JP2958834B2 - アゼチジン−２−オン誘導体 - Google Patents
アゼチジン−２−オン誘導体Info
- Publication number
- JP2958834B2 JP2958834B2 JP3324737A JP32473791A JP2958834B2 JP 2958834 B2 JP2958834 B2 JP 2958834B2 JP 3324737 A JP3324737 A JP 3324737A JP 32473791 A JP32473791 A JP 32473791A JP 2958834 B2 JP2958834 B2 JP 2958834B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- group
- derivative
- compound
- azetidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、種々の１β−アルキル
カルバペネム系抗菌剤の合成中間体として有用なアゼチ
ジン−２−オン誘導体に関する。
カルバペネム系抗菌剤の合成中間体として有用なアゼチ
ジン−２−オン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】カルバ
ペネム系抗菌剤は、グラム陽性菌から緑膿菌を含むグラ
ム陰性菌にわたる広範囲の細菌に対して強い抗菌力を有
する優れた抗菌剤であるため、近年、活発に開発がなさ
れている。式（２）
ペネム系抗菌剤は、グラム陽性菌から緑膿菌を含むグラ
ム陰性菌にわたる広範囲の細菌に対して強い抗菌力を有
する優れた抗菌剤であるため、近年、活発に開発がなさ
れている。式（２）
【０００３】
【化２】
【０００４】で表されるチエナマイシンなどカルバペネ
ム骨格の１位に置換基を有していないカルバペネム類は
高濃度では化学的に不安定であり、しかも腎デヒドロペ
プチダーゼにより容易に代謝されてしまうという欠点を
有するが、１位にβ−配置のアルキル基を導入すると安
定性が増し、腎デヒドロペプチダーゼ阻害剤を配合する
ことなく単独使用が可能となる。このため、現在では１
β−アルキルカルバペネム系抗菌剤の開発に力が入れら
れており、その合成中間体となる一般式（３β）
ム骨格の１位に置換基を有していないカルバペネム類は
高濃度では化学的に不安定であり、しかも腎デヒドロペ
プチダーゼにより容易に代謝されてしまうという欠点を
有するが、１位にβ−配置のアルキル基を導入すると安
定性が増し、腎デヒドロペプチダーゼ阻害剤を配合する
ことなく単独使用が可能となる。このため、現在では１
β−アルキルカルバペネム系抗菌剤の開発に力が入れら
れており、その合成中間体となる一般式（３β）
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ3は低級アルキル基を示し、Ｒ4
は水素原子又は水酸基の保護基を示す）で表される４−
〔（Ｒ）−１−カルボキシアルキル〕アゼチジン−２−
オン誘導体の合成法の開発も盛んに行われている。
は水素原子又は水酸基の保護基を示す）で表される４−
〔（Ｒ）−１−カルボキシアルキル〕アゼチジン−２−
オン誘導体の合成法の開発も盛んに行われている。
【０００７】この化合物（３β）の合成法としては、多
くの報告がなされているが、特に一般式（４）
くの報告がなされているが、特に一般式（４）
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｒ４は前記と同じ意味を示し、Ａ
ｃはアセチル基を示す）で表される４−アセトキシアゼ
チジン−２−オン誘導体の４位を、種々の求核剤により
アルキル化することにより、側鎖を導入する方法が最も
期待されており、プロピオン酸エステルエノラートによ
るアルキル化〔Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８（５）５０７−５１０（１９８
７）、Ｔ．Ｃｈｉｂａら；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３
４３−１３４６（１９８５）、Ｔ．Ｓｈｉｂａｔａら；
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２６（３９）４
７３９−４７４２（１９８５）〕、プロピオン酸イミド
のエノラートによるアルキル化〔Ｙ．Ｎａｇａｏら；
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，４６７３−４
６７５（１９８６）、長尾善光；化学，４２（３）１９
０−１９６（１９８７）、Ｌ．Ｍ．Ｆｕｅｎｔｅｓら；
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，４６７５−４
６７６（１９８６）、Ｒ．Ｄｅｚｉｅｌら；Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７（４７）５６８７−５
６９０（１９８６）、Ｙ．Ｉｔｏら；Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８（５２）６６２５−６６２８
（１９８７）、プロピオン酸チオールエステルエノラー
トによるアルキル化〔Ｍ．Ｅｎｄｏ；Ｃａｎ，Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．，６５，２１４０−２１４５（１９８７）、Ｃ．
Ｕ．Ｋｉｍら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，
２８（５）５０７−５１０（１９８７）、Ａ．Ｍａｒｔ
ｅｌら；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６６，１５３７−１
５３９（１９８８）〕などが報告されている。化合物
（３β）のその他の合成法としては、例えば化合物
（５）
ｃはアセチル基を示す）で表される４−アセトキシアゼ
チジン−２−オン誘導体の４位を、種々の求核剤により
アルキル化することにより、側鎖を導入する方法が最も
期待されており、プロピオン酸エステルエノラートによ
るアルキル化〔Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８（５）５０７−５１０（１９８
７）、Ｔ．Ｃｈｉｂａら；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３
４３−１３４６（１９８５）、Ｔ．Ｓｈｉｂａｔａら；
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２６（３９）４
７３９−４７４２（１９８５）〕、プロピオン酸イミド
のエノラートによるアルキル化〔Ｙ．Ｎａｇａｏら；
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，４６７３−４
６７５（１９８６）、長尾善光；化学，４２（３）１９
０−１９６（１９８７）、Ｌ．Ｍ．Ｆｕｅｎｔｅｓら；
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，４６７５−４
６７６（１９８６）、Ｒ．Ｄｅｚｉｅｌら；Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７（４７）５６８７−５
６９０（１９８６）、Ｙ．Ｉｔｏら；Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８（５２）６６２５−６６２８
（１９８７）、プロピオン酸チオールエステルエノラー
トによるアルキル化〔Ｍ．Ｅｎｄｏ；Ｃａｎ，Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．，６５，２１４０−２１４５（１９８７）、Ｃ．
Ｕ．Ｋｉｍら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，
２８（５）５０７−５１０（１９８７）、Ａ．Ｍａｒｔ
ｅｌら；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６６，１５３７−１
５３９（１９８８）〕などが報告されている。化合物
（３β）のその他の合成法としては、例えば化合物
（５）
【００１０】
【化５】
【００１１】（式中、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）を
リチウムジイソプロピルアミドによりアルキル化する方
法〔Ｄ．Ｈ．Ｓｈｉｈ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２
１（１）２９−４０（１９８４）、化合物（６）
リチウムジイソプロピルアミドによりアルキル化する方
法〔Ｄ．Ｈ．Ｓｈｉｈ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２
１（１）２９−４０（１９８４）、化合物（６）
【００１２】
【化６】
【００１３】（式中、Ｒ4は前記と同じ意味を示し、Ｒ5
は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ6はアルキ
ル基、カルボキシ基又はアルコキシカルボニル基を示
す）のエキソメチレン基を接触還元又は特定の触媒によ
り不斉還元する方法〔特開昭５８−２６８８７号公報、
Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，２８（５）５０７−５１０（１９８７）、Ｔ．Ｏ
ｈｔａら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，３１７６−
３１７８（１９８７）、Ｔ．Ｉｉｍｏｒｉら；Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７（１９）２１４９−
２１５２（１９８６）〕などがあり、総説〔伊藤芳雄
ら；有機合成化学、４７（７）６０６−６１８（１９８
９）〕に報告されている。
は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ6はアルキ
ル基、カルボキシ基又はアルコキシカルボニル基を示
す）のエキソメチレン基を接触還元又は特定の触媒によ
り不斉還元する方法〔特開昭５８−２６８８７号公報、
Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，２８（５）５０７−５１０（１９８７）、Ｔ．Ｏ
ｈｔａら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，３１７６−
３１７８（１９８７）、Ｔ．Ｉｉｍｏｒｉら；Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７（１９）２１４９−
２１５２（１９８６）〕などがあり、総説〔伊藤芳雄
ら；有機合成化学、４７（７）６０６−６１８（１９８
９）〕に報告されている。
【００１４】これらの方法で得られる化合物（３β）
は、ほとんどの場合、その立体異性体である化合物（３
α）
は、ほとんどの場合、その立体異性体である化合物（３
α）
【００１５】
【化７】
【００１６】（式中、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ意味を示
す）と特定の割合で混合した化合物（３）
す）と特定の割合で混合した化合物（３）
【００１７】
【化８】
【００１８】（式中、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ意味を示
す）として得られるが、このα−配置のアルキル基を有
する化合物（３α）は、例えば、Ｄ．Ｈ．Ｓｈｉｈら；
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２１（１）２９−４０（１
９８４）に記載されている方法により異性化を行えば、
目的とするβ−配置のアルキル基を有する化合物（３
β）とすることができる。
す）として得られるが、このα−配置のアルキル基を有
する化合物（３α）は、例えば、Ｄ．Ｈ．Ｓｈｉｈら；
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２１（１）２９−４０（１
９８４）に記載されている方法により異性化を行えば、
目的とするβ−配置のアルキル基を有する化合物（３
β）とすることができる。
【００１９】しかしながら、前記した化合物（３）及び
化合物（３β）の合成法は、特殊で高価な試薬を用いた
り、反応温度が極めて低かったり、高価な金属や毒性の
ある金属を触媒として使用するなど、大量に合成するの
に適した方法ではなく、実際に工業的規模では製造され
ていないのが現状であった。
化合物（３β）の合成法は、特殊で高価な試薬を用いた
り、反応温度が極めて低かったり、高価な金属や毒性の
ある金属を触媒として使用するなど、大量に合成するの
に適した方法ではなく、実際に工業的規模では製造され
ていないのが現状であった。
【００２０】従って、化合物（３）、特に、１β−アル
キルカルバペネム系抗菌剤の合成中間体としてより利用
価値の高い、β−配置のアルキル基を有する化合物（３
β）を効率よく製造する方法の開発が望まれていた。
キルカルバペネム系抗菌剤の合成中間体としてより利用
価値の高い、β−配置のアルキル基を有する化合物（３
β）を効率よく製造する方法の開発が望まれていた。
【００２１】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、アゼチジン−２−オ
ン誘導体の４位にマロン酸誘導体が結合した化合物が、
化合物（３）及び化合物（３β）の合成中間体として有
用であることを見出し、本発明を完成した。
発明者らは鋭意研究を行った結果、アゼチジン−２−オ
ン誘導体の４位にマロン酸誘導体が結合した化合物が、
化合物（３）及び化合物（３β）の合成中間体として有
用であることを見出し、本発明を完成した。
【００２２】すなわち、本発明は、一般式（１）
【００２３】
【化９】
【００２４】（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、
それぞれアルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を
示し、Ｒ3は低級アルキル基を示し、Ｒ4は水素原子又は
水酸基の保護基を示し、Ｒ5は水素原子又はアミノ基の
保護基を示す）で表されるアゼチジン−２−オン誘導体
を提供するものである。
それぞれアルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を
示し、Ｒ3は低級アルキル基を示し、Ｒ4は水素原子又は
水酸基の保護基を示し、Ｒ5は水素原子又はアミノ基の
保護基を示す）で表されるアゼチジン−２−オン誘導体
を提供するものである。
【００２５】本発明のアゼチジン−２−オン誘導体は前
記一般式（１）で表されるものであり、式中、Ｒ1及び
Ｒ2で示されるアルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基のような直鎖又は分岐鎖のア
ルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メン
チル基、フェンチル基、ボルニル基のような単環又は多
環のアルキル基が挙げられ、アルケニル基としては、例
えばビニル基、アリル基、２−ブテニル基、２−メチル
−２−プロペニル基のような直鎖又は分岐鎖のアルケニ
ル基が挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジ
ル基、ベンズヒドリル基等が挙げられる。また、Ｒ3で
示される低級アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基等が挙げられ、Ｒ4で示される
水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のような三置換シリ
ル基；アセチル基のようなアシル基；ベンジル基のよう
なアラルキル基等が挙げられ、Ｒ5で示されるアミノ基
の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メ
チルジフェニルシリル基のような三置換シリル基；ベン
ジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンジル基、３，４−ジメチルベンジル基、フェネチ
ル基、ベンズヒドリル基のような芳香環上に置換基を有
していてもよいアラルキル基；テトラヒドロピラニル
基、メトキシメチル基のようなアルコキシアルキル基等
が挙げられる。
記一般式（１）で表されるものであり、式中、Ｒ1及び
Ｒ2で示されるアルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基のような直鎖又は分岐鎖のア
ルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メン
チル基、フェンチル基、ボルニル基のような単環又は多
環のアルキル基が挙げられ、アルケニル基としては、例
えばビニル基、アリル基、２−ブテニル基、２−メチル
−２−プロペニル基のような直鎖又は分岐鎖のアルケニ
ル基が挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジ
ル基、ベンズヒドリル基等が挙げられる。また、Ｒ3で
示される低級アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基等が挙げられ、Ｒ4で示される
水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のような三置換シリ
ル基；アセチル基のようなアシル基；ベンジル基のよう
なアラルキル基等が挙げられ、Ｒ5で示されるアミノ基
の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メ
チルジフェニルシリル基のような三置換シリル基；ベン
ジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンジル基、３，４−ジメチルベンジル基、フェネチ
ル基、ベンズヒドリル基のような芳香環上に置換基を有
していてもよいアラルキル基；テトラヒドロピラニル
基、メトキシメチル基のようなアルコキシアルキル基等
が挙げられる。
【００２６】これらのアゼチジン−２−オン誘導体
（１）は、一般式（１）においてＲ5が水素原子である
場合（以下、「アゼチジン−２−オン誘導体（１ａ）」
と記載する）は、例えばＲ．Ｊｏｙｅａｕらの方法
〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ．Ｉ，１８９９−１９０７（１９８７）、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３０（３）３３７−３４０
（１９８９）〕に準じ、下記式に従って４−アセトキシ
アゼチジン−２−オン誘導体（４）に、マロン酸誘導体
（７）を反応させることにより製造される。
（１）は、一般式（１）においてＲ5が水素原子である
場合（以下、「アゼチジン−２−オン誘導体（１ａ）」
と記載する）は、例えばＲ．Ｊｏｙｅａｕらの方法
〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ．Ｉ，１８９９−１９０７（１９８７）、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３０（３）３３７−３４０
（１９８９）〕に準じ、下記式に従って４−アセトキシ
アゼチジン−２−オン誘導体（４）に、マロン酸誘導体
（７）を反応させることにより製造される。
【００２７】
【化１０】
【００２８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＡｃは
前記と同じ意味を示す）
前記と同じ意味を示す）
【００２９】すなわち、金属カリウム、金属ナトリウ
ム、金属リチウムのようなアルカリ金属；水素化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物；ブチルリチウムの
ようなアルカリ金属アルキル化物；カリウム−ｔｅｒｔ
−ブチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチ
ラートのようなアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化
物；炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩等で活性
化したマロン酸誘導体（７）溶液に、４−アセトキシア
ゼチジン−２−オン誘導体（４）を加え、−６０〜４０
℃、特に好ましくは室温で０．５〜１５時間反応させる
ことにより製造される。ここで用いられる溶媒として
は、例えば水；メタノール、エタノールのようなアルコ
ール類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フランのようなエーテル類；アセトン；ジメチルホルム
アミド；あるいは水とこれらの有機溶媒との混合溶媒等
が挙げられるが、特に好ましくはテトラヒドロフランが
用いられる。反応化合物の比率は、４−アセトキシアゼ
チジン−２−オン誘導体（４）１モルに対し、マロン酸
誘導体（７）約１〜１．３モルとするのがよい。得られ
たアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ）は、通常の方法
により抽出、洗浄、脱水等をした後、再結晶、カラムク
ロマトグラフィー等により精製することができる。
ム、金属リチウムのようなアルカリ金属；水素化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物；ブチルリチウムの
ようなアルカリ金属アルキル化物；カリウム−ｔｅｒｔ
−ブチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチ
ラートのようなアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化
物；炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩等で活性
化したマロン酸誘導体（７）溶液に、４−アセトキシア
ゼチジン−２−オン誘導体（４）を加え、−６０〜４０
℃、特に好ましくは室温で０．５〜１５時間反応させる
ことにより製造される。ここで用いられる溶媒として
は、例えば水；メタノール、エタノールのようなアルコ
ール類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フランのようなエーテル類；アセトン；ジメチルホルム
アミド；あるいは水とこれらの有機溶媒との混合溶媒等
が挙げられるが、特に好ましくはテトラヒドロフランが
用いられる。反応化合物の比率は、４−アセトキシアゼ
チジン−２−オン誘導体（４）１モルに対し、マロン酸
誘導体（７）約１〜１．３モルとするのがよい。得られ
たアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ）は、通常の方法
により抽出、洗浄、脱水等をした後、再結晶、カラムク
ロマトグラフィー等により精製することができる。
【００３０】一般式（１）においてＲ5がアミノ基の保
護基である場合（以下、アゼチジン−２−オン誘導体
（１ｂ）と記載する）は、前記した方法でＲ5が水素原
子であるアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ）を得た
後、通常の方法によりアミノ基の保護基を導入すること
により製造される。
護基である場合（以下、アゼチジン−２−オン誘導体
（１ｂ）と記載する）は、前記した方法でＲ5が水素原
子であるアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ）を得た
後、通常の方法によりアミノ基の保護基を導入すること
により製造される。
【００３１】このようにして得られる本発明のアゼチジ
ン−２−オン誘導体（１）は、下記式に従って通常の方
法により脱エステル及び脱炭酸を行うことにより、４−
（１−カルボキシアルキル）アゼチジン−２−オン誘導
体（３）とすることができる。
ン−２−オン誘導体（１）は、下記式に従って通常の方
法により脱エステル及び脱炭酸を行うことにより、４−
（１−カルボキシアルキル）アゼチジン−２−オン誘導
体（３）とすることができる。
【００３２】
【化１１】
【００３３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前
記と同じ意味を示す）
記と同じ意味を示す）
【００３４】この脱エステル及び脱炭酸反応は、例えば
通常の加水分解及び加熱反応によって行うことができ
る。すなわち、化合物（１）を水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下で加水分
解し、次いで８０〜１２０℃に加熱することにより脱炭
酸を行えばよい。また、Ｒ１及びＲ２がアラルキル基で
ある場合には、アミンの存在下パラジウム炭素を用いた
水素添加によって脱エステルを行うこともできる。
通常の加水分解及び加熱反応によって行うことができ
る。すなわち、化合物（１）を水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下で加水分
解し、次いで８０〜１２０℃に加熱することにより脱炭
酸を行えばよい。また、Ｒ１及びＲ２がアラルキル基で
ある場合には、アミンの存在下パラジウム炭素を用いた
水素添加によって脱エステルを行うこともできる。
【００３５】Ｒ1及びＲ2が２−アルケニル基であるアゼ
チジン−２−オン誘導体（１）を原料として用いる場合
には、当該脱エステル及び脱炭酸反応は、前述の方法に
より行うこともできるが、例えばＪ．Ｔｓｕｊｉらの方
法〔ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，（７）６１３
−６１６（１９７９）〕を応用して、アゼチジン−２−
オン誘導体（１）に、パラジウム化合物及びその配位子
となる化合物の存在下、ギ酸又はギ酸のアミン塩を加熱
還流下で１〜５時間を反応させることにより行えば、脱
エステル及び脱炭酸を一段階で行うことができ、好まし
い。ここで用いられるパラジウム化合物は、活性種であ
る０価のパラジウムを反応系内で生成させ得るものであ
ればよく、具体的には酢酸パラジウム、塩化パラジウ
ム、パラジウムアセチルアセトナートのような２価のパ
ラジウム化合物；トリベンジリデンジパラジウム、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウムのような０価
のパラジウム化合物等が挙げられる。配位子としては、
トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンのような
トリアルキルホスフィン；トリフェニルホスフィン、ト
リトリルホスフィンのようなトリアリールホスフィン等
が挙げられる。ここで用いられる溶媒としては、例えば
１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエー
テル類；トルエン；ベンゼン等を挙げることができる。
反応化合物の比率は、アゼチジン−２−オン（１）１モ
ルに対し、パラジウム化合物約０．０１〜０．３モル、
ギ酸又はギ酸アミン塩約３〜１５モルとするのがよい。
チジン−２−オン誘導体（１）を原料として用いる場合
には、当該脱エステル及び脱炭酸反応は、前述の方法に
より行うこともできるが、例えばＪ．Ｔｓｕｊｉらの方
法〔ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，（７）６１３
−６１６（１９７９）〕を応用して、アゼチジン−２−
オン誘導体（１）に、パラジウム化合物及びその配位子
となる化合物の存在下、ギ酸又はギ酸のアミン塩を加熱
還流下で１〜５時間を反応させることにより行えば、脱
エステル及び脱炭酸を一段階で行うことができ、好まし
い。ここで用いられるパラジウム化合物は、活性種であ
る０価のパラジウムを反応系内で生成させ得るものであ
ればよく、具体的には酢酸パラジウム、塩化パラジウ
ム、パラジウムアセチルアセトナートのような２価のパ
ラジウム化合物；トリベンジリデンジパラジウム、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウムのような０価
のパラジウム化合物等が挙げられる。配位子としては、
トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンのような
トリアルキルホスフィン；トリフェニルホスフィン、ト
リトリルホスフィンのようなトリアリールホスフィン等
が挙げられる。ここで用いられる溶媒としては、例えば
１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエー
テル類；トルエン；ベンゼン等を挙げることができる。
反応化合物の比率は、アゼチジン−２−オン（１）１モ
ルに対し、パラジウム化合物約０．０１〜０．３モル、
ギ酸又はギ酸アミン塩約３〜１５モルとするのがよい。
【００３６】原料化合物が、一般式（１）においてＲ5
が水素原子であるアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ）
である場合には、これらの脱エステル・脱炭酸反応によ
り得られる化合物（３）は、α−アルキル体（３α）が
優先的に得られる。最終目的物であるカルバペネム骨格
の１位のアルキル基の立体配置はβ−配置であるが、得
られたα−アルキル体（３α）は前記した公知の方法に
より異性化を行い、β−アルキル体（３β）とすること
ができる。
が水素原子であるアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ）
である場合には、これらの脱エステル・脱炭酸反応によ
り得られる化合物（３）は、α−アルキル体（３α）が
優先的に得られる。最終目的物であるカルバペネム骨格
の１位のアルキル基の立体配置はβ−配置であるが、得
