KR930007261B1 - 7β-아미노-3-[3-(4-치환된 테트라졸린-5-티온-1-일)프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

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Description

7β-아미노-3-[3-(4-치환된 테트라졸린-5-티온-1-일)프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실산 유도체 및 그 제조방법
본 발명은 3-위치에 N-치환 테트라졸린티온일기가 치환된 신규의 세팔로스포린계 항생제를 제조할 수 있는 일반식(I)로 표시되는 신규의 7β-아미노-3-[3-(4-치환된 테트라졸린-5-티온-1-일)프로펜-1-일]-3-세팸-4-카르복실산 유도체(이하 세펨-4-카르복실산 유도체라 칭함) 및 그 제조방법에 관한 것이다.
일반식(I)에 있어서 R1은 알킬, 아릴기 등이며 이중에서도 탄소수 1-4의 알킬기, 치환된 알킬기 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기, 그리고 페닐, 벤질기 등을 포함한 아릴기가 특히 바람직하다. R2은 수소, 나트륨, 칼륨, 또는 산, 염기 등의 조건을 비롯한 여러 보호기 제거 조건에서 쉽게 카르복실기로 전환될 수 있는 보호기, 즉 p-메톨시벤질(PMB), 디페닐메틸, 알릴 등이며 R3와 R4는 수소, t-부톡시카르보닐(tBoc), 트리틸, 포르밀, 또는 그외의 아민기의 보호기로 쓰이는 기들이 가능하다. 또한 세펨-4-카르복실산 유도체에서 3위치의 에테닐(ethenyl)기에서 이중결합의 입체구조에 따라 시스(cis)와 트란스(trans)의 2가지 이성체가 존재할 수 있는데 2가지 이성체 모두가 세팔로스포린 항생제 제조시의 중간체로 이용될 수가 있다.
본 발명의 중간체로부터 제조될 수 있는 상기의 세팔로스포린 항생제는 본 발명의 중간체로부터 아실화 반응 및 탈보호반응을 거쳐 특정의 아실기가 추가로 7-위치에 도입될 수 있는, 3-위치에 N-치환 테트라졸린티온일기가 치환된 신규의 세팔로스포린계 화합물일 수 있다.
본 발명의 제조방법은 구체적으로 설명하면, 본 발명의 일반식(I)의 세펨-4-카르복실산 유도체는 일반식(VII)의 포스포늄염으로 부터 염기 처리하여 반응중 얻어진 일반식(II)의 포스포러스일리드 화합물을 그대로 신규의 일반식(III)의 알데히드 화합물과 반응시키는 비티히(Wittig) 반응을 통하여 제조되며, 반응용매로는 유기용매 및 물, 또는 유기용매와 물의 혼합용매가 사용되며, 또한 일반식(VII)의 포스포늄염으로 부터 일반식(II)의 포스포러스일리드를 제조하기 위한 염기가 사용된다.
상기식에서 R1은 이전에 정의된 일반식(I)의 R1과 동일하고, R2는 일반식(I)의 R2에서 수소, 나트륨, 칼륨을 제외한 모든 기와 동일하며, R3및 R4는 일반식(I)의 R3와 R4와 동일하다.
상기 반응에 있어서, 유기용매는 여러가지가 가능하나, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란 등이 바람직하며, 이들 용매를 그대로 또는 물과 혼합하여 사용할 수 있다. 물과 혼합한 혼합용매는 유기용매 : 물의 비로 1 : 10-10 : 1이 가능하나 2 : 1-4 : 1이 바람직하다. 염기로서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민, DBU(1.8-디아자비시클로[5,4,0]운데칸-7-엔), 모르폴린등의 유기염기 및 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 염기 또는 강염기(예를들어, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 포타슘 3급 부톡사이드, n-부틸리튬, 리튬 이소프로필아미드(LDA), NaH, KH등)를 들 수 있으며, 이중 탄산 칼륨이 가장 바람직하다. 반응온도는 0℃-100℃, 바람직하게는 0℃-30℃이다.
