DE69432777T2 - Verfahren zur synthese von 4-substituierten azetidinon-derivaten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von in 4-Stellung substituierten Azetidinonderivaten, welche als Zwischenprodukte für Synthesen, beispielsweise für antimikrobielle Wirkstoffe auf Basis von Carbapenem, von Bedeutung sind.
  • Bislang wurde bereits über verschiedene nützliche Verfahren zur Synthese von Azetidinonderivaten (zum Beispiel in der JP-A-61-073073) berichtet, die der allgemeinen Formel [1] entsprechen:
    Figure 00010001
    (worin OR1 eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt und R2 einen substituierten oder nichtsubstituierten Alkylrest, einen substituierten oder nichtsubstituierten Alkenylrest oder einen substituierten oder nichtsubstituierten aromatischen Rest bedeutet).
  • Für die Synthese, ausgehend von derartigen Azetidinonderivaten der allgemeinen Formel [1], von in 4-Stellung substituierten Azetidinonderivaten, die der allgemeinen Formel [3] entsprechen,
    Figure 00010002
    (worin OR1 die oben stehende Bedeutung aufweist und CO2R3 eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, wobei X und Y gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Alkenylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest, eine substituierte oder unsubstituierten Arylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Alkylthiorest, einen substituierten oder unsubstituierten Alkenylthiorest, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylthiorest, einen substituierten oder unsub-stituierten Arylthiorest, einen substituierten oder unsubstituierten Alkyloxyrest, einen substituierten oder unsubstituierten Alkenyloxyrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxyrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aryloxyrest, einen substituierten oder unsubstituierten Silyloxyrest, einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest, ein substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclus-thio, ein substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclus-oxy, einen substituierten oder unsubstituierten Acylrest, eine substituierte oder unsubstituierte Estergruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Thioestergruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Amidgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, ein Wasserstoffatom oder Halogenatom bedeuten, oder miteinander zusammenwirken um einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkan-2-on-1-ylrest zu bilden), besteht bislang das Erfordernis, die Sulfidgruppe des Azetidinonderivats der allgemeinen Formel [1] zu oxidieren, um sie auf diese Weise die leichter entfernbare Sulfongruppe umzuwandeln, oder einen Acyloxyrest für die Sulfidgruppe zu substituieren.
  • Zur Umwandlung des Azetidinonderivats der allgemeinen Formel [1] in das entsprechende sulfonhaltige Derivat ist ein Verfahren unter Einsatz einer Peroxysäure bekannt [Yoshida et al. in Chem. Pharm. Bull., 29, 2899 (1981)], wogegen ein Verfahren unter Einsatz einer Quecksilberverbindung [Yoshida et al. in Chem. Pharm. Bull., 29, 2899 (1981)] bekannt ist, um jene Verbindung in das einen Acyloxyrest enthaltende Derivat umzuwandeln; aber es treten Probleme auf, diese Verfahren in den industriellen Maßstab, unter anderem hinsichtlich der Hygiene, Sicherheit und Toxizität, umzusetzen.
  • Bezüglich der Umsetzung von [1] zu dem Acyloxyderivat wurde vor kurzem über ein zweckmäßiges Verfahren berichtet, das die Verwendung einer Kupferverbindung mit einschließt (JP- A-3-163057) und welches zu einer ausgeprägten Verbesserung bei der industriellen Synthese des genannten Derivats führt. Dessen ungeachtet macht dieses Verfahren bei der Durchführung der Reaktion eine Erwärmung erforderlich und bedarf (deshalb) einer Verbesserung. Andererseits wurde ein Verfahren (JP-A-157 365) berichtet, wonach das Azetidinonderivat der allgemeinen Formel [1] direkt zu dem Azetidinonderivat der allgemeinen Formel [3] umgesetzt wird:
    Figure 00020001
    (worin OR1, CO2R3, X und Y die oben stehenden Bedeutungen aufweisen),
    wobei ebenfalls über ein Verfahren [Ito et al. in Tetrahedron, Bd. 47, 2801 (1991)] berichtet wurde, wonach ein Acyloxyazetidinonderivat zu einem Azetidinonderivat der allgemeinen Formel [3] umgesetzt wird; diese Verfahren wurden unter einem speziellen Blickwinkel zur Einführung eines Substituenten in die 1-Methylengruppe entwickelt, um die chemische Haltbarkeit und die Stabilität in vivo der antimikrobiellen Stoffe auf Carbapenembasis zu erhöhen. Diese Verbindungen bieten jedoch keine Möglichkeit, die Esterverbindungen direkt als Substitutionsreagenzien einzusetzen; bevor die genannten Reaktionen ausgeführt werden, macht die erstere eine Umsetzung der Esterverbindung zu dem entsprechenden Diazoniumreagenz erforderlich, wogegen die letztere die Umsetzung derselben zu dem entsprechenden Oxazolidonreagenz erfordert.
  • Ein Verfahren zur direkten Umsetzung des Azetidinonderivats der allgemeinen Formel [1] zum Azetidinonderivat der allgemeinen Formel [3] besteht in einem Verfahren, das einen Schritt weniger aufweist, und zwar im Vergleich zu dem Verfahren der Umsetzung des Azetidinonderivats der allgemeinen Formel [1] zu dem sulfonhaltigen oder acyloxyhaltigen Derivat zu dem Zwecke, auf diese Weise die beabsichtigte Synthese durchzuführen; als Folge dessen könnten sich nützliche, vorteilhafte Synthesemaßnahmen nur dann bieten, wenn sich das Verfahren an Hand einer einfachen und praktischen Maßnahme in die Praxis umsetzen ließe. Falls es das Verfahren gestattet, die Reaktion bei niederen Temperaturen durchzuführen und ferner ein leicht erhältliches Reagenz bei der Einführung eines Substituenten an der 1-Methylengruppe einzusetzen, und zwar ohne direkte Umsetzung zu einem anderen Reagenz, könnte zusätzlich noch eine wesentliche Verbesserung erzielt werden. In Anbetracht des Vorstehenden führten die Erfinder Studien an einem Verfahren durch, das es ermöglicht, das Azetidinonderivat der allgemeinen Formel [1] unter milden Bedingungen direkt zu dem Azetidinonderivat der allgemeinen Formel [3] umzusetzen, wobei die vorliegende Erfindung erzielt wurde.
  • In der US-A-4 287 123 ist die Synthese des Carbapenem-Antibiotikums Thienamycin aus dem 3-Acyloxy-4-hydrocarbyloxycarbonylmethyl-2-azetidinon offenbart.
  • Die EP-A-0 102 239 betrifft Zwischenprodukte auf Basis von 1-Phosphoranylidenmethyl-4- (hydrocarbyl- oder heterocyclus-thio)-carbonylmethyl-2-azetidinon zur Herstellung von Carbapenemderivaten. Diese werden an Hand der Reaktion des entsprechenden, in Position 1 geschützten Carboxycarbonylderivats vermittels der Reaktion mit einer Triorganophosphorverbindung synthetisiert.
  • In der US-A-5 075 435 sind bestimmte 4-Methylethenyl-2-azetidinone als Zwischenprodukte bei der Synthese von Carbapenemderivaten offenbart.
  • In der US-A-5 075 437 ist die Synthese von Derivaten des 4-(1-Alkyl-2-oxo-ethyl)-2- -azetidinons offenbart, welche in der 2-Stellung der in Position 4 substituierten Ethylgruppe durch einen 1-Alkyl-1-(geschützten)-hydroxyalkylrest oder die 2-Thioxothiazolidin-3-yl-gruppe substituiert sind, und zwar an Hand der Reaktion eines 4-Acyloxy-2-azetidinonderivats mit einem entsprechenden Keton in Anwesenheit eines enolisierenden Mittels, das aus Zinnalkylsulfonat und Zinnperhalogenalkylsulfonat ausgewählt wird.
  • In der EP-A-0 045 198 ist die Synthese von Carbapenemverbindungen vermittels der Cyclisierung von durch 1-(1-Phosphonio oder Phosphono) aktivierten Carboxymethyl-4-hydrocarbyl- (oder -hydrocarbylthio)-carbonylmethyl-2-azetidinonen offenbart.
  • Die EP-A-0 546 742 betrifft Zwischenprodukte auf Basis von 4-(1,1-Dialkoxycarbonyl-alkyl)-azetidin-2-on zur Herstellung von Antibiotika auf Basis von Carbapenem. Insbesondere werden deren Estergruppen und Carboxylgruppen zur Bildung von Derivaten des 4-(1-Carboxyalkyl)-azetidin-2-ons entfernt (siehe die Formel II).
  • Von den Erfindern wurde festgestellt, dass sich eine Esterverbindung, welche der allgemeinen Formel [2] entspricht:
    Figure 00040001
    (worin CO2R3, X und Y die oben stehenden Bedeutungen aufweisen),
    mit einer Metallbase zur Gewinnung des entsprechenden Metallelonats behandeln lassen, das sich anschließend mit einem Azetidinonderivat der allgemeinen Formel [1]:
    Figure 00040002
    (worin OR1 und R2 die oben stehenden Bedeutungen aufweisen),
    in Anwesenheit einer Kupferverbindung zur Reaktion gebracht werden kann, um ein in der Stellung 4 substituiertes Azetidinonderivat der allgemeinen Formel [3] zu synthetisieren:
    Figure 00050001
    (worin OR1, CO2R3, X und Y die oben stehenden Bedeutungen aufweisen).
  • Es wurde auch festgestellt, dass eine Esterverbindung der allgemeinen Formel [2]:
    Figure 00050002
    (worin CO2R3, X und Y die oben stehenden Bedeutungen aufweisen),
    mit einem Azetidinonderivat der allgemeinen Formel [1]:
    Figure 00050003
    (worin OR1 und R2 die oben stehenden Bedeutungen aufweisen),
    in Anwesenheit von Zink- oder Kupferverbindungen zur Darstellung eines in 4-Stellung substituierten Azetidinonderivats der allgemeinen Formel [3] zur Reaktion gebracht werden kann:
    Figure 00060001
    (worin OR1, CO2R3, X und Y die oben stehenden Bedeutungen aufweisen).
  • Unter Bezugnahme auf die Decarboxylierung von in 4-Stellung substituierten Azetidinonderivaten der allgemeinen Formel [4]:
    Figure 00060002
    (worin OR1, CO2R3, X und Y die oben stehenden Bedeutungen aufweisen und R4 ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe oder eine Substituentengruppe für die Aminogruppe darstellt), wurde über ein Verfahren (JP-A-5-155 850) berichtet, welches die Auswahl von Substituenten für R4 umfasst, um auf diese Weise die Konfigurationen von X und Y einzustellen, wobei dank dieses Verfahrens vorzugsweise industriell höchst nützliche 1-β-substituierte Derivate synthetisiert werden können. Infolgedessen lassen sich die in der 4-Stellung substituierten Azetidinonderivate der allgemeinen Formel [3], wie sie durch die Reaktion gemäß der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, - sowie die in der 4-Stellung substituierten Azetidinonderivate der allgemeinen Formel [4], worin R4 eine Schutz- oder Substituentengruppe für die Aminogruppe bedeutet, welch erstere sich bequem von jenen mittels herkömmlicher Verfahren ableiten lassen -, wie auch die in der 4-Stellung substituierten Azetidinonderivate der allgemeinen Formel [5]:
    Figure 00060003
    (worin OR1, R4 und Y die oben stehenden Bedeutungen aufweisen und X' der gleichen Bedeutung wie für X entspricht oder eine Mercapto-, Hydroxyl-, Formyl-, Carboxyl- oder Thiocarbylgruppe darstellt),
    welche durch die Umsetzung eines derartigen Derivats zu einer Carbonsäure mit nachfolgender Decarboxylierung gewonnen werden, als Ausgangsprodukte für Carbapenemverbindungen mit einem Nutzen als Arzneistoffe gegen Infektionen einsetzen.
  • Angesichts dieser Tatsache wurde auch festgestellt, dass die in der 4-Stellung substituierten Azetidinonderivate der allgemeinen Formeln [3] und [4] zu deren Carbonsäureverbindungen beispielsweise mittels einer Hydrolyse oder einer Reaktionsvorgehensweise umgesetzt werden können, wie sie für diesen Estertyp ausgewählt werden, und zwar mit anschließender Behandlung zum Decarboxylieren zur Synthese der in der 4-Stellung substituierten Azetidinonderivate der allgemeinen Formel [5] , die als Ausgangsprodukte für Carbapenemverbindungen zweckmäßig sind.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf derartige Befunde gestützt und betrifft (A) ein Verfahren zur Synthese von in 4-Stellung substituierten Azetidinonderivaten gemäß der oben beschriebenen allgemeinen Formel [3], das dadurch gekennzeichnet ist, dass das genannte Verfahren die Reaktion eines Azetidinonderivats der allgemeinen Formel [1] mit einer Esterverbindung der oben stehend beschriebenen allgemeinen Formel [2] in Anwesenheit von Zink- und Kupferverbindungen umfasst; (B) ein Verfahren zur Synthese von in 4-Stellung substituierten Azetidinonderivaten gemäß der oben beschriebenen allgemeinen Formel [3], wobei das genannte Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Behandlung einer Esterverbindung der allgemeinen Formel [2] mit einer Metallbase zur Synthese eines Metallenolats mit einschließt, welches im Anschluss daran mit einem Azetidinonderivat der allgemeinen Formel [1] in Anwesenheit einer Kupferverbindung zur Reaktion gebracht wird; (C) ein Verfahren zur Synthese von in 4-Stellung substituierten Azetidinonderivaten gemäß der oben beschriebenen allgemeinen Formel [5], wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Umsetzung einer Esterverbindung der oben stehend beschriebenen allgemeinen Formel [3] oder [4] zu einer Carbonsäure mit einschließt, gefolgt von einer Decarboxylisierungsbehandlung; sowie (D) neue in der 4-Stellung substituierte Azetidinonderivate in der Reihe der Verbindungen, welche unter die oben stehend erwähnten allgemeinen Formeln [3], [4] und [5] im Zusammenhang mit den oben stehend erwähnten Verfahren fallen.