られたα−アルキル体（３α）は前記した公知の方法に
より異性化を行い、β−アルキル体（３β）とすること
ができる。
【００３７】一方、原料化合物が、一般式（１）におい
てＲ５がアミノ基の保護基である場合（以下、「アゼチ
ジン−２−オン誘導体（１ｂ）」と記載する）には、前
記した脱エステル及び脱炭酸反応を行った後、当該アミ
ノ基の保護基を脱離せしめることにより、目的とする化
合物（３）を得ることができ、この場合は得られる化合
物（３）は、β−アルキル体（３β）が優先的に得られ
るので工業的利用価値が高く、好ましい。当該アミノ基
の保護基の脱離反応は、保護基の種類によって異なる
が、例えば保護基が三置換シリル基の場合には、希塩酸
のような酸を反応させればよい。また保護基が置換基を
有していてもよいベンジル基、フェネチル基、ベンスヒ
ドリル基等の場合には、バーチの還元により液体アンモ
ニア中で金属ナトリウムと反応させればよい。
てＲ５がアミノ基の保護基である場合（以下、「アゼチ
ジン−２−オン誘導体（１ｂ）」と記載する）には、前
記した脱エステル及び脱炭酸反応を行った後、当該アミ
ノ基の保護基を脱離せしめることにより、目的とする化
合物（３）を得ることができ、この場合は得られる化合
物（３）は、β−アルキル体（３β）が優先的に得られ
るので工業的利用価値が高く、好ましい。当該アミノ基
の保護基の脱離反応は、保護基の種類によって異なる
が、例えば保護基が三置換シリル基の場合には、希塩酸
のような酸を反応させればよい。また保護基が置換基を
有していてもよいベンジル基、フェネチル基、ベンスヒ
ドリル基等の場合には、バーチの還元により液体アンモ
ニア中で金属ナトリウムと反応させればよい。
【００３８】
【実施例】次に、実施例及び参考例を挙げて、本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。なお、以下の測定には次の機器を用い
た。 融点：ＭＰ−Ｓ３型（柳本商事株式会社製） 質量スペクトル（ＭＳ）：Ｍ−８０Ｂ質量分析計（イオ
ン化電圧：２０ｅＶ）（株式会社日立製作所製） 赤外吸収スペクトル（ＩＲ）：ＩＲ−８１０型（日本分
光工業株式会社製）1 Ｈ核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ）：ＡＭ−４０
０型（４００ＭＨｚ）（ブルッカー社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。なお、以下の測定には次の機器を用い
た。 融点：ＭＰ−Ｓ３型（柳本商事株式会社製） 質量スペクトル（ＭＳ）：Ｍ−８０Ｂ質量分析計（イオ
ン化電圧：２０ｅＶ）（株式会社日立製作所製） 赤外吸収スペクトル（ＩＲ）：ＩＲ−８１０型（日本分
光工業株式会社製）1 Ｈ核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ）：ＡＭ−４０
０型（４００ＭＨｚ）（ブルッカー社製） 内部標準物質：テトラメチルシラン
【００３９】実施例１
【００４０】
【化１２】
【００４１】（式中、Ａｃは前記と同じ意味を示し、Ｔ
ＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。
以下同様）テトラヒドロフラン５０ｍｌに６０％水素化
ナトリウム２．５２ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）を懸濁さ
せ、室温で撹拌しながら、メチルマロン酸ジアリル（７
−１）１１．８８ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン２０ｍｌに溶解した溶液を２０分かけて滴下し
た。さらに、２．５時間撹拌した後、４−アセトキシア
ゼチジン−２−オン誘導体（４−１）１４．３５ｇ（５
０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解
した溶液を１５分かけて滴下し、室温で１５時間反応を
続けた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌ
を加え撹拌、分液した後、得られたテトラヒドロフラン
層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水
し、溶媒を留去して粗結晶２３．５ｇを得た。ヘキサン
を用いて再結晶を行い、白色結晶のアゼチジン−２−オ
ン誘導体（１ａ−１）１８．０３ｇ（収率８５％）を得
た。 融点：８２−８２．５℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６（Ｍ＋＋１），４１０，３６８ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７６５，１７３５１ Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．０７（ｓ，６
Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈ）ｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），３．０３
（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１
Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，４Ｈ），
５．２７（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｍ，２Ｈ），５．８
８（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）
ＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。
以下同様）テトラヒドロフラン５０ｍｌに６０％水素化
ナトリウム２．５２ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）を懸濁さ
せ、室温で撹拌しながら、メチルマロン酸ジアリル（７
−１）１１．８８ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン２０ｍｌに溶解した溶液を２０分かけて滴下し
た。さらに、２．５時間撹拌した後、４−アセトキシア
ゼチジン−２−オン誘導体（４−１）１４．３５ｇ（５
０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解
した溶液を１５分かけて滴下し、室温で１５時間反応を
続けた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌ
を加え撹拌、分液した後、得られたテトラヒドロフラン
層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水
し、溶媒を留去して粗結晶２３．５ｇを得た。ヘキサン
を用いて再結晶を行い、白色結晶のアゼチジン−２−オ
ン誘導体（１ａ−１）１８．０３ｇ（収率８５％）を得
た。 融点：８２−８２．５℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６（Ｍ＋＋１），４１０，３６８ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７６５，１７３５１ Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．０７（ｓ，６
Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈ）ｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），３．０３
（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１
Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，４Ｈ），
５．２７（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｍ，２Ｈ），５．８
８（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）
【００４２】実施例２
【００４３】
【化１３】
【００４４】６０％水素化ナトリウム１．１２ｇ（２
８．０mmol）にヘキサン５mlを加え撹拌した後、傾斜法
によりヘキサンを除去した。この手順を数回繰り返すこ
とにより洗浄した後、テトラヒドロフラン２０mlを加
え、室温で撹拌しながら、メチルマロン酸ジエチル（７
−２）４．５２ｇ（２６．０mmol）をテトラヒドロフラ
ン２０mlに溶解した溶液を１５分かけて滴下した。さら
に、３０分間撹拌した後、４−アセトキシアゼチジン−
２−オン誘導体（４−１）５．７４ｇ（２０．０mmol）
をテトラヒドロフラン２０mlに溶解した溶液を１０分か
けて滴下し、室温で１時間反応を続けた。反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液２５mlを加え撹拌、分液した
後、得られたテトラヒドロフラン層を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去して粗
結晶を得た。ヘキサンを用いて再結晶を行い、白色結晶
のアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−２）６．１７ｇ
（収率７７％）を得た。 融点；100.5-101℃ MS(m/e):402(M++1),386,344 IR(KBr)cm-1:1770,17351 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,6H),0.88(s,9H),1.14(d,J=6.
3Hz,3H),1.26,1.28(2overlapping t,J=7.1Hz,6H),1.46
(s,3H),3.01(m,1H),4.15(d,J=2.2Hz,1H),4.21(m,3H),5.
98(broad s,1H)
８．０mmol）にヘキサン５mlを加え撹拌した後、傾斜法
によりヘキサンを除去した。この手順を数回繰り返すこ
とにより洗浄した後、テトラヒドロフラン２０mlを加
え、室温で撹拌しながら、メチルマロン酸ジエチル（７
−２）４．５２ｇ（２６．０mmol）をテトラヒドロフラ
ン２０mlに溶解した溶液を１５分かけて滴下した。さら
に、３０分間撹拌した後、４−アセトキシアゼチジン−
２−オン誘導体（４−１）５．７４ｇ（２０．０mmol）
をテトラヒドロフラン２０mlに溶解した溶液を１０分か
けて滴下し、室温で１時間反応を続けた。反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液２５mlを加え撹拌、分液した
後、得られたテトラヒドロフラン層を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去して粗
結晶を得た。ヘキサンを用いて再結晶を行い、白色結晶
のアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−２）６．１７ｇ
（収率７７％）を得た。 融点；100.5-101℃ MS(m/e):402(M++1),386,344 IR(KBr)cm-1:1770,17351 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,6H),0.88(s,9H),1.14(d,J=6.
3Hz,3H),1.26,1.28(2overlapping t,J=7.1Hz,6H),1.46
(s,3H),3.01(m,1H),4.15(d,J=2.2Hz,1H),4.21(m,3H),5.
98(broad s,1H)
【００４５】実施例３
【００４６】
【化１４】
【００４７】（式中、Ｐｈはフェニル基を示す。以下同
様） テトラヒドロフラン５mlに６０％水素化ナトリウム０．
４３ｇ（１０．８mmol）を懸濁させ、室温で撹拌しなが
ら、メチルマロン酸ジベンジル（７−３）３．１３ｇ
（１０．５mmol）をテトラヒドロフラン３mlに溶解した
溶液を２０分かけて滴下した。さらに、室温で３０分間
撹拌した後、４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘導
体（４−１）２．８７ｇ（１０．０mmol）をテトラヒド
ロフラン５mlに溶解した溶液を１５分かけて滴下し、室
温で１．５時間反応を続けた。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液１５mlを加え撹拌した後、酢酸エチル２０
mlを用いて抽出を行った。得られた酢酸エチル層を水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濃縮を
行って油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）により精製して、白色結晶のアゼチジン−２−オン
誘導体（１ａ−３）４．２８ｇ（収率８２％）を得た。 融点：93-93.5 ℃ MS(m/e):526(M++1),510,468 IR(KBr)cm-1:1770,17351 H-NMR δ(CDCl3):0.06(s,6H),0.87(s,9H),1.09(d,J=6.
4Hz,3H),1.50(s,3H),3.03(m,1H),4.19(m,1H),4.20(d,J=
2.1Hz,1H),5.11(m,4H),5.89(broad s,1H),7.23(m,4H),
7.32(m,6H)
様） テトラヒドロフラン５mlに６０％水素化ナトリウム０．
４３ｇ（１０．８mmol）を懸濁させ、室温で撹拌しなが
ら、メチルマロン酸ジベンジル（７−３）３．１３ｇ
（１０．５mmol）をテトラヒドロフラン３mlに溶解した
溶液を２０分かけて滴下した。さらに、室温で３０分間
撹拌した後、４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘導
体（４−１）２．８７ｇ（１０．０mmol）をテトラヒド
ロフラン５mlに溶解した溶液を１５分かけて滴下し、室
温で１．５時間反応を続けた。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液１５mlを加え撹拌した後、酢酸エチル２０
mlを用いて抽出を行った。得られた酢酸エチル層を水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濃縮を
行って油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）により精製して、白色結晶のアゼチジン−２−オン
誘導体（１ａ−３）４．２８ｇ（収率８２％）を得た。 融点：93-93.5 ℃ MS(m/e):526(M++1),510,468 IR(KBr)cm-1:1770,17351 H-NMR δ(CDCl3):0.06(s,6H),0.87(s,9H),1.09(d,J=6.
