz), 5,00 (1H, d, J=4,8Hz), 5,5 - 5,7 (2H, m), 6,45 (2H, brs), 6,65 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=16Hz), 7,09 (2H, s), 9,41 (1H, brs)
    • Herstellungsbeispiel 12
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)2-methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(Z)-(pyrimidin-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)2-methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3- [(triphenylphosphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (3 g) und 5-Pyrimidinaldehyd (0,8 g) wurden 12 h in Dichlormethan (40 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 15 ml eingeengt und dann einer Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unterworfen. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, wodurch eine ölige Substanz erhalten wurde. Diese wurde zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n-Hexan (80 ml) zugetropft. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, wodurch die Titelverbindung (1,8 g) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,18, 3,51 (2H, ABq, J=18Hz), 3,82 (3H, s), 4,10 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,20 (2H, s), 5,98 (1H, dd, J=5Hz, 9hz), 6,51 (1H, d, J=14Hz), 6,77 (1H, s), 6,78 (1H, d, J=14Hz), 6,96 (2H, ABq, J=8Hz), 7,22 - 7,55 (17Hz, m), 8,62 (2H, s) , 9,12 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 13
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- tritylaminothiazol]-3-[(Z)-(pyrimidin-5-yl)vinyl]3-cephem-4- carboxylat
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-,[(triphenylphosphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (4 g) und 5-Pyrimidinaldehyd (0,8 g) wurden 12 h in Dichlormethan (40 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 15 ml konzentriert und dann einer chromatographie auf einer Kieselgelsäule unterworfen. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, wodurch eine ölige Substanz erhalten wurde. Diese wurde zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n- Hexan (80 ml) getropft. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelverbindung (1,5 g) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,00, 3,40 (2H, ABq, J=18Hz), 3,82 (3H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,10 (2H, s), 6,05 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,35, 6,52 (2H, ABq, J=14Hz), 6,70 (1H, s), 6,85 (2H, ABq, J=8Hz), 7,22 - 7,55 (32H, m), 8,50 (2H, s), 8,91 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 14
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-(2-methylpyrimidin)-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(triphenyl)phosphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (3 g) und 2-Methylpyrimidin-5- carboxaldehyd (0,5 g) wurden 12 h in Dichlormethan (40 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 15 ml eingeengt und dann einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, wodurch eine ölige Substanz erhalten wurde. Diese wurde zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n- Hexan (80 ml) zugetropft. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, wodurch die Titelverbindung (2,3 g) erhalten wurde.
    • Herstellungsbeispiel 15
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(E)-(4-aminopyrimidin)-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(triphenylphosphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (3 g) und 4-Aminopyrimidin-5- carboxaldehyd (0,5 g) wurden 12 h in Dichlormethan (10 ml) gerührt. Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Eine ölige Substanz wurde einer Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unterworfen. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n-Hexan (80 ml) zugetropft. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, wodurch die Titelverbindung (1,0 g) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,4 - 3,6 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,10 (1H, ABq, J=18Hz), 5,2 - 5,3 (3H, m), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,58 (1H, s), 6,83 (2H, d, J=8Hz), 7,00 - 7,40 (32H, m), 7,3 - 7,8 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,85 (1H, d, J=8Hz).
    • Herstellungsbeispiel 16
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-(4-methoxypyrimidin)-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(triphenylphosphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (3 g) und 4-Methoxypyrimidin-5- carboxaldehyd (0,5 g) wurden 12 h in Dichlormethan (40 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und die resultierende ölige Substanz einer Silicagel- Säulenchromatographie unterworfen. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst und die resultierende Lösung zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n-Hexan (80 ml) getropft. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und so die Titelverbindung (1,6 g) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,98, 3,31 (2H, ABq, J=18Hz), 3,78 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,13 (2H, s), 6,00 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,40 (1H, s), 6,43, 6,65 (2H, ABq, J=12Hz), 6,78 (1H, d, J=8Hz), 6,85 (2H, ABq, J=8Hz), 7,10 - 7,40 (32H, m), 8,20 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,83 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 17
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(E)-(pyrazin-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3- [(triphenylphosphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (3 g) und 2-Pyrazinaldehyd (0,3 g) wurden 12 h in Dichlormethan (40 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 15 ml eingeengt und dann einer Kieselgel- Säulenchromatographie unterworfen. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert und so eine ölige Substanz erhalten. Diese wurde zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n-Hexan (80 ml) zugetropft. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und so die Titelverbindung (0,8 g) erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 18
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-(2-methoxyimino-2- (tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(E),(Z)-(4,6- Dichlorpyrimidin)-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • p-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3- [(triphenylphosphoranyliden)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (3 g) und 4,6-Dichlorpyrimidin-5-carboxaldehyd (0,7 g) wurden 12 h in Dichlormethan (40 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und dann einer Kieselgel- Säulenchromatographie unterworfen. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert und so eine ölige Substanz erhalten. Diese wurde zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n-Hexan (80 ml) getropft. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und so die Titelverbindung (0,6 g) erhalten.
    • Beispiel 14
  • Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino]acetamido]-3-[(Z)-(pyrimidin-5-yl)vinyl]-3-cephem-4- carboxylat
  • Die Verbindung (1,8 g) von Herstellungsbeispiel 1 wurde zu einer Lösung von Trifluoressigsäure (3 ml) in Anisol (3 ml) gegeben und anschließend eine einstündige Reaktion ausgeführt. Isopropylether (50 ml) wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Dieser wurde dann in Methanol (20 ml), das Natriumacetat (0,5 g) enthielt, gelöst. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und anschließend Isopropylalkohol (30 ml) zugegeben, so daß die Titelverbindung in roher Form erhalten wurde. Sie wurde in Wasser (15 ml) gelöst und dann durch Umkehrphasen-Kieselgelchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung (500 mg) erhalten wurde.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 3,43, 3,76 (2H, ABq, J=18Hz), 4,11 (3H, s), 5,42 (1H, d, J=4,7Hz), 5,92 (1H, d, J=4,7Hz), 6,67 (2H, s), 7,14 (1H, s), 8,82 (2H, s), 9,08 (1H, s).
    • Beispiel 15
  • Pivaloyloxymethyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyimino]acetamido]-3-[(Z)-(pyrimidin-5-yl)vinyl]-3- cephem-4-caboxylat
  • Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-(pyrimidin-5-yl)vinyl]-3-cephem-4- carboxylat (100 mg) wurde in N,N-Dimethylacetamid (2 ml) gelöst und anschließend Pivaloyloxymethyljodid (50 mg) zugegeben. Der Inhalt wurde 1 h umgesetzt. Ethylacetat (30 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Ether wurde zum Rückstand zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und so die Titelverbindung (80 mg) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,2 (9H, s), 3,10, 3,43 (2H, ABq, J=18Hz), 4,00 (3H, s), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,7 - 6,0 (3H, m), 6,42, 6,65 (2H, ABq, J=12Hz), 6,82 (1H, s), 7,53 (1H, d, J=10Hz), 8,53 (2H, s), 9,00 (1H, s).
    • Beispiel 16
  • Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(pyrimidin-5-yl)vinyl]-3-cephem-4- carboxylat
  • Die Verbindung (1,5 g) von Herstellungsbeispiel 13 wurde zu einer Lösung von Trifluoressigsäure (3 ml) in Anisol (3 ml) gegeben und anschließend 1 h umgesetzt. Isopropylether (50 ml) wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Er wurde in Ameisensäure (15 ml) gelöst und anschließend 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Isopropylether wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Er wurde in Methanol (20 ml), das Natriumacetat (0,5 g) enthielt, gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertein Druck konzentriert und anschließend Isopropylalkohol (30 ml) zugegeben, so daß die Titelverbindung in Rohform erhalten wurde. Sie wurde in Wasser (15 ml) gelöst und dann durch Umkehrphasen- Kieselgelchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung (150 mg) erhalten wurde.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 3,43, 3,77 (2H, ABq, J=17,6Hz), 5,44 (1H, d, J=4,4Hz), 6,68 (2H, s), 7,12 (1H, s), 8,82 (2H, s), 9,08 (1H, s).
    • Beispiel 17
  • Pivaloyloxymethyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(pyrimidin-5-yl)vinyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • Die Verbindung (100 mg) von Beispiel 16 wurde in N,N- Dimethylacetamid (2 ml) gelöst und anschließend Pivaloyloxymethyljodid (50 mg) zugegeben. Der Inhalt wurde 1 h umgesetzt. Ethylacetat (50 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Ether wurde zum Rückstand gegeben und der resultierende Feststoff durch Filtration gewonnen, wodurch die Titelverbindung (80 mg) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,22 (9H, s), 3,08, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,7 - 6,1 (3H, m), 6,48, 6,73 (2H, ABq, J=12Hz), 6,95 (1H, s), 8,60 (2H, s), 8,98 (1H, s).
    • Beispiel 18
  • 2-Ethylbutanoyloxymethyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(pyrimidin-5-yl)vinyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • Die Verbindung (100 mg) von Beispiel 16 wurde in N,N- Dimethylacetamid (2 ml) gelöst und anschließend 2-Ethylbutanoyloxymethyljodid (50 mg) zugegeben. Der Inhalt wurde 1 h umgesetzt. Ethylacetat (50 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Ether wurde zum Rückstand gegeben und der resultierende Feststoff durch Filtration gewonnen, wodurch die Titelverbindung (55 mg) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,88 (6H, t, J=8Hz), 1,4 - 1,8 (4H, m), 2,1 - 2,4 (1H, m), 3,24, 3,48 (2H, ABq, J=18Hz), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (2H, s), 5,80 - 6,10 (1H, m), 6,52, 6,75 (2H, ABq, J=12Hz) , 6,97 (1H, s), 8,60 (2H, s), 8,97 (1H, s).
    • Beispiel 19
  • 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(pyrimidin-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Verbindung (100 mg) von Beispiel 16 wurde in N,N- Dimethylacetamid (2 ml) gelöst und anschließend 1- (Isopropyloxycarbonyloxy)ethyljodid (50 mg) zugegeben. Der Inhalt wurde 1 h umgesetzt. Ethylacetat (50 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Ether wurde zum Rückstand gegeben und der resultierende Feststoff durch Filtration gewonnen, wodurch die Titelverbindung (85 mg) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,35 (6H, d, J=7Hz), 1,56 und 1,62 (3H, d, J=3Hz insgesamt), 3,08, 3,43 (2H, ABq, J=18Hz), 4,80 - 5,00 (1H, m), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,8 - 6,1 (2H, m), 6,44, 6,50, 6,77 und 6,79 (2H, ABq, J=12Hz insgesamt), 6,91 und 6,93 (1H, s insgesamt), 8,58 und 8,60 (2H, s insgesamt), 8,97 und 8,99 (1H, s insgesamt).
    • Beispiel 20
  • (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)methyl-7β-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2- (pyrimidin-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Verbindung (100 mg) von, Beispiel 16 wurde in N,N- Dimethylacetainid (2 ml) gelöst und anschließend 4-Brommethyl- 5-methyl-1,3-dioxolan-2-on (50 mg) zugegeben. Der Inhalt wurde 1 h umgesetzt. Ethylacetat (50 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertein Druck konzentriert. Ether wurde zum Rückstand zugegeben und der resultierende Feststoff durch Filtration gewonnen, wodurch die Titelverbindung (15 mg) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,1 (3H, s), 3,2 - 3,5 (2H, m), 4,77, 4,96 (2H, ABq, J=14Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50 (2H, s), 6,62 (1H, s), 8,60 (2H, s), 8,97 (1H, s).
