DE2718714A1 - 2-oxoazetidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT

10 15 20

MONCMEN 86. SIEBERTSl HASSb P.O. BOX K 07 67 PHONE: (O 89) 47 40 CABLE AOOHESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN

TELEX 5-29493 VOPAT J^ *7 1 Q 7 1 /

L I

27. April 1977

5 u.Z.: M Case: F 2936

SHIONOGI & CO., LTD. Osaka, Japan

2-Oxoazetidin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Priorität: 27- April 1976, Japan, Nr 49 27V76

Die Erfindung betrifft einen neuen Syntheseweg gemäß nachfolgenden Reaktionsschema zur Herstellung hochbakterizider 1-Oxadethiacephalosporin-Derivate aus Penicillin-Derivaten. Die Erfindung betrifft auch entsprechende neue Zwischenprodukte für die stereospezifische Synthese-

25

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27187Η

1 Reaktionsschema

COA

H-N. CONH.

² Vr*V^{CH (l)} JT~

COB COB

COA COA

^C0A Γ Γ

CONII. „ , H-" 0 HN O

Vr^IIal ΊΓ VT

Vr cn (^ > ΊΓ CH ⁽^ > VT

COB ^J COB ^J COB

COA

Acyl-N ο beispielsweise Diazoketon-Synthese,

J~-\ C:

15 O*Υ V™

I ^CHo

CH

Υ V™^J Grignard-Reaktion I ^CHo

COB

COCHQZ

Acyl -χΝ 0 mi tSl^1OnS Acyl-NH ^^OCH₂COCHQZ

J _C__C^CH > T _C__C^CH

O⁵⁵^ I N ³ O^ ."N ^J

^U I ^NCH ° I ^NCH

COB ^J COB ^J

Acyl -NH. >»°s.

COB 25

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-? Ί5 27 187H

Im Reaktionsschema bedeuten die Reste COA und COB jeweils eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, Hai ein
Halogenatom, Q ein Wasserstoffatom oder einen nieder-Alkyl- oder Arylrest und Z ein V/asser stoff atom oder eine nucleo-

phiIe Gruppe-

Die Synthese von 1-0xadethiacephalosporin--Derivaten aus
Penicillin-Derivaten ist aus Canadian Journal of Chemistry, Bd. 52 (1974), S. 3996, bekannt. Die Totalsynthese ist in Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 5 (1968), S. 779,
in der DT-OS 2 219 601, in Journal of American Chemical
Society, Bd. 96, 1974, S. 7582, und in der JA-OS 133 594/74 beschrieben. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorgenannten Art ist auch in der britischen Patentanmeldung 46 759/75 erläutert.

Die genannten Verfahren befriedigen jedoch nicht wegen einer niedrigen Gesaintausbeute, einiger nur schwer abtrennbarer
Nebenprodukte und einer langwierigen Herstellungsv/eise.
20

Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur stereoselektiven Synthese von 1-0xadethiacephalosporin-Derivaten zur Verfügung zu stellen, v.'obei die Bildung von stereochemischen Isomeren als Nebenprodukte verhindert wird.

Die Erfindung betrifft demnach den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand·

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U -J

Ab 77187Η

Der Rest R bedeutet in der allgemeinen Formel I einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten unverzweigten, verzweigten oder cyclischen nieder-Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele

^ derartiger Reste sind die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, 1-Methylcyclohexyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopropyläthyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Chlormethyl-, Chloräthyl-, Bromäthyl-, Jodäthyl-, Trichloräthyl-, Chlorcyclohexyl-, Chlorcyclopentyl-, W Bromcycloheptyl- und Bromoctylgruppe-

Als nieder-Aralkylrest bedeutet R beispielsweise einen mono-, di- oder tricyclischen Aralkylrest, der gegebenenfalls durch einen inerten Rest, wie einen nieder-Alkyl-, Halogenalkyl-,

^ Aminoalkyl-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Aralkoxyrest oder eine Cyan-, Hydroxy- oder Nitrogruppe oder ein Halogenaton, substituiert ist. Aralkylreste mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Spezielle Beispiele für entsprechende Aralkylreste sind die Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Di-

Ό phenylraethyl-, Di-(p-methoxyphenyl)-methyl-, Trityl-, Phthalidyl-, Tolyl-, Xylyl-, Dihydroanthryl-, AnthryImethyl-, Furylraethyl-, Thienylmethyl-, Chinolylmethyl-, Pyridylmethyl-, Pyrimidyläthyl- und Isoxazolylpropylgruppe.

Für den Rest R sind Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Chloralkylreste sowie die Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl- und Tolylmethylgruppe besonders bevorzugt.

709846/0866 ^

In der allgemeinen Formel II bedeutet Hai ein Chlor-, Bromoder Jodatom, wobei Chlor bevorzugt ist.

In der allgemeinen Formel IV bedeutet Y als Acylrest einen einwertigen Acylrest, der von einer anorganischen oder organischen Säure abgeleitet ist. Vorzugsweise stellt Y als Acylrest einen der Reste dar, die als Seitenketten in natürlichen oder synthetischen Penicillin- oder Cephalosporin-Derivaten vorkommen und als reaktive Gruppen in üblicher V/eise geschützt werden können.

