JPH0557980B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はキラルアゼチジノン類の立体特異的製
法に関する。本発明によるアゼチジノン類は英国
特許第2043639号および同第2013674号各明細書な
らびに西独特許第2819655号明細書に記載されて
いるたとえば一般式 （式中、Ｒは有機基を表わす）を有する8R，
6S，5Rペネム類を包含する既知および新規なβ
−ラクタム化合物を製造するための中間体として
有用である。かかるペネム類は強い抗菌作用を示
す。 本明細書において「低級アルキル」なる語は１
〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基を意味する。たとえば「低級アルコ
キシ」および「低級ハロアルキル基」のような語
は対応して解釈されるべきである。 「ヒドロキシ保護基」なる語は化学反応中にヒ
ドロキシ官能基の保護のために慣用される任意の
基を意味する。かかる基の例としては限定される
わけではないがたとえば第３級ブトキシカルボニ
ルのような低級アルコキシカルボニル基、たとえ
ば２−ヨードエトキシカルボニルまたは２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルのような低級
ハロアルコキシカルボニル基、たとえばベンジル
オキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ような場合により置換されたアルアルコキシカル
ボニル基、たとえば第３級ブチルジメチルシリル
またはトリメチルシリルのようなトリ（低級アル
キル）シリル基、たとえば第３級ブチルのような
４〜10個の炭素原子を有する第３級アルキル基、
たとえばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフ
エニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフエニル）メチ
ル、ｐ−メトキシフエニル、α，４−ジメトキシ
ベンジルおよびトリチルのような置換されている
かまたは置換されていないモノフエニルメチル
基、ジフエニルメチル基またはトリフエニルメチ
ル基およびたとえばｐ−メトキシフエニルのよう
な置換されているかまたは置換されていないフエ
ニル基をあげることができる。 「カルボキシ保護基」なる語は化学反応中にカ
ルボキシ官能分の保護のために慣用される任意の
基を意味する。かかる基の例としては限定される
わけではないがたとえばメチル、エチル、イソプ
ロピルおよび第３級ブチルのような低級アルキル
基、たとえば２−ヨードエチルおよび２，２，２
−トリクロロエチルのような低級ハロアルキル
基、たとえばメトキシメチル、エトキシメチルお
よびイソブトキシメチルのような低級アルコキシ
メチル基、たとえばアセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよび
ピバロイルオキシメチルのような低級アルコキシ
カルボニルオキシメチル基、たとえば１−メトキ
シカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルのような１−（低級アルコ
キシカルボニルオキシ）−エチル基、たとえばベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベン
ジルおよびｐ−ニトロベンジルのような場合によ
り置換されたアリールメチル基、ベンズヒドリル
基、フタリジル基およびたとえばトリメチルシリ
ルおよび第３級ブチルジメチルシリルのようなト
リ（低級アルキル）シリル基をあげることができ
る。 本発明は一般式 （式中、R₁は水素原子を表わすかまたは穏和
な条件下での単一工程反応において水素原子で置
換されうる基を表わし、R₂は水素原子またはヒ
ドロキシ保護基を表わし、R₃は置換されている
かまたは置換されていないアルキル基またはアル
キルアリール基を表わし、そしてR₄は水素原子、
低級アルキル基あるいは置換されているかまたは
置換されていないフエニル基を表わす）を有する
キラルアゼチジノン類を提供する。 R₁が表わしうる基の例としては (i) 未置換フエニル基または置換フエニル基、特
に式

【式】および

【式】 で表わされる基、 (ii) 未置換ベンジル基または置換ベンジル基、特