    • Beispiel 21
  • Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methylpyrimidin)-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Verbindung (2,3 g) von Herstellungsbeispiel 14 wurde zu einer Lösung von Trifluoressigsäure (3 ml) in Anisol (3 ml) gegeben und anschließend eine Reaktion 1 h ausgeführt. Isopropylether (50 ml) wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Er wurde in Ameisensäure (15 ml) gelöst und anschließend 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Isopropylether wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Er wurde in Methanol (20 ml), das Natriumacetat (0,8 g) enthielt, gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und anschließend Isopropylalkohol (30 ml) zugegeben, so daß die Titelverbindung in Rohform erhalten wurde. Sie wurde in Wasser (15 ml) gelöst und dann durch Umkehrphasen-Kieselgelchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung (170 mg) erhalten wurde.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 2,77 (3H, s), 3,39, 3,72 (2H, ABq, J=17,6Hz), 5,43 (1H, d, J=4,7Hz), 5,96 (1H, d, J=4,7Hz), 6,65 (2H, s), 7,11 (1H, s), 8,70 (2H, s).
    • Beispiel 22
  • Pivaloyloxymethyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(2-methylpyrimidin)-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 wurde die Titelverbindung (80 mg) erhalten aus Natrium-7β-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(2- methylpyrimidin)-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat (110 mg).
  • NMR (CDCl&sub3;) 8: 1,2 (9H, s), 2,65 (2H, s), 3,15, 3,45 (2H, ABq, J=18Hz), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,6 - 6,1 (3H, m), 6,42, 6,63 (2H, ABq, J=12Hz), 6,85 (1H, s), 8,45 (2H, s).
    • Beispiel 23
  • Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-2-(4-aminopyrimidin-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die in Herstellungsbeispiel 15 erhaltene Verbindung (1,0 g) wurde zu einer Lösung von Trifluoressigsäure (2 ml) in Anisol (2 ml) gegeben und anschließend eine Reaktion 1 h lang ausgeführt. Isopropylether (50 ml) wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Er wurde in Ameisensäure (10 ml) gelöst und anschließend 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Isopropylether wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Er wurde in Methanol (20 ml), das Natriumacetat (0,5 g) enthielt, gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und anschließend Isopropylalkohol (30 ml) zugegeben, so daß die Titelverbindung in Rohform erhalten wurde. Sie wurde in Wasser (15 ml) gelöst und dann durch Umkehrphasen- Kieselgelchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung (105 mg) erhalten wurde.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 3,88, 3,98 (1H, ABq, J=16,9Hz), 5,44 (1H, d, J=4,4Hz), 5,99 (1H, d, J=4,4Hz), 6,74, 7,28 (2H, ABq, J=16,1Hz), 7,13 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,45 (1H, s).
    • Beispiel 24
  • Pivaloyloxymethyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(E)-2-(4-aminopyrimidin-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylatdihydrochlorid
  • Die Verbindung (100 mg) von Beispiel 23 wurde in N,N- Dimethylacetamid (1 ml) gelöst und anschließend Pivaloyloxymethyljodid (50 mg) zugegeben. Der Inhalt wurde 1 h umgesetzt und langsam zu Ether (50 ml) zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, in 0,2 N wäßriger Salzsäure gelöst und durch Umkehrphasen- Chromatographie auf Kieselgelsäule gereinigt, wodurch die Titelverbindung (20 mg) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO) δ: 1,14 (9H, s), 3,70, 4,16 (2H, ABq, J=18Hz), 5,31 (1H, d, J=5,1Hz), 5,8 - 5,9 (3H, m), 5,95 (1H, d, J=5,1Hz), 6,73 (1H, s), 6,94, 7,26 (1H, ABq, J=16Hz), 8,45 (1H, s), 8,68 (1H, s), 9,57 (1H, d, J=8,4Hz).
    • Beispiel 25
  • Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(4-methoxypyrimidin-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die in Herstellungsbeispiel 16 erhaltene Verbindung (1,6 g) wurde zu einer Lösung von Trifluoressigsäure (2 ml) in Anisol (1,2 ml) gegeben und anschließend eine Reaktion 1 h ausgeführt. Isopropylether (50 ml) wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Er wurde in Ameisensäure (10 ml) gelöst und anschließend 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Isopropylether wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Er wurde in Methanol (20 ml), das Natriumacetat (0,8 g) enthielt, gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, gefolgt von Zugabe von Isopropylalkohol (30 ml), so daß die Titelverbindung in Rohform erhalten wurde. Sie wurde in Wasser (15 ml) gelöst und dann durch Umkehrphasen-Kieselgelchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung (115 mg) erhalten wurde.
  • NMR (D&sub2;O) 5: 3,37, 3,68 (2H, ABq, J=17,6Hz), 4,15 (3H, s), 5,38 (1H, d, J=4,4Hz), 5,92 (1H, d, J=4,4Hz), 6,58, 6,67 (2H, ABq, J=12,1Hz), 7,10 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, s).
    • Beispiel 26
  • Pivaloyloxymethyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(4-methoxypyrimidin-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 wurde die Titelverbindung (75 mg) aus Natrium-7β-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(4- methoxypyrimidin-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat (100 mg) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,21 (9H, s), 3,10, 3,43 (2H, ABq, J=18Hz), 4,00 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,7 - 6,1 (3H, m), 6,61 (2H, s), 6,90 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,57 (1H, s).
    • Beispiel 27
  • Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-2-(pyrazin-2-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboylat
  • Die Verbindung (0,8 g) von Herstellungsbeispiel 17 wurde zu einer Lösung aus Trifluoressigsäure (2 inl) in Anisol (2 ml) gegeben und anschließend eine Reaktion während 1 h ausgeführt. Isopropylether (50 ml) wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Er wurde in Methanol (20 ml), das Natriumacetat (0,3 g) enthielt, gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und anschließend Isopropylalkohol (30 ml) zugegeben, so daß die Titelverbindung in Rohform erhalten wurde. Sie wurde in Wasser (15 ml) gelöst und durch Kieselgel- Umkehrphasenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung (110 mg) erhalten wurde.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 3,89, 4,01 (2H, ABq, J=17,2Hz), 4,12 (3H, s), 5,44 (1H, d, J=4,8Hz), 5,97 (1H, d, J=4,8Hz), 6,96 (1H, d, J=16,1Hz), 7,15 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=16,1Hz), 8,52 (1H, d, J=2,5Hz), 8,63 (1H, d, J=2,5Hz, 1,1Hz), 8,79 (1H, d, J=1,1Hz)
    • Beispiel 28
  • Pivaloyloxymethyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-2-(pyrazin-2-yl)vinyl]-3- cephem-4-carboylat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 27 wurde die Titelverbindung (65 mg) erhalten aus Natrium-7β-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-2- (pyrazin-2-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboylat (100 mg).
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,22 (9H, s), 3,76, 3,98 (2H, ABq, J=18Hz), 4,10 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 6,0 - 6,3 (3H, m), 6,97, 8,09 (2H, ABq, J=18Hz), 7,00 (1H, s), 8,45 (1H, d, J=2Hz), 8,57 (1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 8,67 (1H, d, J=1Hz).
    • Beispiel 29
  • Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-2-(4,6-dichlorpyrimidin-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat und
  • Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (methoxyimino)acetamido]-3-[(E)-2-(4,6-dichlorpyrimidin-5- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Verbindung (0,6 g) von Herstellungsbeispiel 18 wurde zu einer Lösung aus Trifluoressigsäure (1,5 ml) in Anisol (1,5 ml) gegeben und anschließend 1 h umgesetzt. Isopropylether (50 ml) wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Er wurde in Methanol (10 ml), das Natriumacetat (0,3 g) enthielt, gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und anschließend Isopropylalkohol (30 ml) zugegeben, so daß die Titelverbindung in Rohform erhalten wurde. Sie wurde in Wasser (15 ml) gelöst und durch Umkehrphasen-Kieselgelchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung (120 mg) erhalten wurde.
  • (Z) -Isomer:
  • NMR (D&sub2;O) δ: 3,42, 3,77 (2H, ABq, J=17,1Hz), 4,10 (3H, s), 5,36 (1H, d, J=4,8Hz), 5,88 (1H, d, J=4,8Hz), 6,54, 6,73 (2H, ABq, J=12,1Hz), 7,12 (1H, s), 8,80 (1H, s).
  • (E)-Isomer:
  • NMR (D&sub2;O) δ: 3,93, 4,02 (2H, ABq, J=16,9Hz), 4,13 (3H, s), 5,45 (1H, d, J=4,8Hz), 5,98 (1H, d, J=4,8Hz), 6,81, 7,57 (2H, ABq, J=16,5Hz), 7,16 (1H, s), 8,73 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 19
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)- 1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Eine Lösung von 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-(1- triphenylphosphoranyliden)methyl-3-cephem-4-carboxylat (34,46 g; 27,63 mmol) und N,N-Dimethylcarbamoyloxyacetaldehyd (4 g; 30,53 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (n- Hexan:Ethylacetat = 1:1) und so die Titelverbindung (11,3 g; 10,26 mmol; 37,1 %) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,84 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;), 3,32 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 3,78 (3H, s, OCH&sub3;), 4,30 - 4,70 (2H, m, CH&sub2;), 5,06 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,16 (2H, bs, CO&sub2;CH&sub2;-), 5,50 - 6,10 (2H, m, CH, =CH-), 6,26 (1H, d, J=11,8Hz, -CH=), 6,40 - 7,50 (35H, m, Thiazol-H, Ph-Hx34).
    • Beispiel 30
  • Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Trifluoressigsäure (30 ml) wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung der Verbindung von Herstellungsbeispiel 19 (3,5 g; 3,179 mmol) in Anisol (28 ml) zugetropft und anschließend bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Nach Konzentrieren der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck wurde das Konzentrat zu einem Lösungsmittelgemisch aus IPE (Isopropylehter) (60 ml) und n-Hexan (180 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Diese Kristalle wurden zu 90%iger Ameisensäure (30 ml) zugegeben und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in IPE verrieben und Kristalle durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden in Methanol (60 ml) gelöst und Natriumacetat (782 mg; 9,533 mmol) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wurde in 2-Propanol verrieben und die Rohkristalle durch Filtration gewonnen. Die Rohkristalle wurden durch Chromatographie auf einer ODS-Säule (8 % aq. Methanol) gereinigt. Das Eluat wurde unter reduzierten Druck konzentriert und lyophilisiert und so die Titelverbindung (310 mg; 0,598 mmol; 18,8 %) erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,83 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;), 3,53 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 4,55 - 4,75 (2H, dm, CH&sub2;), 5,02 (1H, d, J=4,7Hz, CH), 5,15 - 5,20 (1H, m, =CH-), 5,57 (1H, dd, J=8,2, 4,7Hz, CH), 6,62 (1H, d, J=12,1Hz, -CH=), 6,65 (1H, s, Thiazol-H), 7,09 (2H, s, NH&sub2;), 9,37 (1H, d, J=8,2Hz, CONH).
  • Masse (m/z): 518 (M&spplus;), 519 (M&spplus;+1).
