JPS6332351B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、４−カルボキシルアゼチジン−２−
オン誘導体を四酢酸鉛と反応させることにより、
カルボキシル基をアセチルオキシ基に変換し４−
アセチルオキシ−アゼチジン−２−オン誘導体の
製造法に関する。 従来、４−アセチルオキシ−アゼチジン−２オ
ン誘導体の製造法としては、二、三の方法が知ら
れているが、それらの方法においては、一般に収
率も高くなく、原料入手あるいは取扱いが困難で
ある等各々種々の難点を有している。 本発明者らはより広範囲に応用することがで
き、かつ、操作が容易なまた、その原料の入手が
容易な４−アセチルオキシアゼチジン−２−オン
誘導体の新しい製造法を開発すべく鋭意研究を重
ねた結果、４−カルボキシルアゼチジン−２−オ
ン誘導体を四酢酸鉛と反応させることによつて、
目的を達しうることを見出し本発明を完成した。 炭素−炭素結合を切断し、４−カルボキシル基
を４−アセチルオキシ基に変換する方法により４
−アセチルオキシアゼチジン−２−オン誘導体を
製造することは、いままでに類例がない新規な方
法である。 本願発明の製造法は、 β−ラクタム環の４位にカルボキシル基を有す
る誘導体である４−カルボキシルアゼチジン−２
−オン誘導体を四酢酸鉛と不活性溶媒中反応させ
て実施することができる。また必要ならば反応補
助剤を加えることができる。 反応に使用される不活性溶媒としては、アセト
ニトリル等のアルキルニトリル、ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類、酢酸のような脂肪
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド等の脂肪酸ジアルキルアミド類、ベンゼン、ク
ロルベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系炭化水
素類、ピリジン、２−６−ルチジン等のピリジン
類及びこれらの混合溶媒が好適であるが、ジオキ
サン、ジエチルエーテル、エチレングライコール
ジメチルエーテル、ジエチレングライコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸
エチル等のエステル類などの各種溶媒も合わせて
用いることができる。 反応補助剤としては、酢酸リチウム、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム、酢酸第一銅、酢酸第二銅
等の酢酸金属塩あるいはその混合物が好適である
が各種金属塩を用いることも可能である。またピ
リジン、トリエチルアミン等の各種有機塩基も用
いることができる。 四酢酸鉛は、通常４−カルボキシルアゼチジン
−２−オン誘導体に対して当モルもしくは当モル
以上の量を用いることが望ましい。反応補助剤を
用いる場合、その量は特に制限はないが、当モル
前後が好適である。反応温度は、０〜150℃が好
ましいが、冷却又は加熱により反応を抑制、促進
できる。 反応終了後、本発明の目的化合物は、通常の有
機化学的手段により、反応混合物より取り出すこ
とができる。 本発明方法によれば抗菌作用を有する医薬とし
て有用な各種シングル−β−ラクタム誘導体、ビ
サイクリツクβ−ラクタム誘導体の製造に際し、
優れた合成中間体となる４−アセチルオキシアゼ
チジン−２−オン誘導体をカルボキシル基を４位
の置換基として有しているアゼチジ−２−オン誘
導体から容易に得ることができる。原料アゼチジ
ン−２−オン誘導体が各種置換基を有している場
合においても、本法によれば相当する４−アセチ
ルオキシ−アゼチジ−２−オン誘導体を製造する
ことができる。 たとえば、本発明方法によれば一般式（） 〔式中、R1、R2は水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、水酸基もしくは通常の保護基
で保護された水酸基で置換された低級アルキル
基、アリールスルホニル基等を示し、R3は水素
原子モノあるいはジアリールメチル基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム誘導体から一般式
（） 〔式中、R1、R2、R3は前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされる４−アセチルオキシアゼチジン−２
−オン誘導体を製造することができる。 前記式におけるR1、R2、R3を詳細に述べると
R1、R2は水素原子、メチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基等の低級アルキル
基、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル
基、ｎ−ブテニル基等の低級アルケニル基、ヒド
ロキシメチル基、1′−ヒドロキシエチル、1′−ヒ
ドロキシプロピル基、1′−ヒドロキシイソプロピ
ル基等水酸基あるいはその水酸基が一般的な保護
基により保護された水酸基で置換された低級アル
キル基、ベンゼンスルホニル基等アリールスルホ
ニル基を示し、R3は水素原子、ベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベン
ジル基、ジフエニルメチル基、ジｐ−アニシルメ
チル基等、モノあるいはジアリールメテル基等を
示す。 水酸基の保護基としては好適にはエチルオキシ
カルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基
のような低級アルコキシカルボニル基、２，２，
２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−
ヨウ化エチルオキシカルボニル基のようなハロゲ
ン化アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基の
ようなアラルキルオキシカルボニル基、ホルミル
基、アセチル基のような低級アルキルカルボニル
基、クロロアセチル基のようなハロゲン化アセチ
ルカルボニル基、tert−ブチルジメチルシリル基
のようなトリアルキルシリル基が挙げられる。 また本法は、光学活性な原料アゼチジン−２−
オン誘導体から光学活性４−アセチルオキシアゼ
チジン−２−オン誘導体の製造にも有効に用いる
ことができる。 以上述べた如く、本発明方法は、新規かつ簡便
なる４−アセチルオキシ−アゼチジン−２−オン
誘導体の製造法を提供するものである。 なお、前述の原料アゼチジノン誘導体（）
は、たとえば、下記一連の誘導体を経る製造方法
によつて製造することができる。 〔式中、R4は水素原子、メチル基、エチル基等
の低級アルキル基を、R5は前述のR3で述べたと
同様のモノあるいはジアリールメチル基を示し、
R6はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の
低級アルキル基あるいは、R3で述べたと同様の