4Hz,3H),1.50(s,3H),3.03(m,1H),4.19(m,1H),4.20(d,J=
2.1Hz,1H),5.11(m,4H),5.89(broad s,1H),7.23(m,4H),
7.32(m,6H)
【００４８】実施例４
【００４９】
【化１５】
【００５０】テトラヒドロフラン１５mlに６０％水素化
ナトリウム２．１７ｇ（５４．３mmol）を懸濁させ、室
温で撹拌しながら、メチルマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
チル（７−４）１０．９ｇ（５４．０mmol）をテトラヒ
ドロフラン２０mlに溶解した溶液を１時間かけて滴下し
た。さらに、室温で３０分間撹拌した後、４−アセトキ
シアゼチジン−２−オン誘導体（４−１）１４．１ｇ
（４９．１mmol）をテトラヒドロフラン３０mlに溶解し
た溶液を２０分かけて滴下し、室温で一晩反応を続け
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５０mlを加え
撹拌した後、酢酸エチル５０mlを用いて抽出を行った。
得られた酢酸エチル層を飽和食塩水２５mlで２回洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過、濃
縮を行って粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）により精製して、白色結晶のアゼチジン−２−
オン誘導体（１ａ−４）及び（１ａ−５）の異性体混合
物〔混合比（１ａ−４）：（１ａ−５）＝７７：２３〕
１４．２ｇ（収率６７％）を得た。 融点：73-74℃ MS(m/e):414,372 IR(KBr)cm-1:1765,17351 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.89(s,9H)
1.15(d,J=6.4Hz,3H×23/100),1.20(d,J=6.3Hz,3H×77/1
00),1.27(d,J=7.1Hz,3H×77/100),1.29(d,J=7.1Hz,3H×
23/100),1.41(s,3H×23/100),1.42(s,3H×77/100),1.45
(s,9H×23/100),1.47(s,9H×77/100),2.98(m,1H×23/10
0),3.02(m,1H×77/100),4.04(d,J=2.1Hz,1H×77/100),
4.09(d,J=2.2Hz,1H×23/100),4.20(m,3H),5.97(broad
s,1H)
ナトリウム２．１７ｇ（５４．３mmol）を懸濁させ、室
温で撹拌しながら、メチルマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
チル（７−４）１０．９ｇ（５４．０mmol）をテトラヒ
ドロフラン２０mlに溶解した溶液を１時間かけて滴下し
た。さらに、室温で３０分間撹拌した後、４−アセトキ
シアゼチジン−２−オン誘導体（４−１）１４．１ｇ
（４９．１mmol）をテトラヒドロフラン３０mlに溶解し
た溶液を２０分かけて滴下し、室温で一晩反応を続け
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５０mlを加え
撹拌した後、酢酸エチル５０mlを用いて抽出を行った。
得られた酢酸エチル層を飽和食塩水２５mlで２回洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過、濃
縮を行って粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）により精製して、白色結晶のアゼチジン−２−
オン誘導体（１ａ−４）及び（１ａ−５）の異性体混合
物〔混合比（１ａ−４）：（１ａ−５）＝７７：２３〕
１４．２ｇ（収率６７％）を得た。 融点：73-74℃ MS(m/e):414,372 IR(KBr)cm-1:1765,17351 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.89(s,9H)
1.15(d,J=6.4Hz,3H×23/100),1.20(d,J=6.3Hz,3H×77/1
00),1.27(d,J=7.1Hz,3H×77/100),1.29(d,J=7.1Hz,3H×
23/100),1.41(s,3H×23/100),1.42(s,3H×77/100),1.45
(s,9H×23/100),1.47(s,9H×77/100),2.98(m,1H×23/10
0),3.02(m,1H×77/100),4.04(d,J=2.1Hz,1H×77/100),
4.09(d,J=2.2Hz,1H×23/100),4.20(m,3H),5.97(broad
s,1H)
【００５１】実施例５
【００５２】
【化１６】
【００５３】６０％水素化ナトリウム０．３０ｇ（７．
５mmol）にヘキサン３mlを加え撹拌した後、傾斜法によ
りヘキサンを除去した。これにテトラヒドロフラン３．
５mlを加え、室温で撹拌しながら、メチルマロン酸ジ−
（１）−メンチル（７−５）２．９６ｇ（７．５mmol）
をテトラヒドロフラン５mlに溶解した溶液を１５分かけ
て滴下した。さらに、室温で３０分間撹拌した後、４−
アセトキシアゼチジン−２−オン誘導体（４−１）２．
０１ｇ（７．０mmol）をテトラヒドロフラン５mlに溶解
した溶液を１０分かけて滴下し、室温で１時間反応を続
けた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０mlを加
え撹拌、分液した後、テトラヒドロフラン層を飽和食塩
水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶
媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝８：１）により精製して、無色油状のアゼチジン−２
−オン誘導体（１ａ−６）２．９４ｇ（収率６８％）を
得た。 MS(m/e):622(M++1),564 IR(neat)cm-1:1770,1740,17201 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.72(d,J=7.
0Hz,3H),0.77(d,J=7.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.91(d,J=6.7
Hz,6H),0.92(d,J=6.5Hz,6H),0.95(m,6H),1.22(d,J=6.3H
z,3H),1.42(m,4H),1.45(s,3H),1.70(m,4H),1.86(m,2H),
2.03(m,2H),3.10(m,1H),4.06(d,J=2.2Hz,1H),4.22(m,1
H),4.73(m,2H),5.91(s,1H)
５mmol）にヘキサン３mlを加え撹拌した後、傾斜法によ
りヘキサンを除去した。これにテトラヒドロフラン３．
５mlを加え、室温で撹拌しながら、メチルマロン酸ジ−
（１）−メンチル（７−５）２．９６ｇ（７．５mmol）
をテトラヒドロフラン５mlに溶解した溶液を１５分かけ
て滴下した。さらに、室温で３０分間撹拌した後、４−
アセトキシアゼチジン−２−オン誘導体（４−１）２．
０１ｇ（７．０mmol）をテトラヒドロフラン５mlに溶解
した溶液を１０分かけて滴下し、室温で１時間反応を続
けた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０mlを加
え撹拌、分液した後、テトラヒドロフラン層を飽和食塩
水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶
媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝８：１）により精製して、無色油状のアゼチジン−２
−オン誘導体（１ａ−６）２．９４ｇ（収率６８％）を
得た。 MS(m/e):622(M++1),564 IR(neat)cm-1:1770,1740,17201 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.72(d,J=7.
0Hz,3H),0.77(d,J=7.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.91(d,J=6.7
Hz,6H),0.92(d,J=6.5Hz,6H),0.95(m,6H),1.22(d,J=6.3H
z,3H),1.42(m,4H),1.45(s,3H),1.70(m,4H),1.86(m,2H),
2.03(m,2H),3.10(m,1H),4.06(d,J=2.2Hz,1H),4.22(m,1
H),4.73(m,2H),5.91(s,1H)
【００５４】実施例６
【００５５】
【化１７】
【００５６】テトラヒドロフラン５０mlに６０％水素化
ナトリウム２．９２ｇ（７３．０mmol）を懸濁させ、室
温で攪拌しながら、ｎ−プロピルマロン酸ジアリル（７
−６）３３．０７ｇ（７３．０mmol）をテトラヒドロフ
ラン５０mlに溶解した溶液を滴下した。２．５時間攪拌
した後、４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘導体
（４−１）２０．１０ｇ（７０．０mmol）をテトラヒド
ロフラン５０mlに溶解した溶液を３０分かけて滴下し、
室温で１５時間反応を続けた。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液６０mlを加え攪拌、分液した後、得られた
テトラヒドロフラン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで脱水し、溶媒を留去して粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し
て、白色結晶のアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−
７）２６．３２ｇ（収率８３％）を得た。 融点:47-48℃ MS(m/e):438,396 IR(KBr)cm-1:1770,17301 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,6H),0.88(s,9H),0.94(t,J=7.
3Hz,3H),1.17(d,J=6.4Hz,3H),1.25(m,1H),1.47(m,1H),
1.80(ddd,J=4.4,12.5,14.0Hz,1H) 1.97(ddd,J=4.6,12.7,14.0Hz,1H),3.08(m,1H),4.25(m,2
H),4.65(m,4H),5.30(m,4H),5.88(m,3H)
ナトリウム２．９２ｇ（７３．０mmol）を懸濁させ、室
温で攪拌しながら、ｎ−プロピルマロン酸ジアリル（７
−６）３３．０７ｇ（７３．０mmol）をテトラヒドロフ
ラン５０mlに溶解した溶液を滴下した。２．５時間攪拌
した後、４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘導体
（４−１）２０．１０ｇ（７０．０mmol）をテトラヒド
ロフラン５０mlに溶解した溶液を３０分かけて滴下し、
室温で１５時間反応を続けた。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液６０mlを加え攪拌、分液した後、得られた
テトラヒドロフラン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで脱水し、溶媒を留去して粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し
て、白色結晶のアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−
７）２６．３２ｇ（収率８３％）を得た。 融点:47-48℃ MS(m/e):438,396 IR(KBr)cm-1:1770,17301 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,6H),0.88(s,9H),0.94(t,J=7.
3Hz,3H),1.17(d,J=6.4Hz,3H),1.25(m,1H),1.47(m,1H),
1.80(ddd,J=4.4,12.5,14.0Hz,1H) 1.97(ddd,J=4.6,12.7,14.0Hz,1H),3.08(m,1H),4.25(m,2
H),4.65(m,4H),5.30(m,4H),5.88(m,3H)
【００５７】実施例７
【００５８】
【化１８】
【００５９】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに実
施例１で得られたアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−
１）８．５０ｇ（２０．０mmol）及びｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライド６．０４ｇ（４０．０mmol）
を溶解し、トリエチルアミン６．０６ｇ（６０．０mmo
l）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解した溶
液を室温で１５分かけて滴下した。さらに４時間撹拌し
た後、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１２ｇ
（１．１mmol）を加えて室温で６日間反応させた。反応
液を減圧濃縮した後、水４０mlを加えジエチルエーテル
２００mlを用いて抽出を行った。得られたジエチルエー
テル層を飽和食塩水３０mlで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水し、次いで溶媒を留去して粗生成物を得
た。これをアルミナカムラクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜８：２）により精
製して、無色油状のアゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ
−１）８．０２ｇ（収率７４％）を得た。 MS(m/e):540(M++1),524,482 IR(neat)cm-1:1760,17401 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.11(s,3H),
0.29(s,3H),0.89(s,9H),0.96(s,9H),1.22(d,J=6.2Hz,3
H),1.50(s,3H),3.07(dd,J=2.6,6.8Hz,1H),4.09(m,1H),
4.35(d,J=2.6Hz,1H),4.64(m,4H),5.30(m,4H),5.90(m,2
H)
施例１で得られたアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−
１）８．５０ｇ（２０．０mmol）及びｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライド６．０４ｇ（４０．０mmol）
を溶解し、トリエチルアミン６．０６ｇ（６０．０mmo
l）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解した溶
液を室温で１５分かけて滴下した。さらに４時間撹拌し
た後、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１２ｇ
（１．１mmol）を加えて室温で６日間反応させた。反応
液を減圧濃縮した後、水４０mlを加えジエチルエーテル
２００mlを用いて抽出を行った。得られたジエチルエー
テル層を飽和食塩水３０mlで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水し、次いで溶媒を留去して粗生成物を得
た。これをアルミナカムラクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜８：２）により精
製して、無色油状のアゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ
−１）８．０２ｇ（収率７４％）を得た。 MS(m/e):540(M++1),524,482 IR(neat)cm-1:1760,17401 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.11(s,3H),
0.29(s,3H),0.89(s,9H),0.96(s,9H),1.22(d,J=6.2Hz,3
H),1.50(s,3H),3.07(dd,J=2.6,6.8Hz,1H),4.09(m,1H),
4.35(d,J=2.6Hz,1H),4.64(m,4H),5.30(m,4H),5.90(m,2
H)
【００６０】実施例８
【００６１】
【化１９】
【００６２】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３mlに実
施例１で得られたアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−
１）１．７０ｇ（４．０mmol）及びメチルジフェニルシ
リルクロライド１．１２ｇ（４．８mmol）を溶解し、氷
浴中で撹拌した。これに、トリエチルアミン０．４８ｇ
（４．８mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに
溶解した溶液を４０分かけて滴下し、冷蔵庫中で一晩放
置した。反応液を減圧下で溶媒留去した後、水１０mlと
酢酸エチル１５mlを加え抽出した。得られた酢酸エチル
層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去し
て油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に
より精製して、無色油状のアゼチジン−２−オン誘導体
（１ｂ−２）１．６９ｇ（収率６８％）を得た。 MS(m/e):606,564,544 IR(neat)cm-1:1755,17351 H-NMR δ(CDCl3):-0.02(s,3H),0.06(s,3H),0.82(s,3
H),0.88(s,9H),1.14(d,J=6.3Hz,3H),1.25(s,3H),3.15
(m,1H),4.16(m,1H),4.32(m,4H),4.43(d,J=2.7Hz,1H),5.
18(m,4H),5.71(m,2H),7.47(m,10H)
施例１で得られたアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−
１）１．７０ｇ（４．０mmol）及びメチルジフェニルシ
リルクロライド１．１２ｇ（４．８mmol）を溶解し、氷
浴中で撹拌した。これに、トリエチルアミン０．４８ｇ
（４．８mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに
溶解した溶液を４０分かけて滴下し、冷蔵庫中で一晩放
置した。反応液を減圧下で溶媒留去した後、水１０mlと
酢酸エチル１５mlを加え抽出した。得られた酢酸エチル
層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去し
て油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に
より精製して、無色油状のアゼチジン−２−オン誘導体
（１ｂ−２）１．６９ｇ（収率６８％）を得た。 MS(m/e):606,564,544 IR(neat)cm-1:1755,17351 H-NMR δ(CDCl3):-0.02(s,3H),0.06(s,3H),0.82(s,3
H),0.88(s,9H),1.14(d,J=6.3Hz,3H),1.25(s,3H),3.15
(m,1H),4.16(m,1H),4.32(m,4H),4.43(d,J=2.7Hz,1H),5.