일반식(III)의 알데히드 화합물은 일반식(IV)의 테트라졸린티온과 알릴할라이드를 루이스산 존재하에 디옥산 등의 용매를 사용하거나 또는 용매없이 반응시켜 얻어진 신규의 일반식(V)의 알릴테트라졸린티온을 가오존분해시켜 얻어진다. 이때 일반식(IV)의 테트라졸린티온과 루이스산 존재하의 반응후에 고리 4위치의 N원자에 치환된 화합물(V)과 S원자에 치환된 화합물의 혼합물(VI)이 얻어지는데 이를 분리시킨후 가오존분해해서 일반식(III)의 알데히드 화합물을 얻는다. 일반식(V0의 알릴테트라졸린티온 제조시 사용되는 루이스산은 여러 종류가 있으나, 요오드화 트리메틸실란(TMSI), 보론 트리플루오라이드 에테르에이트(BF3·OEt2)가 바람직하다. 알릴할라이드로서 알릴 브로마이드가 사용될 경우 알릴요오다이드로 전환시키기 위하여 KI를 첨가할 필요가 있다. 일반식(V)의 알릴테트라졸린티온의 탄소-탄소 이중결합을 알데히드로 전환시키는 방법이 알려져 있으나 그중 가오본분해반응이 가장 효율적이다.
상기에 기술된 바와 같이, 일반식(IV)의 화합물로 부터 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 더욱 구체적으로 반응식으로서 나타내면 다음과 같다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니다.
[실시예 1]
1-메틸-4-알릴테트라졸린-5-티온(a)
1-메틸테트라졸린-5-티온 8g(68.96mmol)과 동일당량의 알릴 브로마이드를 디옥산 320ml에 녹인후 요오드화 칼륨(KI) 56.35g(339.2mmol)과 요오드화 트리메틸실란(TMSI) 0.96ml(6.72mmol)을 첨가하고 48시간동안 가열환류 시킨후 티오황산나트륨으로 세척한뒤 소금물로 세척한다. 그후 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 상온에서 감압증류한뒤 헥산 : 초산에틸(8 : 1)의 용매를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리시켜 목적화합물(a) 9.21g, 및 화합물(b) 2.3g을 얻었다.
수율 : 90% a : b=80 : 20
1H NMR(CDCl3, δ) : 3.9(s,3H,CH3), 4.9(d,2H,CH2-C=C), 5.2∼5.5(m,2H,CH2=C), 5.8∼6.2(m,1H,CH=C)
[실시예 2]
1-프로필-4-알릴테트라졸린-5-티온(c)
1-프로필테트라졸릴-5-티온 6.2g(43mmol)과 동일 당량의 알릴 브로마이드를 디옥산 200ml에 녹인후 요오드화 칼륨(KI) 35.22g(212mmol)과 요오드화 트리메틸실란(TMSI) 0.6ml(4.2mmol)을 넣고 48시간동안 가열환류 시킨후 티오황산나트륨으로 세척한 뒤 소금물로 세척한다. 그후 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 상온에서 감압증류한뒤 헥산 : 초산에틸(8 : 1)의 용매를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리시켜 목적화합물(c) 3.6g, 및 화합물(d) 3.6g을 얻었다.
수율 : 91% c : d=50 : 50
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.0(t,3H,CH3), 1.7∼2.4(m,2H,CH2), 4.2(t,2H,CH2N), 5.0(d,2H,CH2-C=C), 5.2∼5.5(m,2H,CH2=C), 5.8∼6.2(m,1H,CH=C)
[실시예 3]
1-페닐-테트라졸린-5-티온 9.9g(55.61mmol)과 동일 당량의 알릴 브로마이드를 디옥산 250ml에 녹인 후 요오드화 칼륨(KI) 46.5g(280mmol)과 요오드화 트리메틸실란(TMSI) 1.6ml(11.24mmol)을 넣고 48시간동안 가열환류 시킨후 티오황산나트륨으로 세척한 뒤 소금물로 세척한다. 그후 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 감압증류한 뒤 헥산 : 초산에틸(8 : 1)의 용매를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리시키면 목적화합물(e)를 4.5g, 그리고 (f)는 5g을 얻었다.
수율 : 78% e : f=45 : 50
1H NMR(CDCl3, δ) : 5.0(d,2H,CH2), 5.2∼5.5(m,2H,CH2=C), 5.8∼6.5(m,1H,-CH=C), 7.5∼8.1(m,5H,Ph)
[실시예 4]
1-벤질-4-알릴테트라졸린-5-티온(g)
1-벤질-테트라졸린-5-티온 5g(26.04mmol)과 동일 당량의 알릴 브로마이드를 디옥산 130ml에 녹인후 요오드화 칼륨 21.77g(131.04mmol)과 요오드화 메틸실란 0.75ml(5.26mmol)을 넣고 48시간동안 가열환류시킨후 티오황산나트륨으로 세척한뒤 소금물로 세척한다. 그후 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류한뒤 헥산 : 초산에틸(8 : 1)의 용매를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하면, 목적화합물(g)를 3.2g 그리고 (h)를 2.24g 얻었다.