  • Die Substitutionsreaktion an der Stellung 4 des Azetidinonderivats der allgemeinen Formel [1] wird normalerweise in Lösungsmitteln auf Basis von Kohlenwasserstoffen, wie zum Beispiel Benzol und Toluol, in chlorierten Lösungsmitteln auf Basis von Kohlenwasserstoffen, wie zum Beispiel Methylenchlorid und Chloroform, in Lösungsmitteln auf Basis von Nitrilen, wie zum Beispiel Acetonitril, in Lösungsmitteln auf Basis von Ketonen, wie zum Beispiel Aceton and Methylvinylketon, in Lösungsmitteln auf Basis von Ethern, wie zum Beispiel Diethylether und Tetrahydrofuran, oder in Lösungsmitteln auf Basis von Estern, wie zum Beispiel Ethylacetat oder deren Gemischen durchgeführt.
  • Die Esterverbindung gemäß der allgemeinen Formel [2] wird je nach Wunsch in Anteilen von 1 bis 3 Äquivalenten im vergleich zum Azetidinonderivat gemäß der allgemeinen Formel [1] eingesetzt. Die Einwirkung der Esterverbindung zur Synthese des Metallenolats erfolgt vorzugsweise durch eine gleiche Menge an Metallbase mit anschließender Zugabe des Azetidinonderivats der allgemeinen Formel [1] sowie einer Kupferverbindung, um die Reaktion zu realisieren. Alternativ lässt sich dann, wenn die Esterverbindung gemäß der allgemeinen Formel [2] direkt mit dem Azetidinonderivat der allgemeinen Formel [1] zur Reaktion gebracht wird, ohne das entsprechende Metallenolat umzusetzen, die Reaktion in den oben stehend erwähnten Lösungsmitteln in Anwesenheit von Zink- und Kupferverbindungen durchführen, in bevorzugter Weise unter Einsatz der Esterverbindung gemäß der allgemeinen Formel [2] in Anteilen von 1 bis 3 Äquivalenten im Vergleich zum Azetidinonderivat gemäß der allgemeinen Formel [1].
  • Als Kupferverbindung können beispielsweise Kupferoxide, Kupferhalogenide, Salze des Kupfers mit organischen Carbonsäuren, Salze des Kupfers mit Mineralsäuren und deren Komplexe angeführt werden. Die bevorzugten Beispiele schließen Kupfer(I)-oxid, Kupfer(II)-oxid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(II)-fluorid, Kupfer(I)-iodid, Kupfer(II)-perchlorat, Kupfer(II)-nitrat, Kupfer(II)-sulfat, Kupfer(I)-sulfid, Kupfer(II)-sulfid, Kupfer(II)-trifluormethansulfonat, Kupfercyanid, Salze des Kupfers mit aliphatischen Carbonsäuren, wie zum Beispiel Kupfer(I)-acetat, Kupfer(II)-acetat, Kupfer(II)-trifluoracetat, Kupferpropionat und Kupferbutyrat sowie Salzen des Kupfers mit aromatischen Carbonsäuren, wie zum Beispiel Kupferbenzoat. Für gewöhnlich werden Kupfer(I)-halogenide und deren Komplexe eingesetzt, wobei der Komplex aus Kupfer(I)-bromid und Dimethylsulfid besonders bevorzugt ist. Die jeweils verwendete Menge an den Kupfer- und Zinkverbindungen liegt zweckmäßigerweise im Bereich von 1 bis 4 Äquivalenten im Vergleich zu dem Azetidinonderivat gemäß der allgemeinen Formel [1]. Gleichzeitig schließen bevorzugte Beispiele Alkalimetallhydridverbindungen, wie zum Beispiel Natriumhydrid und Kaliumhydrid mit ein. Die Reaktionstemperatur ist je nach dem Typ der verwendeten Esterverbindung gemäß der allgemeinen Formel [2] und der Art des Azetidinonderivats gemäß der allgemeinen Formel [1] variabel; sie bewegt sich üblicherweise im Bereich von 0°C bis 50°C, günstigerweise in der Gegend von 0°C bis zu Raumtemperatur.
  • Die Umsetzung des in 4-Stellung substituierten Azetidinonderivats gemäß der allgemeinen Formel [3] zu dem in 4-Stellung substituierten Azetidinonderivat gemäß der allgemeinen Formel [4], worin R4 eine Schutzgruppe oder einen Substituenten für die Aminogruppe darstellt, lässt sich mittels herkömmlicher Verfahrensweisen durchführen.
  • Im Hinblick auf die Weiterverarbeitung nach der Reaktion kann eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zur Reaktionslösung hinzugefügt werden, wonach das Extraktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, die organische Extraktschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt wird, um das Endprodukt (Zielverbindung) zu gewinnen. Das rohe Reaktionsprodukt lässt sich bei der anschließenden Reaktion ohne Reinigung direkt einsetzen; es kann aber auch, falls dies erforderlich sein sollte, eine Reinigung durch Umkristallisieren oder die Säulenchromatographie erfolgen.
  • Die Reaktion zur Umsetzung der Esterverbindung gemäß der allgemeinen Formeln [3] und [4] zur entsprechenden Carbonsäureverbindung wird für gewöhnlich in Lösungsmitteln auf Basis von Pyridin, wie zum Beispiel Pyridin, Lutidin und Kollidin, in Lösungsmitteln auf Basis von Nitrilen, wie zum Beispiel Acetonitril, in Lösungsmitteln auf Basis von Ketonen, wie zum Beispiel Aceton und Methylvinylketon, in Lösungsmitteln auf Basis von Ethern, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, in Lösungsmitteln auf Basis von Alkoholen, wie zum Beispiel Methanol und Ethanol oder deren Gemischen, in passender Weise in Pyridin, Kollidin oder Tetrahydrofuran durchgeführt, und zwar mittels der Hydrolyse in Anwesenheit einer Base, beispielsweise durch die Zugabe einer wässrigen Lösung einer Metallhydroxidverbindung zu der Verbindung gemäß den allgemeinen Formeln [3] und [4] oder unter den Bedingungen einer selektiven Vorgehensweise in Einklang mit dem Typ der Esterverbindung.
  • Die Bedingungen der selektiven Vorgehensweise bei der Reaktion in Einklang mit dem Typ der Esterverbindung lässt sich anhand von Beispielen, nämlich durch die während der Reaktion eingesetzten Metalle, wie zum Beispiel Palladium für Allylester, durch die katalytischen Hydrierungsverfahren bei Benzylestern und den Vorgehensweisen beim Einsatz von Zink bei Trichlorethylestern veranschaulichen; diese sind samt und sonders bekannt und lassen sich in Einklang mit den in der Literatur gegebenen Beschreibungen ausführen.
  • Die Metallhydroxidverbindung wird vorzugsweise im Vergleich zur Esterverbindung in Anteilen von 1 bis 2 Äquivalenten zur Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von normalereise 0°C bis 50°C, vorzugsweise im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur eingesetzt. Beispiele für die Metallhydroxidverbindung schließen Alkalimetallhydroxidverbindungen, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid sowie Erdalkalimetallhydroxidverbindungen, wie zum Beispiel Bariumhydroxid mit ein.
  • Die Decarboxylierung der Carbonsäureverbindung zur Darstellung des in der Stellung 4 substituierten Azetidinonderivats der allgemeinen Formel [5] lässt sich beispielsweise durch den Zusatz einer Säure in einer Menge durchführen, welche der bei der Hydrolyse verwendeten Metallhydroxidverbindung äquivalent ist, um die Carbonsäureverbindung darzustellen; danach erfolgt Erhitzen bei 50°C bis 200°C, vorzugsweise bei 100°C bis 150°C. Die (verwendete) Säure lässt sich an Hand von Beispielen wie Mineralsäuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, organische Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure und Camphersulfonsäure, sowie Ionenaustauscherharze, veranschaulichen.
  • Die Weiterverarbeitung nach der Reaktion kann durch Einengung der Reaktionslösung erfolgen, sowie durch Extraktion des Konzentrats mit einem organischen Lösungsmittel und Waschen der organischen Extraktschicht mit Wasser, wonach sich das Trocknen und Einengen zur Gewinnung des Endprodukts anschließt. Das rohe Reaktionsprodukt lässt sich bei der anschließenden Reaktion ohne Reinigung direkt einsetzen; es kann aber auch, falls dies erforderlich sein sollte, eine Reinigung durch Umkristallisieren oder die Säulenchromatographie erfolgen.
  • Die Vorgehensweise bei der Entfernung der Schutzgruppe für die Aminogruppe am Rest R4 an dem in der Stellung 4 substituierten Azetidinonderivat der allgemeinen Formel [5] variiert je nach dem Typ der Schutzgruppe, wobei die Durchführung durch die Auswahl einer geeigneten Reaktion vorgenommen wird; in dem Falle, dass die Schutzgruppe eine dreifach substituierte Silylgruppe darstellt, kann beispielsweise eine schwache Säure, wie zum Beispiel verdünnte Salzsäure mit dem Azetidinonderivat gemäß der Formel [5] zur Reaktion gebracht werden, wogegen in dem Falle, dass die Schutzgruppe eine Benzyl-, Phenethyl- oder Benzhydrylgruppe darstellt, die sich substituieren lässt, kann Natrium in metallischer Form mit dem Derivat gemäß der Formel [5] in flüssigem Ammoniak anhand der Reduktion nach Barch zur Reaktion gebracht werden.
  • Das in der Stellung 4 substituierte Azetidinonderivat gemäß der allgemeinen Formel [5] lässt sich so, wie es gemäß der vorliegenden Endung synthetisiert wurde, direkt oder nach Entfernen oder Ersatz der Aminoschutzgruppe als Edukt für die Verbindungen auf Basis von Carbapenem einsetzen.
  • Die Vorgehensweise bei der Umsetzung der Verbindungen auf Basis von Carbapenem variiert je nach Art des Substituenten in der 4-Stellung, wobei sich die Umsetzung mittels einer passend ausgewählten Reaktion, beispielsweise in Einklang mit den Beschreibungen der Cyclisierungsreaktion, siehe Hatanaka, M. et al. in Tetrahedron Lett., 1981, Bd. 22, S. 3883 mittels der Diechmann "scheu Reaktion, der reduktiven Cyclisierungsreaktion (Shibata, T. et al. in J. Antibiotics, 1989, Bd. 42, S. 374) unter Einsatz von Phosphit, mittels der Cyclisierungsreaktion nach Guthikonda, R. N. et al. in J. Med. Chem., 1987, Bd. 30, S. 871, die sich auf die Wittigreaktion stützt, oder die Cyclisierungsreaktion unter Verwendung von Übergangsmetallen, siehe Ratcliffe, R. W. et al. in Tetrahedron Lett., 1980, Bd. 21, S. 1193, durchführen lässt.
  • Die durch OR1 ausgedrückte Schutzgruppe unterliegt keiner besonderen Beschränkung; es werden darunter Hydroxylgruppen verstanden, welche mit Schutzgruppen geschützt sind, die in herkömmlicher Weise für die Schutzgruppen eingesetzt werden und sich an Hand der folgenden Beispiele veranschaulichen lassen: dreifach substituierte Silyloxygruppen, in spezieller Weise der Trialkylsilyloxy-, Aryl(alkyl)alkoxysilyloxy-, Alkoxydiarylsilyloxy-, Triarylsilyloxy-, Alkyldiarylsilyloxy-, Aryldialkylsilyloxy- und Triaralkylsilyloxyrest, wie zum Beispiel Trimethylsilyloxy-, Triethylsilyloxy-, Triisopropylsilyloxy-, Dimethylhexylsilyloxy-, tert.-Butyldimethylsilyloxy-, Methyldiisopropylsilyloxy-, Isopropyldimethylsilyl-oxy-, tert.-Butylmethoxyphenylsilyloxy-, tert.-Butoxydiphenylsilyloxy-, Triphenylsilyloxy-, tert.-Butyldiphenylsilyloxy-, Dimethylcumylsilyloxy- und Tribenzylsilyloxygruppen; niedere (wie im Folgenden definiert) Alkoxyreste, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten aufweisen können, wie zum Beispiel Methoxymethoxy-, Methoxyethoxymethoxy- und Triphenylmethoxygruppen; niedere Alkanoyloxyreste, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten aufweisen können, wie zum Beispiel Acetoxy-, Chloracetoxy-, Methoxyacetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy-, Pivaloyloxy-, Hexanoyloxy-, 2-Ethylbutyryloxy-, 3,3-Dimethylbutyryloxy- und Pentanoyloxygruppen; niedere Alkoxycarbonyloxyreste, welche mindestens 1 passenden Substituenten aufweisen können, wie zum Beispiel Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Propoxycarbonyloxy-, isopropoxycarbonyl-oxy-, tert.-Butoxycarbonyloxy-, 2-Iodethoxycarbonyloxy-, 2,2-Dichloroethoxycarbonyloxy- und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyloxygruppen; Niederalkenyloxycarbonyloxyreste, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten aufweisen können, wie zum Beispiel Allyloxycarbonyloxy- und 2-Chlorallyloxy-carbonyloxygruppen; Arylcarbonyloxyreste, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten aufweisen können, wie zum Beispiel eine Benzoyloxygruppe; Aralkyloxycarbonyloxyreste, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten aufweisen können, wie zum Beispiel Benzyloxycarbonyloxy-, p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy-, p-Methoxybenzyloxycarbonyloxy-, Phenethyloxycarbonyloxy-, Trityloxycarbonyloxy-, Benzhydryloxycarbonyloxy-, Bis-(methoxyphenyl)-methyloxycarbonyloxy-, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyloxy- und 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyloxycarbonyloxygruppen; Aryloxycarbonyl-oxyreste, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten aufweisen können, wie zum Beispiel Phenyl-oxycarbonyloxy-, 4-Chlorphenyloxycarbonyloxy-, Tolyloxycarbonyloxy-, tert.-Butylphenyloxycarbonyl-oxy, Xylyloxycarbonyloxy-, Mesityloxycarbonyloxy- und Cumenyloxycarbonyloxygruppen; Aralkyloxy-reste, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten aufweisen können, wie zum Beispiel Benzyloxy-, p-Nitrobenzyloxy-, p-Methoxybenzyloxy-, p-tert.-Butylbenzyloxy-, 3,4-Dimethylbenzyloxy-, 2,4-Di-methoxybenzyloxy-, Benzhydryloxy- und Trityloxygruppen; Gruppen in Form von Heterocyclus-oxy , welche mindestens 1 geeigneten Substituenten aufweisen können, wie zum Beispiel die Tetrahydro-pyranyloxygruppe. Soweit nichts anderes spezifiziert ist, bringt der Ausdruck "niedrig" die gleiche Bedeutung in der unten stehenden Beschreibung in der kompletten Patentschrift zum Ausdruck, wobei die Bedeutung vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in besonders bevorzugter Weise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen entspricht.