18(m,4H),5.71(m,2H),7.47(m,10H)
【００６３】実施例９
【００６４】
【化２０】
【００６５】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５mlに実
施例１で得られたアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−
１）２．８７ｇ（６．７mmol）及びトリエチルシリルク
ロライド１．５８ｇ（１０．５mmol）を溶解し、氷浴中
で撹拌した。これに、トリエチルアミン１．０６ｇ（１
０．５mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶
解した溶液を２０分かけて滴下し、冷蔵庫中で一晩放置
した。反応液を減圧下で溶媒留去した後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１５mlと酢酸エチル２５mlを加え抽出
した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで
脱水した後、溶媒を留去して油状物を得た。これをアル
ミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１）により精製して、無色油状のア
ゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ−３）２．２０ｇ（収
率６１％）を得た。 MS(m/e):524,511,482 IR(neat)cm-1:17501 H-NMR δ(CDCl3):0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.78(m,6H),
0.88(s,9H),0.98(t,J=7.8Hz,9H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),
1.49(s,3H),3.05(m,1H),4.12(m,1H),4.21(d,J=2.6Hz,1
H),4.63(m,4H),5.30(m,4H),5.87(m,2H)
施例１で得られたアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−
１）２．８７ｇ（６．７mmol）及びトリエチルシリルク
ロライド１．５８ｇ（１０．５mmol）を溶解し、氷浴中
で撹拌した。これに、トリエチルアミン１．０６ｇ（１
０．５mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶
解した溶液を２０分かけて滴下し、冷蔵庫中で一晩放置
した。反応液を減圧下で溶媒留去した後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１５mlと酢酸エチル２５mlを加え抽出
した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで
脱水した後、溶媒を留去して油状物を得た。これをアル
ミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１）により精製して、無色油状のア
ゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ−３）２．２０ｇ（収
率６１％）を得た。 MS(m/e):524,511,482 IR(neat)cm-1:17501 H-NMR δ(CDCl3):0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.78(m,6H),
0.88(s,9H),0.98(t,J=7.8Hz,9H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),
1.49(s,3H),3.05(m,1H),4.12(m,1H),4.21(d,J=2.6Hz,1
H),4.63(m,4H),5.30(m,4H),5.87(m,2H)
【００６６】実施例１０
【００６７】
【化２１】
【００６８】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに６０
％水素化ナトリウム０．１９ｇ（４．８mmol）を懸濁さ
せ、０℃に冷却し、実施例１で得られたアゼチジン−２
−オン誘導体（１ａ−１）１．９３ｇ（４．５mmol）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解した溶液を１
０分かけて滴下した。さらに、３０分間撹拌した後、室
温に戻し、塩化ベンジル０．５８ｇ（４．６mmol）を滴
下し、４時間反応を続けた。反応液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液５mlを加え、ジエチルエーテル５０mlで抽出
した。得られたジエチルエーテル層を無水硫酸マグネシ
ウムで脱水した後、溶媒を留去して粗生成物を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、無色
油状のアゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ−４）１．５
７ｇ（収率６８％）を得た。 MS(m/e):516(M++1),500,458 IR(neat)cm-1:1760,17401 H-NMR δ(CDCl3):-0.01(s,3H),0.05(s,3H),0.85(s,9
H),1.13(d,J=6.3Hz,3H),1.31(s,3H),2.99(m,1H),4.18
(m,1H),4.23(d,J=15.4Hz,1H),4.31(d,J=2.1Hz,1H),4.57
(m,5H),5.28(m,4H),5.83(m,2H),7.31(m,5H)
％水素化ナトリウム０．１９ｇ（４．８mmol）を懸濁さ
せ、０℃に冷却し、実施例１で得られたアゼチジン−２
−オン誘導体（１ａ−１）１．９３ｇ（４．５mmol）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解した溶液を１
０分かけて滴下した。さらに、３０分間撹拌した後、室
温に戻し、塩化ベンジル０．５８ｇ（４．６mmol）を滴
下し、４時間反応を続けた。反応液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液５mlを加え、ジエチルエーテル５０mlで抽出
した。得られたジエチルエーテル層を無水硫酸マグネシ
ウムで脱水した後、溶媒を留去して粗生成物を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、無色
油状のアゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ−４）１．５
７ｇ（収率６８％）を得た。 MS(m/e):516(M++1),500,458 IR(neat)cm-1:1760,17401 H-NMR δ(CDCl3):-0.01(s,3H),0.05(s,3H),0.85(s,9
H),1.13(d,J=6.3Hz,3H),1.31(s,3H),2.99(m,1H),4.18
(m,1H),4.23(d,J=15.4Hz,1H),4.31(d,J=2.1Hz,1H),4.57
(m,5H),5.28(m,4H),5.83(m,2H),7.31(m,5H)
【００６９】実施例１１
【００７０】
【化２２】
【００７１】実施例１で得られたアゼチジン−２−オン
誘導体（１ａ−１）２．１３ｇ（５．０mmol）、６０％
水素化ナトリウム０．２２ｇ（５．５mmol）及び臭化ｐ
−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル１．２５ｇ（５．５mmol）
を用いて、前記実施例１０に従ってＮ−ベンジル化を行
い、無色油状のアゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ−
５）２．２７ｇ（収率７９％）を得た。 MS(m/e):556,514 IR(neat)cm-1:1765,17401 H-NMR δ(CDCl3):-0.06(s,3H),0.03(s,3H),0.84(s,9
H),1.13(d,J=6.3Hz,3H),1.29(s,9H),1.33(s,3H),2.98(d
d,J=2.1,4.5Hz,1H),4.13(d,J=15.3Hz,1H),4.14(m,1H),
4.35(d,J=2.1Hz,1H),4.52(m,5H),5.27(m,4H),5.80(m,4
H),7.29(m,4H)
誘導体（１ａ−１）２．１３ｇ（５．０mmol）、６０％
水素化ナトリウム０．２２ｇ（５．５mmol）及び臭化ｐ
−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル１．２５ｇ（５．５mmol）
を用いて、前記実施例１０に従ってＮ−ベンジル化を行
い、無色油状のアゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ−
５）２．２７ｇ（収率７９％）を得た。 MS(m/e):556,514 IR(neat)cm-1:1765,17401 H-NMR δ(CDCl3):-0.06(s,3H),0.03(s,3H),0.84(s,9
H),1.13(d,J=6.3Hz,3H),1.29(s,9H),1.33(s,3H),2.98(d
d,J=2.1,4.5Hz,1H),4.13(d,J=15.3Hz,1H),4.14(m,1H),
4.35(d,J=2.1Hz,1H),4.52(m,5H),5.27(m,4H),5.80(m,4
H),7.29(m,4H)
【００７２】実施例１２
【００７３】
【化２３】
【００７４】実施例１で得られたアゼチジン−２−オン
誘導体（１ａ−１）２．１３ｇ（５．０mmol）、６０％
水素化ナトリウム０．２４ｇ（６．０mmol）及び塩化ｐ
−メトキシベンジル０．９４ｇ（６．０mmol）を用い
て、前記実施例１０に従ってＮ−ベンジル化を行い、無
色油状のアゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ−６）２．
０７ｇ（収率７６％）を得た。 MS(m/e):488 IR(neat)cm-1:1760,17351 H-NMR δ(CDCl3):0.01(s,3H),0.05(s,3H),0.85(s,9H),
1.13(d,J=6.3Hz,3H),1.30(s,3H),2.98(dd,J=2.1,4.3Hz,
1H),3.79(s,3H),4.16(m,1H),4.18(d,J=15.2Hz,1H),4.37
(d,J=2.1Hz,1H),4.43(d,J=15.2Hz,1H),4.59(m,4H),5.28
(m,4H),5.82(m,2H),6.83(dd,J=2.1,6.3Hz,2H),7.27(dd,
J=2.1,6.3Hz,2H)
誘導体（１ａ−１）２．１３ｇ（５．０mmol）、６０％
水素化ナトリウム０．２４ｇ（６．０mmol）及び塩化ｐ
−メトキシベンジル０．９４ｇ（６．０mmol）を用い
て、前記実施例１０に従ってＮ−ベンジル化を行い、無
色油状のアゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ−６）２．
０７ｇ（収率７６％）を得た。 MS(m/e):488 IR(neat)cm-1:1760,17351 H-NMR δ(CDCl3):0.01(s,3H),0.05(s,3H),0.85(s,9H),
1.13(d,J=6.3Hz,3H),1.30(s,3H),2.98(dd,J=2.1,4.3Hz,
1H),3.79(s,3H),4.16(m,1H),4.18(d,J=15.2Hz,1H),4.37
(d,J=2.1Hz,1H),4.43(d,J=15.2Hz,1H),4.59(m,4H),5.28
(m,4H),5.82(m,2H),6.83(dd,J=2.1,6.3Hz,2H),7.27(dd,
J=2.1,6.3Hz,2H)
【００７５】実施例１３
【００７６】
【化２４】
【００７７】実施例２で得られたアゼチジン−２−オン
誘導体（１ａ−２）４．０１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、
６０％水素化ナトリウム０．４０ｇ（１１．０ｍｍｏ
ｌ）及び塩化ベンジル１．３９ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）
を用いて、前記実施例１０に従ってＮ−ベンジル化を行
い、無色油状のアゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ−
７）４．３０ｇ（収率８８％）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６，４３４ ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１７６０，１７３０１ Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．００（ｓ，３
Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），
１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０，
１．２２（２ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｔ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，
６Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．
５５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，
５Ｈ）
誘導体（１ａ−２）４．０１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、
６０％水素化ナトリウム０．４０ｇ（１１．０ｍｍｏ
ｌ）及び塩化ベンジル１．３９ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）
を用いて、前記実施例１０に従ってＮ−ベンジル化を行
い、無色油状のアゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ−
７）４．３０ｇ（収率８８％）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６，４３４ ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１７６０，１７３０１ Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．００（ｓ，３
Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），
１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０，
１．２２（２ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｔ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，
６Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．
５５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，
５Ｈ）
【００７８】実施例１４
【００７９】
【化２５】
【００８０】６０％水素化ナトリウム０．４０ｇ（１
０．０mmol）にヘキサン５mlを加え撹拌した後、傾斜法
によりヘキサンを除去した。これにＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２５mlを加えた後、実施例３で得られたアゼ
チジン−２−オン誘導体（１ａ−３）４．６５ｇ（８．
９mmol）を室温で加えた。さらに、室温で３０分間撹拌
した後、塩化ベンジル１．１２ｇ（８．９mmol）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlに溶解した溶液を５分か
けて滴下し、室温で一晩撹拌を続けた。反応液を減圧下
で溶媒留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５
mlと酢酸エチル３５mlを加え抽出した。得られた酢酸エ
チル層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留
去して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）により精製して、無色油状のアゼチジン−２−オン
誘導体（１ｂ−８）３．５０ｇ（収率６４％）を得た。 MS(m/e):600,558 IR(neat)cm-1:1760,17301 H-NMR δ(CDCl3):-0.03(s,3H),0.03(s,3H),0.84(s,9
H),1.10(d,J=6.3Hz,3H),1.30(s,3H),3.00(dd,J=2.1,4.4
Hz,1H),4.12(d,J=15.4Hz,1H),4.15(m,1H),4.37(d,J=15.
4Hz,1H),4.40(d,J=2.1Hz,1H),4.94(d,J=12.2Hz,1H),5.0
6(m,3H),7.26(m,15H)
０．０mmol）にヘキサン５mlを加え撹拌した後、傾斜法
によりヘキサンを除去した。これにＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２５mlを加えた後、実施例３で得られたアゼ
チジン−２−オン誘導体（１ａ−３）４．６５ｇ（８．
９mmol）を室温で加えた。さらに、室温で３０分間撹拌
した後、塩化ベンジル１．１２ｇ（８．９mmol）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlに溶解した溶液を５分か
けて滴下し、室温で一晩撹拌を続けた。反応液を減圧下
で溶媒留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５
mlと酢酸エチル３５mlを加え抽出した。得られた酢酸エ
チル層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留
去して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）により精製して、無色油状のアゼチジン−２−オン
誘導体（１ｂ−８）３．５０ｇ（収率６４％）を得た。 MS(m/e):600,558 IR(neat)cm-1:1760,17301 H-NMR δ(CDCl3):-0.03(s,3H),0.03(s,3H),0.84(s,9
H),1.10(d,J=6.3Hz,3H),1.30(s,3H),3.00(dd,J=2.1,4.4
Hz,1H),4.12(d,J=15.4Hz,1H),4.15(m,1H),4.37(d,J=15.