モノあるいはジアリールメチル基を示す。〕 (1) 工程： グリオキシル酸のエステル誘導体と一級アミ
ン誘導体から公知の方法により導びいたシツフ
塩基(b)を塩化クロトノイルで不活性溶媒中、塩
基の存在下処理することによつて、β−ラクタ
ム化合物(c)を製造することができる。不活性溶
媒としては各種の溶媒を用いることが可能であ
るが、好適には塩化メチレン、クロロホルム等
ハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエ
ン等芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラハイドロフラン等エー
テル系溶媒、あるいはその混合溶媒をあげるこ
とができる。塩基としては、好適には、トリエ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、１，５−ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−５
（DBU）等有機塩基をあげることができる。好
適な反応温度としては、０〜100℃であるとい
うことができる。 (2) 工程： β−ラクタム化合物(c)のエステル基を酸ある
いはアルカリで加水分解することによつてカル
ボン酸誘導体(d)に導くことができる。エステル
基のカルボン酸へのその他公知方法として各種
の態様が知られているが、もちろんそれらの方
法によつても本反応を達成することは可能であ
る。 (3) 工程： β−ラクタム化合物(d)の二重結合を、たとえ
ば５％あるいは10％パラジウム−チヤコール、
酸化白金等の水添触媒存在下水素ガスとの接触
還元法によりβ−ラクタム誘導体(e)へ導びくこ
とができる。 (4) 工程： カルボン酸誘導体(d)のオキシマーキユレーシ
ヨン−脱マーキユレイシヨン
（oxymercuration demercuration reaction）
反応によりヒドロキシ誘導体(f)へ導びくことが
できる。 その方法としては、たとえば化合物(d)を不活性
溶媒中、酢酢第二水銀ついで水素化ナトリウムで
処理することによつて、ヒドロキシエチル誘導体
(f)に導くことができる。不活性溶媒としては各種
溶媒を用いることが、好適にはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニト
リル、水、あるいはその混合溶媒をあげることが
できる。酢酸第二水銀処理においては、酸化剤の
好適量としては、１〜２倍モルであり、その好適
温度としては０〜100℃ということができる。次
に還元工程は上記反応液に水素化ホウ素ナトリウ
ムを水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属の
存在下、加えることにより達成することができ
る。 還元剤の好適量としては1/4〜５倍モルという
ことができ、好適温度は−10℃〜40℃ということ
ができる。またアルカリ添加はアルカリ水溶液と
して、あるいは粉末状にて加えることができ、好
適添加量は1/2〜５倍モルといえる。 次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明す
るが、本発明はもちろんこれらによつてなんら限
定されるものではない。 参考例 １ ジ−ｐ−アニシルメチルアミン（10ｇ）とｎ−
ブチルグリオキシレート（7.3ｇ）からトルエン
共沸脱水によりシツク塩基を作りそのトルエン溶
液（約600ml）に、トリエチルアミン（6.2ｇ）を
加え、塩化クロトノイル（5.1ｇ）をトルエン
（25ml）に溶解した液を70℃で約１時間かけて滴
下し、そのまま２時間撹拌した。冷却後、水洗、
2N−塩酸洗い、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、
濃縮後、シリカゲルクロマトにより１−（ジ−ｐ
−アニシルメチル）−３−エテニル−４−ｎ−ブ
チルカルボキシ−アゼチジン−２−オンを得た。 IRCHCl3 nax（cm−１）：1758、1615、1252、1180、
1030、930、825 NMRδ（CDCl3）：0.87（3H、br、ｔ、Ｊ＝６）、
1.0〜1.7（4H、ｍ）、3.78（6H、ｓ）、5.1〜5.8
（3H、ｍ）、5.77（1H、ｓ） １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−イソプロ
ペニル−４−ｎ−ブチルカルボキシル−アゼチジ
ン−２−オンも塩化クロトノイルの代かわりに、
β−メチル塩化クロトノイルを用いることによ
り、同様に得ることができた。 IRneat nax（cm−１）：1755、1515、1465、1300、
1240、1103、1025、820、 NMRδ（CDCl3）：0.88（3H、ｔ Ｊ＝６Hz）、1.72
（3H、brood ｓ）3.78（6H、ｓ）、4.00（2H、gJ
＝６Hz）、5.05（2H、ｍ）、5.78（1H、ｓ）、p.p.
m 参考例 ２ ｎ−ブチルエステル誘導体（0.5ｇ）を1N−
NaOH水溶液（1.2ml）−テトラヒドロフラン（15
ml）−メタノール（15ml）に溶かし、２時間室温
で撹拌した。2N−塩酸（0.7ml）を加え、約1/4
に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水で
再抽出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性に
もどし、エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去により／−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エ
テニル−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オ
ンを得た。 IRCHCl3 nax（cm−１）：1758、1612、1297、1245、
1170、1109、1027、828 NMRδ（CDCl3）：3.80（6H、ｓ）、5.1〜5.9（3H、
ｍ）、5.83（1H、ｓ）、8.64（1H、ｓ） １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−イソプロ
ペニル−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オ
ンも対応するｎ−ブチルエステル誘導体より同様
にして得ることができた。 IRnujol nax（cm−１）：1745、1715、1510、1460、
1375、1240、1175、1030、896、725 NMRδ（CDCl3）：1.77（3H、broad ｓ）、3.75
（6H、ｓ）5.00（2H、ｍ）、5.80（1H、ｓ）、8.67
（1H、br.s）p.p.m 参考例 ３ エテニル誘導体（1.0ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（8.8ml）に溶解し、水（2.0ml）と酢酸第二水