    • Beispiel 31
  • Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Eine Lösung von Jodmethylpivalat (56 mg; 0,231 mmol) in trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung,der Verbindung (120 mg; 0,232 mmol) von Beispiel 30 in trockenem Dimethylformamid (2 ml) getropft. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Lösung zugegeben, um dieselbe zu trocknen. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde zu n-Hexan (50 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (98 mg; 0,161 mmol; 69,2 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,15 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 2,81 (6H, s, N(CH&sub3;)2), 3,61 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 4,40 - 4,60 (2H, dm, CH&sub2;), 5,24 (1H, d, J=5,1Hz, CH), 5,65 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,80 (2H, ABq, J=6,0Hz, CO&sub2;CH&sub2;O), 5,80 - 5,85 (1H, m, CH), 6,28 (1H, d, J=11,7Hz, -CH=), 6,66 (1H, s, Thiazol-H), 7,11 (2H, s, NH&sub2;), 9,46 (1H, d, J=8,1Hz, CONH), 11,29 (1H, s, =N-OH).
  • Masse (m/z): 610(M&spplus;), 611 (M&spplus;+1).
  • Unter Eiskühlung wurde eine 7N-HCl/Diethylether-Lösung (0,04 ml) zu einer Lösung der Titelverbindung (80 mg; 0,131 mmol) in Ethylacetat (2 ml) zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 20 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduzierten Druck abdestilliert und der Rückstand in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst. Die Lösung wurde zu n-Hexan (20 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung (42 mg; 0,065 mmol; 49,6 %) erhalten wurde.
    • Beispiel 32
  • Natrium-7-[(Z,)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(1-morpholinylcarbonyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • (1) Synthese von 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3- (1-morpholinylcarbonyloxy)-1-propenyl]-3-cepham-4-carboxylat
  • Eine Lösung von 4-Methoxyphenylinethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3- (triphenylphosphoranyliden)methyl-3-cepham-4-carboxylat (24 g; 17,46 mmol) und 1-Morpholinylcarbonyloxyacetaldehyd (4 g; 23,12 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (3,4 g; 2,98 mmol; 17,1 %) erhalten wurde.
  • (2) Synthese von Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(1-morpholinylcarbonyloxy)-1- propenyl]-3-cepham-4-carboxylat:
  • Zu einer Lösung von 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-trimethyloxyiminoacetamido]-3- [(Z)-3-(1-morpholinylcarbonyloxy)-1-propenyl]-3-cepham-4- carboxylat (3,0 g; 2,63 mmol), die in Stufe (1) erhalten worden war, in Anisol (22 ml), wurde Trifluoressigsäure (24 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Nach Konzentrieren der Mischung unter reduziertem Druck wurde das resultierende Konzentrat zu einer Lösungsmittelmischung aus Isopropylether (60 ml) und n-Hexan (180 ml) getropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Sie wurden zu 90%iger Ameisensäure (30 ml) gegeben und bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Isopropylether verrieben und die Kristalle durch Filtration gewonnen. Diese Kristalle wurden in Methanol (60 ml) gelöst und anschließend Natriumacetat (647 mg; 7,89 mmol) zugegeben. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das resultierende Rohprodukt wurde mit 2- Propanol verrieben und anschließend die Rohkristalle durch Filtration gewonnen. Die Rohkristalle wurden durch ODS- Chromatographie (8 % wäßriges Methanol) gereinigt. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung (300 mg; 0,54 mmol; 20,4 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,15 (4H, s, CH&sub2;x2), 3,55 (4H, m, CH&sub2;x2), 3,68 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 4,60 - 4,75 (2H, dm, CH&sub2;), 5,06 (1H, d, J=4,9Hz, CH), 5,30 - 5,35 (1H, m, =CH-), 5,62 (1H, dd, J=8,0, 4,9hz, CH), 6,62 (1H, d, J=10,2 Hz, -CH=), 6,63 (1H, s, Thiazol-H), 7,14 (2H, s, NH&sub2;), 9,44 (1H, d, J=8,0Hz, CONH).
  • Masse (m/z) : 560 (M&supmin;), 561 (M&spplus;+1).
    • Herstellungsbeispiel 20
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-tert-butyldimethylsilyloxy- 1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Eine Lösung von 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3- (triphenylphosphoranyliden)methyl-3-cephem-4-carboxylat (9,07 g; 7,27 mmol) und t-Butyldimethylsilyloxyacetaldehyd (1,8 g; 10,34 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (n-Hexan:Ethylacetat = 2,5:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (4,99 g; 4,36 mmol; 60,0 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,20 (6H, bs, CH&sub3;x2), 1,04 (9H, bs, C(CH&sub3;)&sub3;), 3,40 - 3,60 (2H, m, CH&sub2;), 3,88 (3H, s, OCH&sub3;), 4,20 - 4,40 (2H, m, -CH&sub2;OSi), 5,00 - 5,20 (1H, m, CH), 5,28 (2H, s, CO&sub2;CH&sub2;), 5,60 - 6,40 (3H, m, CH, -CH=CH-), 6,56 (1H, s, Thiazol-H), 6,90 - 7,80 (34H, m).
    • Herstellungsbeispiel 21
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-hydroxy-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat
  • 1 N Salzsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 20 erhaltenen Verbindung (4,99 g; 4,36 mmol) in Aceton (50 ml) zugegeben und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Nach Abdestillieren des Acetons unter reduziertem Druck wurde Wasser zugegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung des Extrakts zugegeben, Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (2,2 g; 2,14 mmol; 49,0 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,24 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 3,80 (3H, s, OCH&sub3;), 3,90 - 4,10 (2H, m, -CH&sub2;O-), 5,02 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,16 (2H, s, CO&sub2;CH&sub2;-), 5,60 - 6,00 (2H, m, CH, =CH-), 6,14 (1H, d, J=12,5Hz, -CH=), 6,42 (1H, s, Thiazol-H), 6,80 - 7,70 (34H, m).
  • Masse (m/z) : 1029 (M&spplus;), 1030 (M&spplus;+1).
    • Herstellungsbeispiel 22
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-methylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 21 erhaltenen Verbindung (2 g; 1,944 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Methylisocyanat (887 mg; 15,548 mmol) und Triethylamin (katalytische Menge) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 4 h auf 60ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Dichlormethan:Aceton = 95:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1 g; 0,920 mmol; 47,3 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,66 (3H, d, J=4,4Hz, NH-CH&sub3;), 3,25 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 3,74 (3H, s, OCH&sub3;), 4,30 - 4,70 (2H, m, CH&sub2;), 5,02 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,10 (2H, s, CO&sub2;-CH&sub2;), 5,55 - 5,80 (1H, m, =CH-), 5,96 (1H, dd, J=8,1, 4,8Hz, CH), 6,18 (1H, d, J=11,8Hz, -CH=), 6,40 (1H, s, Thiazol-H), 6,80 - 7,60 (34H, m).
    • Herstellungsbeispiel 23
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Eine Lösung von 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- (triphenylphosphoranyliden) methyl-3-cephem-4-carboxylat (10,5 g; 10,30 mmol) und t-Butyldimethylsilyloxyacetaldehyd (2,58 g; 14,83 mmol) und Dichlorinethan (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan: Ethylacetat = 2,5:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (4,30 g; 4,72 mmol; 45,8 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,20 (6H, br-s, CH&sub3;x2), 1,04 (9H, br-s, C(CH&sub3;)&sub3;), 3,55 - 3,80 (2H, m, CH&sub2;), 3,92 (3H, S, OCH&sub3;), 4,10 (3H, s, OCH&sub3;), 4,10 - 4,30 (2H, m, -CH&sub2;OSi), 5,10 - 5,30 (3H, m, CH, CO&sub2;CH&sub2;), 5,70 - 6,40 (3H, m, CH, -CH=CH-), 6,60 - 7,60 (20H, m, Thiazol-H).
    • Herstellungsbeispiel 24
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-cephem- 4-carboxylat
  • 1 N Salzsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 23 erhaltenen Verbindung (4,30 g; 4,72 mmol) in Aceton (50 ml) gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Nach Abdestillieren des Acetons unter reduziertein Druck wurde Wasser zugegeben und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung des Extrakts zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (2,1 g; 2,62 mmol; 55,5 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,34 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 3,72 (3H, s, OCH&sub3;), 4,00 (3H, s, OCH&sub3;), 3,85 - 4,15 (2H, m, -CH&sub2;O-), 5,00 (1H, d, J=5,1Hz, CH), 5,08 (2H, s, CO&sub2;CH&sub2;), 5,55 - 5,95 (2H, m, CH, =CH-), 6,10 (1H, d, J=11,5, -CH=), 6,56 (1H, s, Thiazol-H), 6,70 - 7,40 (19H, m).
    • Herstellungsbeispiel 25
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-methylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der Verbindung (2,8 g; 3,493 mmol), die in Herstellungsbeispiel 24 erhalten worden war, in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurden Methylisocyanat (2 g; 35,057 mmol) und Triethylamin (katalytische Menge) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 7 h auf 60ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Dichlormethan:Aceton = 95:5) gereinigt und so die Titelverbindung (1,54 g; 1,795 mmol; 51,4 %) erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 26
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-isopropylcarbamoyloxy)- 1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 21 erhaltenen Verbindung (2,8 g; 2,721 mmol), in trockenein Tetrahydrofuran (40 ml) wurden Isopropylisocyanat (520 mg; 6,110 mmol) und Triethylamin (katalytische Menge) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 6 h auf 60ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Dichlorinethan:Aceton = 20:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,9 g; 1,706 mmol; 62,7 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,12 (6H, t, J=5,8Hz, CH( &sub3;)&sub2;), 3,28 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 3,60 - 3,80 (1H, m, (CH&sub3;)&sub2;), 3,76 (3H, s, OCH&sub3;), 4,25 - 4,60 (2H, m, CH&sub2;), 5,04 (1H, d, T=4,8Hz, CH), 5,14 (2H, s, CO&sub2;CH&sub2;-), 5,50 - 5,80 (1H, m, =CH-), 5,98 (1H, dd, J=8,1, 4,8Hz, CH), 6,26 (1H, d, J=11,5Hz, -CH=), 6,40 (1H, s, Thiazol-H), 6,70 - 7,40 (34H, m).
    • Herstellungsbeispiel 27
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-ethylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 21 erhaltenen Verbindung (2 g; 1,944 mmol) in trockenen Tetrahydrofuran (40 ml) wurden Ethylisocyanat (1,1 g; 15,5 mmol) und Triethylamin (katalytische Menge) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 4 h auf 60ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Dichlormethan:Aceton = 95:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,1 g; 1,0 mmol; 51 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,00 (3H, t, J=7Hz, CH&sub2; &sub3;), 3,10 (2H, m, &sub2;CH&sub3;), 3,20 - 3,60 (2H, m, CH&sub2;), 3,77 (3H, s, OCH&sub3;), 4,40 - 4,80 (2H, m, CH&sub2;), 5,07 (1H, d, J=5Hz, CH), 5,14 (2H, s, -CO&sub2;CH&sub2;-), 5,55 - 6,00 (2H, m, CH, =CH-), 6,22 (1H, d, J=12Hz, -CH=), 6,39 (1H, s, Thiazol-H), 6,80 - 7,60 (34H, m).