4Hz,1H),4.40(d,J=2.1Hz,1H),4.94(d,J=12.2Hz,1H),5.0
6(m,3H),7.26(m,15H)
【００８１】参考例１
【００８２】
【化２６】
【００８３】アルゴン気流下、酢酸パラジウム４．８mg
（０．０２mmol）を１，４−ジオキサン２mlに懸濁さ
せ、これにトリフェニルホスフィン５２．０mg（０．２
mmol）を１，４−ジオキサン２mlに溶解した溶液を滴下
した後、加熱還流し、さらに実施例１で得られたアゼチ
ジン−２−オン誘導体（１ａ−１）０．８５ｇ（２．０
mmol）、ギ酸０．３７ｇ（７．９mmol）及びトリエチル
アミン０．８１ｇ（８．０mmol）を１，４−ジオキサン
６mlに溶解した溶液を滴下し、３時間反応させた。反応
液に５％水酸化ナトリウム水溶液１０ml及び酢酸エチル
１０mlを加えて分液し、水層を１Ｎ塩酸で酸性にした
後、酢酸エチル２０mlで抽出した。得られた酢酸エチル
層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去し
て、白色結晶の目的化合物４−（１−カルボキシエチ
ル）−アゼチジン−２−オン誘導体（３−１）０．４７
ｇ（収率７８％）を得た。なお、得られた化合物（３−
１）の式中波線のメチル基がα位である化合物（３α−
１）とβ位である化合物（３β−１）の生成比はα：β
＝８５：１５であり、これらは高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）（カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤ
Ｓ、ジーエルサイエンス株式会社製、展開溶媒；アセト
ニトリル：水：酢酸＝７００：３００：３）で分離し、
構造を決定した。 α体（３α−１） 融点：168-170℃ MS(m/e):286,244 IR(KBr)cm-1:17201 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.88(s,9H),
1.25(2overlapping d,J=6.2,7.3Hz,6H),2.56(qd,J=7.3,
9.8Hz,1H),2.80(dd,J=2.0,5.3Hz,1H),3.70(dd,J=2.0,9.
8Hz,1H),4.19(m,1H),6.67(broad s,1H) β体（３β−１） 融点：143.5-144.5℃ MS(m/e):286,244 IR(KBr)cm-1:17201 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.87(s,9H),
1.20(d,J=6.3Hz,3H),1.27(d,J=7.0Hz,3H),2.75(qd,J=5.
0,7.0Hz,1H),3.03(dd,J=2.2,4.3Hz,1H),3.94(dd,J=2.2,
5.0Hz,1H),4.20(qd,J=4.5,6.3Hz,1H),6.25(broad s,1H)
（０．０２mmol）を１，４−ジオキサン２mlに懸濁さ
せ、これにトリフェニルホスフィン５２．０mg（０．２
mmol）を１，４−ジオキサン２mlに溶解した溶液を滴下
した後、加熱還流し、さらに実施例１で得られたアゼチ
ジン−２−オン誘導体（１ａ−１）０．８５ｇ（２．０
mmol）、ギ酸０．３７ｇ（７．９mmol）及びトリエチル
アミン０．８１ｇ（８．０mmol）を１，４−ジオキサン
６mlに溶解した溶液を滴下し、３時間反応させた。反応
液に５％水酸化ナトリウム水溶液１０ml及び酢酸エチル
１０mlを加えて分液し、水層を１Ｎ塩酸で酸性にした
後、酢酸エチル２０mlで抽出した。得られた酢酸エチル
層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去し
て、白色結晶の目的化合物４−（１−カルボキシエチ
ル）−アゼチジン−２−オン誘導体（３−１）０．４７
ｇ（収率７８％）を得た。なお、得られた化合物（３−
１）の式中波線のメチル基がα位である化合物（３α−
１）とβ位である化合物（３β−１）の生成比はα：β
＝８５：１５であり、これらは高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）（カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤ
Ｓ、ジーエルサイエンス株式会社製、展開溶媒；アセト
ニトリル：水：酢酸＝７００：３００：３）で分離し、
構造を決定した。 α体（３α−１） 融点：168-170℃ MS(m/e):286,244 IR(KBr)cm-1:17201 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.88(s,9H),
1.25(2overlapping d,J=6.2,7.3Hz,6H),2.56(qd,J=7.3,
9.8Hz,1H),2.80(dd,J=2.0,5.3Hz,1H),3.70(dd,J=2.0,9.
8Hz,1H),4.19(m,1H),6.67(broad s,1H) β体（３β−１） 融点：143.5-144.5℃ MS(m/e):286,244 IR(KBr)cm-1:17201 H-NMR δ(CDCl3):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.87(s,9H),
1.20(d,J=6.3Hz,3H),1.27(d,J=7.0Hz,3H),2.75(qd,J=5.
0,7.0Hz,1H),3.03(dd,J=2.2,4.3Hz,1H),3.94(dd,J=2.2,
5.0Hz,1H),4.20(qd,J=4.5,6.3Hz,1H),6.25(broad s,1H)
【００８４】参考例２
【００８５】
【化２７】
【００８６】窒素雰囲気下、酢酸パラジウム９．０mg
（０．０４mmol）及びトリフェニルホスフィン５３．０
mg（０．２０mmol）を１，４−ジオキサン８mlに溶解し
た溶液に、ギ酸７４６．０mg（１６．２２mmol）及びト
リエチルアミン１６４７．７mg（１６．３１mmol）を
１，４−ジオキサン１０mlに溶解した溶液を加え、加熱
還流した。これに実施例６で得られたアゼチジン−２−
オン誘導体（１ａ−７）１８１５．４mg（４．０１mmo
l）を１，４−ジオキサン５mlに溶解した溶液を４０分
かけて滴下し、さらに５時間加熱還流を続けた。反応液
を室温まで冷却し、ジエチルエーテル１５mlと５％水酸
化ナトリウム水溶液２０mlで抽出した後、アルカリ層に
２Ｎ塩酸を加えてpH２とし、酢酸エチル３５mlで２回抽
出を行った。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで脱水、次いで濾過、濃縮を
行って、白色結晶の目的化合物４−（１−カルボキシブ
チル）−アゼチジン−２−オン誘導体（３−２）９８
５．８mg（収率７５％）を得た。なお、得られた化合物
（３−２）の式中波線のｎ−プロピル基がα位である化
合物（３α−２）とβ位である化合物（３β−２）の生
成比はα：β＝７３：２７であり、これらはＨＰＬＣ
（カラム及び展開溶媒の条件は参考例１と同じ）で分離
し、構造を決定した。 α体（３α−２） 融点:173-174℃ MS(m/e):314,272 IR(KBr)cm-1:17201 H-NMR δ(CD3OD):0.08(s,3H),0.10(s,3H),0.90(s,9H),
0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.23(d,J=6.3Hz,3H),1.40(m,2H),
1.60(m,2H),2.47(m,1H),2.88(dd,J=2.0,4.3Hz,1H),3.78
(dd,J=2.0,8.7Hz,1H),4.20(qd,J=4.3,6.3Hz,1H) β体（３β−２） 融点:164.5-166℃ MS(m/e):314,272 IR(KBr)cm-1:17201 H-NMR δ(CD3OD):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.89(s,9H),
0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.16(d,J=6.4Hz,3H),1.45(m,3H),
1.64(m,1H),2.48(m,1H),3.01(dd,J=2.0,2.7Hz,1H),3.77
(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),4.22(qd,J=2.7,6.4Hz,1H)
（０．０４mmol）及びトリフェニルホスフィン５３．０
mg（０．２０mmol）を１，４−ジオキサン８mlに溶解し
た溶液に、ギ酸７４６．０mg（１６．２２mmol）及びト
リエチルアミン１６４７．７mg（１６．３１mmol）を
１，４−ジオキサン１０mlに溶解した溶液を加え、加熱
還流した。これに実施例６で得られたアゼチジン−２−
オン誘導体（１ａ−７）１８１５．４mg（４．０１mmo
l）を１，４−ジオキサン５mlに溶解した溶液を４０分
かけて滴下し、さらに５時間加熱還流を続けた。反応液
を室温まで冷却し、ジエチルエーテル１５mlと５％水酸
化ナトリウム水溶液２０mlで抽出した後、アルカリ層に
２Ｎ塩酸を加えてpH２とし、酢酸エチル３５mlで２回抽
出を行った。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで脱水、次いで濾過、濃縮を
行って、白色結晶の目的化合物４−（１−カルボキシブ
チル）−アゼチジン−２−オン誘導体（３−２）９８
５．８mg（収率７５％）を得た。なお、得られた化合物
（３−２）の式中波線のｎ−プロピル基がα位である化
合物（３α−２）とβ位である化合物（３β−２）の生
成比はα：β＝７３：２７であり、これらはＨＰＬＣ
（カラム及び展開溶媒の条件は参考例１と同じ）で分離
し、構造を決定した。 α体（３α−２） 融点:173-174℃ MS(m/e):314,272 IR(KBr)cm-1:17201 H-NMR δ(CD3OD):0.08(s,3H),0.10(s,3H),0.90(s,9H),
0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.23(d,J=6.3Hz,3H),1.40(m,2H),
1.60(m,2H),2.47(m,1H),2.88(dd,J=2.0,4.3Hz,1H),3.78
(dd,J=2.0,8.7Hz,1H),4.20(qd,J=4.3,6.3Hz,1H) β体（３β−２） 融点:164.5-166℃ MS(m/e):314,272 IR(KBr)cm-1:17201 H-NMR δ(CD3OD):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.89(s,9H),
0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.16(d,J=6.4Hz,3H),1.45(m,3H),
1.64(m,1H),2.48(m,1H),3.01(dd,J=2.0,2.7Hz,1H),3.77
(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),4.22(qd,J=2.7,6.4Hz,1H)
【００８７】参考例３
【００８８】
【化２８】
【００８９】窒素雰囲気下、酢酸パラジウム４．５mg
（０．０２mmol）及びトリフェニルホスフィン１０．５
mg（０．０４mmol）をトルエン２．５mlに溶解した溶液
に、ギ酸０．５６ｇ（１２．０mmol）を加え７０℃で加
熱撹拌した。この反応液に実施例７で得られたアゼチジ
ン−２−オン誘導体（１ｂ−１）０．５４ｇ（１．０mm
ol）をトルエン２mlに溶解した溶液を１５分かけて滴下
し、さらに７０℃で３．５時間撹拌を続けた。反応液を
室温まで冷却し、ジエチルエーテル１５ml及び２Ｎ塩酸
５mlを加え、２０分間撹拌した後、分液を行った。ジエ
チルエーテル層を５％水酸化ナトリウム水溶液１０mlで
３回抽出した後、水層に２Ｎ塩酸を加えてpH２とし、ジ
エチルエーテル２０mlで２回抽出を行った。得られたジ
エチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水、次いで濾過、濃縮を行って、目的とす
る化合物（３−１）０．２３ｇ（収率７６％）を得た。
なお、得られた化合物（３−１）の異性体生成比は、
（３α−１）：（３β−１）＝６：９４であった。
（０．０２mmol）及びトリフェニルホスフィン１０．５
mg（０．０４mmol）をトルエン２．５mlに溶解した溶液
に、ギ酸０．５６ｇ（１２．０mmol）を加え７０℃で加
熱撹拌した。この反応液に実施例７で得られたアゼチジ
ン−２−オン誘導体（１ｂ−１）０．５４ｇ（１．０mm
ol）をトルエン２mlに溶解した溶液を１５分かけて滴下
し、さらに７０℃で３．５時間撹拌を続けた。反応液を
室温まで冷却し、ジエチルエーテル１５ml及び２Ｎ塩酸
５mlを加え、２０分間撹拌した後、分液を行った。ジエ
チルエーテル層を５％水酸化ナトリウム水溶液１０mlで
３回抽出した後、水層に２Ｎ塩酸を加えてpH２とし、ジ
エチルエーテル２０mlで２回抽出を行った。得られたジ
エチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水、次いで濾過、濃縮を行って、目的とす