銀（0.9ｇ）を加え、８時間加熱還流した。IN−
NaOH水（7.2ml）を０℃で加え、水素化ホウ素
ナトリウム（0.1ｇ）をIN−NaOH水（１ml）に
溶解した液を滴下し、同温度で５〜６分間撹拌後
6N−HClで中和し、エーテルを加えて、セライ
ト過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、芒
硝乾燥溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、１
−（ジ−ｐ−アニシルメチル）３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−カルボキシル−アゼチジン−２
−オンを得た。 IRnuiol nax（cm−１）：3250、1750、1723、1515、
1305、1250、1177、1030、835 NMRδ（CDCl3）：1.22（3H、dJ＝６Hz）、3.18
（1H、ｍ）、3.72（6H、ｓ）、4.10（1H、dJ＝２
Hz）、5.75（1H、ｓ）、p.p.m. １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒ
ドロキシイソプロピル）−４−カルボキシル−ア
ゼチジン−２−オンは対応する３−イソプロペニ
ル誘導体より同様にして得ることができた。 IRnujol nax（cm−１）：3300、1740、1722、1517、
1250、1180、1145、1040、968、860、815、 NMRδ（C2D6SO）：1.17（6H、dJ＝６Hz）、2.95
（1H、dJ＝２Hz）、3.70（6H、ｓ）、3.87（1H、
dJ＝２Hz）、5.60（1H、ｓ）p.p.m. 参考例 ４ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オン
（0.4ｇ）をエタノール（６ml）に溶解し、10％pd
−カーボン（40mg）を加え、水素気流下、常温
で、２時間撹拌後、過し、溶媒留去することに
より、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エチ
ル−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オンを
定量的に得た。 IRCHCl3 nax（cm−１）：1747、1510、1300、1240、
1175、1028、828、 NMRδ（CDCl3）：0.98（3H、tJ＝７Hz）〜1.70
（2H、ｍ）、3.15（1H、dtJ＝２＆７Hz）、3.64
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.75（6H、ｓ）、5.75
（1H、ｓ）、7.63（1H、broad ｓ）p.p.m １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−イソプロ
ピル−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オン
は対応する３−イソプロペニル誘導体より、同様
にして得ることができた。 IRCHCl3 nax（cm−１）：3360、1740、1508、1300、
1240、1170、1025、823、 NMRδ（CDCl3）：0.95（3H、dJ6Hz）、1.05（3H、
dJ＝６Hz））〜1.97（1H、ｍ）、3.02（1H、ddJ＝
２＆８Hz）、3.72（6H、ｓ）、5.72（1H、ｓ）、
7.93（1H、broad ｓ）p.p.m 参考例 ５ １−（シ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オン（10
ｇ）をジメチルホルムアミド（50ml）に溶解し、
トリエチルアミン（3.30ｇ）ｐ−メトキシベンジ
ルクロライド（5.12ｇ）を加えた。70℃、20時間
撹拌後、酢エチ希釈後、水洗、2N−塩酸、炭酸
水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、芒硝乾燥、
溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトにより１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル−４−
ｐ−メトキシベンジルカルボキシル−アゼチジ−
２−オンを得た。 IRneat nax（cm−１）：1745、1610、1505、1455、
1300、1170、1027、822、750 NMRδ（CDCl3）：3.72（3H、ｓ）、3.75（6H、ｓ）、
4.83（2H、ｓ）、5.1〜6.0（3H、ｍ）、5.78（1H、
ｓ）、p.p.m. １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−ｐ−メトキシベンジルカルボキシル−アゼ
チジン−２−オン（10ｇ）をテトラヒドロフラン
（40ml）と水（20ml）に溶解し、酢酸第二水銀
（6.6ｇ）を加え、室温で５時間撹拌後、氷冷下Ｎ
−水酸化ナトリウム（40ml）、水素化ホウ素ナト
リウム（0.78ｇ）のＮ−水酸化ナトリウム溶液
（２ml）を加えて撹拌後、2N−塩酸（25ml）を加
えた。沈殿物を去し、エーテル抽出、水洗、炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、芒硝乾燥、溶
媒留去後、シリカゲルカラムクロマトにより、１
−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−ｐ−メトキシベンジルカルボ
キシル−アゼチジン−２−オンを得た。 IRCHCl3 nax（cm−１）：3400、1742、1510、1303、
1242、1175、1032、824、 NMRδ（CDCl3）：1.17（3H、dJ＝６Hz）、3.13
（1H、ddJ＝2.2＆3.4Hz）、3.73（3H、ｓ）、3.76
（3H、ｓ）、3.84（3H、ｓ）、4.12（1H、dJ＝2.2
Hz）、4.88（2H、ｓ）、5.82（1H、ｓ）、p.p.m. １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−ｐ−メトキシベンジルカ
ルボキシル−アゼチジン−２−オン（4.5ｇ）の
塩化メチレン（25ml）溶液に、４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン（1.31ｇ）を加え、氷冷下、
ｐ−ニトロベンジルクロロホルメート（2.31ｇ）
の塩化メチレン（20ml）溶液を滴下し、２時間撹
拌した。酢酸エチルで反応液を希釈し、2N−塩
酸で洗浄後、芒硝乾燥、溶媒留去後、シリカゲル
カラムクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アニシル
メチル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−４−ｐメトキシベンジ