  • Der durch R2 repräsentierte Rest unterliegt keiner besonderen Beschränkung, wobei jedoch Beispiele für derartige Gruppen, die leicht erhältlich und mit nur geringen Kosten hergestellt werden können, die folgenden mit einschließen: Alkylreste, welche beispielhaft durch die folgenden Substituenten veranschaulicht werden: durch gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylreste, wie zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl- und Hexylgruppen sowie monocyclische oder polycyclische Alkylreste, wie zum Beispiel Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Menthyl-, Fenchyl- und Bornylgruppen; Alkenylreste, welche beispielhaft durch gerad- und verzweigtkettige Substituenten veranschaulicht werden, wie zum Beispiel durch Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, 2-Butenyl- und 2-Methyl-2-proenylgruppen, wobei aromatische Reste beispielhaft durch Arylreste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wiedergegeben werden, wie zum Beispiel durch Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl und Cumenylgruppen und aromatische heterocyclische Reste, beispielsweise durch Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinylgruppen veranschaulicht werden, wobei darin derartige Substituenten in Form von Alkyl, Alkenyl und aromatischen Resten in individueller Weise mit 1 oder nicht weniger als 2 Resten substituiert sein können, beispielsweise durch Halogenatome, wie zum Beispiel Fluor-, Chlor- und Bromatome; gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylreste, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-butyl und Hexylgruppen; monocyclische oder polycyclische Alkylreste, wie zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl, Menthyl, Fenchyl und Bornylgruppen; gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkoxyreste, wie zum Beispiel Methoxy und Ethoxygruppen; Carboxylgruppe; Aminogruppe; Nitrogruppe; Cyanogruppe; Hydroxylgruppe; Arylreste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Mesityl- und Cumenylgruppen, welche mit den vorstehend erwähnten Halogenatomen substituiert sein können, sowie Niederalkyl- und Niederalkoxyresten, Carboxyl-, Amino-, Nitro-, Cyano- und Hydroxylgruppen; Aralkylresten mit 7 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Benzyl-, Phenethyl-, Trityl- und Benzhydrylgruppen, die mit den oben stehend erwähnten Halogenatomen sowie Niederalkyl- und Niederalkoxyresten, Carboxyl, Amino, Nitro, Cyano und Hydroxylgruppen substituiert sein können.
  • Der durch R3 repräsentierte Rest unterliegt keiner besonderen Beschränkung, und zwar nur dann, wenn seine Entfernung aus dem veresterten Rest CO2R3 mittels Hydrolyse oder unter den Bedingungen der selektiven Vorgehensweise je nach dem Typ des Esters erfolgen kann, wobei die bevorzugten Beispiele hiefür solche Verbindungen mit einschließen, die zur Bildung der folgenden Ester befähigt sind:
    Dreifach substituierte Silylester, wie zum Beispiel Trialkylsilylester, Aryl-(alkyl)-alkoxysilylester, Alkoxydiarylsilylester, Triarylsilylester, Alkyldiarylsilylester, Aryldialkylsilylester, Triaralkylsilylester (zum Beispiel Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Dimethylhexylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Methyldiisopropylsilyl-, Isopropyldimethylsilyl-, tert.-Butylmethoxyphenylsilyl-, tert.-Butoxydiphenylsilyl-, Triphenylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Dimethylcumylsilyl- und Tribenzylsilylester);
    dreifach substituierte Silyl-niederalkylester wie zum Beispiel Trialkylsilyl-niedrigalkylester, Aryl-(alkyl)-alkoxysilyl-niederalkylester, Alkoxydiarylsilyl-niederalkylester, Triarylsilyl-niederalkylester, Alkyldiarylsilyl-niederalkylester, Aryldialkylsilyl-niederalkylester sowie Triaralkylsilyl- -niederalkylester (zum Beispiel die oben stehend beispielhaft angeführten Verbindungen, bei denen die dreifach substituierten Silylgruppen mit niederen Alkylgruppen substituiert sind (zum Beispiel mit gerade- oder verzweigtkettigen niederen Alkylgruppen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-propyl, n-Butyl, tert.-Butyl); aromatische heterocyclische Ester (zum Beispiel Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- und Pyridazinylester); Niederalkylester (zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Hexylester), Niederalkylester, die mindestens 1 passenden Substituenten aufweisen können, wie zum Beispiel Niederalkanoyloxy-(nieder)alkylester [zum Beipiel Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 1- (oder 2-)Acetoxyethyl-, 1- (oder 2- oder 3-)Acetoxypropyl-, 1- (oder 2- oder 3- oder 4-)Acetoxybutyl-, 1- (oder 2-)Propionyloxyethyl, 1- (oder 2- oder 3)-Propionyloxypropyl-, 1- (oder 2-)Butyryloxyethyl-, 1- (oder 2-)Isobutyryloxyethyl, 1- (oder 2-)Pivaloyloxyethyl-, 1- (oder 2-)Hexanoyloxyethyl-, Isobutyryloxymethyl-, 2-Ethylbutyryloxymethyl-, 3,3-Dimethylbutyryloxymethyl- und 1- (oder 2-)Pentanoyloxyethylester], Niederalkansulfonyl-(nieder)alkylester (zum Beispiel 2-Mesylethylester), Mono- (oder Di- oder Tri)-halogen-(nieder)alkyester (zum Beispiel 2- Iodethyl-, 2,2-Dichlorethyl- und 2,2,2-Trichlorethylester), Niederalkoxycarbonyloxy-niederalkylester [zum Beispiel Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxymethyl-, Propoxycarbonyloxymethyl-, tert.-Butoxycarbonyloxymethyl-, 1- (oder 2-)-Methoxycarbonyloxyethyl-, 1- (oder 2-)Ethoxycarbonyloxyethyl- und 1- (oder 2-)-Isopropoxycarbonyloxyethylester], Phthalidyliden-(nieder)alkylester, oder (5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-(nieder)alkylester [zum Beispiel (5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-methyl-, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)- -methyl- und (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-ethylester]; Niederalkenylester (zum Beispiel Vinyl- und Allylester); Niederalkinylester (zum Beispiel Ethinyl- und Propinylester); Aryl-(nieder)alkylester, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten aufweisen können [zum Beispiel Benzyl-4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenethyl-, Trityl-, Benzhydryl-, Bis-(methoxyphenyl)-methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl- und 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester]; Arylester, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten aufweisen können (zum Beispiel Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, Tolyl-, tert.-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl- und Cumenylester); sowie Pthalidylester.
  • Ferner können diese Verbindungen mit 1 oder mehreren Substituenten an ihren individuellen Gruppen substituiert sein, welche beispielhaft anhand der folgenden Reste veranschaulicht werden: durch Halogenatome, wie zum Beispiel Fluor-, Chlor- und Bromatome; gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und Hexyl; monocyclische oder polycyclische Alkylreste, wie zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl, Menthyl, Fenchyl und Bornyl; gerad- oder verzweigtkettige Niederalkoxyreste, wie zum Beispiel Methoxy und Ethoxy; die Carboxylgruppe; Aminogruppe; Nitrogruppe; Cyanogruppe; Hydroxylgruppe; Arylreste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche mit den oben stehend erwähnten Halogenatomen und den Resten Niederalkyl, Niederalkoxy, Carboxyl-, Amino-, Nitro-, Cyano- und Hydroxylgruppen, wie zum Beispiel Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl und Cumenyl substituiert sein können; Aralkyreste mit 7 bis 24 Kohlenstoffatomen, die mit den oben stehend erwähnten Halogenatomen und den Resten Niederalkyl, Niederalkoxy sowie Carboxyl-, Amino-, Nitro-, Cyano- und Hydroxylgruppen, wie zum Beispiel Benzyl-, Phenethyl-, Trityl- und Benzhydrylgruppen substituiert sein können; sowie die unten stehend beschriebenen heterocyclischen Gruppen, Acyl- und Estergruppen.
  • Bevorzugte Beispiele für die Reste, welche die Bedeutung von X und Y aufweisen, schließen die Gruppen mit ein, welche als synthetische Zwischenprodukte für antimikrobielle Verbindungen auf Basis von Carbapenemen anpassungsfähig sind; sie werden beispielhaft in spezieller Weise durch Wasserstoffatome und die unten stehend angeführten Reste veranschaulicht.
  • In Bezug auf die Reste Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy und Aryloxy wären im Hinblick auf den Alkylrest gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylreste, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und Hexyl sowie monocyclische oder polycyclische Alkylreste, wie zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl, Menthyl, Fenchyl und Bornyl zu erwähnen; der Alkenylrest schließt zum Beispiel gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkenylreste, wie zum Beispiel Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl mit ein; Beispiele für den Aralkylrest schließen Aralkylgruppen mit 7 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die Reste Benzyl, Phenethyl, Trityl und Benzhydryl ein, wobei als Arylrest solche Arylradikale zu erwähnen wären, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, wie zum Beispiel die Gruppen Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl und Cumenyl.
  • Als Silyloxygruppe wären dreifach substituierte Silyloxygruppen zu erwähnen, wobei die spezifischen Beispiele hiefür die Reste Silyloxy, Aryl(alkyl)alkoxysilyloxy, Alkoxydiarylsilyloxy, Triarylsilyloxy, Alkyldiarylsilyloxy, Aryldialkylsilyloxy und Triaralkylsilyloxy mit einschließen, die durch folgende Beispiele veranschaulicht werden: Trimethylsilyloxy, Triethylsilyloxy, Tri-isopropylsilyloxy, Dimethylhexylsilyloxy, tert.-Butyldimethylsilyloxy, Methyldi-isopropylsilyloxy, Isopropyldimethylsilyloxy, tert.-Butylmethoxyphenylsilyloxy, tert.-Butoxydiphenylsilyloxy, Triphenylsilyloxy, tert-Butyldiphenylsilyloxy, Dimethylcumylsilyloxy und Tribenzylsilyloxy.
  • Diese Reste in Form von Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy und Silyloxy können an deren individuellen Radikalen mit 1 oder mehreren Substituenten, beispielsweise mit Halogenatomen, wie zum Beispiel Fluor-, Chlor- und Bromatomen substituiert sein; oder mit den Gruppen Carboxyl; Formyl; Nitro; Cyano; Hydroxyl; Amino; gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylresten, wie zum Beispiel den Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl und Hexyl; monocyclischen und polycyclischen Alkylresten, wie zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl, Menthyl, Fenchyl und Bornyl; gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkenylresten, wie zum Beispiel den Gruppen Vinyl, Allyl, 2-Chlorallyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl; Arylresten mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl und Cumenyl; Aralkylreste mit 7 bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel den Gruppen Benzyl, Phenethyl, Trityl und Benzhydryl; Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, alkenyl-oxy, Aralkyloxy und Aryloxy substituiert sein, welche in individueller Weise den oben stehend ange-führten Resten Alkyl, Alkenyl, Aralkyl und Aryl entsprechen; sodann Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylreste, die in individueller Weise den oben stehend erwähnten Alkylresten entsprechen; des Weiteren Aralkylsulfinyl- und Aralkylsulfonylreste, welche in individueller Weise den oben stehend erwähnten Aralkylresten entsprechen; Arylsulfinyl- and Arylsulfonylreste, welche in individueller den oben stehend angeführten Arylresten entsprechen; Carbamoylgruppen; Carbamoyloxygruppen; Imino-niederalkyl-reste; Imino-niederalkylaminoreste; Acyloxyreste, welche in individueller Weise den unten stehend beschriebenen Acylresten entsprechen; die oben stehend angeführten Silyloxygruppen; die unten stehend beschriebenen heterocyclischen, Heterocyclus-thio-, Heterocyclus-oxy-, oder Acylester-, Thioester- und Amidgruppen.
  • Des Weiteren lassen sich die oben stehend beschriebenen Substituenten in individueller Weise mit einem oder mehreren Radikalen, wie zum Beispiel den oben stehend beschriebenen Substituenten, substituieren: und zwar beispielhaft in Form der Substituenten für die Alkylreste (wie im Falle der Alkylthio- und Alkyloxyreste), welche Halogenatome und die folgenden Reste bzw. Gruppen mit einschließen: Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino, Imino-nieder-alkylamino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio , Heterocyclus-oxy , Acyl, Ester, Thio-ester und Amid; als Substituenten für die Alkenylreste (was in gleicher Weise für die Alkenylthio- und Alkenyloxyreste zutrifft), lassen sich die folgenden Gruppen und Reste anführen: Halogenatome, sowie Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkyl-thio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Ar-alkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-nieder-alkylamino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio , Heterocyclus-oxy , Acyl, Ester, Thioester und Amide; die Substituenten für die Aralkylreste (was auch für die Aralkylthio- und Aralkyloxyreste zutrifft) schließen beispielsweise Halogenatome sowie die folgenden Gruppen und Reste mit ein: Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-niederalkylamino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy , Acyl, Ester, Thioester and Amide; als Substituenten für die Arylreste (was in gleicher Weise für die Reste Arylthio und Aryloxy zutrifft), lassen sich auch die folgenden Gruppen und Reste anführen: Halogenatome, sowie Carboxyl, Formyl, Nito, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-niederalkyl-amino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy , Acyl, Ester, Thioester und Amide, wobei die Substituenten für die Reste bzw. Gruppen Amino, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-niederalkylamino und Amide beispielsweise die folgenden Reste und Gruppen mit einschließen: Halogenatome sowie Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino- niederalkylamino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy, Acyl, Ester, Thioester und Amide.