수율 : 90% g : h=59 : 27
1H NMR(CDCl3, δ) : 5.0(d,2H,CH2-C=C), 5.2∼5.5(m,2H,CH2=C), 5.5(s,2H,CH2Ph), 5.8∼6.5(m,1H,-CH=C), 7.4(m,5H,Ph)
[실시예 5]
(1-메틸-4-에타날-2-일)-테트라졸린-5-티온
1-메틸-4-알릴테트라졸린-5-티온 6g(0.038mol)을 정제한 디클로로메탄 400ml에 녹이고 -35℃에서 오존을 6시간동안 통과시킨후 과량의 오존은 질소를 통과시켜 제거하였다. 실온으로 올린후 디메틸황[(CH3)2S] 3.39ml(0.046mol)을 가한후 실온에서 3시간 교반한후 용매를 상온에서 감압증류하여 제거시키고 헥산 : 초산에틸(3 : 1)의 용매를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 2.42g을 얻었다.
수율 : 40%
1H NMR(CDCl3, δ) : 3.9(s,3H,N-CH3), 5.2(s,2H,-CCH2), 9.7(s,1H,-CHO)
[실시예 6]
1-프로필-4-(2-에타날)-테트라졸린-5-티온
1-프로필-4-알릴-테트라졸린-5-티온 3.6g(19.56mmol)을 디클로로메탄(CH2Cl2) 200ml에 녹인후 -40℃에서 오존을 4시간 정도 통과시킨후 디메틸황 3.5ml(47.71mmol)을 넣고 실온에서 4시간동안 교반시킨후 감압증류한뒤 헥산 : 초산에틸(2 : 1)의 용매를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리시켜 목적화합물 1.71g을 얻었다.
수율 : 55%
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.0(t,3H,CH3), 1.7∼2.1(m,2H,CH2), 4.3(t,2H,CH2N), 5.2(s,2H,CH2-C), 9.7(s,1H,-CHO)
[실시예 7]
1-페닐-4-(2-에타날)-4-테트라졸린-5-티온
1-페닐-4-알릴-테트라졸린-5-티온 4.0g(18.34mmol)을 디클로로메탄 200ml에 녹인후 -40℃로 유지하면서 오존을 4시간정도 통과시킨후 디메틸황 4.5ml(61.35mmol)을 넣고 실온에서 4시간 교반시킨후 감압증류하여 헥산 : 초산에틸(2 : 1)의 용매를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리시켜 목적화합물 1.97g을 얻었다.
수율 : 50%
1H NMR(CDCl3, δ) : 5.2(S,2H,CH2), 7.5∼8.1(m,5H,Ph), 9.7(s,1H,-CHO)
[실시예 8]
p-메톡시벤질-3-[3-(4-메틸-테트라졸린-5-티온-1-일)-프로페닐-1-일]-7β-페닐 아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트(I)
(7β-페닐아세트아미드-4-p-메톡시벤질옥시카르보닐-세펨-3-일)-메틸-트리페닐포스늄요오드 6.59g(7.84mmol)을 디클로로메탄에 녹이고 1-메틸-4-에타날-2-일-테트라졸린-5-티온 1.24g(7.84mmol)을 가한후 20% 탄산나트륨 수용액으로 pH를 9 이하로 조절하였다. 그리고 실온에서 2시간 교반한후 20% 황산수용액으로 pH를 5정도로 조절한후 유기층을 분리시켜 포화소금물로 씻어주고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 상온에서 감압증류 한다. 그리고 헥산 : 초산에틸(2 : 1)의 용매를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리시켜 목적화합물 1.85g을 얻었다.