ルカルボキシル−アゼチジン−２−オンを得た。 IRCHCl3 nax（cm−１）：1760、1515、1347、1250、
1176、1030、847、 NMRδ（CDCl3）：1.38（3H、dJ＝７Hz）、3.32
（1H、ddJ＝３＆７Hz）、3.70（3H、ｓ）、3.73
（3H、ｓ）、3.77（3H、ｓ）、4.10（1H、dJ＝３
Hz）、4.87（2H、ｓ）、5.18（2H、ｓ）、5.78（1H、
ｓ）、p.p.m. １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１ ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−ｐ−メトキシベンジルカルボキシル−
アゼチジン−２−オン（0.64ｇ）にアニソール
（0.43ｇ）、トリフルオロ酢酸（1.2ml）を加えて
40℃20時間撹拌した。濃縮後、酢酸エチルで希釈
水洗、芒硝乾燥、溶媒留去後、シリカゲルカラム
クロマトにより、３−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−４−カルボキ
シル−アゼチジン−２−オンを得た。 IRKBr nax（cm−１）：3380、1760、1520、1350、1270、
1016、850、 NMRδ（CD32SO）：1.33（3H、dJ＝７Hz）、3.40
（1H、ddJ＝２＆６Hz）、3.95（1H、dJ＝２Hz）、
5.28（2H、ｓ）、7.57（2H、dJ＝９Hz）、8.17
（2H、dJ＝９Hz）p.p.m. 実施例 １ カルボン酸誘導体（1.5ｇ）をジメチルホルム
アミド（7.5ml）に溶解後、酢酸カリ（0.8ｇ）を
加え、室温撹拌下、四酢酸鉛（2.17ｇ）を数回に
分けて加え、１時間室温で撹拌した。水を加え、
酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アニシ
ルメチル）−３−エテニル−４−アセトキシ−ア
ゼチジン−２−オンを得た。 IRCHCl nax（cm−１）：1760、1608、1298、1240、1174
、
1024、974、923 NMRδ（CDCl3）：1.90（3H、ｓ）、3.79（6H、ｓ）、
5.74（1H、br、ｓ）、5.91（1H、ｓ） 実施例 ２
オン誘導体を四酢酸鉛と反応させることにより、
カルボキシル基をアセチルオキシ基に変換し４−
アセチルオキシ−アゼチジン−２−オン誘導体の
製造法に関する。 従来、４−アセチルオキシ−アゼチジン−２オ
ン誘導体の製造法としては、二、三の方法が知ら
れているが、それらの方法においては、一般に収
率も高くなく、原料入手あるいは取扱いが困難で
ある等各々種々の難点を有している。 本発明者らはより広範囲に応用することがで
き、かつ、操作が容易なまた、その原料の入手が
容易な４−アセチルオキシアゼチジン−２−オン
誘導体の新しい製造法を開発すべく鋭意研究を重
ねた結果、４−カルボキシルアゼチジン−２−オ
ン誘導体を四酢酸鉛と反応させることによつて、
目的を達しうることを見出し本発明を完成した。 炭素−炭素結合を切断し、４−カルボキシル基
を４−アセチルオキシ基に変換する方法により４
−アセチルオキシアゼチジン−２−オン誘導体を
製造することは、いままでに類例がない新規な方
法である。 本願発明の製造法は、 β−ラクタム環の４位にカルボキシル基を有す
る誘導体である４−カルボキシルアゼチジン−２
−オン誘導体を四酢酸鉛と不活性溶媒中反応させ
て実施することができる。また必要ならば反応補
助剤を加えることができる。 反応に使用される不活性溶媒としては、アセト
ニトリル等のアルキルニトリル、ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類、酢酸のような脂肪
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド等の脂肪酸ジアルキルアミド類、ベンゼン、ク
ロルベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系炭化水
素類、ピリジン、２−６−ルチジン等のピリジン
類及びこれらの混合溶媒が好適であるが、ジオキ
サン、ジエチルエーテル、エチレングライコール
ジメチルエーテル、ジエチレングライコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸
エチル等のエステル類などの各種溶媒も合わせて
用いることができる。 反応補助剤としては、酢酸リチウム、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム、酢酸第一銅、酢酸第二銅
等の酢酸金属塩あるいはその混合物が好適である
が各種金属塩を用いることも可能である。またピ
リジン、トリエチルアミン等の各種有機塩基も用
いることができる。 四酢酸鉛は、通常４−カルボキシルアゼチジン
−２−オン誘導体に対して当モルもしくは当モル
以上の量を用いることが望ましい。反応補助剤を
用いる場合、その量は特に制限はないが、当モル
前後が好適である。反応温度は、０〜150℃が好
ましいが、冷却又は加熱により反応を抑制、促進
できる。 反応終了後、本発明の目的化合物は、通常の有
機化学的手段により、反応混合物より取り出すこ
とができる。 本発明方法によれば抗菌作用を有する医薬とし
て有用な各種シングル−β−ラクタム誘導体、ビ
サイクリツクβ−ラクタム誘導体の製造に際し、
優れた合成中間体となる４−アセチルオキシアゼ
チジン−２−オン誘導体をカルボキシル基を４位
の置換基として有しているアゼチジ−２−オン誘
導体から容易に得ることができる。原料アゼチジ
ン−２−オン誘導体が各種置換基を有している場
合においても、本法によれば相当する４−アセチ
ルオキシ−アゼチジ−２−オン誘導体を製造する
ことができる。 たとえば、本発明方法によれば一般式（） 〔式中、R1、R2は水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、水酸基もしくは通常の保護基
で保護された水酸基で置換された低級アルキル
基、アリールスルホニル基等を示し、R3は水素
原子モノあるいはジアリールメチル基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム誘導体から一般式
（） 〔式中、R1、R2、R3は前述と同じ意味を有す
る。〕 で表わされる４−アセチルオキシアゼチジン−２
−オン誘導体を製造することができる。 前記式におけるR1、R2、R3を詳細に述べると
R1、R2は水素原子、メチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基等の低級アルキル
基、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル
基、ｎ−ブテニル基等の低級アルケニル基、ヒド
ロキシメチル基、1′−ヒドロキシエチル、1′−ヒ