  • Der Ausdruck "heterocyclischer Rest" in den heterocyclischen, Heterocyclus-thio- und Neterocyclus-oxyresten ist so zu verstehen, dass die folgenden Reste bzw. Gruppen darunter fallen: gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder polycyclische heterocyclische Reste mit mindestens 1 Heteroatom wie zum Beispiel Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome, wobei deren bevorzugte Beispiele die folgenden Reste mit einschließen: 3- bis 8-gliedrige, insbesondere vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige ungesättigte monocyclische heterocyclische Reste mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie zum Beispiel Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl- und Pyridylgruppen und deren N-Oxide, oder die Gruppen Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (zum Beispiel 4H-1,2,4-Triazolyl-, 1H--1,2,3-Triazolyl und 2H-1,2,3-Triazolylgruppen), Tetrazolyl (zum Beispiel 1H-Tetrazolyl and 2H-Tetrazolylgruppen) und Dihydrotriazinyl (zum Beispiel 4,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl und 2,5-Dihydro-1,2,4--triazinyl); 3- bis 8-gliedrige, insbesondere vorzugsweise 5 oder 6-gliedrige gesättigte monocyclische heterocyclische Reste mit 1 bis zu 4 Stickstoffatomen, wie zum Beispiel Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl, Pyrazolidinyl und Piperazinyl; 7- bis zu 12-gliedrige ungesättigte polycyclische heterocyclische Reste mit 1 bis zu 5 Stickstoffatomen, wie zum Beispiel Indolyl, Isoindolyl, Indolidinyl, Benzimidazolyl, Quinolyl, Isoquinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazopyridyl, Tetrazopyridazinyl (Tetrazo[1,5-b]pyridazinyl) und Dihydrotriazolo-pyridazinyl; 3- bis 8-gliedrige, insbesondere vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige ungesättigte monocyclische heterocyclische Reste mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie zum Beispiel die Gruppen Oxazolyl, Isoxazolyl und Oxadiazolyl (zum Beispiel 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl und 1,2,5-Oxadiazolyl); 3- bis 8-gliedrige, insbesondere vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige gesättigte monocyclische heterocyclische Reste mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie zum Beispiel die Morpholinylgruppe; 7- bis 12-gliedrige ungesättigte polycyclische heterocyclische Reste mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen wie zum Beispiel Benzoxazolyl- und Benzoxadiazolylgruppen; 3- bis 8-gliedrige, insbesondere vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige ungesättigte monocyclische heterocyclische Reste mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen wie zum Beispiel die Gruppen 1,3-Thiadiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Thiazolinyl und Thiadiazolyl (zum Beispiel 1,2,4-Thiadi-arolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und 1,2,3-Thiadiazolyl); 3- bis 8-gliedrige gesättigte monocyclische heterocyclische Reste mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie zum Beispiel die Thiazolidinylgruppe; 7- bis 12-gliedrige ungesättigte polycyclische heterocyclische Reste mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie zum Beispiel die Gruppen Benzothiazolyl und Benzothiadiazolyl; 3- bis 8-gliedrige, insbesondere vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige ungesättigte monocyclische heterocyclische Reste mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen, wie zum Beispiel die Gruppen Furanyl und Pyranyl; 3-8-gliedrige, insbesondere vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige gesättigte monocyclische heterocyclische Reste mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen, wie zum Beispiel die Gruppen Tetrahydrofuranyl und Tetrahydropyranyl; 3- bis 8-gliedrige, insbesondere vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige ungesättigte monocyclische heterocyclische Reste mit 1 Schwefelatom, wie zum Beispiel die Thienylgruppe und S-Oxid; sowie 3- bis 8-gliedrige, insbesondere vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige gesättigte monocyclische heterocyclische Reste mit 1 Schwefelatom, wie zum Beispiel die Gruppe Tetrahydrothienyl und S-Oxid.
  • Diese heterocyclischen Reste können an ihren individuellen Gruppen mit 1 oder mehreren Substituenten substituiert sein, zum Beispiel mit Halogenatomen, wie zum Beispiel Fluor-, Chlor- und Bromatomen; den Gruppen Carboxyl; Formyl; Nitro; Cyano; Hydroxyl; Amino; gerad- oder verzweigtkettigen Niederalkylresten, wie zum Beispiel den Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und Hexyl; monocyclischen und polycyclischen Alkylgruppen, wie zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl, Menthyl, Fenchyl und Bornyl; gerad- oder verzweigtkettigen Niederalkenylresten, wie zum Beispiel Vinyl, Allyl, 2-Chlorallyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl und 2-Methyl-2-Propenylgruppen; Arylresten mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel den Gruppen Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl und Cumenyl; Aralkylresten mit 7 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel den Gruppen Benzyl, Phenethyl, Trityl und Benzhydryl; den Resten Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy und Aryloxy, welche in individueller Weise den oben stehend erwähnten Alkyl, Alkenyl-, Aralkyl- und Arylresten entsprechen; Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylresten, welche in individueller Weise den oben stehend erwähnten Alkylreste entsprechen; Aralkylsulfinyl und Aralkylsulfonylresten, welche in individueller Weise den oben stehend erwähnten Alkylresten entsprechen; Arylsulfinyl- und Arylsulfonylresten, welche in individueller Weise den oben stehend erwähnten Arylresten entsprechen; Carbamoylgruppen; Carbamoyloxygruppen; Imino-niederalkylresten; Imino-niederalkylaminoresten; Acyloxyreste, welche in individueller Weise den unten stehend beschriebenen Acylresten entsprechen; sowie den oben stehend erwähnten Resten bzw. Gruppen Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy, Acyl, Estern, Thioestern und Amiden.
  • Ferner können die oben stehend beschriebenen Substituenten in individueller Weise mit 1 oder mehreren Radikalen, wie zum Beispiel den oben stehend beschriebenen Substituenten substituiert sein: beispielhaft sei veranschaulicht, dass die Substituenten für die Alkylreste (wie dies bei den Alkylthio- und Alkyloxyresten der Fall ist) Halogenatome mit einschließen, wie auch die Reste bzw. die Gruppen Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino, Imino-nieder-alkylamino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heteronclus-thio, Heterocyclus-oxy, Aryl, Ester, Thioester und Amide; als die Substituenten für die Alkenylreste (was in gleicher Weise für die Alkenylthio- und Alkenyloxyreste zutrifft), lassen sich Halogenatome sowie die folgenden Gruppen bzw. Reste anführen: Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-niederalkylamino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclus, Heterocyclus-thin, Heterocyclus-oxy, Acyl, Ester, Thioester und Amide; die Substituenten für die Aralkylreste (was in der gleichen Weise für die Aralkylthio-und Aralkyloxyreste zutrifft) schließen zum Beispiel Halogenatome sowie die folgenden Reste bzw. Gruppen mit ein: Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-niederalkylamino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy, Acyl, Ester, Thioester und Amide; als die Substituenten für die Arylreste (was in gleicher Weise für die Arylthio- und Aryloxyreste zutrifft), lassen sich Halogenatome und die folgenden Gruppen bzw. Reste anführen: Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkyl-sulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Anlsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-niederalkylamino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy, Acyl, Ester, Thioester und Amide; sowie die Substituenten für die Gruppen bzw, die Reste Amino, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-niederalkylamino und Amide schließen zum Beispiel Halogenatome und die folgenden Gruppen bzw. Reste mit ein: Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-niederalkyl-amino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy, Acyl, Ester, Thioester und Amide.
  • Weitere spezielle Beispiele schließen die folgenden ein:
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    sowie Acylreste, welche diese enthalten (welche die Carbonylgruppe an die Bindungen verknüpft tragen).
  • Als der Acylrest lassen sich die folgenden Reste bzw. Gruppen anführen: Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Alkenylthiocarbonyl, Aralkylthiocarbonyl, Arylthiocarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Silyloxycarbonyl, heterocyclisches Carbonyl, heterocyclisches Thiocarbonyl, heterocyclisches Oxycarbonyl, Estercarbonyl, Thioestercarbonyl und Amidocarbonylgruppen, welche in individueller Weise den folgenden, oben stehend erwähnten Resten entsprechen: Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio und Heterocyclus-oxy wie auch die oben stehend beschriebenen Ester, Thioester und Amide.
  • Als die Ester- und Thioestergruppen lassen sich des Weiteren die Gruppen Carboxyl und Thiocarboxyl anführen, welche mit den oben stehend erwähnten folgenden Resten bzw. Gruppen verestert sind: Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Silyl, Heterocyclen, Heterocyclus-thio und Heterocyclus-oxy oder Acylreste, wie auch die unten stehend beschriebenen Amid- und Aminogruppen, wogegen Beispiele für die Amid- und Amino gruppen solche Amid- und Aminogruppen mit einschließen, die in individueller Weise beispielsweise mit 1 oder mehreren der oben stehend angeführten Substituenten für die Amid- und Aminogruppen substituiert sein können. Als Halogenatome lassen sich das Fluor, Chlor und Brom anführen.
  • Im Hinblick auf die Cycloalkan-2-on-1-ylreste, welche das X und Y zusammen verkörpern, schließen Beispiele für derartige Cycloalkanes monocyclische Reste mit ein, wie zum Beispiel Gruppen in Form von Cyclopentan und Cyclohexan, welche sich in individueller Weise substituieren lassen, so zum Beispiel mit 1 oder mehreren der oben stehend erwähnten Substituenten für die Alkylreste.
  • Als die durch X' repräsentierten Gruppen lassen sich die durch X repräsentierten Gruppen, wie auch die Gruppen Mercapto, Hydroxyl, Formyl, Carboxyl und Thiocarboxyl erwähnen.
  • Die durch R4 repräsentierten Reste unterliegen keiner besonderen Beschränkung, jedoch nur dann, wenn sie sich als synthetisches Zwischenprodukt für die antimikrobiellen Verbindungen anpassen lassen, die auf Carbapenem basieren, wobei diese zum Beispiel das Wasserstoffatom oder Schutzgruppen oder Substituentenreste für die Aminogruppe mit einschließen, welche im Folgenden beschrieben werden sollen:
    Das heißt, bevorzugte Beispiele für Schutzgruppen und Substituentenreste für die Aminogruppe schließen die folgenden Reste und Halogenatome mit ein: Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Acyl, Amide und Silyl, worin als die Alkylreste die bereits angeführten gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylreste, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und Hexyl sowie monocyclische oder polycyclische Alkylreste, wie zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl, Menthyl, Fenchyl und Bornyl zu erwähnen wären; Beispiele für die Alkenylreste schließen gerad- oder verzweigtkettige Niederalkenylreste, wie zum Beispiel die Gruppen Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl mit ein; als die Aralkylreste lassen sich zum Beispiel Aralkylreste mit 7 bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die Gruppen Benzyl, Phenethyl, Trityl und Benzhydryl aufzählen; dabei schließen Beispiele für die Arylreste Arylradikale mit 6 bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl und Cumenyl mit ein.
  • Als die Silylreste lassen sich dreifach substituierte Silylreste anführen, welche in spezieller Weise die folgenden Reste mit einschließen: Trialkylsilyl, Aryl(alkyl)alkoxysilyl, Alkoxydarylsilyl, Triarylsilyl, Alkyldiarylsilyl, Aryldialkylsilyl und Triaralkylsilyl, wie zum Beispiel Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tri-isopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Methyldi-isopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert.-Butylmethoxyphenylsilyl, tert.-Butoxydiphenylsilyl, Triphenylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl, Dimethylcumylsilyl und Tribenzylsilyl.
  • Diese Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl- und Silylreste lassen sich an ihren individuellen Gruppen mit 1 oder mehreren Substituenten, zum Beispiel mit Halogenatomen oder den folgenden Resten bzw. Gruppen substituieren, wie zum Beispiel durch Fluor, Chlor und Brom; Carboxyl; Formyl; Nitro; Cyano; Hydroxyl; Amino; gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und Hexyl; monocyclische oder polycyclische Alkylreste, wie zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl, Menthyl, Fenchyl und Bornyl; gerad- und verzweigtkettige niedere Alkenyl reste, wie zum Beispiel die Gruppen Vinyl, Allyl, 2-Chlorallyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl; Arylreste mit 6 bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl und Cumenyl; Aralkylreste mit 7 bisro 24 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Benzyl, Phenethyl, Trityl ud Benzhydryl; Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy und Aryloxy, welche jeweils in individueller Weise den folgenden oben stehend erwähnten Resten entsprechen: Alkyl, Alkenyl, Aralkyl und Aryl; Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylreste, welche jeweils in individueller Weise den oben stehend aufgeführten Alkylresten entsprechen; Aralkylsulfinyl- und Aralkylsulfonylreste, welche jeweils in individueller den oben stehend angeführten Aralkylresten entsprechen; Arylsulfinyl- und Arylsulfonylreste, welche jeweils in individueller Weise den oben stehend erwähnten Arylresten entsprechen; Carbamoyl; Carbamoyloxy; Imino-niederalkyl; Imino-niederalkylamino; Acyloxyreste, welche jeweils in individueller Weise den unten stehend beschriebenen Acylresten entsprechen; die oben stehend erwähnten Silyloxyreste; die oben stehend erwähnten Heterocyclen sowie Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy, Acyl, Ester, Thioester und Amide.