に式 および

【式】 で表わされる基、 (iii) 未置換ベンジルオキシ基または置換ベンジル
オキシ基、特にベンジルオキシ基およびｐ−ニ
トロベンジルオキシ基、 (iv) 置換基がアルキル基、アリール基またはアル
アルキル基であるトリ置換シリル基、特にトリ
メチルシリル基、ジメチル第３級ブチルシリル
基およびジフエニル第３級ブチルシリル基、お
よび (v) 式

【式】

【式】

【式】 〔式中、各R₅は独立して水素原子、トリア
ルキルシリル基、低級アルキル基（特にメチル
またはエチル）またはアシル基（特にアセチル
またはトリフルオロアセチル）を表わす〕 をあげることができる。 R₂が表表わしうる基の例としてはたとえば第
３級ブトキシカルボニルのような低級アルコキシ
カルボニル基、たとえば２−ヨードエトキシカル
ボニルまたは２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニルのようなハロゲン置換低級アルコキシカ
ルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニルまたはｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルのような場合によ
り置換されたアルアルコキシカルボニル基、たと
えば第３級ブチルジメチルシリルまたはトリメチ
ルシリルのようなトリ（低級アルキル）シリル
基、たとえば第３級ブチルのような４〜10個の炭
素原子を有する第３級アルキル基、たとえばベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフエニルメチ
ル、ジ（ｐ−メトキシフエニル）メチル、ｐ−メ
トキシフエニル、α，４−ジメトキシベンジルま
たはトリチルのような置換されているかまたは置
換されていないモノフエニルメチル基、ジフエニ
ルメチル基またはトリフエニルメチル基あるいは
たとえばｐ−メトキシフエニルのような置換フエ
ニル基または未置換フエニル基をあげることがで
きる。 R₃はメチル基を表わすのが好ましい。R₄が表
わすことのできる好ましい低級アルキル基はメチ
ルまたはエチルであり、その好ましい置換フエニ
ル基はｐ−ニトロフエニルおよびｐ−クロルフエ
ニルである。 本発明による化合物はそれらの構造中に不斉炭
素原子を含有し、したがつて立体異性体の外に光
学異性体でも存在しうる。本発明の目的は単一エ
ナンチオマーとしてかまたはラセミ混合物として
存在しうる１種の立体異性体のみを選択的に製造
する方法を開示するものである。 かかるエナンチオマー類は本明細書中では簡略
のために単一化学構造で表わされるが、本発明は
その範囲内にそれのラセミ混合物の外に各エナン
チオマーをも包含する。接頭辞のR^*およびS^*
（「Ｒスター」および「Ｓスター」と云われる）は
接頭辞の相対的順序により個々に記載されている
一方および／または他方の鏡像（エナンチオマ
ー）において決定された相対配置（立体異性体）
を有するキラル化合物を有するために本明細書で
使用されている。しかしながら、Ｃ−1′において
Ｒ配置を有するエナンチオマーがより好ましい。 式のキラルアゼチジノン類は一般式 （式中、R₁、R₂およびR₃は前述の定義を有し、
Ｘはハロゲン原子を表わしそしてＡは式COOR₆
（式中R₆はカルボキシ保護基を表わす）を有する
基または式COR₄（式中R₄は前述した意義を有す
る）を有する基を表わす）を有するキラル化合物
を簡単な化学的操作に付すことにより製造されう
る。 Ｘが表わしうる好ましいハロゲン原子は塩素、
臭素および沃素である。 驚ろくべきことに本発明によれば式の化合物
は一般式 （式中、R₂はヒドロキシ保護基を表わしそし
てR₃およびＸは前述の定義を有する）を有する
キラルα−ハロアルキルケテン（またはそれの適
当なプレカーサー）を一般式 （式中、Ａは前述した意義を有しそしてR₁は
穏和な条件下で進行する単一工程反応で水素によ
り置換されうる基を表わす）を有するシツフ塩基
またはイミン誘導体に立体特異的付加塩化
（cycloaddition）させることにより得られること
が見出された。 この付加環化は式の化合物が式の原料キラ
ルケテンの配置により支持されるＣ−３およびＣ
−４において２個のキラル中心を有するように進
行する。式の原料キラルケテンが接頭辞（Ｒ，
Ｓ）で示されるラセミ混合物である場合にはただ