る化合物（３−１）０．２３ｇ（収率７６％）を得た。
なお、得られた化合物（３−１）の異性体生成比は、
（３α−１）：（３β−１）＝６：９４であった。
【００９０】参考例４
【００９１】
【化２９】
【００９２】窒素雰囲気下、酢酸パラジウム２４．８mg
（１．１mmol）及びトリフェニルホスフィン５７．６mg
（２．２mmol）をテトラヒドロフラン１５mlに溶解した
溶液に、ギ酸２．０２ｇ（４４．０mmol）及びトリエチ
ルアミン５．５５ｇ（５５．０mmol）をテトラヒドロフ
ラン１５mlに溶解した溶液を加え加熱還流した。この反
応液に実施例１０で得られたアゼチジン−２−オン誘導
体（１ｂ−４）５．６８ｇ（１１．０mmol）をテトラヒ
ドロフラン２０mlに溶解した溶液を３０分かけて滴下
し、さらに１．５時間撹拌を続けた。反応液を室温まで
冷却し、ジエチルエーテル８０mlを加え、飽和食塩水３
０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を
減圧留去して粗生成物４．４１ｇを得た。次いで、−６
０℃に冷却した液体アンモニア１００mlに金属ナトリウ
ム１．２９ｇ（５６．0 mmol）を加え、ナトリウムが溶
解して液が濃青色となったところで、上記で得た粗生成
物４．４１ｇをジエチルエーテル２０mlに溶解して溶液
を３０分かけて滴下した。反応容器の冷却を止め、反応
液の撹拌を続けながら、一晩かけて室温に戻した。ジエ
チルエーテル５０ml及び水５０mlを加え撹拌、次いで分
液を行い、得られた水層に、ジエチルエーテル層を５％
水酸化ナトリウム水溶液２０mlで抽出したものを合わせ
た後、希塩酸を用いてpH２とした。これを、ジエチルエ
ーテル１００mlで抽出し、飽和食塩水３０mlで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで脱水、次いで濾過、濃縮を
行って、目的とする化合物（３−１）２．６０ｇ（収率
７７％）を得た。なお、得られた化合物（３−１）の異
性体生成比は、（３α−１）：（３β−１）＝３１：６
９であった。
（１．１mmol）及びトリフェニルホスフィン５７．６mg
（２．２mmol）をテトラヒドロフラン１５mlに溶解した
溶液に、ギ酸２．０２ｇ（４４．０mmol）及びトリエチ
ルアミン５．５５ｇ（５５．０mmol）をテトラヒドロフ
ラン１５mlに溶解した溶液を加え加熱還流した。この反
応液に実施例１０で得られたアゼチジン−２−オン誘導
体（１ｂ−４）５．６８ｇ（１１．０mmol）をテトラヒ
ドロフラン２０mlに溶解した溶液を３０分かけて滴下
し、さらに１．５時間撹拌を続けた。反応液を室温まで
冷却し、ジエチルエーテル８０mlを加え、飽和食塩水３
０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を
減圧留去して粗生成物４．４１ｇを得た。次いで、−６
０℃に冷却した液体アンモニア１００mlに金属ナトリウ
ム１．２９ｇ（５６．0 mmol）を加え、ナトリウムが溶
解して液が濃青色となったところで、上記で得た粗生成
物４．４１ｇをジエチルエーテル２０mlに溶解して溶液
を３０分かけて滴下した。反応容器の冷却を止め、反応
液の撹拌を続けながら、一晩かけて室温に戻した。ジエ
チルエーテル５０ml及び水５０mlを加え撹拌、次いで分
液を行い、得られた水層に、ジエチルエーテル層を５％
水酸化ナトリウム水溶液２０mlで抽出したものを合わせ
た後、希塩酸を用いてpH２とした。これを、ジエチルエ
ーテル１００mlで抽出し、飽和食塩水３０mlで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで脱水、次いで濾過、濃縮を
行って、目的とする化合物（３−１）２．６０ｇ（収率
７７％）を得た。なお、得られた化合物（３−１）の異
性体生成比は、（３α−１）：（３β−１）＝３１：６
９であった。
【００９３】参考例５
【００９４】
【化３０】
【００９５】実施例１２で得られたアゼチジン−２−オ
ン誘導体（１ｂ−６）１．０９ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、
酢酸パラジウム９．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン２１．０ｍｇ（０．０８ｍｍｏ
ｌ）、ギ酸０．３７ｇ（８．０ｍｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン０．９１ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を用いて、前記
参考例に従って脱エステル、脱炭酸反応を行った後、液
体アンモニア３０ｍｌ及び金属ナトリウム０．２４ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）を用いて脱ベンジル化反応を行
い、目的とする化合物（３−１）０．４８ｇ（収率８０
％）を得た。なお、得られた化合物（３−１）の異性体
生成比は、（３α−１）：（３β−１）＝３９：６１で
あった。
ン誘導体（１ｂ−６）１．０９ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、
酢酸パラジウム９．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン２１．０ｍｇ（０．０８ｍｍｏ
ｌ）、ギ酸０．３７ｇ（８．０ｍｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン０．９１ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を用いて、前記
参考例に従って脱エステル、脱炭酸反応を行った後、液
体アンモニア３０ｍｌ及び金属ナトリウム０．２４ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）を用いて脱ベンジル化反応を行
い、目的とする化合物（３−１）０．４８ｇ（収率８０
％）を得た。なお、得られた化合物（３−１）の異性体
生成比は、（３α−１）：（３β−１）＝３９：６１で
あった。
【００９６】参考例６
【００９７】
【化３１】
【００９８】実施例３で得られたアゼチジン−２−オン
誘導体（１ａ−３）１．５８ｇ（３．０mmol）、トリエ
チルアミン０．７２ｇ（７．１mmol）及び５％パラジウ
ム炭素０．３ｇをメタノール３０mlに懸濁し、常圧で水
素添加を行った。濾過によりパラジウム炭素を除去した
後、メタノールを減圧留去し、残留物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液１０ml及び酢酸エチル１０mlを加えて撹
拌、分液を行った。水層を１Ｎ塩酸で酸性とし、生成し
た白色固体を濾別し、水洗後、減圧乾燥を行って、ジカ
ルボン酸化合物（８ａ）０．５４ｇ（収率５２％）を得
た。 融点：110-111℃ MS(m/e):244,200 IR(KBr)cm-1:1755,17201 H-NMR δ(CD3OD):0.02(s,3H),0.04(s,3H),0.86(s,9H),
1.13(d,J=6.4Hz,3H),1.33(s,3H),3.01(dd,J=2.1,2.7Hz,
1H),4.19(d,J=2.1Hz,1H),4.20(m,1H)
誘導体（１ａ−３）１．５８ｇ（３．０mmol）、トリエ
チルアミン０．７２ｇ（７．１mmol）及び５％パラジウ
ム炭素０．３ｇをメタノール３０mlに懸濁し、常圧で水
素添加を行った。濾過によりパラジウム炭素を除去した
後、メタノールを減圧留去し、残留物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液１０ml及び酢酸エチル１０mlを加えて撹
拌、分液を行った。水層を１Ｎ塩酸で酸性とし、生成し
た白色固体を濾別し、水洗後、減圧乾燥を行って、ジカ
ルボン酸化合物（８ａ）０．５４ｇ（収率５２％）を得
た。 融点：110-111℃ MS(m/e):244,200 IR(KBr)cm-1:1755,17201 H-NMR δ(CD3OD):0.02(s,3H),0.04(s,3H),0.86(s,9H),
1.13(d,J=6.4Hz,3H),1.33(s,3H),3.01(dd,J=2.1,2.7Hz,
1H),4.19(d,J=2.1Hz,1H),4.20(m,1H)
【００９９】参考例７
【０１００】
【化３２】
【０１０１】実施例２で得られたアゼチジン−２−オン
誘導体（１ａ−２）１．０８ｇ（２．７mmol）をエタノ
ール１５ml及び水５mlに溶解し、これに、水酸化カリウ
ム０．９９ｇ（１７．６mmol）を水３mlに溶解した溶液
を加えて、５０℃に加熱し５時間撹拌を続けた。反応液
を室温まで冷却した後、水３０mlに注ぎ、２Ｎ塩酸で酸
性とし、生成した白色固体を濾別し、水洗した後、減圧
乾燥を行って、ジカルボン酸化合物（８ａ）０．６３ｇ
（収率６８％）を得た。
誘導体（１ａ−２）１．０８ｇ（２．７mmol）をエタノ
ール１５ml及び水５mlに溶解し、これに、水酸化カリウ
ム０．９９ｇ（１７．６mmol）を水３mlに溶解した溶液
を加えて、５０℃に加熱し５時間撹拌を続けた。反応液
を室温まで冷却した後、水３０mlに注ぎ、２Ｎ塩酸で酸
性とし、生成した白色固体を濾別し、水洗した後、減圧
乾燥を行って、ジカルボン酸化合物（８ａ）０．６３ｇ
（収率６８％）を得た。
【０１０２】参考例８
【０１０３】
【化３３】
【０１０４】実施例４で得たアゼチジン−２−オン誘導
体（１ａ−４）及び（１ａ−５）の異性体混合物０．４
０ｇ（０．９３mmol）をエタノール２mlに溶解し、これ
に、水酸化カリウム０．３４ｇ（６．１mmol）を水３ml
に溶解した溶液を加えて、５０℃で２日間攪拌を続け
た。反応液を減圧濃縮した後、１Ｎ塩酸を加えてpH２と
してからさらに減圧濃縮を行った。得られた固体にジエ
チルエーテル１０mlを加え、良く攪拌した後、濾過、濃
縮を行ってジカルボン酸化合物（８ａ）０．２１ｇ（収
率６６％）を得た。
体（１ａ−４）及び（１ａ−５）の異性体混合物０．４
０ｇ（０．９３mmol）をエタノール２mlに溶解し、これ
に、水酸化カリウム０．３４ｇ（６．１mmol）を水３ml
に溶解した溶液を加えて、５０℃で２日間攪拌を続け
た。反応液を減圧濃縮した後、１Ｎ塩酸を加えてpH２と
してからさらに減圧濃縮を行った。得られた固体にジエ
チルエーテル１０mlを加え、良く攪拌した後、濾過、濃
縮を行ってジカルボン酸化合物（８ａ）０．２１ｇ（収
率６６％）を得た。
【０１０５】参考例９
【０１０６】
【化３４】
【０１０７】実施例５で得たアゼチジン−２−オン誘導
体（１ａ−６）０．６２ｇ（１．０mmol）をエタノール
１０ml及び水３mlに溶解し、これに、水酸化カリウム
０．３８ｇ（６．８mmol）を水３mlに溶解した溶液を加
えて、５０℃で２５時間攪拌を続けた。反応液を室温ま
で冷却した後、水３０mlに注ぎ、ジエチルエーテル１０
mlで２回抽出を行った。得られた水層を２Ｎ塩酸で酸性
とし、酢酸エチル１５mlで２回抽出を行い、次いで、抽
出液を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、濾過、減圧
乾燥を行って、ジカルボン酸化合物（８ａ）０．１８ｇ
（収率５２％）を得た。
体（１ａ−６）０．６２ｇ（１．０mmol）をエタノール
１０ml及び水３mlに溶解し、これに、水酸化カリウム
０．３８ｇ（６．８mmol）を水３mlに溶解した溶液を加
えて、５０℃で２５時間攪拌を続けた。反応液を室温ま
で冷却した後、水３０mlに注ぎ、ジエチルエーテル１０
mlで２回抽出を行った。得られた水層を２Ｎ塩酸で酸性
とし、酢酸エチル１５mlで２回抽出を行い、次いで、抽
出液を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、濾過、減圧
乾燥を行って、ジカルボン酸化合物（８ａ）０．１８ｇ
（収率５２％）を得た。
【０１０８】参考例１０
【０１０９】
【化３５】
【０１１０】実施例１３で得られたアゼチジン−２−オ
ン誘導体（１ｂ−７）２．４０ｇ（４．９mmol）にエタ
ノール５ml及び水１０mlを加え、撹拌しながら、水酸化
カリウム１．１０ｇ（１９．６mmol）を水５mlに溶解し
た溶液を加え、室温で一晩撹拌した。この反応液を水５
０mlに注ぎ、１Ｎ塩酸を加えてpH７とし、次いでジエチ
ルエーテル５０mlを用いて抽出を行った。さらに、pH１
となるまで１Ｎ塩酸を加えた後、ジエチルエーテル５０
mlを加え抽出を行い、得られたジエチルエーテル層を飽
和食塩水１５mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
脱水、次いで濾過、濃縮を行って、ジカルボン酸化合物
（８ｂ）１．５０ｇ（収率６９％）を得た。 融点：128-129℃ MS(m/e):334,290 IR(KBr)cm-1:1750,17301 H-NMR δ(CD3OD):0.01(s,3H),0.07(s,3H),0.86(s,9H),
1.16(d,J=6.4Hz,3H),1.21(s,3H),3.04(m,1H),4.21(m,1
H),4.30(d,J=15.2Hz,1H),4.45(d,J=2.1Hz,1H),4.46(d,J
=15.2Hz,1H),7.30(m,5H)
ン誘導体（１ｂ−７）２．４０ｇ（４．９mmol）にエタ