  • Ferner lassen sich die oben stehend beschriebenen Substituenten in individueller Weise mit 1 oder mehreren Substituenten, wie zum Beispiel den oben stehend beschriebenen Substituenten mit den folgenden Resten bzw. Gruppen substituieren: an Hand von Beispielen sei veranschaulicht, wie die Substituenten für die Alkylreste (was in der gleichen Weise für die Alkylthio- und Alkyloxyreste zutrifft) Halogenatome und die folgenden Reste bzw. Gruppen mit einschließen: Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino, Imino-niederalkylamino, Acyloxy, Silyl-oxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy, Acyl, Ester, Thioester und Amide; als die Substituenten für die Alkenylreste (was in der gleichen Weise für die Alkenylthio- und Alkenyloxyreste zutrifft), lassen sich Halogenatome sowie die folgenden Reste bzw. Gruppen anführen: Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-niederalkylamino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy, Acyl, Ester, Thioester und Amide; die Substituenten für die Aralkylreste (was in der gleichen Weise bei den Aralkylthio- und Aralkyloxyresten der Fall ist) schließen beispielsweise Halogenatome und die folgenden Reste bzw. Gruppen mit ein: Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-niederalkylamino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy, Acyl, Ester, Thioester und Amide; als die Substituenten für die Arylreste (was auch der Fall ist bei den Arylthio- und Aryloxyresten), lassen sich Halogenatome sowie die folgenden Reste bzw. Gruppen an führen: Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl Amino, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-niederalkylamino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy, Acyl, Ester, Thioester und Amide, wobei die Substituenten für die Reste bzw die Gruppen Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-niederalkylamino und Amide zum Beispiel Halogenatome und die folgenden Reste bzw. Gruppen mit einschließen: Carboxyl, Formyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Amino, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Imino-niederalkyl, Imino-niederalkylamino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy, Acyl, Ester, Thioester und Amide.
  • Als der Acylrest lassen sich die folgenden Reste bzw. Gruppen aufzählen: Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Alkenylthiocarbonyl, Aralkylthiocarbonyl, Arylthiocarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Silyloxycarbonyl, Heterocyclus-carbonyl, Heterocyclus-thiocarbonyl, Heterocyclus-oxycarbonyl, Estercarbonyl, Thioestercarbonyl und Amidocarbonyl, welche jeweils in individueller Weise den oben stehenden, folgenden Resten entsprechen: Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio und Heterocyclus-oxy, Ester sowie Thioester, wie auch die unten stehend beschriebenen Amide.
  • Als die Amide lassen sich ferner noch solche Amidgruppen erwähnen, welche in individueller Weise mit 1 oder mehreren Substituenten substituiert sein können, wie zum Beispiel den oben stehend erwähnten Substituenten für die Amidgruppen, wobei die Beispiele für die Halogenatome die Atome Fluor, Chlor und Brom mit einschließen.
  • Die Schutzgruppen für die Aminogruppe unterliegen keiner besonderen Beschränkung; dabei lassen sich die Schutzgruppen in passender Art und Weise auswählen und zum Einsatz bringen, wobei bevorzugte Beispiele dafür durch die oben stehend erwähnten Silylreste veranschaulicht werden; weiter durch Niederalkoxy-niederalkylreste, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten tragen können, wie zum Beispiel in Form von Gruppen wie Methoxymethyl und Methoxyethoxymethyl; Aralkyloxycarbonyl-niederalkylreste, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten tragen, wie zum Beispiel in Form der Gruppen bzw. Reste wie Benzyloxycarbonylmethyl, p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyl, p-Methoxybenzyloxycarbonylmethyl, Phenethyloxycarbonylmethyl, Trityloxycarbonylmethyl, Benzhydryloxycarbonylmethyl, Bis-(methoxyphenyl)methyloxycarbonylmethyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonylmethyl und 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyloxycarbonylmethyl; Aralkylreste, welche zumindest 1 geeigneten Substituenten aufweisen können, wie zum Beispiel Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, p-tert.-Butylbenzyl, 3,4-Dimethylbenzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl, Bis-(methoxyphenyl)-methyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyl und 2-Naphthylmethyl; Aralkylcarbonylreste, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten tragen können, wie zum Beispiel Gruppen in Form von p-Methoxybenzylcarbonyl, p-Nitrobenzylcarbonyl, p-tert.-Butylbenzylcarbonyl, 3,4-Dimethylbenzylcarbonyl, Phenethylcarbonyl, Benzhydrylcarbonyl, Tritylcarbonyl, Bis(methoxyphenyl)-methylcarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzylcarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzylcarbonyl, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylcarbonyl und 2-Naphthylmethylcarbonyl; heterocyclische Reste, welche zumindest 1 geeigneten Substituenten tragen, wie zum Beispiel die Tetrahydropyranylgruppe; Arylcarbonylreste, die mindestens 1 geeigneten Substituenten aufweisen, wie zum Beispiel in Form von Gruppen wie Benzoyl, Chlorbenzoyl, p-Methoxybenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert.--Butylbenzoyl, Toluoyl und Naphthoyl; Arylcarbonyl-niederalkylreste, welche mindestens 1 passenden Substituenten tragen, wie zum Beispiel Benzoylmethyl, Chlorbenzoylmethyl, p-Methoxybenzoylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-tert.-Butylbenzoylmethyl, Toluoylmethyl und Naphthoylmethyl; Aryloxy--niederalkylcarbonylreste, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten aufweisen können, wie zum Beispiel in Form von Gruppen wie Phenoxyacetyl, 4-Chlorphenoxyacetyl, Tolyloxyacetyl, tert.-Butylphenaxyacetyl, Xylyloxyacetyl, Mesityloxyacetyl und Cumenyloxyacetyl; Arylsulfonylreste, die wenigstens 1 passenden Substituenten in Form von Gruppen tragen können wie Benzolsulfonyl, p-tert.--Butylbenzolsulfonyl und Toluolsulfonyl; Alkylsulfonylreste, welche mindestens 1 passenden Substituenten tragen können, wie zum Beispiel in Form von Gruppen wie Mesyl; Formyl; aliphatische Carbonsäure-Acylreste, die mindestens 1 passenden Substituenten tragen können, wie zum Beispiel in Form von Gruppen wie Acetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Methoxyacetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Pivaloyl, Hexanoyl, 2-Ethylbutyryl, 3,3-Dimethylbutyryl, Pentanoyl, Caprylyl, Decanoyl und Acryloyl; Niederalkoxycarbonylreste, welche zumindestens 1 geeigneten Substituenten wie zum Beispiel in Form von Gruppen wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-But-oxycarbonyl, 2-Iodethoxycarbonyl, 2,2-Dichlorethoxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; Niederalkenyloxycarbonylreste, die mindestens 1 passenden Substituenten aufweisen, wie zum Beispiel in Form von Gruppen wie Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und 2-Chlorallyloxycarbonyl; Aralkyloxycarbonylreste, welche mindestens 1 geeigneten Substituenten tragen, wie zum Beispiel in Form von Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl und Trityloxycarbonyl; Aryloxycarbonylreste, die zumindest 1 geeigneten Substituenten aufweisen, wie zum Beispiel in Form Gruppen wie Phenoxycarbonyl, 4-Chlorphenoxycarbonyl und tert.-Butylphenoxycarbonyl; sowie Carbamoylreste, welche zumindestens 1 passenden Substituenten tragen und deren entsprechenden Thiocarbamoylgruppen, wie zum Beispiel in Form von Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoylgruppen.
  • Unten stehend werden Beispiele zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung beschrieben, wobei die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
  • BEISPIEL 1
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-di-(methoxycarbonyl)-methyl-2-azetidinon
  • Es wurde eine Lösung aus Dimethylmalonat (291 mg, 2,2 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) zu einer Suspension aus Natriumhydrid (90 mg, 2,2 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) in einem Stickstoffstrom unter Rühren und Eiskühlung hinzugegeben, wobei das Lösungsgemisch 10 Minuten lang gerührt und anschließend mit einem Komplex aus Kupfer(I)-bromid und Dimethylsulfid (452 mg, 2,2 mMol) vermischt wurde; danach wurde 15 Minuten lang weiter gerührt und eine Lösung aus (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon (338 mg, 1 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt und für weitere 15 Minuten unter Rühren belassen. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung vermengt, wobei nach der Entfernung von unlöslichen Stoffen das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Schicht mit dem Ethylacetat wurde mit einer wässrigen, gesättigten Lösung aus Natriumchlorid 3 Male gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand anschließend mittels der Säulenchromatographie auf Basis von Silikagel gereinigt (das Lösungsmittel zum Entwickeln war ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 7 : 1), wobei sich 267 mg (74,4%) der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Feststoffes ergaben.
  • IR (KBr) cm-1: 3158, 3103, 2958, 1770, 1774, 1440, 1202, 836.
    NMR (CDCl3): δ 0.07(6H, s, -Si(CH 3)2), 0.88(9H, s, -SiC(CH 3)3), 1.11(3H, d, J = 6.6 Hz, CH 3CH-OSi), 3.04(1H, m, C3-H), 3.55(1H, d, J = 9.2 Hz, CH(CO2CH3)2), 3.77 und 3.78(jeweils 3H, s, CO2CH 3), 4.18–4.28(1H, m, CH3CH-OSi), 6.06(1H, brs, -NH).
  • BEISPIEL 2
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1,1- -di-(ethoxycarbonyl)-ethyl-2-azetidinon
  • Es wurde eine Lösung aus Diethyl-2-methylmalonat (192 mg, 1,1 mMol) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) zu einer Suspension aus Natriumhydrid (44 mg, 1,1 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) in einem Stickstoffstrom unter Rühren und Eiskühlung hinzugegeben, wobei das Lösungsgemisch 10 Minuten lang gerührt und anschließend mit einem Komplex aus Kupfer(I)-bromid und Dimethylsulfid (227 mg, 1,1 mMol) vermischt wurde; danach wurde 15 Minuten lang weiter gerührt und eine Lösung aus (3S,4R)--3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]4-phenylthio-2-azetidinon (169 mg, 0,5 mMol) in 5 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt und für weitere 15 Minuten unter Rühren belassen. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung vermengt, wobei nach der Entfernung von unlöslichen Stoffen das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Schicht mit dem Ethylacetat wurde mit einer wässrigen, gesättigten Lösung aus Natriumchlorid 3 Male gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand anschließend mittels der Säulenchromatographie auf Basis von Silikagel gereinigt (das Lösungsmittel zum Entwickeln war ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 7 : 1), wobei 106 mg (52,8%) der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Feststoffes gewonnen wurden.
  • IR (KBr) cm-1: 3178, 2856, 1769, 1756, 1736, 1256, 1114, 837.
    NMR (CDCl3): δ 0.07(6H, s, -Si(CH 3)2), 0.88(9H, s, -SiC(CH 3)3), 1.14(3H, d, J = 5.9 Hz, CH 3CH-OSi), 1.23–1.31(6H, m, (CO2CH2CH 3)2), 1.46(3H, s, CCH 3-(CO2CH2CH3)2), 3.01(1H, d, J = 1.92 Hz, C4-H), 4.12–4.28(6H, m, CH3CH-Osi, C3-H und (CO2CH 2CH3)2), 5.97(1H, brs, -NH).
  • BEISPIEL 3
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-di(ethoxycarbonyl)-fluormethyl-2-azetidinon
  • Es wurde eine Lösung aus Diethyl-2-fluormalonat (196 mg, 1,1 mMol) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) zu einer Suspension aus Natriumhydrid (44 mg, 1,1 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) in einem Stickstoffstrom unter Rühren und Eiskühlung hinzugegeben, wobei das Lösungsgemisch 10 Minuten lang gerührt und anschließend mit einem Komplex aus Kupfer(I)-bromid und Dimethylsulfid (227 mg, 1,1 mMol) vermischt wurde; danach wurde 15 Minuten lang weiter gerührt und eine Lösung aus (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon (169 mg, 0,5 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugefügt und für weitere 15 Minuten unter Rühren belassen. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung vermengt, wobei nach der Entfernung der unlöslichen Stoffe das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Schicht mit dem Ethylacetat wurde mit einer wässrigen, gesättigten Lösung aus Natriumchlorid 3 Male gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand anschließend mittels der Säulenchromatographie auf Basis von Silikagel gereinigt (das Lösungsmittel zum Entwickeln war ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 7 : 1), wobei 166 mg (82%) der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Feststoffes gewonnen wurden.
  • IR (KBr) cm-1: 3169, 3104, 2854, 1744, 1473, 1289, 1251, 836.
    NMR (CDCl3): δ 0.07(6H, s, -Si(CH 3)2), 0.88(9H, s, -SiC(CH 3)3), 1.08(3H, d, J = 5.9 Hz, CH 3CH-OSi), 1.30–1.36(6H, m, (CO2CH2CH 3)2), 3.30(1H, s, C4-H), 4.24- 4,45(6H, m, CH3CH-OSi, C3-H und (CO2CH 2CH3)2), 5.94(1H, brs, -NH).
  • BEISPIEL 4
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-(hydroxycarbonyl)-fluormethyl-2-azetidinon
  • Es wurde (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-di-(ethoxycarbonyl)-fluormethyl-2-azetidinon (405 mg, 1,0 mMol) in Pyridin (1 ml) aufgelöst und 0,5 ml einer 4H Natriumhydroxidlösung wurde zu dieser Lösung hinzugegeben, wonach bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde mit 0,4 ml 5 N Salzsäure und 2,0 ml 2,4,6-Kollidin ver-mischt, wonach auf 150°C erhitzt und 1 Stunde lang gerührt wurde. Nachdem man die Reaktionslösung abkühlen ließ, wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufge-löst. Die Lösung wurde mit wässriger gesättigter Kaliumhydrogensulfatlösung 2 Male gewaschen, mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt und in 2 Schichten aufgetrennt, wo-bei die wässrige Schicht 1 Mal mit Chloroform gewaschen, mit Kaliumhydrogensulfat und Natrium-Chlorid vermischt und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Schicht mit Ethylacetat wurde 2 Male mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; im Anschluss daran wurde der Rückstand aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 254 mg (83%) der gewünschten Verbindung gewonnen wurden; die Verbindung bestand dabei aus einem Diastereomerengemisch in einem Verhältnis von ungefähr 2 : 1 in Form eines farblosen Feststoffes.
  • IR (KBr) cm-1: 3406, 2929, 1748, 1473, 1376, 1254, 1168, 1143, 1112, 1072, 1041, 962, 839, 780.