ドロキシプロピル基、1′−ヒドロキシイソプロピ
ル基等水酸基あるいはその水酸基が一般的な保護
基により保護された水酸基で置換された低級アル
キル基、ベンゼンスルホニル基等アリールスルホ
ニル基を示し、R3は水素原子、ベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベン
ジル基、ジフエニルメチル基、ジｐ−アニシルメ
チル基等、モノあるいはジアリールメテル基等を
示す。 水酸基の保護基としては好適にはエチルオキシ
カルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基
のような低級アルコキシカルボニル基、２，２，
２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−
ヨウ化エチルオキシカルボニル基のようなハロゲ
ン化アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基の
ようなアラルキルオキシカルボニル基、ホルミル
基、アセチル基のような低級アルキルカルボニル
基、クロロアセチル基のようなハロゲン化アセチ
ルカルボニル基、tert−ブチルジメチルシリル基
のようなトリアルキルシリル基が挙げられる。 また本法は、光学活性な原料アゼチジン−２−
オン誘導体から光学活性４−アセチルオキシアゼ
チジン−２−オン誘導体の製造にも有効に用いる
ことができる。 以上述べた如く、本発明方法は、新規かつ簡便
なる４−アセチルオキシ−アゼチジン−２−オン
誘導体の製造法を提供するものである。 なお、前述の原料アゼチジノン誘導体（）
は、たとえば、下記一連の誘導体を経る製造方法
によつて製造することができる。 〔式中、R4は水素原子、メチル基、エチル基等
の低級アルキル基を、R5は前述のR3で述べたと
同様のモノあるいはジアリールメチル基を示し、
R6はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の
低級アルキル基あるいは、R3で述べたと同様の
モノあるいはジアリールメチル基を示す。〕 (1) 工程： グリオキシル酸のエステル誘導体と一級アミ
ン誘導体から公知の方法により導びいたシツフ
塩基(b)を塩化クロトノイルで不活性溶媒中、塩
基の存在下処理することによつて、β−ラクタ
ム化合物(c)を製造することができる。不活性溶
媒としては各種の溶媒を用いることが可能であ
るが、好適には塩化メチレン、クロロホルム等
ハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエ
ン等芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラハイドロフラン等エー
テル系溶媒、あるいはその混合溶媒をあげるこ
とができる。塩基としては、好適には、トリエ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、１，５−ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−５
（DBU）等有機塩基をあげることができる。好
適な反応温度としては、０〜100℃であるとい
うことができる。 (2) 工程： β−ラクタム化合物(c)のエステル基を酸ある
いはアルカリで加水分解することによつてカル
ボン酸誘導体(d)に導くことができる。エステル
基のカルボン酸へのその他公知方法として各種
の態様が知られているが、もちろんそれらの方
法によつても本反応を達成することは可能であ
る。 (3) 工程： β−ラクタム化合物(d)の二重結合を、たとえ
ば５％あるいは10％パラジウム−チヤコール、
酸化白金等の水添触媒存在下水素ガスとの接触
還元法によりβ−ラクタム誘導体(e)へ導びくこ
とができる。 (4) 工程： カルボン酸誘導体(d)のオキシマーキユレーシ
ヨン−脱マーキユレイシヨン
（oxymercuration demercuration reaction）
反応によりヒドロキシ誘導体(f)へ導びくことが
できる。 その方法としては、たとえば化合物(d)を不活性
溶媒中、酢酢第二水銀ついで水素化ナトリウムで
処理することによつて、ヒドロキシエチル誘導体
(f)に導くことができる。不活性溶媒としては各種
溶媒を用いることが、好適にはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニト
リル、水、あるいはその混合溶媒をあげることが
できる。酢酸第二水銀処理においては、酸化剤の
好適量としては、１〜２倍モルであり、その好適
温度としては０〜100℃ということができる。次
に還元工程は上記反応液に水素化ホウ素ナトリウ
ムを水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属の
存在下、加えることにより達成することができ
る。 還元剤の好適量としては1/4〜５倍モルという
ことができ、好適温度は−10℃〜40℃ということ
ができる。またアルカリ添加はアルカリ水溶液と
して、あるいは粉末状にて加えることができ、好
適添加量は1/2〜５倍モルといえる。 次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明す
るが、本発明はもちろんこれらによつてなんら限
定されるものではない。 参考例 １ ジ−ｐ−アニシルメチルアミン（10ｇ）とｎ−
ブチルグリオキシレート（7.3ｇ）からトルエン
共沸脱水によりシツク塩基を作りそのトルエン溶
液（約600ml）に、トリエチルアミン（6.2ｇ）を
加え、塩化クロトノイル（5.1ｇ）をトルエン
（25ml）に溶解した液を70℃で約１時間かけて滴
下し、そのまま２時間撹拌した。冷却後、水洗、
2N−塩酸洗い、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、
濃縮後、シリカゲルクロマトにより１−（ジ−ｐ
−アニシルメチル）−３−エテニル−４−ｎ−ブ
チルカルボキシ−アゼチジン−２−オンを得た。 IRCHCl3 nax（cm−１）：1758、1615、1252、1180、
1030、930、825 NMRδ（CDCl3）：0.87（3H、br、ｔ、Ｊ＝６）、
1.0〜1.7（4H、ｍ）、3.78（6H、ｓ）、5.1〜5.8
（3H、ｍ）、5.77（1H、ｓ） １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−イソプロ
ペニル−４−ｎ−ブチルカルボキシル−アゼチジ
ン−２−オンも塩化クロトノイルの代かわりに、
β−メチル塩化クロトノイルを用いることによ
り、同様に得ることができた。 IRneat nax（cm−１）：1755、1515、1465、1300、
1240、1103、1025、820、 NMRδ（CDCl3）：0.88（3H、ｔ Ｊ＝６Hz）、1.72
（3H、brood ｓ）3.78（6H、ｓ）、4.00（2H、gJ
＝６Hz）、5.05（2H、ｍ）、5.78（1H、ｓ）、p.p.