수율 : 40%
1H NMR(CDCl3, δ) : 3.3(d,2H,C2), 3.6(d,2H,PhCH2), 3.8(s,3H,CH3), 3.85(s,3H,CH3O-), 4.4(m,1H,CH2-C=C), 4.8(m,1H,CH2-C=C), 5.1(d,1H,C6), 5.2(d,2H,-CH2OC-), 5.6(m,1H,C3-C=CH-), 5.9(m,1H,C7), 6.3(d,1H,C3-CH=C-), 6.4(d,1H,NH), 6.8∼7.4(m,9H,PMB+Ph)
[실시예 9]
p-메톡시벤질-3-[3-(4-프로필-테트라졸린-5-티온-1-일)-프로페닐-1-일]-7β-페닐 아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트(I)
(7β-페닐아세트아미도-4-p-메톡시벤질옥시카르보닐-세펨-3-일)-메틸트리페닐 포스포늄요오드 519mg(0.617mmol)과 1-프로필-4-(2-에타날)-테트라졸린-5-티온 115mg(0.617mmol)을 디클로로메탄 6ml에 녹인후 여기에 탄산나트륨 32.6mg(0.307mmol)을 물 2ml에 녹인 용액을 넣고 2시간 교반하고 20% 황산으로 pH를 5로 조절한후 디클로로메탄으로 추출하여 황산마그네슘으로 건조하여 상온에서 감압증류한후 헥산 : 초산에틸(2 : 1)의 용매를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리시켜 230mg의 목적화합물을 얻었다.
수율 : 60%
1H NMR(CDCl3, δ) : 1.0(t,3H,CH3), 1.9(m,2H,CH2), 3.3(d,2H,C2), 3.6(d,2H,pHCH2), 3.8(s,3H,CH3O-), 4.2(t,2H,CH2N), 4.3-4.4(dd,1H,CH2-C=C), 4.8(dd,1H,CH2C=C), 5.1(d,1H,C5), 5.2(d,2H,-CH2OC-), 5.6(m,1H,C3-C=CH-), 5.8-5.9(dd,1H,C7), 6.3(d,C3-CH=C-), 6.4(d,1H,NH), 6.8-7.4(m,9H,PMB+Ph)
[실시예 10]
p-메톡시벤질-3-[3-(4-페닐테트라졸린-5-티온-1-일)-프로페닐-1-일]-7β-페닐 아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트(I)
(7β-페닐아세트아미도-4-p-메톡시벤질옥시카르보닐-3-세펨-3-일)-메틸트리페닐 포스포늄요오드 880mg(1.05mmol)과 1-페닐-4-(2-에타날)-테트라졸린-5-티온 230mg(1.05mmol)을 디클로로메탄 9ml에 녹인후 탄산나트륨 42mg(0.525mmol)을 물 3ml에 녹인 용액을 넣고 2시간 교반하고 20% 황산으로 pH를 5로 조절한후 디클로로메탄으로 추출하여 헥산 : 초산에틸(1 : 1)의 용매를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리시켜 415mg의 목적화합물을 얻었다.
수율 : 62%
1H NMR(CDCl3, δ) : 3.3(d,2H,C2), 3.7(d,2H,PhCH2), 3.8(s,3H,CH3O), 4.4∼4.5(dd,1H,CH2-C=C), 4.8∼4.9(dd,1H,CH2C=C), 5.1(d,1H,C5), 5.2(d,2H,-CH2OC-), 5.7(m,1H,C3-C=CH-), 5.8∼5.9(dd,1H,C7), 6.2(d,C7-CH=C-), 6.3(d,1H,NH), 6.8∼8.0(m,14H,PMB+Ph)
[실시예 11]
p-메톡시벤질-3-[3-(4-메틸-테트라졸린-5-티온-1-일)-프로페닐-1-일]-7β-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트(I)
오염화된 802mg(3.853mmol)을 정제한 디클로로메탄 10ml에 녹인후 0℃에서 피리딘 1.04ml(12.84mmol)을 적가한후 0∼5℃에서 45분간 교반시킨후 5℃에서 p-메톡시벤질-3-[3-(4-메틸-테트라졸린-5-티온-1-일)-프로페닐-1-일]-7β-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트 716mg(1.284mmol)을 정제한 디클로로메탄 10ml에 녹여 적가하고 5∼10℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -35℃로 냉각하고 메탄올 30ml를 반응액에 한번에 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 물과 디클로로메탄을 가하여 추출하고 묽은 탄산수소나트륨 수용액과 포화소금물로 세척하였다. 그후 황산마그네슘으로 건조시키과 여과하여 상온에서 감압증류한 다음 이소프로필 에테르로 결정화시키면 목적화합물 365mg을 얻었다.