    NMR (DMSO-d6): Hauptprodukt: δ 0.02 und 0.05(jeweils 3H, s, -Si(CH 3)2), 0.84(9H, s, -SiC(CH 3)3), 1.05(3H, d, J = 5.9 Hz, CH 3CH-OSi), 3.08(1H, m, C3-H), 3.88 (1H, m, J = 21 Hz, C4-H), 4.13(1H, m, CH3CH-OSi), 5.20(1H, dd, J = 49 Hz, 2.6 Hz, F-CH-COOH), 8.11(1H, brs, -NH), 13.62(1H, brs, -COOH).
    Nebenprodukt: δ 0.03 und 0.05(jeweils 3H, s, -Si(CH 3)2), 0.84(9H, s, -SiC(CH 3)3), 1.11(3H, d, J = 6.6 Hz, CH 3CH-OSi), 3.08(1H, m, C3-H), 3.88 (1H, m, J = 21 Hz, C4-H), 4.13(1H, m, CH3CH-OSi), 5.08(1H, dd, J = 48 Hz, 4.6 Hz, F-CH-COOH), 8.29(1H, brs, -NH), 13.62(1H, brs, -COOH). MS(FAB) m/z = 306(C13H24NO4FSi+N)+.
  • BEISPIEL 5
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-(1- -acetyl-1-ethoxycarbonylethyl)-2-azetidinon
  • Es wurde Ethyl-2-methylacetoacetat (0,87 ml, 6,03 mMol) zu einer Suspension aus Natriumhydrid (240 mg, 6,0 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) in einem Stickstoffstrom hinzugegeben, wobei das Lösungsgemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einem Komplex aus Kupfer(I)-bromid und Dimethylsulfid (1,23 g, 5,98 mMol) vermischt wurde; danach wurde 1 Stunde lang weiter gerührt; sodann wurde (3S,4R)-3-[(R)-1--(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon (1,01 g, 2,99 mMol) hinzugefügt und für weitere 3 Stunden unter Rühren belassen. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung vermengt, wobei nach der Entfernung der unlöslichen Stoffe das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Schicht mit dem Ethylacetat wurde mit einer wässrigen, gesättigten Lösung aus Natriumchlorid 3 Male gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand anschließend mittels der Säulenchromatographie auf Basis von Silikagel gereinigt (das Lösungsmittel zum Entwickeln war ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 4 : 1), wobei 876 mg (78,9%) des gewünschten Produkts in Form eines Diastereomerengemisches in einem Verhältnis von etwa 5 : 4 als farbloser Feststoff gewonnen wurden.
  • IR (KBr) cm-1: 3178, 2957, 2929, 2856, 1767, 1744, 1716, 1646, 1472, 1377, 1362, 1340, 1250, 1159, 1105, 1063, 967, 837, 777.
    NMR (CDCl3): Hauptprodukt: δ 0.06(6H, s, -Si(CH3)2), 0.88(9H, s, -SiC(CH 3)3), 1.19(3H, d, J = 5.9 Hz, CH 3CH-OSi), 1.27(3H, t, J = 7.2 Hz, CO2CH2CH 3), 1.42(3H, s, CCH 3(CO2CH2CH 3)(COCH3)), 2.21(3H, s, CCH3(CO2CH2CH3)(COCH 3)), 2.91 (1H, m, C3-H), 4.03(1H, d, J = 2.0 Hz, C4-H), 4.16-4.26(3H, m, CH3CH-OSi und (CO2CH 2CH3), 5.89(1H, brs, -NH).
    Nebenprodukt: δ 0.07(6H, s, -Si(CH 3)2), 0.88(9H, s, -SiC(CH 3)3), 1.06(3H, d, J = 6.6 Hz, CH 3CH-OSi), 1.31(3H, t, J = 7.2 Hz, CO2CH2CH 3), 1.39(3H, s, CCH 3(CO2CH2CH3)COCH3)), 2.18(3H, s, CCH3(CO2CH2CH3)(COCH 3)), 2.93 (1H, m, C3-H), 4.16-4.26(4H, m, CH3CH-OSi, C4-H und CO2CH 2CH3), 5.89 (1H, brs, -NH).
  • BEISPIEL 6
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4- -(1-acetyl-1-allyloxycarbonylethyl)-2-azetidinon
  • Es wurde Allyl-2-methylacetoacetat (624 mg, 4,00 mMol) zu einer Suspen-sion aus Natriumhydrid (160 mg, 4,0 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) in einem Stickstoffstrom unter Rühren hinzugegeben, wobei das Lösungsgemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einem Komplex aus Kupfer(I)-bromid und Dimethylsulfid (822 mg, 5,98 mMol) vermischt wurde; danach wurde 1 Stunde lang weiter gerührt und (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon (677 mg, 2,0 Mol) hinzugegeben, sodann 3 Stunden weiter gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung vermengt, wobei nach der Entfernung der unlöslichen Stoffe das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Schicht mit dem Ethylacetat wurde mit einer wässrigen, gesättigten Lösung aus Natriumchlorid 3 Male gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand anschließend mittels der Säulenchromatographie auf Basis von Silikagel gereinigt (das Lösungsmittel zum Entwickeln war ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 3 : 1), wobei 495 mg (64,5%) des gewünschten Produkts, das aus einem Gemisch der Diastereomeren (Produkte A und B) in einem Verhältnis von etwa 1 : 1 bestand, in Form eines farblosen Feststoffes gewonnen wurden.
  • IR (KBr) cm-1: 3178, 2956, 2929, 2857, 1769, 1715, 1250, 1158, 1104, 1063, 966, 838, 778.
    NMR (CDCl3): Produkt A: δ 0.06(6H, s, -Si(CH 3)2), 0.88(9H, s, -SiC(CH 3)3), 1.19(3H, d, J = 6.6 Hz, CH 3CH-OSi), 1.44(3H, s, CCH 3(CO2)(COCH3)), 2.21(3H, s, CCH3(CO2)(COCH 3)), 2.92(1H, m, C3-H), 4.15-4.24(1H, m, CH3CH-OSi), 4.25 (1H, d, J = 2.0 Hz, C4-H), 4.62-4.69(2H, m, OCH2CHCH 2), 5.28-5.40(2H, m, OCH 2CHCH2), 5.83-5.93(2H, m, -NH und OCH2CHCH2).
    Produkt B: δ 0.06(6H, s, -Si(CH 3)2), 0.88(9H, s, -Si(CH 3)3), 1.06(3H, d, J = = 5.9 Hz, CH 3CH-OSi), 1.40(3H, s, CCH 3(CO2)(COCH 3)), 2.18(3H, s, CCH3(CO2)(COCH 3)), 2.94(1H, m, C3-H), 4.05(1H, d, J = 2.6 Hz, C4-H), 4.15-4.24(1H, m, CH3CH-OSi), 4.62-4.69(2H, m, OCH2CHCH 2), 5.28-5.40(2H, m, OCH2CHCH2), 5.83-5.93(2H, m, -NH und OCH2CHCH2).
  • BEISPIEL 7
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4- -(1-acetyl-1-benzyloxycarbonylethyl)-2-azetidinon
  • Es wurde Benzyl-2-methylacetoacetat (825 mg, 4,00 mMol) zu einer Suspension aus Natriumhydrid (160 mg, 4,0 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) in einem Stickstoffstrom unter Rühren hinzugegeben, wobei das Lösungsgemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einem Komplex aus Kupfer(I)-bromid und Dimethylsulfid (822 mg, 5,98 mMol) vermischt wurde; danach wurde 1 Stunde lang weiter gerührt und (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert.-Bu-tyldimethylsilyloxy) -ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon (677 mg, 2,0 Mol) hinzugegeben, sodann 3 Stunden weiter gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung vermengt, wobei nach der Entfernung der unlöslichen Stoffe das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Schicht mit dem Ethylacetat wurde mit einer wässrigen, gesättigten Lösung aus Natriumchlorid 3 Male gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand anschließend mittels der Säulenchromatographie auf Basis von Silikagel gereinigt (das Lösungsmittel zum Entwickeln war ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 3 : 1), wobei 673 mg (77,6%) des gewünschten Produkts, das aus einem Gemisch der Diastereomeren (Produkte A und B) im Verhältnis von ungefähr 1 : 1 bestand, in Form eines farblosen, öligen Materials gewonnen wurden.
  • IR (rein) cm-1: 3259, 2955, 2930, 2856, 1770, 1713, 1498, 1462, 1455, 1373, 1360, 1253, 1142, 1104, 1067, 960, 837, 778, 695.
    NMR (CDCl3):
    Product A: δ 0.05(6H, s, -Si(CH 3)2), 0.87(9H, s, -SiC(CH 3)3), 1.03(3H, d, J = 6.6 Hz, CH 3CH-OSi), 1.39(3H, s, CCH 3(CO2)(COCH3)), 2.04(3H, s, CCH3(CO2)--(COCH3)), 2.92(1H, m, C3-H), 4.11-4.22(1H, m, CH3CH-OSi), 4.27(1H, d, J = 2.0 Hz, C4-H), 5.10-5.28(2H, m, OCH 2C6H5), 5.83(1H, brs, -NH), 7.30- 7.38(5H, m, C6H5).
    Product B: δ 0.05 und 0.07(jeweils 3H, s, -Si(CH 3)2), 0.88(9H, s, -SiC(CH 3)3), 1.17(3H, d, J = 6.6 Hz, CH 3CH-OSi), 1.43(3H, s, CCH 3(CO2)(COCH3)), 2.12(3H, s, CCH3(CO2)(COCH 3)), 2.93(1H, m, C3-H), 4.06(1H, d, J = 2.0 Hz, C4-H), 4.11- 4.22(1H, m, CH3CH-OSi), 5.10-5.28(2H, m, OCH2C6H5), 5.83(1H, brs, -NH), 7.30-7.38(5H, m, C6H5).
  • BEISPIEL 8
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4- (1-acetylethyl)-2-azetidinon
  • Es wurde (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-(1-acetyl-1- -allyloxycarbonylethyl)-2-azetidinon (192 mg, 0,5 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) unter einem Stickstoffstrom aufgelöst und Dimedon (70 mg, 0,50 mMol) und Tetrakis-(triphenylphosphin)--palladium (58 mg, 0,05 mMol) zu der so erhaltenen Lösung hinzugegeben, wonach unter Rückfluss und Erhitzen 3 Stunden lang gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand anschließend mittels der Säulenchromatographie auf Basis von Silikagel gereinigt (das Lösungsmittel zum Entwickeln war ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 1 : 1), wobei 108 mg (72,0%) des gewünschten Produkts, das aus einem Gemisch der Diastereomeren in einem Verhältnis von ungefähr 5 : 1 in Form eines farblosen Feststoffes bestand, gewonnen wurden.
  • IR (KBr) cm-1: 3314, 2954, 1717, 1713, 1654, 1617, 1437, 1308, 1276, 1170, 840.
    NMR (CDCl3):
    Hauptprodukt: δ 0.07 und 0.08(jeweils 3H, s, -Si(CH 3)2), 0.88(9H, s, -SiC(CH 3)3), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz, CHCH 3(COCH3)), 1.25(3H, d, J = 6.0 Hz, CH 3CH-OSi), 2.20 (3H, s, CHCH3(COCH 3)), 2.58(1H, dq, J = 9.9 Hz und 7.6 Hz, CHCH3(COCH3)), 2.72(1H, dd, J = 1.3 Hz und 5.9 Hz, C3-H), 3.67(1H, dd, J = 2.0 Hz and 9.9 Hz, C4-H), 4.16(1H, m, CH3CH-OSi), 5.98(1H, brs, -NH).
    Nebenprodukt B: δ 0.07(6H, s, -Si(CH 3)2), 0.88(9H, s, -SiC(CH 3)3), 1.18(3H, d, J = 7,2 Hz, CHCH 3(COCH3)), 1.20(3H, d, J = 6.6 Hz, CH 3CH-OSi), 2.22(3H, s, CHCH3(COCH 3)), 2.81(1H, m, CHCH3(COCH3)), 2.87(1H, dd, J = 2.0 Hz und 5.3 Hz, C3-H), 3.89(1H, dd, J = 2.0 Hz und 4.6 Hz, C4-H), 4.16(1H, m, CH3CH-OSi), 5.92(1H, brs, -NH), MS(FAB) m/z = 300(C15H29HO3Si+N)+.
  • BEISPIEL 9
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4- -ethoxycarbonylmethyl-2-azetidinon
  • Es wurde ein Gemisch aus (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon (338 mg, 1 mMol), Zink (260 mg, 4 mg Atom), einem Komplex aus Kupfer(I)-bromid und Dimethylsulfid (411 mg, 2 mMol), Ethylbromacetat (0,23 ml, 2 mMol) und Tetrahydrofuran (4,5 ml) bei Raumtemperatur 31 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung vermischt und mit Ethylacetat extrahiert; sodann wurde die Schicht mit dem Ethylacetat mit einer wässrigen, gesättigten Lösung aus Natriumchlorid 3 Male gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand anschließend mittels der Säulenchromatographie auf Basis von Silikagel gereinigt (das Lösungsmittel zum Entwickeln war ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 7 : 1), wobei 90 mg (29%) des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Feststoffes gewonnen wurden.
  • IR (KBr) cm-1: 3186, 2954, 1761, 1729, 1472, 1248, 1140.
    NMR (CDCl3): δ 0.08(6H, s, -Si(CH 3)2), 0.88(9H, s, -SiC(CH 3)3), 1.21(3H, d, J = 6.6 Hz, CH3CH-OSi), 2.56(1H, dd, J = 9,9 Hz und 16.5 Hz, -CH 2CO2-), 2.73(1H, dd, J = 4.0 Hz und 16.5 Hz, -CH 2CO2-), 2.82(1H, dd, J = 2.0 Hz und 4.6 Hz, C3-H), 3.97 (1H, m, C4-H), 4.13-4.24(3H, m, CH3CH-OSi), 6.15(1H, brs, -NH).