１種のジアステレオ異性体状アゼチジノンが生成
され、したがつてその付加環化はジアステレオ選
択性と云われ、その生成物は接頭辞R^*およびS^*
によつて命名される。式の原料キラルケテンが
接頭辞ＲまたはＳのいずれかにより示されるエナ
ンチオマーである場合にはただ１種のエナンチオ
マー状アゼチジノンが生成され、したがつてその
付加環化はエナンチオ選択性と云われ、その生成
物は接頭辞ＲまたはＳにより命名される。 式の薬理学的に活性な8R，6R，5R−ペネム
類はとりわけ西独特許第3245270号明細書に記載
の既知反応および方法により1′R，3R，4RS配置
を有する式のアゼチジノンから得られるので本
発明方法は生物学的に活性なペネム類の合成にお
ける主要中間体である光学活性アゼチジノン類を
提供するのに非常に有用である。アゼチジノン類
を得るための多数の類似の付加環化が今まで報告
されてきたけれども、どれも全不斉誘導ではな
く、したがつて本発明の付加環化法は驚くほど有
利である。本発明方法によればＲ配置をする式
の原料キラルケテンは1′R，3R，4R配置または
1′R，3R，4S配置のいずれかを有する式のアゼ
チジノンに一義的に導かれるので、薬理学的に活
性なペネム類への新規で実用的なルートが提供さ
れることになる。さらに式の化合物およびいく
つかの式で表わされる化合物は新規である。 本発明方法は以下の反応スキームで説明され
る。 工程(a)は式のキラルケテンと式で表わされ
るシツフ塩基またはイミンとの反応からなる。こ
の式のキラルケテンは一般式ａ（式中、Ｘ、
R₂およびR₃は式のケテンに関して前述した定
義を有しそしてＹはハロゲン原子、好ましくは塩
素原子または臭素原子を表わすかまたは既知のカ
ルボキシ活性化作用基を表わす）で表わされる適
当なキラルアシル誘導体から生成されるのが最良
である。適当なカルボキシ活性化作用基の例とし
てはたとえばアセトキシ基、トリフルオロアセト
キシ基およびピバロイルオキシ基、アルコキシ基
および式

【式】

【式】

【式】および

【式】 を有する基をあげることができる。式ａのキラ
ルアシル誘導体は当業者に周知の方法により対応
する遊離カルボン酸から製造されうる。 式で表わされるシツフ塩基またはイオン誘導
体は常法によりアルデヒド誘導体および第１級ア
ミンから製造されうるかあるいは式の化合物上
の置換パターンにしたがつて当業者に周知の他の
方法により製造されうる。 前記第１工程は式（式中、この段階ではＡ、
R₁、R₂およびR₃は式および式の各化合物に
関して前述した定義を有する）のアゼチジノンを
生成するための式のα−ハロアルキルケテンと
式のイミンとの間における２＋２付加環化反応
である。この付加環化のための反応条件は式ａ
のアシル誘導体における置換パターンにしたがつ
て変化しうる。この付加環化はたとえば炭化水
素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エー
テル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミドまたはそれらの混合物のような不活性有機溶
媒中でたとえばトリエチルアミン、ピリジン、ル
チジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジンまたはDBU
のような塩基の存在下において実施される。反応
温度は−30℃〜100℃であり、反応は30分〜24時
間かかることができる。 工程(b)は一般式を有する化合物を得るための
式の化合物の還元的脱ハロゲン化からなる。こ
れは式の化合物中のハロゲンにより占められて
いる空間位置をハロゲンＸを置き換えるプロトン
が占めるようになされ、その結果、一般に容認さ
れているカーン、インゴールドおよびプレローグ
の各法則による優先順位の変化のためにＣ−４に
おけるキラル中心の記載がS^*からR^*に変わると
同様にこのＣ−３におけるキラル中心の記載も
R^*からS^*に変わるであろうけれども、式の化
合物のＣ−３においては同一配置が維持される。 この脱ハロゲン化反応は接触水添、金属水素化
物での還元またはプロトン性媒体中における活性
金属または合金での還元により実施されうる。還
元的脱ハロゲン化はR₁、R₂およびＡに関しては
前述の定義を有する意味のいずれかである式の
化合物について実施されうる。特にR₁が水素で