수율 : 60%
1H NMR(CDCl3, δ) : 3.3(d,2H,C2), 3.7(s,3H,CH2), 3.85(s,3H,CH3O), 4.4(m,1H,CH2-C=C), 4.8(m,1H,CH2C=C), 5.1(d,1H,C6), 5.2(d,2H,-CH2OC-), 5.6(m,1H,C3-C=CH-), 6.3(d,1H,C7-C=CH-), 6.8(d,2H,PMB), 7.3(d,2H,PMB)
[실시예 12]
p-메톡시벤질-3-[3-(4-프로필-테트라졸린-5-티온-1-일)-프로페닐-1-일]-7β-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트(I)
오염화인 67mg(0.322mmol)을 디클로로메탄 1ml에 녹인후 -10℃로 냉각시켜서 피리딘 52μl(0.643mmol)을 적가한후 같은 온도에서 30분 교반시켰다. 그리고 p-메톡시벤질-3-[3-(4-프로필-테트라졸린-5-티온-1-일)-프로페닐-1-일]-7β-페닐아세트아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 50mg(0.08mmol)을 디클로로메탄 2ml에 희석한 용액을 적가한후 0℃에서 1시간동안 교반한후 메탄올 4.5ml를 -20℃에서 가한후 실온에서 1시간정도 교반하고 디클로로메탄과 물을 사용하여 추출하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 헥산 : 초산에틸(1 : 1)의 용매를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리시켜 목적화합물 26mg을 얻었다.
수율 : 60%
1H NMR(CDCl3, δ) : 0.9(t,3H,CH3), 1.9(m,2H,C-CH2-C), 3.6(d,2H,C2), 3.8(s,3H,CH3O-), 4.1∼4.2(m,2H,N-CH2-C), 4.5(dd,1H,CH2-C=C), 4.9(dd,1H,CH2C=C), 5.1(d,1H,C6), 5.2(d,2H,-CH2O), 5.6(m,1H,C3-C=CH-), 6.5(d,C3-CH=C-), 6.8(d,2H,PMB), 7.3(d,2H,PMB)
[실시예 13]
p-메톡시벤질-3-[3-(4-페닐-테트라졸린-5-티온-1-일)-프로페닐-1-일]-7β-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트(I)
오염화인 89mg(0.427mmol)을 디클로로메탄 1ml에 녹인후 -10℃로 냉각시켜 피리딘 70μl(0.865mmol)을 적가한후 같은 온도에서 30분 교반시켰다. 그리고 p-메톡시벤질-3-[3-(4-프로필-테트라졸린-5-티온-1-일)-프로페닐-1-일]-7β-페닐아세트아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 70mg(0.107mmol)을 디클로로메탄 2ml에 희석한 용액을 적가한후 0℃에서 1시간동안 교반한후 메탄올 4.5ml를 -20℃에서 가한후 실온에서 1시간정도 교반하고 디클로로메탄과 물로 추출하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하고 헥산 : 초산에틸(1 : 1)의 용매를 사용하여 짧은 크로마토그래피로 분리시켜 목적화합물 36mg을 얻었다.
수율 : 60%
1H NMR(CDCl3, δ) : 3.3(d,2H,C2), 3.8(s,3H,CH3O), 4.4∼4.5(dd,1H,CH2-C=C), 4.9(dd,1H,CH2C=C), 5.1(d,1H,C6), 5.3(d,2H,-CH2O), 5.7(m,1H,C3-C=CH-), 6.3(d,1H,C3-CH=C-), 6.9(d,2H,PMB), 7.4(d,2H,PMB), 7.5∼7.6(m,3H,Ph), 7.9(m,2H,Ph)

Claims (4)

  1. 일반식(I)로 표시되는 신규한 세펨-4-카르복실산 유도체
    상기식에서 R1은 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 또는 벤질기를 표시하며, R2는 p-메톡시벤질, 디페닐메틸, 또는 알릴기를 표시하며, R3는 수소, t-부톡시카르보닐, 트리틸, 포르밀 또는 페닐아세틸기를 표시하고, R4는 수소, t-부톡시카르보닐, 트리딜, 포르밀 또는 페닐아세틸기를 표시한다.
  2. 일반식(III)의 알데히드화합물과 일반식(VII)의 포스포늄염을 염기와 용매 존재하에 0-30℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 세펨-4-카르복실산 유도체의 제조방법.
    상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 제1항에 정의된 것과 동일하다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 염기가 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 포타슘 3급 부톡사이드, 부틸리튬, 리튬이소프로필아미드, 수소화 나트륨(NaH), 수소화 칼륨(KH) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 세펨-4-카르복실산 유도체의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 용매가 물, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란 또는 상기 유기용매와 물의 혼합용액(혼합비 2-4 : 1)중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 세펨-4-카르복실산 유도체의 제조방법.
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