  • BEISPIEL 10
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1,1- -di-(allyloxycarbonyl)-ethyl]-2-azetidinon
  • Es wurde eine Lösung aus Diallyl-2-methylmalonat (396 mg, 2 mMol) in Tetrahydrofuran (2 ml) tropfenweise zu einer Suspension aus Natriumhydrid (80 mg, 2 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) in einem Argonstrom bei 0°C hinzugegeben, wobei das Lösungsgemisch 5 Minuten lang gerührt und anschließend mit einem Komplex aus Kupfer(I)-bromid und Dimethylsulfid (411 mg, 2 mMol) vermischt wurde; danach wurde 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur weiter gerührt und eine Lösung aus (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2- -azetidinon (338 mg, 1 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) hinzugefügt und für 1 Stunde unter Rühren be-lassen. Die Reaktionslösung wurde mit einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Schicht mit dem Ethylacetat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand anschließend mittels der Säulenchromatographie auf Basis von Silikagel gereinigt (10 g Silikagel, Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 8 : 1), wobei 392 mg (92%) des gewünschten Produkts in Form farbloser Kristalle gewonnen wurden.
  • NMR (CDCl3): δ 0.07(6H, s, -Si(CH 3)2), 0.88(9H, 5, SiC(CH 3)3), 1.13(3H, d, J = 6.6 Hz, CH 3CHOSi), 1.50(3H, s, CH 3), 3.01-3.04(1H, m, C3-H), 4.18(1H, d, J = 2.6 Hz, C4-H), 4.17-4.25(1H, m, CHOSi), 4.60-4.68(4H, m, CH 2CH=CH2), 5.23-5.38 (4H, m, CH2CH=CH2), 5.77-5.95(2H, m, CH2CH=CH2), 5.95(1H, brs, -NH).
  • BEISPIEL 11
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[(RS)- -1-allyloxycarbonyl-cyclohexan-2-on-1-yl]-2-azetidinon
  • Es wurde eine Lösung aus 2-Allyloxycarbonylcyclohexanon (1,27 g, 6,98 mMol) in Tetrahydrofuran (8 ml) tropfenweise zu einer Suspension aus Natriumhydrid (267 mg, 6,98 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) in einem Argonstrom bei einer Temperatur von 0°C hinzugegeben, wobei das Lösungs-gemisch 10 Minuten lang gerührt und anschließend mit einem Komplex aus Kupfer(I)-bromid und Dimethylsulfid (1,44 g, 6,98 mMol) vermischt wurde; danach wurde 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur weiter gerührt und eine Lösung aus (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon (1,18 g, 3,49 mMol) in Tetrahydrofuran (8 ml) hinzugefügt und für 40 Minuten unter Rühren belassen. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Schicht mit dem Ethylacetat wurde mit einer wässrigen, gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand anschließend mittels der Säulenchromatographie gereinigt (50 g Silikagel, Gemisch aus n-Hexan und Ethyl-acetat im Verhältnis 4 : 1), wobei 340 mg (24%) der gewünschten Verbindung mit dem Cyclohexanonring in der R-Konfiguration in Form von farblosen Kristallen und 920 mg (64%) der gewünschten Verbindung mit dem Cyclohexanonring in der S-Konfiguration in Form einer farblosen, öligen Substanz gewonnen wurden.
  • Isomer der R-Konfiguration:
    IR (KBr) cm-1: 1718, 1767.
    NMR (CDCl3): δ 0.06 und 0.07(total, 6H, jeweils s, Si(CH 3)2), 0.87(9H, s, SiC(CH 3)3), 1.00 (3H, d, J = 5.9 Hz, CH 3CHOSi), 1.51-1.90(4H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.36-2.54(3H, m), 2.95-3.00(1H, m, C3-H), 4.17-4.28(1H, m, CHOSi), 4.37(1H, d, J = 2.0 Hz, C4-H), 4.57-4.70(2H, m, CH 2CH=CH2), 5.26-5.42(2H, m, CH2CH=CH 2), 5.67(1H, brs, -NH), 5.82-5.98(1H, m, CH2CH=CH2).
  • Isomer der S-Konfiguration:
    IR (rein) cm-1: 1711, 1766.
    NMR (CDCl3): δ 0.06 und 0.07(total, 6H, jeweils s, Si(CH 3)2), 0.87(9H, s, SiC(CH 3)3), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH 3CHOSi), 1.39-1.70(3H, m), 1.75-1.88(1H, m), 2.00-2.11(1H, m), 2.42-2.52(3H, m), 3.12-3.17(1H, m, C3-H), 3.88 (1H, d, J = 2.0 Hz, C4-H), 4.10-4.22(1H, m, CHOSi), 4.63-4.68(2H, m, CH2CH=CH2), 5.25-5.37(2H, m, CH2CH=CH 2), 5.78-5.92(1H, m, CH2CH=CH2), 5.93(1H, brs,-NH).
  • BEISPIEL 12
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4- [(RS)-1-(hydroxycarbonyl)-ethyl]-2-azetidinon
  • Es wurden Triethylamin (60 μl, 0,430 mMol), Ameisensäure (15 μl, 0,401 mMol), Triphenylphosphin (3,8 mg, 0,014 mMol) und Palladiumacetat (1,6 mg, 0,007 mMol) zu einer Lösung der Verbindung (61 mg, 0,143 mMol), wie sie gemäß dem Beispiel 10 dargestellt wurde, in 1,4-Dioxan (1,5 ml) nach und nach in einem Argonstrom hinzugefügt, wobei das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 100°C eineinhalb Stunden lang unter Rühren belassen wurde. Die Mischung wurde abgekühlt und mit 7 ml Diethylether und 7 ml einer 0,5 N Natriumhydroxidlösung vermengt, woran sich weiteres Rühren anschloss; danach wurde die wässrige Schicht mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mit 30 ml Ether extrahiert. Die Extraktschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; dabei wurden von 36 mg (83%) der gewünschten Verbindung als Mischung erzielt; sie bestand aus einem Gemisch des α-(R-Isomers) und β-(S-Isomers) in einem Verhältnis von 3 : 1.
  • NMR (CDCl3): δ 0.07 und 0.09(total, 6H, s, Si(CH 3)2), 0.88(9H, s, SiC(CH 3)3), 1.15-1.31(6H, m, CH 3CHOSi und CH 2CHCO2H), 2.55(0.75H, dd, J = 7.3 und 9.9 Hz, CHCO2H), 2.70-2.85(1H, m, CHCO2H und C3-H), 3.02-3.06(0.25H, m, C3-H), 3.69 (0.75H, dd, J = 2.0 Hz und 9.9 Hz, C4-H), 3.95(0.25H, dd, J = 2.0 Hz und 4.5 Hz, C4-H), 4.12-4.25(1H, m, CHOSi), 6.45(0.25H, brs, -NH), 6.79(0.75H, brs, NH).
  • BEISPIEL 13
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4- -[(RS)-cyclohexan-2-on-1-yl]-2-azetidinon
  • Es wurde eine Lösung aus Triethylamin (87 μl, 0,625 mMol) und Ameisensäure (19 μl, 0,50 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml) tropfenweise zu einer Lösung aus Triphenylphosphin (6,6 mg, 0,025 mMol) und Palladiumacetat (2,8 mg, 0,0125 mMol) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) unter einem Argonstrom hinzugefügt; danach erfolgte tropfenweise der Zusatz einer Lösung des S-Isomeren (102 mg, 0,25 mMol) in 0,8 ml Tetrahydrofuran, und zwar des Stoffes, wie er gemäß dem Beispiel 11 gewonnen wurde, zu der so erhaltenen Lösung; danach wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang unter Rühren belassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml einer wässrigen, gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die Schicht mit dem Ethylacetat wurde mit einer wässrigen, gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; dabei wurde das gewünschte Produkt in Form eines Gemisches, welches aus dem α-(R-Isomer) und α-(S-Isomer) in einem Verhältnis von 2,5 : 1 bestand, erhalten.
  • Die Reinigung mittels der Säulenchromatographie (5 g Silikagel; das Gemisch aus Hexan und Ethylacetat war im Verhältnis 2 : 1) erbrachte 73 mg (90%) an dem gewünschten Produkt in Form eines Gemisches.
  • α-Form:
    IR (KBr) cm-1: 1710, 1760.
    NMR (CDCl3): δ 0.06 und 0.07(total, 6H, jeweils s, Si(CH 3)2), 0.88(9H, s, SiC(CH 3)3), 1.22(3H, d, J = 5.9 Hz, CH 3CHOSi), 1.32-1.48(1H, m), 1.61-1.76(2H, m), 1.86-2.00 (1H, m), 2.06-2.21(2H, m),2.23-2.48(3H, m),2.70(1H, dd, J = 2.0 und 5.9 Hz, C3-H), 3.61(1H, dd, J = 2.0 und 9.9 Hz, C4-H), 4.07-4.22(1H, m, CHOSi), 6.09(1H, brs, -NH).
  • β-Form:
    IR (KBr) cm-1: 1706, 1755.
    NMR (CDCl3): δ 0.06 und 0.07(total, 6H, jeweils s, Si(CH 3)2), 0.87(9H, s, SiC(CH 3)3), 1.23(3H, d, J = 5.9 Hz, CH 3CHOSi), 1.54-1.81(3H, m), 1.92-2.20(3H, m), 2.26-2.48 (2H, m), 2.51-2.61(1H, m), 2.87(1H, dd, J =2.0 und 4.7 Hz, C3-H), 4.06-4.12(1H, m, C4-H), 4.12-4.24(1H, m, CHOSi), 5.72(1H, brs, NH).
  • BEISPIEL 14
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4- -[1,1-di-(allyloxycarbonyl)-ethyl]-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)--methyl-2-azetidinon
  • Kaliumcarbonat (323 mg, 1,61 mMol) wurde zu einer Lösung der Verbindung (220 mg, 0,517 mMol), wie sie gemäß dem Beispiel 10 gewonnen wurde, und p-Nitrobenzyl-1-iodacetat (0,592 mMol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) unter einem Argonstrom hinzugefügt; danach wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang unter Rühren belassen. Die Reaktionsmischung wurde noch weiter bei einer Temperatur von 50°C 2 Stunden lang gerührt, sodann abgekühlt, mit 10 ml Wasser versetzt und mit 45 ml Diethylether extrahiert; die Etherschicht wurde mit 15 ml einer wässrigen, gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend mittels der Säulenchromatographie gereinigt (10 g Silikagel, Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 20 : 1), wobei 148 mg (46%) des gewünschten Produkts erhalten wurden; dabei wurden 120 mg (54%) der Ausgangsverbindung zurückgewonnen.
  • NMR (CDCl3): δ 0.02 und 0.06(total 6H, jeweils s, Si(CH 3)2), 0.86(9H, s, SiC(CH3)3), 1.20(3H, d, J = 6.0 Hz, CH 3CHOSi), 1.54(3H, s, CH 3), 3.05(1H, dd, J = 2.0 und 5.9 Hz, C3-H), 3.90(1H, d, J= 17.8 Hz, C(H)HCO2PNB), 4.08-4.19(1H, m, CHOSi), 4.29(1H, d, J = 17.8 Hz, C(H)HCO2PNB), 4.34(1H, d, J = 2.0 Hz, C4-H), 4.53-4.64(4H, m, CO2CH 2CH=CH2), 5.20-5.36(6H, m, CH 2Ar und CH2CH=CH 2), 5.75-5.96(2H, m, CH2CH=CH2), 7.55(2H, d, J = 9.2 Hz, Ar), 8.22(2H, d, J = 9.2 Hz, Ar).
  • BEISPIEL 15
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4--[(R)-1-allyloxycarbonylcyclohexan-2-on-1-yl)]-1--(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methyl-2-azetidinon
  • Kaliumcarbonat (10 mg, 0,733 mMol) wurde zu einer Lösung aus der (R)-isomeren Verbindung (100 mg, 0,244 mMol), wie sie gemäß dem Beispiel 11 gewonnen wurde, und p-Nitroben zyl-1-Todacetat (0,293 mMol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) unter einem Argonstrom hinzugefügt; danach wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 12 Stunden lang unter Rühren belassen. Die Reaktionsmischung wurde noch weiter bei einer Temperatur von 50°C zwei Stunden lang gerührt, sodann abgekühlt, mit 6 ml Wasser versetzt und mit 30 ml Diethylether extrahiert; die Etherschicht wurde mit 10 ml einer wässrigen, gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend mittels der Säulenchromatographie gereinigt (10 g Silikagel, Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat im Verhältnis 20 : 1), wobei 39 mg (27%) des gewünschten Produkts erhalten wurden; dabei wurden 48 mg (48%) der Ausgangsverbindung zurückgewonnen.
  • NMR (CDCl3): δ 0.06 und 0.07(total 6H, jeweils s, Si(CH3)2); 0.87(9H, s, SiC(CH3)3), 0.99(3H, d, J = 6.5 Hz, CH 3CHOSi), 1.52-1.71(2H, m), 1.83-1.95(2H, m), 2.21-2.33 (2H, m), 2.36-2.43(2H, m), 3.08-3.10(1H, m, C3-H), 4.09(1H, d, J = 8.7 Hz, C(H)HCO2PNB), 4.18(1H, d, J = 8.7 Hz, C(H)HCO2PNB), 4.18-4.25(1H, m, CHOSi), 4.52(1H, d, J = 2.0 Hz, C4-H), 4.63(2H, ddd, J = 4.5, 8.8 und 13.5 Hz, CO2CH 2CH=CH2), 5.13(1H, d, J = 9.0 Hz, C(H)Ar), 5.28(1H, d, J = 9.0 Hz, C(H)Ar), 5.29-5.38(2H, m, CH2CH=CH 2), 5.83-5.95(1H, m, CH2CH=CH2), 7.54(2H, d, 7 = 9.2 Hz, Ar), 8.22(2H, d, J = 9.2 Hz, Ar).