m 参考例 ２ ｎ−ブチルエステル誘導体（0.5ｇ）を1N−
NaOH水溶液（1.2ml）−テトラヒドロフラン（15
ml）−メタノール（15ml）に溶かし、２時間室温
で撹拌した。2N−塩酸（0.7ml）を加え、約1/4
に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水で
再抽出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性に
もどし、エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去により／−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エ
テニル−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オ
ンを得た。 IRCHCl3 nax（cm−１）：1758、1612、1297、1245、
1170、1109、1027、828 NMRδ（CDCl3）：3.80（6H、ｓ）、5.1〜5.9（3H、
ｍ）、5.83（1H、ｓ）、8.64（1H、ｓ） １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−イソプロ
ペニル−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オ
ンも対応するｎ−ブチルエステル誘導体より同様
にして得ることができた。 IRnujol nax（cm−１）：1745、1715、1510、1460、
1375、1240、1175、1030、896、725 NMRδ（CDCl3）：1.77（3H、broad ｓ）、3.75
（6H、ｓ）5.00（2H、ｍ）、5.80（1H、ｓ）、8.67
（1H、br.s）p.p.m 参考例 ３ エテニル誘導体（1.0ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（8.8ml）に溶解し、水（2.0ml）と酢酸第二水
銀（0.9ｇ）を加え、８時間加熱還流した。IN−
NaOH水（7.2ml）を０℃で加え、水素化ホウ素
ナトリウム（0.1ｇ）をIN−NaOH水（１ml）に
溶解した液を滴下し、同温度で５〜６分間撹拌後
6N−HClで中和し、エーテルを加えて、セライ
ト過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、芒
硝乾燥溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、１
−（ジ−ｐ−アニシルメチル）３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−カルボキシル−アゼチジン−２
−オンを得た。 IRnuiol nax（cm−１）：3250、1750、1723、1515、
1305、1250、1177、1030、835 NMRδ（CDCl3）：1.22（3H、dJ＝６Hz）、3.18
（1H、ｍ）、3.72（6H、ｓ）、4.10（1H、dJ＝２
Hz）、5.75（1H、ｓ）、p.p.m. １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒ
ドロキシイソプロピル）−４−カルボキシル−ア
ゼチジン−２−オンは対応する３−イソプロペニ
ル誘導体より同様にして得ることができた。 IRnujol nax（cm−１）：3300、1740、1722、1517、
1250、1180、1145、1040、968、860、815、 NMRδ（C2D6SO）：1.17（6H、dJ＝６Hz）、2.95
（1H、dJ＝２Hz）、3.70（6H、ｓ）、3.87（1H、
dJ＝２Hz）、5.60（1H、ｓ）p.p.m. 参考例 ４ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オン
（0.4ｇ）をエタノール（６ml）に溶解し、10％pd
−カーボン（40mg）を加え、水素気流下、常温
で、２時間撹拌後、過し、溶媒留去することに
より、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エチ
ル−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オンを
定量的に得た。 IRCHCl3 nax（cm−１）：1747、1510、1300、1240、
1175、1028、828、 NMRδ（CDCl3）：0.98（3H、tJ＝７Hz）〜1.70
（2H、ｍ）、3.15（1H、dtJ＝２＆７Hz）、3.64
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.75（6H、ｓ）、5.75
（1H、ｓ）、7.63（1H、broad ｓ）p.p.m １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−イソプロ
ピル−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オン
は対応する３−イソプロペニル誘導体より、同様
にして得ることができた。 IRCHCl3 nax（cm−１）：3360、1740、1508、1300、
1240、1170、1025、823、 NMRδ（CDCl3）：0.95（3H、dJ6Hz）、1.05（3H、
dJ＝６Hz））〜1.97（1H、ｍ）、3.02（1H、ddJ＝
２＆８Hz）、3.72（6H、ｓ）、5.72（1H、ｓ）、
7.93（1H、broad ｓ）p.p.m 参考例 ５ １−（シ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オン（10
ｇ）をジメチルホルムアミド（50ml）に溶解し、
トリエチルアミン（3.30ｇ）ｐ−メトキシベンジ
ルクロライド（5.12ｇ）を加えた。70℃、20時間
撹拌後、酢エチ希釈後、水洗、2N−塩酸、炭酸
水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、芒硝乾燥、
溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトにより１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル−４−
ｐ−メトキシベンジルカルボキシル−アゼチジ−
２−オンを得た。 IRneat nax（cm−１）：1745、1610、1505、1455、
1300、1170、1027、822、750 NMRδ（CDCl3）：3.72（3H、ｓ）、3.75（6H、ｓ）、
4.83（2H、ｓ）、5.1〜6.0（3H、ｍ）、5.78（1H、
ｓ）、p.p.m. １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−ｐ−メトキシベンジルカルボキシル−アゼ
チジン−２−オン（10ｇ）をテトラヒドロフラン
（40ml）と水（20ml）に溶解し、酢酸第二水銀
（6.6ｇ）を加え、室温で５時間撹拌後、氷冷下Ｎ
−水酸化ナトリウム（40ml）、水素化ホウ素ナト
リウム（0.78ｇ）のＮ−水酸化ナトリウム溶液
（２ml）を加えて撹拌後、2N−塩酸（25ml）を加
えた。沈殿物を去し、エーテル抽出、水洗、炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、芒硝乾燥、溶
媒留去後、シリカゲルカラムクロマトにより、１
−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−ｐ−メトキシベンジルカルボ
キシル−アゼチジン−２−オンを得た。 IRCHCl3 nax（cm−１）：3400、1742、1510、1303、
1242、1175、1032、824、 NMRδ（CDCl3）：1.17（3H、dJ＝６Hz）、3.13
（1H、ddJ＝2.2＆3.4Hz）、3.73（3H、ｓ）、3.76
（3H、ｓ）、3.84（3H、ｓ）、4.12（1H、dJ＝2.2
Hz）、4.88（2H、ｓ）、5.82（1H、ｓ）、p.p.m. １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−ｐ−メトキシベンジルカ
ルボキシル−アゼチジン−２−オン（4.5ｇ）の
塩化メチレン（25ml）溶液に、４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン（1.31ｇ）を加え、氷冷下、
ｐ−ニトロベンジルクロロホルメート（2.31ｇ）
の塩化メチレン（20ml）溶液を滴下し、２時間撹
拌した。酢酸エチルで反応液を希釈し、2N−塩
酸で洗浄後、芒硝乾燥、溶媒留去後、シリカゲル
カラムクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アニシル