あり、R₂が水素でありあるいはＡがカルボキシ
基である場合にはこれらの基を有するために工程
(b)に先だつて特別の工程が必要とされる。かかる
変換は当業者に周知の簡単な化学反応によつて容
易に実施される。本発明方法の工程(b)を実施する
ための好ましい方法はたとえばベンゼン、トルエ
ン、またはジメチルスルホキシドのような有機溶
媒中における式の化合物の溶液または懸濁液を
０℃〜100℃の温度で10分〜24時間トリブチル錫
水素化物と共に撹拌することである。 工程(c)は式の化合物を式のアゼチジニルカ
ルボキシレートに変換することからなり、これは
R₁およびR₂に関しては前述の定義を有する意味
のいずれかである式の化合物について実施され
うる。この工程は基Ａの酸化的分解反応からなる
のでＡは単にカルボキシ基または基COR₄を表わ
すべきである。かかる意味の基が工程(b)に先立つ
て式の化合物中にあらかじめ導入されていない
場合には工程(c)に進む前にこれらの基を有するよ
うに特別の工程が必要とされる。かかる変換は当
業者に周知である簡単な化学反応によつて容易に
実施される。 特にＡがカルボキシ基を表わす場合にはその酸
化的分解反応は好ましくは四酢酸鉛を用いて酸化
的脱カルボキシル化の形態で実施される。この酸
化的脱カルボキシル化はたとえばピリジンまたは
ルチジンのような塩基あるいはたとえば酢酸ナト
リウムまたは酢酸カリウムのような塩の存在下ま
たは不存在下で不活性溶媒中において式の化合
物をこの化合物のモル当り１モル以上好ましくは
１〜３モルの四酢酸鉛で処理することにより実施
されうる。適当な不活性溶媒の例としてはたとえ
ば炭化水素、芳香族炭化水素、酢酸、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、
HMPA、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたはそれらの混合物をあげるこ
とができる。反応温度は０℃〜100℃であり、反
応時間は10分〜24時間であることができる。この
場合にはＣ−４における配置の反転が得られ、し
たがつて式中R₄がメチルである式の化合物は
1′R^*，3R^*，4R^*として記載される。 Ａが基COR₄を表わす場合にはその酸化的分解
反応はバイヤー−ビリガー（Baeyer villiger）
反応の形態で実施される。この変換は式の化合
物をたとえば触媒として硫酸またはｐ−トルエン
スルホン酸を含有する酢酸中における過酢酸の溶
液、メチレンジクロライド、クロロホルムまたは
酢酸エチル中におけるペルオキシトリフルオロ酢
酸、モノ過マレイン酸、モノ過フタル酸または過
安息香酸の各溶液、ペルオキシモノ硫酸または過
酸化水素と酸あるいは塩基との混合物または過酸
化水素−ヘキサフルオロアセトン付加物、たとえ
ばアセトニトリルおよび水中における硫酸アンモ
ニウム第二セリウムのような無機酸化剤のような
酸化剤で処理することにより実施されうる。この
反応は−10℃〜100℃で30分〜72時間実施されう
る。この場合にはＣ−４における配置の保持が得
られ、したがつて一般式の化合物は1′R^*，
3R^*，4S^*として記載される。 (d)および(e)の工程は式の化合物への別径路を
構成し、そこでは前記(c)工程に記載のＣ−４にお
ける酸化的分解反応が前記(b)工程に記載のＣ−３
における還元的脱ハロゲンに先立つて実施され
る。この場合一般式の中間体化合物はＡの意
味、すなわち採用される酸化的分解反応の形態に
よつて1′R^*，3S^*，4S^*または1′R^*，3S^*，4R^*の
配置を有する。 以下に本発明を実施例により説明する。 実施例 １ １−（ｐ−メトキシフエニル）−（3R^*）−３−ブ
ロモ−３−（1′−〔（1′R^*）−第３級ブチルジメチ
ルシリルオキシ〕−エチル｝−（4S^*）−４−メト
キシカルボニル−アゼチジン−２−オン ０℃で窒素下において20mlの乾燥ベンゼン中に
おける15ミリモルの（2R^*）−２−ブロモ−
（3R^*）−３−（第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ）−ブチリルクロライドの溶液を25mlの乾燥ベ
ンゼン中における1.93ｇ（10ミリモル）のｐ−メ
トキシカルボニルメチレンアミノ−アニソールお
よび3.5ml（25ミリモル）のトリエチルアミンの