  • BEISPIEL 16
  • Synthese von (35,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4--[(RS)-1-(hydroxycarbonyl)-ethyl)]-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methyl-2-azetidinon
  • Triethylamin (32 μl, 0,233 mMol), Ameisensäure (7,3 μl, 0,194 mMol), Triphenylphosphin (2,0 mg, 0,0077 mMol) sowie Palladiumacetat (1,6 mg, 0,0038 mMol) wurden zu einer Lösung aus der gemäß dem Beispiel 14 dargestellten Verbindung (48 mg, 0,0775 mMol) in 1,4-Dioxan (1,5 ml) nach und nach unter einem Argonstrom hinzugefügt; danach wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 100°C 1 Stunde lang unter Rühren belassen. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 5 ml Kaliumhydrogensulfat versetzt und mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die Schicht mit dem Ethylacetat wurde mit einer wässrigen, gesättigten Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; dabei wurden 45 mg (quant.) der gewünschten Verbindung in Form eines Gemisches, das aus dem α-(R-Isomer)/β-(S-Isomer) in einem Verhältnis von 1 : 1,7 bestand, erhalten.
  • NMR (CDCl3): δ 0.02-0.08(6H, m, SiC(CH 3)2), 0.85 und 0.86(total, 9H, jeweils s, Si(CH 3)3), 1.19-1.28(6H, m, CH 3CHOSi und CH 3CHCO2H), 2.71(0.37H, dd, J = 7.1 und 7.4 Hz, CHCO2H), 2.83-2.9(1H, m, CHCO2H und C3-H), 3.05(0.63H, dd, J = 2.0 und 6.0 Hz, C3-H), 3.90-4.32(4H, m, CHOSi, CH 2CO2 und C4-H), 5.08-5.33 (2H, m, CO2CH 2), 7.45-7.70(4H, m, Ar).
  • BEISPIEL 17
  • Synthese von (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4--[(RS)-1-cyclohexan-2-on-1-yl]-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methyl-2-azetidinon
  • Triethylamin (13,6 μl, 0,0972 mMol), Ameisensäure (2,9 μl, 0,078 mMol), Triphenylphosphin (1,0 mg, 0,0038 mMol) sowie Palladiumacetat (0,4 mg, 0,0019 mMol) wurden zu einer Lösung aus der gemäß dem Beispiel 15 dargestellten Verbindung (20 mg, 0,0331 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml) nach und nach unter einem Argonstrom hinzugefügt; danach wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang unter Rühren belassen. Das Gemisch wurde mit einer wässrigen, gesät tigten Lösung aus Natriumchlorid versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Schicht mit dem Ethylacetat wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; dabei wurde die gewünschte Verbindung in Form eines Gemisches, das aus dem α-(R-Isomer)/β-(S-Isomer) in einem Verhältnis von 1 : 1,3 bestand, erhalten. Die Reinigung des Rückstands mittels der Säulenchromatographie (5 g Silikagel; das Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat war im Verhältnis 5 : 1) ergab 4 mg (23%) der α-Form sowie 7 mg (41%) der β-Form
  • α-Form (R-Isomer):
    NMR (CDCl3): δ 0.03 und 0.06(total 6H, jeweils s, Si(CH 3)2), 0.86(9H, s, SiC(CH 3)3), 1.22 (3H, d, J = 5.9 Hz, CH 3CHOSi), 1.23-1.44(1H, m), 1.55-1.76(2H, m), 1.80-1.97(1H, m), 2.04-2.18(2H, m), 2.18-2.31(2H, m), 2.61-2.75(1H, m, C4CHC=O), 2.80(1H, dd, J = 2.0 und 5.3 Hz, C3-H), 3.88(1H, dd, J = 2.0 und 9.9 Hz, C4-H), 4.09(1H, d, J = 17.8 Hz, CH(H)CO2PNB), 4.10-4.20(1H, m, CHOSi), 4.23(1H, d, J = 17.8 Hz, CH(H)CO2PNB), 5.18(2H, q, J = 13.2 Hz, CH 2Ar), 7.50 (2H, d, J = 9.2 Hz, Ar), 8.22(2H, d, J = 9.2 Hz, Ar).
  • β-Form (S-isomer):
    NMR (CDCl3): δ 0.01 und 0.05(total 6H, jeweils s,Si(CH 3)2), 0.84(9H, s, SiC(CH 3)3), 1.24(3H, d, J = 5.9 Hz, CH 3CHOSi), 1.56-1.89(3H, m), 1.95-2.21(3H, m), 2.23-2.39 (2H, m), 2.56-2.66(1H, m, C4CHC=O), 2.45(1H, dd, J = 2.6 und 7.2 Hz, C3-H), 3.90(1H, d, J = 17.8 Hz, C(H)HCO2PNB), 4.18(1H, d, J = 17.8 Hz, C(H)HCO2PNB), 4.09-4.21(1H, m, CHOSi), 4.28-4.31(1H, m, C4-H), 5.26(2H, d, J = 9.2 Hz, CH 2Ar), 7.55(2H, d, J = 9.2 Hz, Ar), 8.23(2H, d, J = 9.2 Hz, Ar).
  • Gemäß der oben stehenden Beschreibung lässt sich durch die vorliegende Endung ein Verfahren zur Umsetzung des Substituenten in der 4-Stellung der Azetidinonderivate gemäß der allgemeinen Formel [1] in einem einzigen Schritt zur Synthese der Derivate gemäß der allgemeinen Formel [3] bereit stellen, wobei darüber hinaus im Hinblick auf die Derivate [3] und [4] die Möglichkeit besteht, eine Reaktion zum Decarboxylieren zur Darstellung der Azetidinonderivate der allgemeinen Formel [5] einzugehen, wodurch die Azetidinonderivate gemäß der allgemeinen Formel [5] einer bequemen Synthese bei einer verminderten Anzahl von Schritten im Vergleich zu den herkömmlichen Verfahrensweisen zugänglich sind.

Claims (19)

  1. Verfahren zur Synthese eines 4-substituierten Azetidinonderivats, das durch die allgemeine Formel [3] dargestellt wird:
    Figure 00380001
    (worin OR1 eine geschützte Hydroxylgruppe und CO2R3 eine veresterte Carboxylgruppe bedeuten, wobei X und Y gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Alkenylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Alkylthiorest, einen substituierten oder unsubstituierten Alkenylthiorest, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylthiorest, einen substituierten oder unsubstituierten Arylthiorest, einen substituierten oder unsubstituierten Alkyloxyrest, einen substituierten oder unsubstituierten Alkenyloxyrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxyrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aryloxyrest, einen substituierten oder unsubstituierten Silyloxyrest, einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Thiogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Oxygruppe, einen substituierten oder unsubstituierten Acylrest, eine substituierte oder unsubstituierte Estergruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Thioestergruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Amidgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, ein Wasserstoffatom oder Halogenatom bedeuten, oder mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkan-2-on-1-ylrest bilden), dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Verfahren folgende Maßnahmen umfasst: (a) die Reaktion eines durch die allgemeine Formel [1] dargestellten Azetidinonderivats:
    Figure 00380002
    (worin OR1 die oben stehende Bedeutung aufweist und R2 einen Alkyl-, Alkenyl-, C6-C10- Arylrest oder einen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, wobei dieser Rest Substituenten aufweisen kann, die aus Halogen, C1-C6-Alkyl, monocyclischem oder polycyclischem Alkyl, C1- C6-Alkoxy, Carboxyl, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxy, C6-C10-Aryl und C7-C24-Aralkyl ausgewählt sind) zusammen mit einer durch die allgemeine Formel [2] symbolisierten Esterverbindung:
    Figure 00390001
    (worin CO2R3, X und Y die oben stehenden Bedeutungen aufweisen) in Anwesenheit von Zink und einer Kupferverbindung, die aus Kupferoxiden, Kupferhalogenverbindungen sowie Salzen aus Kupfer mit orgArylschen Carbonsäuren, Salzen aus Kupfer mit Mineralsäuren und Komplexen aus Kupfer(I)-Halogenverbindungen ausgewählt ist, oder (b) Behandlung einer durch die allgemeine Formel [2] symbolisierten Esterverbindung mit einer metallischen basischen Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Metallenolats, gefolgt durch die Reaktion mit einem Azetidinonderivat, das durch die allgemeine Formel [1] symbolisiert wird, in Anwesenheit einer Kupferverbindung, die aus Kupferoxiden, Kupferhalogenverbindungen sowie Salzen aus Kupfer mit orgArylschen Carbonsäuren, Salzen aus Kupfer mit Mineralsäuren und Komplexen aus Kupfer(I)-Halogenverbindungen ausgewählt ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin ein Azetidinonderivat, das durch die allgemeine Formel [1] symbolisiert wird, zusammen mit einer durch die allgemeine Formel [2] symbolisierten Esterverbindung zur Reaktion gebracht wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, worin eine durch die allgemeine Formel [2] symbolisierte Esterverbindung mit einer metallischen basischen Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Metallenolats behandelt wird, gefolgt durch die Reaktion mit einem Azetidinonderivat, das durch die allgemeine Formel [1] symbolisiert wird, in Anwesenheit einer Kupferverbindung.
  4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin CO2R3 eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus dreifach substituierten Silylestern, dreifach substituierten Silyl C1-C6-Alkylestern, aromatischen heterocyclischen Estern, C1-C6-Alkylestern, C1-C6-Alkanoyloxy-C1-C6-Alkylestern, C1-C6-Alkansulfonyl-C1-C6-Alkylestern, Mono- oder Di- oder Trihalogen-C1-C6-Alkylestern, C1-C6-Alkoxycarbonyloxy-C1-C6-Alkylestern, Phthalidyliden-C1-C6-Alkylestern, (5-C1-C6-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-C1-C6- -alkylestern, C1-C6-Alkenylestern, C1-C6-Alkinylestern, Aryl-C1-C6-Alkylestern, Arylestern sowie Phthalidylestern, die je nach Wunsch substituiert sein können.
  5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin eine beliebige Ester- oder Thioestergruppe, die durch X oder Y symbolisiert wird, aus Alkyloxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Alkenylthiocarbonyl, Aralkylthiocarbonyl oder Arylthiocarbonyl ausgewählt wird.
  6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin beliebige Substituenten im Rest R3 aus Halogen, C1-C6-Alkyl, monocyclischem oder polycyclischem Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Carboxyl, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxy, C6-C10-Aryl, C7-C24-Aralkyl, Heterocyclen, Acyl, Alkyloxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl und Aryloxycarbonyl ausgewählt sind.
  7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin beliebige Substituenten an X und Y ausgewählt sind aus Halogen, einer Carboxylgruppe, einer Formylgruppe, Nitro, Cyano, Hydroxyl, einer Aminogruppe, C1-C6-Alkyl, monocyclischem und polycyclischem Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C6-C10-Aryl, C7-C24-Aralkyl, Alkylthio, Alkenylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Aryloxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl; Carbamoyloxy, Imino-C1-C6-Alkyl, Imino-C1-C6-Alkylamino, Acyloxy, Silyloxy, Heterocyclen, Heterocyclus-thio, Heterocyclus-oxy, Acylcarboxyl, Alkyloxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Thiocarboxyl, Alkylthiocarbonyl, Alkenylthiocarbonyl, Aralkylthiocarbonyl, Arylthiocarbonyl sowie substituiertem und unsubstituiertem Amid.
  8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die durch die allgemeine Formel [2] symbolisierte Esterverbindung einen halogenierten Essigsäureester, einen Malonsäureester, einen 2-Al-kylmalonsäureester, einen 2-halogenierten Malonsäureester, einen 2-Alkylacylessigsäureester oder einen Cycloalkan-2-on-1-carbonsäureester darstellt.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, worin die durch die allgemeine Formel [2] symbolisierte Esterverbindung einen Bromessigsäureester, einen Malonsäureester, einen 2-Methylmalonsäureester, einen 2-Fluormalonsäureester, einen 2-Methylacetoessigsäureester oder einen Cyclohexan-2-on-1-carbonsäureester darstellt.
  10. Verfahren nach Anspruch 2, worin (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)--ethyl]-4-ethoxycarbonylmethyl-2-azetidinon aus Ethylbromacetat und (3S,4R)-3-[(R)--1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon hergestellt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 3, worin (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)--ethyl]-4-di-(methoxycarbonyl)-methyl-2-azetidinon aus Dimethylmalonat und (35,4R)-3--[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon hergestellt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 3, worin (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)--ethyl]-4-[1,1-di-(ethoxycarbonyl)-ethyl-2-azetidinon aus Diethyl-2-methylmalonat und (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon hergestellt wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 3, worin (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)- -ethyl]-4-di-(ethoxycarbonyl)-fluoromethyl-2-azetidinon aus Diethyl-2 -Fluormalonat und (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon hergestellt wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 3, worin (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-(1-acetyl-1-ethoxycarbonylethyl)-2-azetidinon aus Ethyl-2-Methylacetoacetat und (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon hergestellt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 3, worin (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)--ethyl]-4-(1-acetyl-1-allyloxycarbonylethyl)-2-azetidinon aus Allyl-2-methylacetoacetat und (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon hergestellt wird.
  16. Verfahren nach Anspruch 3, worin (3S,45)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)- -ethyl]-4-(1-acetyl-1-benzyloxycarbonylethyl)-2-azetidinon aus Benzyl-2-methylacetoacetat und (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon hergestellt wird.
  17. Verfahren nach Anspruch 3, worin (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1,1-di-(allyloxycarbonyl)-ethyl]-2-Azetidinon aus Diallyl-2-methylmalonat und (3R,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-phenylthio-2-azetidinon hergestellt wird.
  18. Verfahren nach Anspruch 3, worin (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)--ethyl]-4-[(RS)-1-allyloxycarbonyl-cyclohexan-2-on-1-yl]-2-azetidinon aus 2--Allyloxycarbonylcyclohexanon und (3R,45)-3-[(R)-1-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-ethyl]--4-phenylthio-2-azetidinon hergestellt wird.
  19. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Kupferverbindung in Form eines Kupfer(I)-Bromid-Dimethylsulfid-Komplexes vorliegt.
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