メチル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−４−ｐメトキシベンジ
ルカルボキシル−アゼチジン−２−オンを得た。 IRCHCl3 nax（cm−１）：1760、1515、1347、1250、
1176、1030、847、 NMRδ（CDCl3）：1.38（3H、dJ＝７Hz）、3.32
（1H、ddJ＝３＆７Hz）、3.70（3H、ｓ）、3.73
（3H、ｓ）、3.77（3H、ｓ）、4.10（1H、dJ＝３
Hz）、4.87（2H、ｓ）、5.18（2H、ｓ）、5.78（1H、
ｓ）、p.p.m. １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１ ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−ｐ−メトキシベンジルカルボキシル−
アゼチジン−２−オン（0.64ｇ）にアニソール
（0.43ｇ）、トリフルオロ酢酸（1.2ml）を加えて
40℃20時間撹拌した。濃縮後、酢酸エチルで希釈
水洗、芒硝乾燥、溶媒留去後、シリカゲルカラム
クロマトにより、３−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−４−カルボキ
シル−アゼチジン−２−オンを得た。 IRKBr nax（cm−１）：3380、1760、1520、1350、1270、
1016、850、 NMRδ（CD32SO）：1.33（3H、dJ＝７Hz）、3.40
（1H、ddJ＝２＆６Hz）、3.95（1H、dJ＝２Hz）、
5.28（2H、ｓ）、7.57（2H、dJ＝９Hz）、8.17
（2H、dJ＝９Hz）p.p.m. 実施例 １ カルボン酸誘導体（1.5ｇ）をジメチルホルム
アミド（7.5ml）に溶解後、酢酸カリ（0.8ｇ）を
加え、室温撹拌下、四酢酸鉛（2.17ｇ）を数回に
分けて加え、１時間室温で撹拌した。水を加え、
酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アニシ
ルメチル）−３−エテニル−４−アセトキシ−ア
ゼチジン−２−オンを得た。 IRCHCl nax（cm−１）：1760、1608、1298、1240、1174
、
1024、974、923 NMRδ（CDCl3）：1.90（3H、ｓ）、3.79（6H、ｓ）、
5.74（1H、br、ｓ）、5.91（1H、ｓ） 実施例 ２
【式】
１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−カルボキシル−アゼチジ
ン−２−オン（4.0ｇ）をジメチルホルムアミド
（20ml）に溶解し、酢酸カリウム（1.0ｇ）を加
え、40℃に加温撹拌下、四酢酸鉛（5.3ｇ）を数
回に分けて加え、１時間撹拌した。エチレングリ
コールを加えて数分撹拌後、飽和食塩水と酢酸エ
チルを加え過ついで酢エチ抽出、水洗、芒硝乾
燥、溶媒留去シリカゲルクロマトにより、１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３（１−ヒドロキシ
エチル）−４−アセトキシ−アゼチジン−２−オ
ン（3.23ｇ）を得た。 IRCHCl3 nax（cm−１）：1752、1357、1302、1242、
1174、1028、953 NMRδ（CDCl3）：1.26（3H、dJ＝6.5Hz）、1.90
（3H、ｓ）、3.07（1H、broad dJ＝6.5Hz）、3.78
（6H、ｓ）、4.07（1H、ｍ）、5.83（1H、broad
ｓ）、5.88（1H、broad ｓ）、p.p.m. 同様の処理によつて（3S，4R）−１−（ジ−ｐ
−アニシルメチル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル）−４−カルボキシル−アゼチジン−２−
オンから （3S，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−
３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−アセト
キシ−アゼチジン−２−オンを得た。IR、NMR
は前述のものと同一のチヤートを与えた。 施光度〔α〕22℃D ＝＋26.0゜（Ｃ＝0.04）、
CHCl3） 出発原料化合物である（3S，4R）−１−（ジ−
ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オン
（比施光度〔α〕D＝＋22゜C＝0.14、CHCl3）は以
下に述べる方法によつて光学分割して得られた
（3R，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３
−エテニル−４−カルボキシル−アゼチジン−２
−オンを用いて〔参考例３〕の反応を行うことに
より得られた。 （ｄ，ｌ）−３−エテニル−４−カルボキシル
−アゼチジン−２−オン（10.24ｇ）の塩化メチ
レン45ml溶液にジメチルホルムアミド一滴を加
え、室温で、オキザリルクロリド（4.25ｇ）の塩
化メチレン（５ml）溶液を20分間で滴下した。同
温度で、1.5時間撹拌後、溶媒留去した。残渣の
塩化メチレン溶液を氷冷下、ｌ−（−）−メントー
ル（4.59ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン
（3.58ｇ）の塩化メチレン（30ml）溶媒に滴下し、
２時間撹拌した。反応溶液を2N−塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗後芒硝乾
燥し、溶媒留去した。 得られた残渣にメタノールを加えて、加熱溶解
後冷却することにより、化合物２の２つの異性体
の比が約１：１のｌ−（−）−メンチルエステル体
の結晶が得られた。 ７の２つの異性体の比が約１：１のｌ−（−）−
メントールエステル体の結晶をメタノール（400
ml）に加熱溶解後、〜−５℃に冷却し、析出結晶
を取することにより、（3R，4S）−１−（ジ−ｐ
−アニシルメチル）−３−エテニル−４−ｌ−
（−）−メンチルオキシカルボニル−アゼチン−２
−オンが得られた。メタノールで再結晶すること
により、純品（比旋光度〔α〕22℃D ＝＋20.2゜（Ｃ
＝0.26CHCl3））を得た（融点：114〜115℃）。 また、上述のｌ−（−）−メンチルエステル体の
二つの異性体は、高速液体クロマトグラフイー
（カラム：LiChrosorb SI−60、溶媒1.5％イソプ
ロパノール−ｎ−ヘキサン）によつて分離が可能
であつた。 （3R，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−
３−エテニル−４−ｌ−（−）−メンチルオキシカ
ルボニル−アゼチジン−２−オンを参考例で述べ
た方法と同様にして、エステル基を加水分解し、
（3R，4R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３
−エテニル−４−カルボキシル−アゼチジン−２
−オン８（比施光度〔α〕22℃D ＝＋63.3゜（Ｃ＝
0.12CHCl3）を得た。 実施例 ３〜12 実施例１および２で示したと同様の処理によつ
て、４−カルボキシル−アゼチジン−２−オン誘
導体から対応する４−アセトキシ−アゼチジン−
２−オン誘導体を下記の如く得た。
ドロキシエチル）−４−カルボキシル−アゼチジ
ン−２−オン（4.0ｇ）をジメチルホルムアミド
（20ml）に溶解し、酢酸カリウム（1.0ｇ）を加
え、40℃に加温撹拌下、四酢酸鉛（5.3ｇ）を数
回に分けて加え、１時間撹拌した。エチレングリ
コールを加えて数分撹拌後、飽和食塩水と酢酸エ
チルを加え過ついで酢エチ抽出、水洗、芒硝乾
燥、溶媒留去シリカゲルクロマトにより、１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３（１−ヒドロキシ
エチル）−４−アセトキシ−アゼチジン−２−オ
ン（3.23ｇ）を得た。 IRCHCl3 nax（cm−１）：1752、1357、1302、1242、
1174、1028、953 NMRδ（CDCl3）：1.26（3H、dJ＝6.5Hz）、1.90
（3H、ｓ）、3.07（1H、broad dJ＝6.5Hz）、3.78
（6H、ｓ）、4.07（1H、ｍ）、5.83（1H、broad
ｓ）、5.88（1H、broad ｓ）、p.p.m. 同様の処理によつて（3S，4R）−１−（ジ−ｐ
−アニシルメチル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル）−４−カルボキシル−アゼチジン−２−
オンから （3S，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−
