JP2512550B2 - ２―メチル―１―オキサデチアセフアロスポリン合成用中間体及びその製造法 - Google Patents
２―メチル―１―オキサデチアセフアロスポリン合成用中間体及びその製造法Info
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- JP2512550B2 JP2512550B2 JP1061034A JP6103489A JP2512550B2 JP 2512550 B2 JP2512550 B2 JP 2512550B2 JP 1061034 A JP1061034 A JP 1061034A JP 6103489 A JP6103489 A JP 6103489A JP 2512550 B2 JP2512550 B2 JP 2512550B2
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- methyl
- compound
- producing
- represents hydrogen
- oxadethiacephalosporin
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、ジャーナル・オブ・アンチビオティクス
第41巻、第1130、1137、1154頁（1988年）および昭和61
年特許公開第251685号公報記載の抗菌剤として有用な２
−メチル−１−オキサデチアセファロスポリンの合成中
間体である化合物（Ｉ）及び（II）の新しい製法に関す
る。
第41巻、第1130、1137、1154頁（1988年）および昭和61
年特許公開第251685号公報記載の抗菌剤として有用な２
−メチル−１−オキサデチアセファロスポリンの合成中
間体である化合物（Ｉ）及び（II）の新しい製法に関す
る。
更に詳しくは、式（IV）で表わされるオキサゾリン化
合物にアルキル基を導入し、次いで得られるオキサゾリ
ン化合物（Ｉ）に酸を作用させ、２−メチル−３−メチ
レン−１−オキサセファム化合物（II）を得る製法に関
する。
合物にアルキル基を導入し、次いで得られるオキサゾリ
ン化合物（Ｉ）に酸を作用させ、２−メチル−３−メチ
レン−１−オキサセファム化合物（II）を得る製法に関
する。
すでに３位メチレンセファムや３位メチレン−１−オ
キサセファムは、種々のセファロスポリン抗生物質を製
造する際の中間体として有用であることが知られてい
る。２位にメチル基を有する１−オキサセファムに関し
ても、２−メチル−３−メチレン−１−オキサデチセム
ァム化合物が、特開昭61−158985号公報に開示されてい
る。
キサセファムは、種々のセファロスポリン抗生物質を製
造する際の中間体として有用であることが知られてい
る。２位にメチル基を有する１−オキサセファムに関し
ても、２−メチル−３−メチレン−１−オキサデチセム
ァム化合物が、特開昭61−158985号公報に開示されてい
る。
しかし、その方法はペニシリンから合成された式（II
I）で表わされるオキサゾリン化合物を中間体とし、対
応する２−メチル−３−メチレン−１−オキサデチアセ
ファム化合物（II）への変換には多くの工程を必要とす
るものである。
I）で表わされるオキサゾリン化合物を中間体とし、対
応する２−メチル−３−メチレン−１−オキサデチアセ
ファム化合物（II）への変換には多くの工程を必要とす
るものである。
本発明者はオキサゾリン化合物（III）を中間体とす
るこの化合物（II）の簡便な合成法を求めて研究し、こ
の発明に至った。
るこの化合物（II）の簡便な合成法を求めて研究し、こ
の発明に至った。
本発明では、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイアティー第105巻、第2908頁、（1983年）記
載の式（IV）で表わされる化合物に有機金属化合物を作
用させ、下記反応式に従って化合物（Ｉ）を製造するこ
とができる。
ル・ソサイアティー第105巻、第2908頁、（1983年）記
載の式（IV）で表わされる化合物に有機金属化合物を作
用させ、下記反応式に従って化合物（Ｉ）を製造するこ
とができる。
上記式中、R1は水素、R2はメチル基を、またはR1はメ
チル基、R2は水素を示し、カルボン酸保護基R3としては
ペニシリンやセファロスポリンの化学で用いられる保護
基であればいずれも使用可能であり、代表的なものとし
てはメチル、エチル、第三ブチル、2,2,2−トリクロル
エチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、メトキ
シメチル、メトキシエチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ベンズヒドリルなどが例示できる。
チル基、R2は水素を示し、カルボン酸保護基R3としては
ペニシリンやセファロスポリンの化学で用いられる保護
基であればいずれも使用可能であり、代表的なものとし
てはメチル、エチル、第三ブチル、2,2,2−トリクロル
エチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、メトキ
シメチル、メトキシエチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ベンズヒドリルなどが例示できる。
有機金属化合物としては、メチルマグネシウムブロミ
ド、メチルマグネシウムクロリドなどのグリニア試薬や
トリメチルマグネシウム、ジメチル亜鉛、ジメチル銅酸
（Ｉ）リチウム、メチルリチウム、メチルチタニウムト
リクロリド、ジメチルチタニウムジクロリド、メチルト
リイソプロポキシチタニウムなどを例示しすることがで
きる。反応は、通常窒素やアルゴンなどの不活性気体中
−78℃から室温の範囲で５分ないし10時間の範囲で終了
する。
ド、メチルマグネシウムクロリドなどのグリニア試薬や
トリメチルマグネシウム、ジメチル亜鉛、ジメチル銅酸
（Ｉ）リチウム、メチルリチウム、メチルチタニウムト
リクロリド、ジメチルチタニウムジクロリド、メチルト