    • Herstellungsbeispiel 28
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-(2-chloroethyl)carbamoyloxy)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 21 erhaltenen Verbindung (2 g; 1,944 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurden 2-Chlorethylisocyanat (1,6 g; 15,2 mmol) und Triethylamin (katalytische Menge) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 4 h auf 60ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan:Aceton = 95:5), wodurch die Titelverbindung (0,6 g; 0,53 mmol; 27 %) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,2 - 3,7 (6H, m, &sub2; &sub2;Cl, CH&sub2;), 3,78 (3H, s, OCH&sub3;), 4,3 - 4,6 (2H, m, CH&sub2;), 5,05 (1H, d, J=5Hz, CH), 5,15 (2H, s, CO&sub2;CH&sub2;), 5,60 - 6,00 (2H, m, CH, CH=), 6,22 (1H, d, J=12hz, CH=), 6,38 (1H, s, Thiazol-H), 6,70 - 7,50 (34H, m).
    • Herstellungsbeispiel 29
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacetainido]-3-[(Z)-3-(N-allylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 21 erhaltenen Verbindung (2 g; 1,944 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurden Allylisocyanat (1,3 g; 15,6 mmol) und Triethylamin (katalytische Menge) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 4 h auf 60ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan:Aceton = 95:5), wodurch die Titelverbindung (1 g; 0,90 mmol; 46 %) erhalten wurde.
    • Beispiel 33
  • Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-methylcarbamoyloxy)-1-propenyl]- 3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 22 erhaltenen Verbindung (1 g; 0,920 mmol) in Anisol (8 ml) wurde Trifluoressigsäure (10 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertein Druck konzentriert und das Konzentrat zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n-Hexan (80 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden zu 90%iger Ameisensäure (10 ml) gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Isopropylether verrieben und die Kristalle durch Filtration gewonnen. Sie wurden in Methanol (20 ml) gelöst und anschließend Natriumacetat (226 mg; 2,755 mmol) zugegeben. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wurde in 2-Propanol verrieben und die Rohkristalle durch Filtration gewonnen. Die Rohkristalle wurden durch ODS-Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (5 % wäßriges Methanol) gereinigt. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung (250 mg; 0,496 mmol; 53,9 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,56 (3H, d, J=4,4Hz, NH-CH&sub3;), 3,52 (2H, ABq, J=16,3Hz, CH&sub2;), 4,50 - 4,70 (2H, dm, CH&sub2;), 5,03 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,20 - 5,30 (1H, m, =CH-), 5,58 (1H, dd, J=8,1, 4,8Hz, CH), 6,63 (1H, d, J=12,1Hz, -CH=), 6,65 (1H, s, Thiazol-H), 6,99 (1H, m, -CH&sub3;), 7,09 (2H, s, NH&sub2;), 9,38 (1H, d, J=8,1Hz, CONH), 11,20 (1H, br-s, =N-OH).
  • Masse (m/z) : 504 (M&spplus;), 505 (M&spplus;+1).
    • Beispiel 34
  • Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-methylcarbamoyloxy)-1-propenyl]- 3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 33 erhaltenen Verbindung (110 mg; 0,218 mmol) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) wurde eine Lösung von Jodmethylpivalat (53 mg; 0,219 mmol) in trockenem Diinethylformamid (0,5 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde zu n-Hexan (50 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet und so die Titelverbindung (86 mg; 0,144 mmol; 66,2 %) erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,16 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 2,55 (3H, d, J=4,4Hz, NH- &sub3;), 3,60 (2H, ABq, J=17,8Hz, CH&sub2;), 4,35 - 4,55 (2H, dm, CH&sub2;), 5,24 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,60 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,75 - 5,85 (3H, m, CH, CH&sub2;), 6,27 (1H, d, J=11,7Hz, -CH=), 6,66 (1H, s, Thiazol-H), 6,98 (1H, m, -CH&sub3;), 7,12 (2H, s, NH&sub2;), 9,47 (1H, d, J=8,1Hz, CONH), 11,30 (1H, s, =N-OH).
  • Masse (m/z) : 596 (M&spplus;), 597 (M&spplus;+1).
  • Dann wurde 7 N-HCl/Diethylether-Lösung (0,04 ml) unter Eiskühlung zu einer Lösung der Titelverbindung (44 mg; 0,074 mmol) in Ethylacetat (2 ml) getropft und 20 min gerührt. Die ausfallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch das Hydrochlorid (40 mg; 0,063 mmol; 85,4 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 35
  • 2-Ethylbutanoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-methylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der Verbindung (120 mg; 0,238 mmol), die in Beispiel 33 erhalten worden war, in trockenem Dimethylformamid (3 ml) wurde eine Lösung von Jodmethyl-2- ethylbutyrat (61 mg; 0,238 mmol) in trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde zu n-Hexan (50 ml) getropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (102 mg; 0,167 mmol; 70,3 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,80 - 0,90 (6H, m, CH2 &sub3;x2), 1,45 - 1,60 (4H, m, &sub2;CH&sub3;x2), 2,20 - 2,30 (1H, m, (C&sub2;H&sub5;)&sub2;), 2,56 (3H, d, J=4,6Hz, NH &sub3;), 3,61 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 4,35 - 4,55 (2H, dm, CH&sub2;), 5,24 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,60 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,80 - 5,85 (3H, m, CO&sub2;CH&sub2;, CH), 6,28 (1H, d, J=11,7Hz, -CH=), 6,66 (1H, s, Thiazol-H), 6,99 (1H, m, CH&sub3;), 7,12 (2H, s, NH&sub2;), 9,47 (1H, d, J=8,4Hz, CONH), 11,30 (1H, s, =N-OH).
  • Masse (m/z) : 610 (M&spplus;), 611 (M&spplus;+1).
  • Dann wurde eine 7 N-HCl/Diethylether-Lösung (0,04 ml) unter Eiskühlung zu einer Lösung der Titelverbindung (44 mg; 0,072 mmol) in Ethylacetat (2 ml) getropft und anschließend 20 min gerührt. n-Hexan (20 ml) wurde zur Reaktionsmischung zugegeben.
  • Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch das Hydrochlorid (38 mg; 0,059 mmol; 81,6 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 36
  • 1-(Pivaloyloxy)ethyl-7-[(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-N-methylcarbamoyloxy-1- propenyl]3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 33 erhaltenen Verbindung (155 mg; 0,308 mmol), in trockenem Dimethylformamid (2,5 ml) wurde eine Lösung von 1-Jodethylpivalat (94 mg; 0,367 mmol) in trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) unter Eiskühlung getropft. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben und anschließend unter reduzierten Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde zu n- Hexan (50 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann gewonnen, wodurch die Titelverbindung (46 mg; 0,075 mmol; 24,5 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,13 und 1,15 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 1,43, 1,45 (3H, d, J=5,5Hz, OCH( &sub3;)O), 2,55 (3H, d, J=4,8Hz, NH &sub3;), 3,59, 3,60 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 4,35 - 4,55 (2H, dm, CH&sub2;), 5,23, 5,25 (1H, d, J=5,2Hz, CH), 5,55 - 5,70 (1H, m, -CH-), 5,85 - 5,90 (1H, m, CH), 6,23, 6,26 (1H, d, J=11,0Hz, -CH=), 6,65, 6,66 (1H, s, Thiazol-H), 6,81, 6,88 (1H, q, J=5,5Hz, OCH(CH&sub3;)O), 6,98 (1H, m, CH&sub3;), 7,11 (2H, s, NH&sub2;), 9,46 (1H, d, J=8,2(Hz, CONH), 11,29 (1H, s, =N-OH).
  • Masse (m/z) : 610 (M&spplus;), 611 (M&spplus;+1).
  • Dann wurde eine 7 N-HCl/Diethylether-Lösung (0,04 ml) unter Eiskühlung zu einer Lösung der Titelverbindung (40 mg; 0,066 mmol) in Ethylacetat (2 ml) getropft und anschließend 20 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu n-Hexan (20 ml) zugetropft und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch das Hydrochlorid (38 mg; 0,059 mmol; 89,0 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 37
  • 2,2-Dimethyl-3-methoxypropenyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-N- methylcarbamoyloxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 33 erhaltenen Verbindung (148 mg; 0,294 mmol) in trockenem Dimethylformamid (2,5 ml) wurde eine Lösung von Jodmethyl-2,2-dimethyl-3- methoxypropionat (80 mg; 0,294 mmol) in trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde zu n-Hexan (50 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (100 mg; 0,160 mmol; 54,3 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,12 (6H, s, OCOC( &sub3;)&sub2;CH&sub2;-), 2,55 (3H, d, J=4,4Hz, NH &sub3;), 3,22 (3H, s, OCH&sub3;), 3,33 (2H, s, &sub2;OCH&sub3;), 3,56 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 4,35 - 4,55 (2H, dm, CH&sub2;), 5,24 (1H, d, J=5,1Hz, CH), 5,60 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,80 (2H, ABq, J=6,0Hz, OCH&sub2;OCO), 5,80 - 5,90 (1H, m, CH), 6,28 (1H, d, J=11,7Hz, -CH=), 6,66 (1H, s, Thiazol-H), 6,99 (1H, m CH&sub3;), 7,12 (2H, s, NH&sub2;), 9,47 (1H, d, J=8,1Hz, CONH), 11,30 (1H, s, =N-OH).
  • Masse (m/z) : 626 (M&spplus;), 627 (M&spplus;+1).
  • Dann wurde eine 7 N-HCl/Diethylether-Lösung (0,04 ml) unter Eiskühlung zu einer Lösung der Titelverbindung (40 mg; 0,064 mmol) in Ethylacetat (2 ml) zugetropft und dann 20 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu n-Hexan (20 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch das Hydrochlorid (38 mg; 0,057 mmol; 89,5 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 38
  • Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-methylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 25 erhaltenen Verbindung (1,54 g; 1,795 mmol), in Anisol (16 ml) wurde Trifluoressigsäure (16 inl) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das resultierende Konzentrat zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (40 ml) und n-Hexan (160 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden zu 90 % Ameisensäure (20 ml) gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Isopropylether verrieben und die Kristalle durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden in Methanol (40 ml) gelöst und anschließend Natriumacetat (442 mg; 5,388 mmol) zugegeben. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert und das Rohprodukt wurde in 2-Propanol verrieben und die Rohkristalle durch Filtration gewonnen. Die Rohkristalle wurden durch ODS-Säulenchromatographie (5 % wäßriges Methanol) gereinigt. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung (200 mg; 0,386 mmol; 21,5%) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 2,56 (3H, d, J=4,4Hz, NH &sub3;), 3,53 (2H, ABq, J=16,5Hz, CH&sub2;), 3,84 (3H, s, OCH&sub3;), 4,50 - 4,70 (2H, dm, CH&sub2;), 5,03 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,20 - 5,30 (1H, m, =CH-), 5,55 (1H, dd, J=8,0, 4,8Hz, CH), 6,62 (1H, d, J=12,1Hz, -CH=), 6,74 (1H, s, Thiazol-H), 7,00 (1H, m, -CH&sub3;), 7,19 (2H, s, NH&sub2;), 9,51 (1H, d, J=8,0Hz, CONH).
  • Masse (m/z): 518 (M&spplus;), 5,19 (M&spplus;+1).