３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−アセト
キシ−アゼチジン−２−オンを得た。IR、NMR
は前述のものと同一のチヤートを与えた。 施光度〔α〕22℃D ＝＋26.0゜（Ｃ＝0.04）、
CHCl3） 出発原料化合物である（3S，4R）−１−（ジ−
ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オン
（比施光度〔α〕D＝＋22゜C＝0.14、CHCl3）は以
下に述べる方法によつて光学分割して得られた
（3R，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３
−エテニル−４−カルボキシル−アゼチジン−２
−オンを用いて〔参考例３〕の反応を行うことに
より得られた。 （ｄ，ｌ）−３−エテニル−４−カルボキシル
−アゼチジン−２−オン（10.24ｇ）の塩化メチ
レン45ml溶液にジメチルホルムアミド一滴を加
え、室温で、オキザリルクロリド（4.25ｇ）の塩
化メチレン（５ml）溶液を20分間で滴下した。同
温度で、1.5時間撹拌後、溶媒留去した。残渣の
塩化メチレン溶液を氷冷下、ｌ−（−）−メントー
ル（4.59ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン
（3.58ｇ）の塩化メチレン（30ml）溶媒に滴下し、
２時間撹拌した。反応溶液を2N−塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗後芒硝乾
燥し、溶媒留去した。 得られた残渣にメタノールを加えて、加熱溶解
後冷却することにより、化合物２の２つの異性体
の比が約１：１のｌ−（−）−メンチルエステル体
の結晶が得られた。 ７の２つの異性体の比が約１：１のｌ−（−）−
メントールエステル体の結晶をメタノール（400
ml）に加熱溶解後、〜−５℃に冷却し、析出結晶
を取することにより、（3R，4S）−１−（ジ−ｐ
−アニシルメチル）−３−エテニル−４−ｌ−
（−）−メンチルオキシカルボニル−アゼチン−２
−オンが得られた。メタノールで再結晶すること
により、純品（比旋光度〔α〕22℃D ＝＋20.2゜（Ｃ
＝0.26CHCl3））を得た（融点：114〜115℃）。 また、上述のｌ−（−）−メンチルエステル体の
二つの異性体は、高速液体クロマトグラフイー
（カラム：LiChrosorb SI−60、溶媒1.5％イソプ
ロパノール−ｎ−ヘキサン）によつて分離が可能
であつた。 （3R，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−
３−エテニル−４−ｌ−（−）−メンチルオキシカ
ルボニル−アゼチジン−２−オンを参考例で述べ
た方法と同様にして、エステル基を加水分解し、
（3R，4R）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３
−エテニル−４−カルボキシル−アゼチジン−２
−オン８（比施光度〔α〕22℃D ＝＋63.3゜（Ｃ＝
0.12CHCl3）を得た。 実施例 ３〜12 実施例１および２で示したと同様の処理によつ
て、４−カルボキシル−アゼチジン−２−オン誘
導体から対応する４−アセトキシ−アゼチジン−
２−オン誘導体を下記の如く得た。
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- １ ４−カルボキシルアゼチジン−２−オン類を
四酢酸鉛と反応させカルボキシル基をアセチルオ
キシ基に変換することを特徴とする４−アセチル
オキシアゼチジン−２−オン類の製造法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56193947A JPS5896060A (ja) | 1981-12-01 | 1981-12-01 | β‐ラクタム誘導体の製造法 |
| ES514616A ES8307813A1 (es) | 1981-07-15 | 1982-07-12 | "procedimiento de preparar nuevos compuestos beta-lactamicos y similares". |
| MX887582A MX155962A (es) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Procedimiento para preparar compuestos penem |
| DE8585200793T DE3279647D1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Process of preparing azetidinone compounds |
| DE8282303731T DE3277696D1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof |
| EP82303731A EP0070204B1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof |
| EP85200793A EP0180252B1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Process of preparing azetidinone compounds |
| AU86053/82A AU8605382A (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Penicillins and azetidinones |
| AT85200793T ATE42543T1 (de) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Verfahren zur herstellung von azetidinonverbindungen. |
| AT82303731T ATE30917T1 (de) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Carboxyl-beta-lactam verbindungen und ihre herstellung. |
| US06/398,489 US4742052A (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Antibacterial β-lactam compounds |
| ES522354A ES8406434A1 (es) | 1981-07-15 | 1983-05-13 | Metodo de preparar nuevos compuestos beta-lactamicos y similares.(como divisional de la patente numero 514.616) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56193947A JPS5896060A (ja) | 1981-12-01 | 1981-12-01 | β‐ラクタム誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5896060A JPS5896060A (ja) | 1983-06-07 |
| JPS6332351B2 true JPS6332351B2 (ja) | 1988-06-29 |
Family
ID=16316397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56193947A Granted JPS5896060A (ja) | 1981-07-15 | 1981-12-01 | β‐ラクタム誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5896060A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58103358A (ja) * | 1981-10-23 | 1983-06-20 | メルク・エンド・カムパニ−・インコ−ポレ−テツド | 抗生物質中間体の製造方法 |
| JPH0635432B2 (ja) * | 1985-06-06 | 1994-05-11 | 住友製薬株式会社 | 新規なβ−ラクタム化合物 |
-
1981
- 1981-12-01 JP JP56193947A patent/JPS5896060A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5896060A (ja) | 1983-06-07 |
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