リイソプロポキシチタニウムなどを例示しすることがで
きる。反応は、通常窒素やアルゴンなどの不活性気体中
−78℃から室温の範囲で５分ないし10時間の範囲で終了
する。
この反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどの不活性溶媒中で実施するこ
とができる。
ン、ジメトキシエタンなどの不活性溶媒中で実施するこ
とができる。
次いで、対応する化合物（II）は上記化合物（Ｉ）に
酸を作用させて、下記反応式に従って製造することがで
きる。
酸を作用させて、下記反応式に従って製造することがで
きる。
この反応に用いる酸としては鉱酸、カルボン酸、スルホ
ン酸、ホスホン酸、及びルイス酸などを例示することが
できる。
ン酸、ホスホン酸、及びルイス酸などを例示することが
できる。
好適には、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など
の有機酸、三ふっ化ほう素、塩化亜鉛、塩化すず、三塩
化チタンなどのルイス酸を用いることができる。
トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など
の有機酸、三ふっ化ほう素、塩化亜鉛、塩化すず、三塩
化チタンなどのルイス酸を用いることができる。
反応は通常窒素やアルゴンなどの不活性気体中、−20
℃から30℃の範囲で不活性溶媒中実施することができ
る。
℃から30℃の範囲で不活性溶媒中実施することができ
る。
不活性溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ベ
ンゼン、トルエンなどの炭化水素、塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタンなどのハロ炭化水素、ジエチ
ルエーテルジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエス
テル、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン
を例示できる。
ンゼン、トルエンなどの炭化水素、塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタンなどのハロ炭化水素、ジエチ
ルエーテルジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエス
テル、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン
を例示できる。
また前記の原料物質は、オキサゾリン化合物（III）
から例えば次の反応式に従って製造することができる。
すなわち化合物（III）から（Ｖ）を経て（VI）に至る
方法はテトラヘドロン・レタース21巻、351頁（1980
年）に記載され、化合物（Ｖ）から（IV）に至る方法は
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
ィー第105巻、第2908頁（1983年）に記載されている。
から例えば次の反応式に従って製造することができる。
すなわち化合物（III）から（Ｖ）を経て（VI）に至る
方法はテトラヘドロン・レタース21巻、351頁（1980
年）に記載され、化合物（Ｖ）から（IV）に至る方法は
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
ィー第105巻、第2908頁（1983年）に記載されている。
実施例１ ジフェニルメチル−３−フォルミル−２−｛（1R、5
S）−３−フェニル−７−オキソ−４−オキサ−2,6−ジ
アザビシクロ［3,2,0］ヘプト−２−エン−４−イル｝
−３−ブテノエイト1.0gを無水テトラヒドロフラン35ml
に溶解し、アルゴン気流中−78℃に冷却後、メチルマグ
ネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（3mol/1）
1.43mlを加え、10分間攪拌する。
S）−３−フェニル−７−オキソ−４−オキサ−2,6−ジ
アザビシクロ［3,2,0］ヘプト−２−エン−４−イル｝
−３−ブテノエイト1.0gを無水テトラヒドロフラン35ml
に溶解し、アルゴン気流中−78℃に冷却後、メチルマグ
ネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（3mol/1）
1.43mlを加え、10分間攪拌する。
次いで酢酸0.245mlを加えた後、反応液を飽和塩化ア
ンモニア水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマ
トグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝1:1）で精製
し、ジフェニルメチル−４−ヒドロキシ−３−メチレン
−２−｛（1R,5S）−３−フェニル−７−オキソ−４−
オキサ−2,6−ジアザビシクロ［3,2,0］ヘプト−２−エ
ン−４−イル｝ペンタノエイトの４位水酸基の異性体混
合物330mgを得る。
ンモニア水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマ
トグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝1:1）で精製
し、ジフェニルメチル−４−ヒドロキシ−３−メチレン
−２−｛（1R,5S）−３−フェニル−７−オキソ−４−
オキサ−2,6−ジアザビシクロ［3,2,0］ヘプト−２−エ
ン−４−イル｝ペンタノエイトの４位水酸基の異性体混
合物330mgを得る。
その４位に関する異性体混合比は、（Ｓ）体と（Ｒ）
体が約2:1である。
体が約2:1である。
NMR（CDC13）：δ（ppm） （Ｓ）体 1.33（3H,d,J＝6.66Hz）、 4.42（1H,q,J＝6.66Hz）、 5.09（1H,s）、 5.15（1H,s）、 5.26（1H,d,J＝3.33Hz）、 5.39（1H,s）、 6.10（1H,d,J＝3.33Hz）、 6.87（1H,s）、 7.10〜7.90（15H,m）。