撹拌溶液に３時間かかつて加えた。この反応混合
物をさらに１時間撹拌しついで塩化ナトリウム水
溶液、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および塩化ナトリウム水溶液でこの順序において
洗浄した。ついでこの反応混合物を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させそして過した。ベンゼンを
真空中で蒸発させて４ｇの油状残留物を得、これ
を150ｇのシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フイーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチル
（93：７容量）で溶離させて前記表題化合物を油
状物（2.4ｇ、50％収率）として得た。 I.R.（CHCl₃，cm^-1）：1765，1510 N.M.R.（CDCl₃，δ）： 0.10（3H，ｓ） 0.13（3H，ｓ） 0.81（9H，ｓ） 1.50（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 3.77（3H，ｓ） 3.82（3H，ｓ） 4.30（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz） 4.85（1H，ｓ） 6.8〜7.3（4H，ABq，Ｊ＝10Hz） 実施例 ２ １−（ｐ−メトキシフエニル）−（3R^*）−３−
｛1′−〔（1′R＊）−第３級ブチルジメチルシリル
オキシ〕−エチル｝−（4R^*）−４−メトキシカル
ボニル−アゼチジン−２−オン 950mg（２ミリモル）の実施例１で製造された
化合物、0.64ml（2.4ミリモル）のトリブチル錫
水素化物および10mgのAIBNからなる混合物を80
mlの乾燥ベンゼン中で１時間還流させた。この反
応混合物を冷却し、それを水および塩化ナトリウ
ム水溶液で完全に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、去しついで真空中で蒸発乾固させ
て粗前記表題をかなり純粋な油状物（755mg、96
％）として得た。 I.R.（CHCl₃，cm^-1）：1755，1510 N.M.R.（CDCl₃，δ）： 0.02（3H，ｓ） 0.10（3H，ｓ） 0.87（9H，ｓ） 1.40（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 3.56（1H，崩解されたdd，Ｊ＝６Hz） 3.78（6H，ｓ） 4.20〜4.60（1H，ｍ，Ｊ＝６Hz） 4.60（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 6.80〜7.30（4H，ABq，Ｊ＝10Hz） 実施例 ３ １−（ｐ−メトキシフエニル）−（3R^*）−３−
｛1′−〔（1′R^*）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ〕−エチル｝−（4R^*）−４−カルボキシ−ア
ゼチジン−２−オン 755mgの実施例２で製造された粗化合物、２ml
のピリジンおよび４mlの0.5N水酸化ナトリウム
水溶液からなる混合物を周囲温度で24時間撹拌し
た。この反応混合物を冷却し、濃塩酸で慎重に酸
性にしついで酢酸エチル（３×20ml）で抽出し
た。抽出物を一緒にし、それを塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
ついで真空中で蒸発させて前記の粗表題化合物を
ガム（585mg、82％）として得た。 I.R.（CHCl₃，cm^-1）： 3600〜2400，1755，1725，1510 N.M.R.（CDCl₃，δ）： 0.06（6H，ｓ） 0.83（9H，ｓ） 1.37（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 3.60（1H，dd，Ｊ＝６Hz） 3.74（3H，ｓ） 4.20〜4.60（1H，ｍ，Ｊ＝６Hz） 4.60（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 6.80〜7.30（4H，ABq，Ｊ＝10Hz） 9.80（1H，br ｓ） 実施例 ４ １−（ｐ−メトキシフエニル）−（3R^*）−３−