    • Beispiel 39
  • Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-methylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 38 erhaltenen Verbindung (120 mg; 0,232 mmol) in trockenem Dimethylformamid (2 ml) wurde eine Lösung aus Jodmethylpivalat (58 mg; 0,240 mmol) in trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Konzentrat zu n-Hexan (50 ml) gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (80 mg; 0,131 mmol; 56,5 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,16 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 2,55 (3H, d, J=4,4Hz, NH &sub3;), 3,62 (2H, ABq, J=17,8Hz, CH&sub2;), 3,84 (3H, s, OCH&sub3;), 4,35 - 4,55 (2H, dm, CH&sub2;), 5,25 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,60 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,75 - 5,85 (3H, m, CH, CO&sub2;CH&sub2;O), 6,27 (1H, d, J=11,7Hz, -CH=), 6,75 (1H, s, Thiazol-H), 6,99 (1H, m, CH&sub3;), 7,20 (2H, s, NH&sub2;), 9,61 (1H, d, J=8,1Hz, CONH).
  • Masse (m/z): 610 (M&spplus;), 611 (M&spplus;+1).
  • Außerdem wurde eine 7 N-HCl/Diethylether-Lösung (0,04 ml) unter Eiskühlung zu einer Lösung der Titelverbindung (40 mg; 0,066 mmol) in Ethylacetat-Lösung (2 ml) zugetropft und anschließend 20 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduzierten Druck abdestilliert und der Rückstand in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu n-Hexan (20 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch das Hydrochlorid (38 mg; 0,059 mmol; 89,0 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 40
  • Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-isopropylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 26 erhaltenen Verbindung (1,9 g; 1,706 mmol) in Anisol (16 ml) wurde Trifiuoressigsäure (18 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Konzentrat zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (40 ml) und n-Hexan (160 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden zu 90%iger Ameisensäure gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in lsopropylether verrieben und Kristalle durch Filtration gewonnen. Diese Kristalle wurden in Methanol (40 ml) gelöst und anschließend Natriumacetat (420 mg; 5,120 mmol) zugegeben. Unten reduziertein Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wurde in 2- Propanol verrieben und die Rohkristalle durch Filtration gewonnen. Die Rohkristalle wurden durch ODS- Säulenchromatographie (8 % wäßriges Methanol) gereinigt. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung (400 mg; 0,751 mmol; 44,0 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,04 (6H, d, J=6,6Hz, C( &sub3;)&sub3;), 3,53 (2H, ABq, J=16,5Hz, CH&sub2;), 3,55 - 3,65 (1H, m, (CH&sub3;)&sub2;), 4,50 - 4,70 (2H, dm, CH&sub2;), 5,05 (1H, m, CH), 5,25 - 5,35 (1H, m, =CH-), 5,60 (1H, bs, CH), 6,64 (1H, d, J=11,5Hz, -CH=), 6,66 (1H, s, Thiazol-H), 7,03 (1H, m, CH(CH&sub3;)&sub2;), 7,10 (2H, s, NH&sub2;), 9,44 (1H, bs, CONH).
  • Masse (m/z) : 532 (M+), 533 (M&spplus;+1).
    • Beispiel 41
  • Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-isopropylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 40 erhaltenen Verbindung (120 mg; 0,225 mmol) in trockenein Dimethylformamid (2 ml) wurde eine Lösung von Jodmethylpivalat (55 mg; 0,227 mmol) in trockenein Dimethylformamid (0,5 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsinischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Konzentrat zu n-Hexan (50 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (84 mg; 0,134 mmol; 59,8 % erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,04 (6H, d, J=6,8Hz, CH( &sub3;)&sub2;), 1,15 (9H, s, -C(CH&sub3;)&sub3;), 3,55 - 3,65 (1H, m, (CH&sub3;)&sub2;), 3,61 (2H, ABq, J=18,0Hz, CH&sub2;), 4,35 - 4,55 (2H, dm, CH&sub2;), 5,25 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,60 - 5,70 (1H, m, =CH-), 5,75 - 5,85 (3H, m, CH, CO&sub2;CH&sub2;O), 6,27 (1H, d, J=11,5Hz, -CH=), 6,66 (1H, s, Thiazol-H), 7,05 (1H, d, J=7,6Hz, CH-), 7,12 (2H, bs, NH&sub2;), 9,47 (1H, d, J=8,2Hz, CONH).
  • Masse (m/z) : 624 (M&spplus;), 625 (M&spplus;+1).
  • Außerdem wurde eine 7 N-HCl/Diethylether-Lösung (0,04 ml) zu einer Lösung der Titelverbindung (50 mg; 0,080 mmol) in Ethylacetat (2 inl) unter Eiskühlung zugetropft und anschließend 20 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertein Druck abdestilliert und der Rückstand in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde in n-Hexan (20 ml) eingetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch das Hydrochlorid (44 mg; 0,067 mmol; 83,2 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
    • Beispiel 42
  • Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-ethylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 27 erhaltenen Verbindung (1,1 g; 1,0 mmol) in Anisol (3 ml) wurde Trifluoressigsäure (3 ml) unter Eiskühlung eingetropft. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Konzentrat zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n-Hexan (80 ml) eingetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen.
  • Die Kristalle wurden zu 90%iger Ameisensäure (10 ml) zugegeben und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Unter reduziertein Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Isopropylether verrieben und die Kristalle durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden in Methanol (20 ml) gelöst und anschließend Natriumacetat (300 mg; 5 mmol) zugegeben. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wurde in 2-Propanol verrieben und die Rohkristalle durch Filtration gewonnen. Die Rohkristalle wurden durch ODS- Säulenchromatographie (7 % wäßriges Methanol) gereinigt. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung (210 mg; 0,41 mmol; 41 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,00 (3H, t, J=7,0Hz, CH2 &sub3;), 2,99 (2H, dq, J=12hz, 7Hz, &sub2;CH&sub3;), 3,54 (2H, ABq, J=16,5Hz, CH&sub2;), 4,60 (2H, d, ABq, J=5,6Hz, 14Hz, CH&sub2;), 5,04 (1H, d, J=5,1Hz, CH), 5,20 - 5,30 (1H, m, -CH=), 5,50 - 5,65 (1H, m, CH), 6,61 (1H, d, J=15,5Hz, -CH=), 6,65 (1H, s, Aminothiazol-H), 7,00 (1H, t, J=7Hz, NH), 7,09 (2H, s, NH&sub2;), 9,42 (1H, m, NH).
    • Beispiel 43
  • Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-ethylcarbamoyloxy)-1- propenyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 42 erhaltenen Verbindung (80 mg; 0,15 mmol) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) wurde eine Lösung von Jodmethylpivalat (37 mg; 0,16 mmol) in trockenein Dimethylformainid (0,5 inl) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Konzentrat zu n-Hexan (50 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (60 mg; 0,096 mmol; 65 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,00 (3H, t, J=7,0Hz, CH&sub3;), 1,15 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 2,98 (2H, dq, J=3,3Hz, 7Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 3,64 (2H, ABq, J=18Hz, CH&sub2;), 4,35 - 4,60 (2H, m, CH&sub2;), 5,28 (1H, d, J=4,7Hz, CH), 5,60 - 5,75 (1H, m, -CH=), 5,80 (1H, dd, J=4,7Hz, 7,7Hz, CH), 5,81 (2H, s, CH&sub2;), 6,27 (1H, d, J=11,7Hz, -CH=), 6,83 (1H, s, Thiazol-H), 7,15 (1H, t, J=3,3Hz, NH), 9,68 (1H, d, J=7,7Hz, NH).
    • Beispiel 44
  • Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-(2- chlorethyl)carbamoyloxy)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 28 erhaltenen Verbindung (0,6 g; 0,53 mmol) in Anisol (3 ml) wurde Trifluoressigsäure (3 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Konzentrat zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n-Hexan (80 ml) getropft. Die ausgefallenen Kristalle wurde durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden zu 90%iger Ameisensäure (10 ml) gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Isopropylether verrieben und Kristalle durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden in Methanol (20 ml) gelöst und anschließend Natriumacetat (300 mg; 5 mmol) zugegeben. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wurde in 2-Propanol verrieben und die Rohkristalle durch Filtration gewonnen. Die Rohkristalle wurden durch ODS- Säulenchromatographie (7 % wäßriges Methanol) gereinigt. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung (140 mg; 0,25 mmol; 48 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,38 (2H, m, NH &sub2;), 3,59 (2H, t, J=6,8Hz, CH&sub2;Cl), 3,53 (2H, ABq, J=16,5Hz, CH&sub2;), 4,60 (2H, d, ABq, J=7Hz, 13,9hz, CH&sub2;), 5,03 (1H, d, J=4,8Hz, CH), 5,03 (1H, m, -CH=), 5,58 (1H, dd, J=4,8Hz, 8,4Hz, -CH), 6,64 (1H, d, J=12,8Hz, -CH=), 6,65 (1H, s, Thiazol-H), 7,09 (2H, s, NH&sub2;).
    • Beispiel 45
  • Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-(2- chlorethyl)carbamoyloxy)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung (80 mg; 0,14 ,mmol) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) wurde eine Lösung von Jodmethylpivalat (37 mg; 0,16 mmol) in trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Konzentrat zu n- Hexan (50 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (63 mg; 0,1 mmol; 71 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,15 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 3,29 (2H, dt, J=5,9Hz, 12,1Hz, NH &sub2;), 3,58 (2H, t, J=12,1Hz, CH&sub2;Cl), 3,5 - 3,9 (2H, m, CH&sub2;), 4,3 - 4,6 (2H, m, CH&sub2;), 5,28 (1H, d, J=4,7Hz, CH), 5,5 - 5,65 (1H, m, =CH), 5,77 (1H, dd, J=4,7Hz, 7,8Hz, CH), 5,84 (2H, ABq, J=3,3Hz, CH&sub2;O), 6,29 (1H, d, J=11,7Hz, -CH=), 6,83 (1H, s, Thiazol-H), 7,45 (1H, t, J=5,9Hz, NH), 9,68 (1H, d, J=7,8Hz, NH).
    • Beispiel 46
  • Natrium-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-allylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Herstellungsbeispiel 29 erhaltenen Verbindung (1, g; 0,9 mmol) in Anisol (3 ml) wurde Trifluoressigsäure (3 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Konzentrat zu einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n-Hexan (80 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurde durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden in 90%ige Ameisensäure (10 ml) gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Isopropylether verrieben und die Kristalle durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden in Methanol (20 ml) gelöst und anschließend Natriumacetat (300 mg; 5 mmol) zugegeben. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wurde in 2-Propanol verrieben und die Rohkristalle durch Filtration gewonnen. Die Rohkristalle wurden durch ODS- Säulenchromatographie (10 % wäßriges Methanol) gereinigt. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann lyophilisiert und so die Titelverbindung (80 mg; 0,15 mmol; 17 %) erhalten.
  • NMR (D&sub2;O-d&sub6;) 5: 3,62 (2H, ABq, J=17Hz, CH&sub2;), 3,84 (2H, d, J=4,8Hz, NH &sub2;), 4,55 - 4,85 (2H, m, CH&sub2;), 4,87 (2H, ABq, J=17,1Hz, CH&sub2;), 5,25 (1H, dd, J=1,5Hz, 10,3Hz, =CH&sub2;), 5,30 (1H, dd, J=1,5Hz, 17,2Hz, =CH&sub2;), 5,42 (1H, d, J=4,7Hz, CH), 5,78 - 5,87 (1H, m, =CH-), 5 ,92 - 6,03 (1H, m, -CH=), 5,97 (1H, d, J=4,7Hz, CH), 6,32 (1H, d, J=11,8Hz, -CH=), 7,12 (1H, s, Thiazol-H).