（Ｒ）体 1.30（3H,d,J＝6.66Hz）、 4.37（1H,q,J＝6.66Hz）、 5.07（1H,s）、 5.17（1H,s）、 5.28（1H,d,J＝3.33Hz）、 5.45（1H,s）、 5.98（1H,d,J＝3.33Hz）、 6.87（1H,s）、 7.10〜7.90（15H,m）。
1R（CHC13）：νmax（Cm-1） 3450,1779,1635。
実施例２ 実施例１の生成物300mgを酢酸エチル5mlに溶解し、三
ふっ化ほう素エチルエーテル錯体９μ１を加え，窒素気
流中室温で２時間攪拌する。
ふっ化ほう素エチルエーテル錯体９μ１を加え，窒素気
流中室温で２時間攪拌する。
反応液を炭酸水素ナトリウムを含む氷水に注入し、酢
酸エチルで抽出する。
酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗乾燥後、濃縮するとジフェニルメチル
（6R,7R）−７−ベンズアミド−２−メチル−３−メチ
レン−１−オキサデアセファム−４−カルボキシレイト
の２位異性体混合物を得る。
（6R,7R）−７−ベンズアミド−２−メチル−３−メチ
レン−１−オキサデアセファム−４−カルボキシレイト
の２位異性体混合物を得る。
この混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（トル
エン−酢酸エチル＝5:1）で精製すると、２位の立体異
性体をそれぞれ（Ｓ）体108mg、（Ｒ）体49mgを得る。
エン−酢酸エチル＝5:1）で精製すると、２位の立体異
性体をそれぞれ（Ｓ）体108mg、（Ｒ）体49mgを得る。
（Ｓ）体 NMR（CDC13）：δ（ppm） 1.39（3H,d,J＝6.25Hz）、 4.22（1H,q,J＝6.25Hz）、 5.01（1H,d,J＝7.42Hz）、 5.20（1H,s）、 5.32（1H,s）、 5.37（1H,s）、 5.39（1H,s）、 6.67（1H,d,J＝7.42Hz）、 6.85（1H,s）、 7.26〜7.82（15H,m）。
1R（CHC13）：νmax（Cm-1） 1770,1740,1670。
（Ｒ）体 NMR（CDC13）：δ（ppm） 1.19（3H,d,J＝7.03Hz）、 4.59（1H,q,J＝7.03Hz）、 5.09（1H,d,J＝7.42Hz）、 5.22（1H,s）、 5.25（1H,s）、 5.33（1H,s）、 5.40（1H,s）、 6.68（1H,d,J＝7.42Hz）、 6.90（1H,s）、 7.26〜7.80（15H,m）。
1R（CHC13）：νmax（Cm-1） 1773,1743,1670。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村井 安 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 柴原 聖至 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 井上 重治 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】下式（Ｉ）で表される化合物 （式中、R1は水素、R2はメチル基をまたはR1はメチル
基、R2は水素を示し、R3は水素またはカルボン酸保護基
をそれぞれ示す。）。 - 【請求項２】下式（IV） で表される化合物に有機金属化合物を作用させることを
特徴とする請求項１記載の化合物（Ｉ）の製造法。 - 【請求項３】請求項１記載の化合物（Ｉ）に酸を作用さ
せることを特徴とする下式（II）で表される化合物の製
造法。 （式中、R1は水素、R2はメチル基をまたはR1はメチル
基、R2は水素を示し、R3は水素またはカルボン酸保護基
をそれぞれ示す。）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1061034A JP2512550B2 (ja) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | ２―メチル―１―オキサデチアセフアロスポリン合成用中間体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1061034A JP2512550B2 (ja) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | ２―メチル―１―オキサデチアセフアロスポリン合成用中間体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02243693A JPH02243693A (ja) | 1990-09-27 |
| JP2512550B2 true JP2512550B2 (ja) | 1996-07-03 |
Family
ID=13159596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1061034A Expired - Lifetime JP2512550B2 (ja) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | ２―メチル―１―オキサデチアセフアロスポリン合成用中間体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2512550B2 (ja) |
-
1989
- 1989-03-15 JP JP1061034A patent/JP2512550B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.ANTIBIOT.=1988 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02243693A (ja) | 1990-09-27 |
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