｛1′−〔1′R^*）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ〕−エチル｝−（4R^*）−４−アセトキシ−ア
ゼチジン−２−オン 240mg（0.63ミリモル）の実施例３で製造され
た化合物、0.17ml（1.9ミリモル）の無水ピリジ
ンおよび620mg（1.26ミリモル）の90％四酢酸鉛
からなる混合物を50℃で30分間10mlの乾燥ベンゼ
ン中において撹拌した。この反応混合物を冷却
し、それを２ｇのフロリシルを通して過し、さ
らに別の30mlのベンゼンで洗浄した。これらベン
ゼン溶液を一緒にし、それを1N塩酸および硫酸
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させついで過した。ベンゼンを真空中
で蒸発させて粗表題化合物をかなり純粋な油状物
（210mg、85％）として得た。 I.R.（CHCl₃，cm^-1）：1755，1510 N.M.R.（CDCl₃，δ）： 0.07（6H，ｓ） 0.75（6H，ｓ） 1.31（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 2.10（3H，ｓ） 3.18（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz） 3.75（3H，ｓ） 4.10〜4.40（1H，ｍ，Ｊ＝３Hz，６Hz） 6.60（1H，ｓ） 6.78〜7.35（4H，ABq，Ｊ＝10Hz） 実施例 ５ （3R^*）−３−｛1′−〔（1′R^*）−第３級ブチルジ
メチルシリルオキシ〕−エチル｝−（4R^*）−４−
アセトキシ−アゼチジン−２−オン 25mlのアセトニトリル中における920mg（2.3ミ
リモル）の実施例４で製造された化合物の溶液に
−10℃で２時間かかつて25mlの水中における3.84
ｇ（７ミリモル）の硝酸アンモニウム第二セリウ
ムの溶液を加えた。この反応混合物を−10℃でさ
らに１時間撹拌しついで50mlの水で希釈した。つ
いでそれをほぼ30mlの酢酸エチルで３回抽出しそ
して抽出物を一緒にし、それを飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、30mlアリコートの10％亜硫酸ナト
リウム水溶液で５回、30mlの飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液でこの順
序において洗浄した。この洗浄した溶液を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させついで過した。溶媒
を真空中で蒸発させて粗表題化合物をかなり純粋
な白色固体（560mg、85％）として得た。 I.R.（CHCl₃，cm^-1）：3420，1780，1745 N.M.R.（CDCl₃，δ）： 0.06（6H，ｓ） 0.84（9H，ｓ） 1.25（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 2.10（3H，ｓ） 3.15（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz） 4.08〜4.33（1H，ｍ，Ｊ＝３Hz，６Hz） 5.82（1H，ｓ） 6.78（1H，br ｓ） 実施例 ６ １−（ｐ−メトキシフエニル）−（3R^*）−３−ブ
ロモ−｛1′−〔（1′R^*）−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシ〕−エチル｝−（4S^*）−４−（ｐ−ク
ロロベンゾイル）−アゼチジン−２−オン ０℃で窒素下において15mlの乾燥メチレンジク
ロライド（メタノール不含）中における1.38ｇ
（５ミリモル）の４−（ｐ−クロロベンゾイルメチ
レンアミノ）−アニソールおよび1.75ml（12.5ミ
リモル）のトリエチルアミンの撹拌溶液に２時間
かかつて10mlのメチレンジクロライド中における
７ミリモルの（2R^*）−２−ブロモ−（3R^*）−３
−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ））−ブチ
リルクロライドの溶液を加えた。ついでこの反応
混合物を水、1N塩酸、水、飽和炭化水素ナトリ
ウム水溶液および水でこの順序において洗浄し