    • Beispiel 47
  • Pivaloyloxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-(N-(2-allylcarbamoyloxy)-1- propenyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung (50 mg; 0,09 mmol) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) wurde eine Lösung von Jodmethylpivalat (24 mg; 0,1 mmol) in trockenem Dimethylformamid (0,5 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsinischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck getrocknet und das Konzentrat zu n-Hexan (50 ml) getropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (35 mg; 0,06 mmol; 61 %) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,15 (9H, s, C(CH&sub3;)&sub3;), 3,55 - 3,77 (4H, m, CH&sub2;CH&sub2;), 4,35 - 4,65 (2H, m, CH&sub2;), 5,04 (1H, dd, J=1,4Hz, 10,2Hz, =CH&sub2;), 5,10 (1H, dd, J=1,4Hz, 17,2Hz, =CH&sub2;), 5,25 (1H, d, J=5,1Hz, CH), 5,60 - 5,70 (1H, m, -CH=), 5,70 - 5,90 (4H, m, -CH=, OCH&sub2;, CH), 6,27 (1H, d, J=11,7Hz, -CH=), 6,67 (1H, s, Thiazol-H).
    • Herstellungsbeispiel 30
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(tetrahydrofuran-2- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-(triphenylphosphoranyliden)methyl- 3-cephem-4-carboxylat (34,4 g) und Tetrahydrofuran-2-aldehyd (6,0 g) wurden in Dichlormethan (400 ml) gelöst und anschließend bei Raumtemperatur 29 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (Benzol:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (10,5 g) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,5 - 2,1 (4H, m), 3,35, 3,54 (1H, ABq, 18,5Hz), Diastereomer, 3,47, 3,51 (1H, ABq, 18,5Hz) Diastereomer, 3,7 - 3,9 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,30 (1H, m), 5,06 (1H, d, J=4,8Hz, 6-Position), 5,17 (2H, s), 5,55 (0,5H, dd, J=4Hz, 8,4Hz), 5,60 (0,5H, dd, J=11,4Hz, 8,4hz), 5,90 (1H, dd, J=4,8Hz, 8Hz, 7-Position), 6,21 (0,5H, d, J=11,5Hz), 6,27 (0,5H, d, J=11,5Hz), 6,87 (2H, d, J=7,8Hz), 7,01 (0,5H, s), 7,07 (0,5H, s), 7,1 - 7,4 (17H, m).
    • Herstellungsbeispiel 31
  • 4-Methoxyphenylinethyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(5-oxotetrahydrofuran-2- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-(triphenylphosphoranyliden)methyl- 3-cephem-4-carboxylat (13,4 g) und 5-Oxotetrahydrofuran-2- aldehyd (1,6 g) wurden in Dichlormethan (150 ml) gelöst und anschließend bei Raumtemperatur 10 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (Benzol:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, wodurch zwei Arten der Titelverbindung [(A) (Rf-Wert: groß): 3,06 g; (B) (Rf-Wert: klein): 2,46 g] erhalten wurden.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • (A) (Rf-Wert: groß): 1,90 - 2,05 (1H, m), 2,30 - 2,60 (3H, m), 3,27, 3,55 (2H, ABq, J=18,5Hz), 3,80 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,80 - 4,85 (1H, m), 5,07 (1H, d, J=4,8Hz), 5,10 - 5,20 (2H, m), 5,55 (1H, dd, J=11,4Hz, 8,4hz), 5,90 (1H, dd, J=4,8Hz, 8Hz), 6,35 (1H, d, J=11,4hz), 7,07 (1H, s).
  • (B) (Rf-Wert: klein): 1,85 - 1,95 (1H, m), 2,30 - 2,60 (3H, m), 3,35, 3,55 (2H, ABq, J=18,5Hz), 3,80 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,85 - 4,93 (1H, m), 5,05 (1H, d, J=4,8Hz), 5,10 - 5,20 (2H, m), 5,60 (1H, dd, J=11,2Hz, 8,4Hz), 5,90 (1H, dd, J=4,8Hz, 8Hz), 6,36 (1H, d, J=11,2Hz), 7,05 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 32
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7β-[2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(tetrahydrofuran- 2-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7β-[2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3- (triphenylphosphoranyliden)methyl-3-cephem-4-carboxylat (10 g) und Tetrahydrofuran-2-aldehyd (1 g) wurden in Dichlormethan (100 ml) gelöst und anschließend bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Benzol : Ethylacetat = 9:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,8 g) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,5 - 2,1 (4H, m), 3,45, 3,57 (2H, ABq, J=18,5Hz), 3,7 - 3,9 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,25 - 4,35 (1H, m), 5,04 (1H, d, J=4,7Hz), 5,1 - 5,2 (3H, m), 5,59 (1H, m), 5,92 (1H, dd, J=4,7Hz, 8,0Hz), 6,25 (1H, d, J=11,2Hz), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 6,86 (1H, s), 7,1 - 7,4 (17H), 7,77 (1H, s)
    • Beispiel 48
  • Natrium-7β-[(Z)-2-aminothiazol-4-yl-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(E)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die in Herstellungsbeispiel 30 erhaltene Verbindung (4,6 g) wurde zu Anisol (28 ml) und Trifluoressigsäure (32,2 ml) gegeben und anschließend unter Eiskühlung 2 h gerührt. Isopropylether (350 ml) wurde zugegeben und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden getrocknet und dann zu einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Unlösliche Substanzen wurden abfiltriert und eine Reinigung durch Umkehrphasen- Kieselgelchromatographie (Methanol:H&sub2;O = 15:85) ausgeführt, wodurch die optischen Isomere (A) (Rf-Wert: groß; 290 mg) und (B) ( Rf-Wert: klein; 273 mg) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • (A): 1,5 - 2,0 (4H, m), 3,41, 3,48 (2H, ABq, J=16,9Hz, 2- Position), 3,62 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,20 (1H, m), 5,02 (1H, d, J=5,1Hz, 6-Position), 5,54 - 5,60 (2H, m), 6,74 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,21 (2H, s), 9,53 (1H, d, J=8Hz).
  • (B): 1,5 - 2,0 (4H, m), 3,40, 3,46 (2H, ABq, J=16,9Hz, 2- Position), 3,63 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,20 (1H, m), 4,99 (1H, d, J=4,8Hz, 6-Position), 5,53 - 5,59 (2H, m, 7-Position), 6,73 (1H, s), 6,91 (1H, d), 7,20 (2H, s), 9,53 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 49
  • Natrium-7β-[(Z)-2-aminothiazol-4-yl-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die in Herstellungsbeispiel 30 erhaltene Verbindung (3,25 g) wurde zu Anisol (19,5 ml) und Trifluoressigsäure (39 ml) gegeben und anschließend unter Eiskühlung (35 min) gerührt. Isopropylether (400 ml) wurde zugegeben und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden getrocknet und dann in Methylalkohol (300 ml) gelöst. Natriumacetat (1,8 g) wurde zugegeben und anschließend 5 min gerührt. Der Methylalkohol wurde abdestilliert und Isopropylalkohol zum Rückstand zugegeben. Unlösliche Substanzen wurden durch Filtration gewonnen und mit Isopropylether gewaschen. Nach Trocknung der unlöslichen Substanzen wurden diese in Wasser gelöst. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und der Reinigung durch Reversphasen-Kieselgelchromatographie (Methanol:H&sub2;O = 15:85) ausgeführt, wodurch die Titelverbindung (98 mg) erhalten wurde.
  • NMR (D&sub2;O) 5: 1,4 - 2,05 (4H, m), 3,27, 3,57 (2H, ABq, J=19Hz, 2-Position), 3,62 (1H, m), 3,72 (1H, m), 4,40 (1H, m), 5,11 (1H, d, J=4,8Hz, 6-Position), 5,46 (1H, m), 5,66 (1H, d, J=4,8Hz, 7-Position), 6,07 (1H, d, J=11,5Hz), 6,90 (1H, s).
    • Beispiel 50
  • Natrium-7β-[(Z)-2-aminothiazol-4-yl-2-hydroxyiminoacetamido]- 3-[(E)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-trityloxyiminoacetamido]-3-(triphenylphosphoranyliden)methyl-3-cephem-4-carboxylat (16,3 g) und Tetrahydrofuran-2- aldehyd (2,9 g) wurden in Dichlormethan (200 ml) gelöst und anschließend bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (Benzol:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, wodurch die Verbindung (5,4 g) erhalten wurde.
  • Anisol (16,8 ml) und Trifluoressigsäure (19,6 ml) wurden zu der Verbindung zugegeben und anschließend unter Eiskühlung 2 h gerührt. Isopropylether (200 ml) wurde zugegeben und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen. Nach Trocknung der Kristalle wurde eine 90%ige wäßrige Lösung (22,5 ml) von Ameisensäure zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und eine gesättigte wäßrige Natrium-Lösung zum Rückstand zugegeben. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und eine Reinigung durch Reversphasen- Kieselgelchromatographie (Methanol:H&sub2;O = 15:85) ausgeführt wodurch die optischen Isomere (A) (Rf-Wert: groß; 25 mg) und (B) (Rf-Wert: klein; 25 mg) erhalten wurden.
  • NMR (D&sub2;O) δ:
  • (A) : 1,48 - 2,03 (4H, m), 3,40 (2H, m, 2-Position), 3,62 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,99 (1H, d, J=5,1Hz, 6- Position), 5,51 - 5,57 (2H, m, 7-Position), 6,67 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=16,1Hz), 7,08 (2H, br, H&sub2;N), 11,25 (1H, br).
  • (B) : 1,48 - 1,99 (4H, m), 3,40 (2H, m, 2-Position), 3,63 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,98 (1H, d, J=5,1Hz, 6- Position), 5,50 - 5,58 (2H, m, 7-Position), 6,66 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=15,8Hz), 7,09 (2H, s), 9,40 (1H, br), 11,26 (1H, br).
    • Beispiel 51
  • Pivaloyloxymethyl-7β-[(Z)-2-aminothiazol-4-yl-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)vinyl]- 3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 48 erhaltenen Verbindung (A) (100 mg) in N,N-Dimethylacetamid (5 ml) wurde eine Lösung von Jodmethylpivalat (55 mg) in N,N-Dimethylacetamid (1 ml) zugetropft und anschließend 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsinischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel konzentriert. Ethylacetat (2 ml) und Isopropylether (50 ml) wurden zum Rückstand zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (98 mg) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (9H, s), 1,6 - 2,2 (4H, m), 3,57, 3,73 (2H, ABq, 2-Position), 3,83 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,22 (3H, s), 4,43 (1H, m), 5,13 (1H, d, J=4Hz), 5,85 - 6,1 (4H, m), 6,98 (1H, s), 7,04 (1H, d, J=15,8Hz), 7,25 (2H, s), 7,50 (1H, d, J=8Hz).