ノール５ml及び水１０mlを加え、撹拌しながら、水酸化
カリウム１．１０ｇ（１９．６mmol）を水５mlに溶解し
た溶液を加え、室温で一晩撹拌した。この反応液を水５
０mlに注ぎ、１Ｎ塩酸を加えてpH７とし、次いでジエチ
ルエーテル５０mlを用いて抽出を行った。さらに、pH１
となるまで１Ｎ塩酸を加えた後、ジエチルエーテル５０
mlを加え抽出を行い、得られたジエチルエーテル層を飽
和食塩水１５mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
脱水、次いで濾過、濃縮を行って、ジカルボン酸化合物
（８ｂ）１．５０ｇ（収率６９％）を得た。 融点：128-129℃ MS(m/e):334,290 IR(KBr)cm-1:1750,17301 H-NMR δ(CD3OD):0.01(s,3H),0.07(s,3H),0.86(s,9H),
1.16(d,J=6.4Hz,3H),1.21(s,3H),3.04(m,1H),4.21(m,1
H),4.30(d,J=15.2Hz,1H),4.45(d,J=2.1Hz,1H),4.46(d,J
=15.2Hz,1H),7.30(m,5H)
【０１１１】参考例１１
【０１１２】
【化３６】
【０１１３】参考例６〜９で得られたジカルボン酸化合
物（８ａ）１．３８ｇ（４．０ｍｍｏｌ）をジエチレン
グリコールジメチルエーテル１５ｍｌに溶解し、１２０
℃で３時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、ジ
エチルエーテル２０ｍｌ及び５％水酸化ナトリウム水溶
液１５ｍｌを用いて抽出を行い、水層をさらにジエチル
エーテル１０ｍｌで洗浄した後、２Ｎ塩酸でｐＨ２と
し、ジエチルエーテル３０ｍｌを用いて抽出を行った。
得られたジエチルエーテル層は、飽和食塩水１０ｍｌで
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水、次いで濾
過、濃縮を行って、目的とする化合物（３−１）０．９
７ｇ（収率８０％）を得た。なお、得られた化合物（３
−１）の異性体生成比は、（３α−１）：（３β−１）
＝９０：１０であった。
物（８ａ）１．３８ｇ（４．０ｍｍｏｌ）をジエチレン
グリコールジメチルエーテル１５ｍｌに溶解し、１２０
℃で３時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、ジ
エチルエーテル２０ｍｌ及び５％水酸化ナトリウム水溶
液１５ｍｌを用いて抽出を行い、水層をさらにジエチル
エーテル１０ｍｌで洗浄した後、２Ｎ塩酸でｐＨ２と
し、ジエチルエーテル３０ｍｌを用いて抽出を行った。
得られたジエチルエーテル層は、飽和食塩水１０ｍｌで
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水、次いで濾
過、濃縮を行って、目的とする化合物（３−１）０．９
７ｇ（収率８０％）を得た。なお、得られた化合物（３
−１）の異性体生成比は、（３α−１）：（３β−１）
＝９０：１０であった。
【０１１４】参考例１２
【０１１５】
【化３７】
【０１１６】参考例１０で得られたジカルボン酸化合物
（８ｂ）０．８７ｇ（２．０mmol）を前記参考例１１に
従って加熱脱炭酸反応を行った後、前記参考例４に従っ
て液体アンモニア及び金属ナトリウムを用いて脱ベンジ
ル化反応を行い、目的とする化合物（３−１）０．４２
ｇ（収率７０％）を得た。なお、得られた化合物（３−
１）の異性体生成比は、（３α−１）：（３β−１）＝
２８：７２であった。
（８ｂ）０．８７ｇ（２．０mmol）を前記参考例１１に
従って加熱脱炭酸反応を行った後、前記参考例４に従っ
て液体アンモニア及び金属ナトリウムを用いて脱ベンジ
ル化反応を行い、目的とする化合物（３−１）０．４２
ｇ（収率７０％）を得た。なお、得られた化合物（３−
１）の異性体生成比は、（３α−１）：（３β−１）＝
２８：７２であった。
【０１１７】
【発明の効果】本発明のアゼチジン−２−オン誘導体を
用いれば、１β−アルキルカルバペネム系抗菌剤の合成
中間体である４−（１−カルボキシアルキル）−アゼチ
ジン−２−オン誘導体を効率よく製造することができ
る。
用いれば、１β−アルキルカルバペネム系抗菌剤の合成
中間体である４−（１−カルボキシアルキル）−アゼチ
ジン−２−オン誘導体を効率よく製造することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小林 東洋彦 東京都大田区蒲田５丁目36番31号 高砂 香料工業株式会社 総合研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 205/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、それぞれアル
キル基、アルケニル基又はアラルキル基を示し、Ｒ3は
低級アルキル基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基の保
護基を示し、Ｒ5は水素原子又はアミノ基の保護基を示
す）で表されるアゼチジン−２−オン誘導体。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3324737A JP2958834B2 (ja) | 1991-12-09 | 1991-12-09 | アゼチジン−２−オン誘導体 |
| DE69231883T DE69231883T2 (de) | 1991-12-09 | 1992-11-30 | 4-(1,1-Dialkoxycarbonyl-Alkyl)Azetidin-2-on-Derivate zur Herstellung von 4-(1-Carboxy-Alkyl)Azetidin-2-on-Derivaten |
| EP92310901A EP0546742B1 (en) | 1991-12-09 | 1992-11-30 | 4-(1,1-Dialkoxycarbonyl-alkyl)azetidin-2-one derivatives and synthesis of 4-(1-carboxy-alkyl)azetidin-2-one derivatives therefrom |
| KR1019920023554A KR100253715B1 (ko) | 1991-12-09 | 1992-12-08 | 4-(1,1-디알콕시카보닐알킬)아제티딘-2-온유도체및이를사용하는4-(1-카복시알킬)아제티딘-2-온유도체의제조방법 |
| US07/987,779 US5371214A (en) | 1991-12-09 | 1992-12-09 | 4-(1,1-dialkoxycarbonylalkyl)azetidin-2-one derivative and process for producing 4-(1-carboxyalkyl)azetidin-2-one derivative using the same |
| US08/277,319 US5574152A (en) | 1991-12-09 | 1994-07-25 | 4-(1,1-dialkoxycarbonylalkyl) azetidin-2-one derivative and process for producing 4-(1-carboxyalkyl) azetidin-2-one derivative using the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3324737A JP2958834B2 (ja) | 1991-12-09 | 1991-12-09 | アゼチジン−２−オン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05155850A JPH05155850A (ja) | 1993-06-22 |
| JP2958834B2 true JP2958834B2 (ja) | 1999-10-06 |
Family
ID=18169128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3324737A Expired - Lifetime JP2958834B2 (ja) | 1991-12-09 | 1991-12-09 | アゼチジン−２−オン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2958834B2 (ja) |
| KR (1) | KR100253715B1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69432777T2 (de) * | 1993-02-12 | 2004-03-18 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Verfahren zur synthese von 4-substituierten azetidinon-derivaten |
| KR100335848B1 (ko) * | 2000-03-31 | 2002-05-08 | 윤재승 | 아제티디논 유도체, 그 제조방법 및 이를 이용한1-β-알킬아제티디논의 제조방법 |
| KR20010107078A (ko) * | 2000-05-25 | 2001-12-07 | 윤재승 | 4-알콕시-2-아제티디논 유도체 및 그의 광학 이성질체의제조방법 |
| JP5143556B2 (ja) * | 2005-07-29 | 2013-02-13 | 金一 只野 | 糖テンプレートを用いたカルバペネム合成中間体の新規合成法 |
-
1991
- 1991-12-09 JP JP3324737A patent/JP2958834B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-08 KR KR1019920023554A patent/KR100253715B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100253715B1 (ko) | 2001-11-22 |
| JPH05155850A (ja) | 1993-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4659309B2 (ja) | ５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体の製造法 | |
| JP2958834B2 (ja) | アゼチジン−２−オン誘導体 | |
| US5371214A (en) | 4-(1,1-dialkoxycarbonylalkyl)azetidin-2-one derivative and process for producing 4-(1-carboxyalkyl)azetidin-2-one derivative using the same | |
| JP4303792B2 (ja) | キノロン誘導体の製造方法 | |
| JP2958835B2 (ja) | ４−（１−カルボキシアルキル）アゼチジン−２−オン誘導体の製造法 | |
| US4325877A (en) | Production of intermediates for enzyme inhibitors | |
| JPS6328423B2 (ja) | ||
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| JP3503451B2 (ja) | オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造方法 | |
| JP2523026B2 (ja) | α，β―不飽和ケトン及びケトオキシム誘導体 | |
| US4754029A (en) | 3-oxo-2-azabicyclohexane derivatives | |
| JP2781216B2 (ja) | ４‐アシルオキシアゼチジノン‐２‐オンの製造法 | |
| JPS6332351B2 (ja) | ||
| JPS643188B2 (ja) | ||
| JPH0147467B2 (ja) | ||
| JP2734647B2 (ja) | ２，２−ジフルオロカルボン酸誘導体の製造法 | |
| JPH09221444A (ja) | シス置換ビシクロヘプタンジオン誘導体の立体選択的製造法 | |
| JPH08231469A (ja) | シクロペンタンカルボン酸誘導体及びその製造法 | |
| JPH08283203A (ja) | 不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法 | |
| JPH0717945A (ja) | 置換環状化合物の製法 | |
| JPS643187B2 (ja) | ||
| JP2002226431A (ja) | 液晶化合物の製造方法 | |
| JPH1045721A (ja) | １−置換−４，５−ジフェニル−２−イミダゾリジノンの製造法及びこれに用いる中間体 | |
| JP2003137870A (ja) | ３，５−ジオキソ−６−ヘプテン酸誘導体類の製造方法及びその中間体 | |
| KR20020073751A (ko) | 베타-치환-감마-부티로락톤 및 그의 제조방법 |