た。ついで洗浄した反応混合物を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させそして過した。メチレンジク
ロライドを真空中で蒸発させて3.16ｇの油状残留
物を得、これを120ｇのシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフイーにより精製した。ヘキサン／
酢酸エチル（93：７容量）で溶離させて前記表題
化合物をフオーム（2.35ｇ、85％収率）として得
た。 I.R.（CHCl₃，cm^-1）： 1765，1690，1590，1510 N.M.R.（CDCl₃，δ）： 0.17（6H，ｓ） 0.88（9H，ｓ） 1.50（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 3.73（3H，ｓ） 4.48（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz） 5.72（1H，ｓ） 6.70〜8.10（8H，2ABq，Ｊ＝９Hz，９Hz） 実施例 ７ １−（ｐ−メトキシフエニル）−（3R^*）−３−
｛1′−〔（1′R^*）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ〕−エチル｝−（4R^*）−４−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−アゼチジン−２−オン 553mg（１ミリモル）の実施例６で製造された
化合物、0.32ml（1.2ミリモル）のトリブチル錫
水素化物および５mgのAIBNからなる混合物を40
mlの乾燥ベンゼン中で４時間還流させた。この反
応混合物を冷却し、これを実施例２に記載のよう
に後処理して残留物を得、これを20ｇのシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフイーにより精製し
た。ベンゼン／酢酸エチル（95：５容量）で溶離
させて前記表題化合物を黄色固体（415mg、88％）
として得た。 I.R.（CHCl₃，cm^-1）： 1750，1690，1590，1510 N.M.R.（CDCl₃，δ）： −0.35（3H，ｓ） −0.18（3H，ｓ） 0.66（9H，ｓ） 1.28（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 3.67（1H，ｍ，Ｊ＝６Hz） 3.73（3H，ｓ） 4.15〜4.55（1H，ｍ，Ｊ＝６Hz） 5.48（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 6.70〜8.10（8H，2ABq，Ｊ＝９Hz，９Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁は水素原子を表わすかまたは穏和
   な条件下での単一工程反応において水素原子で置
   換されうる基を表わし、R₂は水素原子またはヒ
   ドロキシ保護基を表わし、R₃は置換されている
   かまたは置換されていないアルキル基またはアリ
   ール基を表わし、そしてR₄は水素原子、低級ア
   ルキル基あるいは置換されているかまたは置換さ
   れていないフエニル基を表わす）を有するキラル
   アゼチジノン類を製造するにあたり、 −30℃〜100℃の温度で有機溶媒中において塩
   基の存在下に一般式 （式中、R₂およびR₃は前述した意義を有し、
   Ｘはハロゲン原子を表わす）のキラルα−ハロア
   ルキルケテンを一般式 〔式中、R₁は前述した意義を有し、Ａは式
   COOR₆（式中R₆はカルボキシ保護基を表わす）を
   有する基または式COR₄（式中R₄は前述した意義
   を有する）を有する基を表わす〕のシツフ塩基ま
   たはイミン誘導体に立体特異的に付加環化して一
   般式 （式中、R₁、R₂、R₃、ＡおよびＸは前述した
   意義を有する）を有するキラル化合物を得、 上記化合物を還元的に脱ハロゲン化してハロ
   ゲン原子を脱離し、所望により基R₆を水素に変
   換して一般式 （式中、R₁、R₂、R₃およびＡは前述した意義
   を有する）を有するキラル化合物を得、次いでこ
   れを酸化的に分解することを特徴とする、前記一
   般式を有するキラルアゼチジノン類の製法。