  • Ähnlich wurde Jodmethylpivalat (27,5 mg) mit Verbindung (B) (50 mg) umgesetzt, wodurch die Titelverbindung (B) (51 mg) [optisches Isomer von (A)] erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,23 (9H, s), 1,55 - 2,15 (4H, m), 3,56, 3,71 (2H, ABq, J=18Hz, 2-Position), 3,82 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,10 (3H, s), 4,45 (1H, m), 5,09 (1H, d, J=4,7Hz, 6- Position), 5,86 - 5,93 (3H, m), 6,04 (1H, dd, J=15,6Hz, 5,7Hz), 7,00 (1H, s), 7,04 (1H, d, J=15,6Hz), 7,55 (1H, br).
    • Beispiel 52
  • Natrium-7β-[(Z)-2-aminothiazol-4-yl-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(E)-2-(5-oxotetrahydrofuran-2-yl)vinyl]-3-cephem-4- carboxylat
  • Die zwei Verbindungen (6,9 g), die in Herstellungsbeispiel 31 erhalten worden waren, wurden in Anisol (34 ml) und Trifluoressigsäure (51 ml) gegeben und anschließend unter Eiskühlung 2 h gerührt. Isopropylether (200 ml) wurde zugegeben und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen.
  • Nach Trocknung der Kristalle wurde eine 90%ige Ameisensäure- Lösung (90 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde eine gesättigte wäßrige Natriumacetat-Lösung zugegeben. Vom Unlöslichen wurde abfiltriert und eine Reinigung durch Reversphasen- Kieselgelchromatographie ausgeführt, wodurch die Titelverbindung (371 mg) als Diastereomer erhalten wurde.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 1,9 - 2,0 (1H, m), 2,27 - 2,40 (1H, m), 2,45 - 2,60 (2H, m), 3,45 - 3,60 (2H, m), 3,89 (3H, s), 5,05 - 5,15 (2H, m), 5,65 - 5,70 (1H, m), 5,81 (1H, dd, J=7,3Hz, 15,9hz), 6,65 (1H, d, J=15,9hz), 6,86 (1H, s).
    • Beispiel 53
  • Pivaloyloxymethyl-7β-[(Z)-2-aminothiazol-4-yl-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(5-oxotetrahydrofuran-2- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 52 erhaltenen Verbindung (150 mg) in N,N-Dimethylacetamid (3,8 ml) wurde eine Lösung von Jodmethylpivalat (70 mg) in N,N-Dimethylformamid (0,1 ml) zugetropft und anschließend 30 min gerührt. Ethylacetat wurde der Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und danach mit Magnesiumsulfat getrocknet. Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel konzentriert. Ethylacetat (2 ml), 10 % (G/G) Salzsäure/Ethylacetat (0,2 ml) und Isopropylether (50 ml) wurden zum Rückstand gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (157 mg) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,15 (3H, s), 1,85 - 1,98 (1H, m), 2,30 - 2,60 (1H, m), 3,90 (3H, s), 5,05 (1H, d, J=4,9Hz), 5,20 - 5,25 (1H, m), 5,80 - 5,90 (3H, m), 6,27 (1H, dd, J=4,9Hz, 8Hz), 6,77 (1H, d, J=15Hz), 6,88 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 54
  • 2-Ethylbutanoyloxymethyl-7β-[(Z)-2-aminothiazol-4-yl-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(5-oxotetrahydrofuran-2- yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 52 erhaltenen Verbindung (90 mg) in N,N-Dimethylacetainid (2 ml) wurde eine Lösung von Jodmethyl-2-ethylbutyrat (45 mg) in trockenein N,N- Dimethylformainid (0,1 ml) zugetropft und anschließend 30 min gerührt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Unter reduziertem Druck wurde das Lösungsmittel konzentriert. Ethylacetat (2 ml) und Isopropylether (50 ml) wurden zum Rückstand zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann getrocknet, wodurch die Titelverbindung (89 mg) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,75 - 0,85 (6H, m), 1,40 - 1,60 (4H, m), 1,93 - 2,00 (1H, m), 2,20 - 2,65 (m), 3,83 (3H, s), 5,05 (1H, d, J=4,9Hz), 5,20 - 5,23 (1H, m), 5,80 - 5,90 (3H, m), 6,24 (1H, dd, J=4,9Hz, 8Hz), 6,74 (1H, s), 6,78 (1H, d, J=15Hz), 7,10 (2H, s), 9,65 (1H, d, J=8Hz).
    • Beispiel 55
  • Natrium-7β-[(Z)-2-aminothiazol-4-yl-2-hydroxyiminoacetamido]- 3-[(E)-(5-oxotetrahydrofuran-2-yl)vinyl]-3-cephem-4- carboxylat
  • Ähnlich wie in Beispiel 50 wurden 7β-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetamido]-3- (triphenylphosphoranyliden)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (16,3 g) und 5-Oxotetrahydrofuran-2-aldehyd (1,6 g) in Dichlormethan (200 ml) gelöst und anschließend bei Raumtemperatur 10 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertein Druck konzentriert und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (Benzol:Ethylacetat = 9:1) gereinigt, wodurch die Verbindung (5,4 g) erhalten wurde.
  • Anisol (27 ml) und Trifluoressigsäure (41 ml) wurden zu der Verbindung gegeben und anschließend unter Eiskühlung 2 h gerührt. Isopropylether (200 ml) wurde zugegeben und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen. Nach Trocknung der Kristalle wurde eine 90%ige wäßrige Amisensäure-Lösung (100 ml) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und eine gesättigte wäßrige Natriumacetat-Lösung zum Rückstand gegeben. Vom Unlöslichen wurde abfiltriert und eine Reinigung durch Reverphasen-Kieselgelchromatographie (Methanol :H&sub2;O = 15:85) ausgeführt, wodurch die Titelverbindung (2,35 mg) erhalten wurde.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 1,90 - 2,03 (1H, m), 2,30 - 2,42 (1H, m), 2,45 - 2,60 (2H, m), 3,45 - 3,60 (2H, m), 5,05 - 5,15 (2H, m), 5,70 - 5,75 (1H, m), 5,85 (1H, dd, J=7,3Hz, 15,9Hz), 6,67 (1H, d, J=15,9Hz), 6,87 (0,5H, s), 6,88 (0,5H, s).
    • Beispiel 56
  • Natrium-7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)vinyl]- 3-cephem-4-carboxylat
  • Die in Herstellungsbeispiel 32 erhaltene Verbindung (1,8 g) wurde zu Anisol (5 ml) und Trifluoressigsäure (8 ml) gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Nach Konzentrieren der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck wurde Isopropylether (50 ml) zugegeben und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gewonnen. Die Kristalle wurden getrocknet und zu einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Vom Unlöslichen wurde abfiltriert und eine Reinigung durch Reversphasen- Kielgelchromatographie (Methanol: H&sub2;O = 15:85) ausgeführt, wodurch die optischen Isomere (A) (Rf-Wert: groß; 30 mg) und (B) (Rf-Wert: klein; 33 mg) erhalten wurden.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • Isomer (A) : 1,5 - 2,04 (4H, m), 3,65 - 3,82 (2H, m, 2- Position), 3,68 (3H, s), 4,22 (1H, m), 5,04 (1H, d, J=5,4Hz, 6-Position), 5,55 - 5,65 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=15,4Hz), 8,16 (2H, s), 9,52 (1H, d, J=10Hz).
  • Isomer (B): 1,5 - 2,00 (4H, m), 3,2 - 3,5 (2H, m, 2- Position), 3,6 - 3,8 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,1 - 4,2 (1H, m), 4,96 (1H, d, J=5,0Hz, 6-Position), 5,5 - 5,6 (2H, m), 6,84 (1H, d, J=16Hz), 8,1 (2H, s), 9,50 (1H, d, J=10Hz).
    • Herstellungsbeispiel 33
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-trityloxyiminoacetamido]-3-[(z)cyclopropylvinyl]-3-cephem- 4-carboxylat
  • 4-Methoxyphenylmethyl-7β-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-trityloxyiminoacetamido]-3-(triphenylphosphoranyliden)methyl-3-cephem-4-carboxylat (8,2 g) und Cyclopropancarboxaldehyd (5 ml) wurden in Dichlormethan (40 ml) gelöst und anschließend bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,1 g) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,40 (2H, m), 0,80 (2H, m), 1,40 (1H, m), 3,36 (2H, ABq, J=18,0Hz), 3,78 (3H, s), 4,80 - 5,05 (2H, m), 5,14 (2H, s), 5,80 - 6,15 (2H, m), 6,40 (1H, s), 6,70 - 7,40 (35H, m).
    • Beispiel 57
  • Natrium-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-cyclopropylvinyl]-3-cephem-4- carboxylat
  • Die Verbindung (1,1 g) von Herstellungsbeispiel 33 wurde in Anisol (6 ml) gelöst. Nach tropfenweiser Zugabe von Trifluoressigsäure (8 ml) unter Eiskühlung wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand zur einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether (20 ml) und n-Hexan (80 ml) zugetropft. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen.
  • Die Kristalle wurden zu 90%iger Ameisensäure (8 ml) gegeben und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert.
  • Der Rückstand wurde in Isopropylether verrieben und Kristalle durch Filtration gewonnen.
  • Sie wurden in Methanol (10 ml) gelöst und anschließend Natriumacetat (260 mg) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertein Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wurde in 2-Propanol verrieben und Rohkristalle durch Filtration gewonnen. Die Rohkristalle wurden durch Umkehrphasenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wodurch die Titelverbindung (130 mg) erhalten wurde.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,33 (2H, m), 0,76 (2H, m), 1,62 (1H, m), 3,69 (2H, ABq, J=16,5Hz), 4,65 (1H, dd, J=11,7Hz, 9,9Hz), 5,05 (1H, d, J=4,8Hz), 5,57 (1H, dd, J=8,1Hz, 4,8Hz), 6,53 (1H, d, J=11,7hz), 6,66 (1H, s), 7,10 (2H, s), 9,39 (1H, brs), 11,43 (1H, s).
    • Beispiel 58
  • Pivaloyloxymethyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-cyclopropylvinyl]-3-cephem-4- carboxylat
  • Die Verbindung von Beispiel 57 (170 mg) wurde in Dimethylformainid (2 ml) gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von Pivaloyloxymethyljodid (90 mg) in Dimethylformamid (0,5 ml) unter Eiskühlung wurde die resultierende Mischung 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat versetzt und mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die resultierende Lösung wurde mit wasserfreiein Magnesiumsulfat und Aktivkohle versetzt, wodurch die Lösungsmittel getrocknet und entfärbt wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule gereinigt, wodurch die Titelverbindung (74 mg) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,49 (2H, m), 0,86 (2H, m), 1,22 (9H, s), 1,43 (1H, m), 3,64 (2H, ABq, J=17,8Hz), 5,06 (1H, t, J=11,0Hz), 5,14 (1H, d, J=5,2Hz), 5,82 (2H, brs), 5,92 (1H, d, J=5,2Hz), 6,17 (1H, d, J=11,0Hz), 7,07 (1H, s), 10,70 (1H, brs).
    • Beispiel 59
  • 1-Acetoxyethyl-7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-[(Z)-cyclopropylvinyl]-3-cephem-4- carboxylat
  • Die Verbindung von Beispiel 57 (318 mg) wurde in Dimethylformamid (4,4 ml) gelöst und dazu eine Lösung von 1- Acetoxyethylbromid (120 mg) in Dimethylformamid (2 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die resultierende Mischung wurde eineinhalb Stunden gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und der resultierende Niederschlag abfiltriert. Nach Waschen des Filtrats mit Wasser und dann gesättigter Kochsalzlösung wurde wasserfreies Magnesiumsulfat zur Trocknung der Lösung zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wodurch die Titelverbindung (18 mg) erhalten wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,48 (2H, m), 0,84 (2H, m), 1,43 (1H, m), 1,53 (3H, d, J=5,5Hz), 2,09 (3H, s), 3,64 (2H, ABq, J=17,6Hz), 5,04 (1H, m), 5,13 und 5,14 (1H, d, J=5,3Hz insgesamt), 5,86 (1H, m), 6,21 und 6,24 (1H, d, J=12,1Hz insgesamt), 6,97 und 7,07 (1H, q, J=5,5Hz insgesamt), 7,05 (1H, s), 10,37 (1H, brs).
  • Zur Demonstration der Anwendbarkeit der erfindungsgeinäßen Verbindungen werden nachstehend Testdaten über die antibakteriellen Aktivitäten von typischen erfindungsgemäßen Verbindungen in Experimenten gezeigt.
    • Experimente In vitro antibakterielle Aktivitäten 1. Getestete Verbindungen
  • Typische Verbindungen aus den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden in einige Gruppen eingeteilt. Für jede Verbindungs-Gruppe wurde die antibakteriellen Aktivitäten in vitro nach einem Verfahren gemäß dem Stand der Technik getestet.
    • 2. Ergebnisse
  • Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1 bis 6 zusammengefaßt. Tabelle 1 Getestete Verbindung Antibakterielle Aktivität MIC, (µg/ml) Beispiel untersuchtes Bakterium Staphylococcus aureus 209PJCl Escherichia coli MIHJ JC-2 Klebsiella pneumoniae IID 875 Serratia marcescens IID 620 Morganella morganii IID 602 Tabelle 2 Getestete Verbindung Antibakterielle Aktivität MIC, (µg/ml) Beispiel untersuchtes Bakterium Staphylococcus aureus 209-P Escherichia coli NIHJ Klebsiella pneumoniae EK-6 Serratia marcescens ES-75 Morganella morganii EP-14 Tabelle 3 Getestete Verbindung Antibakterielle Aktivität MIC, (µg/ml) Beispiel untersuchtes Bakterium Staphylococcus aureus 209-P Escherichia coli NIHJ Klebsiella pneumoniae EK-6 Serratia marcescens ES-75 Morganella morganii EP-14 Tabelle 4 Getestete Verbindung Antibakterielle Aktivität MIC, (µg/ml) Beispiel untersuchtes Bakterium Staphylococcus aureus 209-P Escherichia coli NIHJ Klebsiella pneumoniae EK-6 Serratia marcescens ES-75 Morganella morganii EP-14 Tabelle 5 Getestete Verbindung Antibakterielle Aktivität MIC, (µg/ml) Beispiel untersuchtes Bakterium Staphylococcus aureus 209-P Escherichia coli NIHJ Klebsiella pneumoniae EK-6 Serratia marcescens ES-75 Morganella morganii EP-14 Tabelle 6 Getestete Verbindung Antibakterielle Aktivität MIC, (µg/ml) Beispiel untersuchtes Bakterium Staphylococcus aureus 209-P Escherichia coli NIHJ Klebsiella pneumoniae EK-6 Serratia marcescens ES-75 Morganella morganii EP-14

Claims (30)

1. 3-substituiertes Vinylcephalosporin-Derivat mit der folgenden Formel:
worin
R¹ eine Hydroxy- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe darstellt;
X ein Stickstoffatom oder eine Gruppe mit der Formel -CH= darstellt;
R² eine Carboxyl-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxyl-Gruppe darstellt; und
R³ darstellt:
(1) eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-Gruppe,
(2) eine Gruppe mit der Formel -CH&sub2;OCONHR&sup4;, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine Niederalkenyl-Gruppe ist,
(3) eine Gruppe mit der Formel
(4) eine Gruppe mit der Formel
(5) eine Gruppe mit der Formel
worin R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder ein Halogenatom sind,
(6) eine Gruppe mit der Formel
worin R&sup7; oder R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-Gruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppe oder eine Niederalkenyl-Gruppe sind oder R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R&sup7; und R&sup8; gebunden sind, einen Morpholin-Ring bilden können, oder
(7) eine Gruppe mit der Formel
worin Y eine Gruppe mit der Formel
mit der Maßgabe, daß wenn X ein Stickstoffatom ist, R³ nur für eine Gruppe mit der Formel
steht, worin Y dieselbe Bedeutung wie oben hat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Derivat gemäß Anspruch 1, das durch die folgende Formel dargestellt wird:
worin R¹, R² und R³ dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben, oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze.
3. Derivat gemäß Anspruch 2, worin R³ eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyl-Gruppe ist.
4. Derivat gemäß Anspruch 2, worin R³ eine Gruppe mit der Formel -CH&sub2;OCONHR&sup4; ist, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist.
5. Derivat gemäß Anspruch 2, worin R³ eine Gruppe mit der Formel
ist.
6. Derivat gemäß Anspruch 2, worin R³ eine Gruppe mit der Formel
ist.
7. Derivat gemäß Anspruch 2, worin R³ eine Gruppe mit der Formel
darstellt, worin R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder ein Halogenatom bedeuten.
8. Derivat gemäß Anspruch 2, worin R³ eine Gruppe mit der Formel
ist, worin R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine Niederalkenyl-Gruppe bedeuten oder R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R&sup7; und R&sup8; gebunden sind, einen Morpholin-Ring bilden können.
9. Derivat gemäß Anspruch 1, worin R³ eine Gruppe mit der Formel
ist, worin Y eine Gruppe mit der Formel
ist, mit der Maßgabe, daß wenn X ein Stickstoffatom ist, R³ nur für eine Gruppe mit der Formel
steht, worin Y dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
10. Derivat gemäß Anspruch 2, worin R³ eine Gruppe mit der Formel
ist.
11. Derivat gemäß Anspruch 2, worin R³ eine Gruppe mit der Formel
-CH&sub2;-O- -NH&sub2; ist.
12. Derivat gemäß Anspruch 2, worin R³ eine Gruppe mit der Formel
ist.
13. Derivat nach Anspruch 2, worin R³ eine Gruppe mit der Formel
ist.
14. Derivat gemäß Anspruch 2, worin R³ eine Gruppe mit der Formel
ist.
15. 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-1-propenyl]-3- cephem-4-carbonsäure, dargestellt durch die folgende Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
16. 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] 3-[(Z)-3-carbamoyloxy-1-propenyl]-3-cephem-4- carbonsäure, dargestellt durch die folgende Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
17. 7β-[(Z)-2-Aminothiazol-4-yl-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(E)-2-(5-oxotetrahydrofuran-2-yl)vinyl]-3-cephem-4- carbonsäure mit der folgenden Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
18. 7β-[(Z)-2-Aminothiazol-4-yl-2-methoxyiminoacetamido]-3- [(E)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)vinyl]-3-cephem-4- carbonsäure mit der folgenden Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
19. 7β-[(Z)-2-Aminothiazol-4-yl-2-hydroxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-(pyrimidin-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit der folgenden Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
20. 7-[2-(2-Aminothiazol)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(E)-3- 2H-tetrazolyl-1-propenyl-1-yl)]-3-cephem-4-carbonsäure mit der folgenden Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
21. 7[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-carbamoyloxy-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit der folgenden Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
22. 7[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-(N-methylcarbamoyloxy)-1-propenyl]-3-cephem-4- carbonsäure mit der folgenden Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel IV
worin R² eine Carboxyl-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxyl-Gruppe darstellt; R³ eine Gruppe mit der Formel -CH&sub2;OCONHR&sup4;, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine Niederalkenyl- Gruppe ist,
darstellt; und R¹ eine Hydroxyl-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, umfassend die Umsetzung einer Verbindung mit der folgenden Formel
worin R² und R³ dieselben Bedeutungen wie oben haben oder eines Salzes davon mit einer Verbindung mit der folgenden Formel
worin R&sup9; eine Amino-Gruppe oder eine mit einer oder mehreren Schutzgruppen geschützte Amino-Gruppe darstellt und R¹ dieselbe Bedeutung wie oben hat, eines reaktiven Säurederivats oder eines Salzes davon; und, falls gewünscht, Entfernung der Schutzgruppe(n) der Amino-, Hydroxy- oder Carboxyl-Gruppe.
24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel
worin R² eine Carboxyl-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxyl-Gruppe darstellt; R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine Niederalkenyl- Gruppe darstellt; und R¹ eine Hydroxy-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt; oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, umfassend die Umsetzung einer Verbindung mit der folgenden Formel
worin R² und R¹ dieselben Bedeutungen wie oben haben und R&sup9; eine Amino-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Amino-Gruppe darstellt, oder eines Salzes davon, mit einem Alkylisocyanat mit der Formel R&sup4;-N=C=O, worin R&sup4; dieselbe Bedeutung wie oben hat; und, falls erforderlich, Entfernung der Schutzgruppe(n) der Amino-, Hydroxyl- oder Carboxyl-Gruppe(n).
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel
worin R² eine Carboxyl-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxyl-Gruppe darstellt; und R¹ eine Hydroxyl-Gruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyl-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Hydroxyl-Gruppe darstellt, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung mit der folgenden Formel
worin R² und R¹ dieselben Bedeutungen wie oben haben und R&sup9; eine Amino-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Amino-Gruppe darstellt, oder eines Salzes davon, mit einem halogenierten Sulfonylisocyanat; und, falls erforderlich, Entfernung der Schutzgruppe(n) der Amino-, Hydroxy- oder Carboxyl-Gruppen.
26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel:
worin R² eine Carboxyl-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Carboxyl-Gruppe darstellt; R³" darstellt: eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-Gruppe, eine Gruppe mit der Formel
wobei R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils bedeuten: ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder ein Halogenatom, eine Gruppe mit der Formel
worin R&sup7; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe darstellen, oder R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R&sup7; und R&sup8; gebunden sind, einen Morpholin-Ring bilden können, oder eine Gruppe mit der Formel
worin Y -CH&sub2; oder
ist; und R¹&sup0; eine Hydroxyl-Gruppe, eine Hydroxyl-Gruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt ist, oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe darstellt, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, umfassend die Umsetzung einer Verbindung mit der folgenden Formel
worin R&sup9; eine Amino-Gruppe oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Amino-Gruppe darstellt, R² und R¹&sup0; dieselben Bedeutungen wie oben haben und Ph eine Phenyl-Gruppe darstellt, oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung mit der folgenden Formel:
H- -R³"
worin R³" dieselbe Bedeutung wie oben hat; und, falls gewünscht, Entfernung der Schutzgruppe(n) der Amino-, Hydroxyl- oder Carboxyl-Gruppen.
27. Antibakterielle Zusammensetzung, umfassend eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.
28. Antibakterielle Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, wobei diese Zusammensetzung zur oralen Verabreichung dient.
29. Verwendung eines 3-substituierten Vinylcephalosporin- Derivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß Anspruch 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
30. Verwendung eines 3-substituierten Vinylcephalosporin- Derivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß den Ansprüchen 1 bis 22 zur Herstellung einer antibakteriellen Zusammensetzung.
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