Beispiele für entsprechende Acylgruppen sind nachfolgend angegeben:

1.. Alkanoylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,

2. Halogenalkanoylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

die
3«/Azidoacetyl- oder Cyanacetylgruppe,

h. Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CQ¹Q²-C0- (XVII)

1 2
in der Q und Q jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ar eine Phenyl- oder Dihydrophenylgruppe oder einen monoeyeIisehen heteroaromatischen Rest mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatome bedeuten, wobei Ar gegebenenfalls durch einen inerten Rest, wie einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl-, Cyan- oder. Aminomethylgruppe, eine gegebenenfalls geschützte Carboxy-,

, 709846/0866

~ * j 27187H

Hydroxy- oder Nitrogruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkoxyrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, substituiert sein kann.

5· Die (4-Pyridon-1-yl)-acetyl- oder (2-Iminothiazolin-4-yl)-acetylgruppe,

6. Acylreste der allgemeinen Formel XVIII

Ar-G-CQ¹Q²-CO- (XVIII)

in der G ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und

1 2
Ar, Q und Q die vorstehende Bedeutung haben,

7. Acylreste der allgemeinen Formel XIX

Ar-CHT-CO- (XIX)

in der T

a) eine Hydroxylgruppe oder einen Acyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,

b) eine Carboxyl-, Cyan- oder Carbamoylgruppe oder einen

Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, 20

einen Aralkoxycarbonylrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, einen Aryloxycarbonylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoyloxyalkoxycarbonylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest und 1

bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, oder 25

c) eine Sulfogruppe oder einen Alkoxysulfonylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen

darstellt und Ar die vorstehende Bedeutung hat,

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?7187H

^ 8. Acylgruppen der allgemeinen Formel XX

Ar-CH-CO-

Λ I ? (XX)

w-N-vr

12 1

in der W und W jeweils ein Wasserstoffatom oder W und ρ
W zusammen mit dem Stickstoffatom eine substituierte

1 2

Aminogruppe bedeuten, wobei V/ und W jeweils beispielsweise (Cp - C_1Cl)-Alkoxycarl:onyl-, (C, - C₁₀)-Cycloalkyl-(C - C,)-alkoxycarbonyl-, (C,- - CgJ-Cycloalkoxycarbonyl-, (C₁ - C^- )-Alkyl sulfonyl- (C₁ - C^ )-alkoxycarbonyl-, Halogen-(C₁ - C,)-alkoxycarbonyl-, (C₁ - C₁ j-)-Aralkoxycarbonyl-, (C₁ - C^J-Alkanoyl- oder (Cp - C₁ c)-Aroylrest darstellen, wobei gegebenenfalls die genannten Reste durch inerte Reste, wie ein Halogens.torn, oder eine Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe oder einen (C₁ - C₁-)-Alkyl-, (C₁ - C,jQ)-Alkanoyloxy- oder (C₁ - C,)-Hydroxyalkylrest,

1 2 substituiert sein können, oder W und V/ jeweils eine Pyroncarbonyl-, Thiopyroncarbonyl-, Pyridoncarbonyl-, Carbamoyl- oder Guanidinocarbonylgruppe, "eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe (beispielsweise eine 3-Hethyl-2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonyl-, 3-Methansulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonyl-, 3-Methylureidocarbonyl- oder 1-Methylureidocarbonylgruppe), eine gegebenenfalls substituierte Aminooxalylcarbamoylgruppe (beispielsweise eine A-Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylgruppe) oder ein gegebenenfalls substituiertes Thioureidocarbonyl-Derivat einer der vorgenannten Ureidocarbonyl- oder Aminooxalylcarbamoylgruppen bedeuten oder

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1 2

W₁V/ und das Stickstoffatom zusammen eine Phthalimido-

oder Maleimidogruppe darstellen oder einen Enaminrest bilden, der von einer enolisierbaren Carbonylverbindung, wie einem (C^ - C₁₀)-Acetoessigsäureester, (C^ - C₁₀)-Acetacetamid, Acetoacetanilid, Acetylaceton, Acetoacetonitril, a-Acetyl-y-butyrolacetat und 1,3-Cyclopentadion, abgeleitet ist, und Ar die vorstehende Bedeutung hat, 9· Acylgruppen der allgemeinen Formel XXI

Ar-C-CO-

" (XXI)

NOE ^{KJUl1 }}

in der E ein Wasserstoffatom oder einen (C₁ - C,-)-Alkylrest darstellt und Ar die vorstehende Bedeutung hat, 10. die 5-Aminoadipoylgruppe, die gegebenenfalls am Stickstoffatom durch beispielsweise einen (C₁ - C_1n)-Alkanoyl^u rest, einen Aralkanoylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen (C₂ - C₁₁J-ArOyI-, (C₁ - Cc)-Halogenalkanoyl- oder (Cp- C^J-Alkoxycarbonylrest geschützt ist, oder eine an der Carboxylgruppe geschützte 5-Aioinoadipoyl-

gruppe, wobei als Schutzgruppe beispielsweise ein 20

C₁ - Cc-Alkyl-, (C₂ - C₂₁)-AralkyIrest, ein Aroylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, ein (C₂ - C₁₀)-Trialkylsilyl- oder (C₂ - Cc)-Dialkyl-(C₁ - C,-)-alkoxysilylrest dient und wobei die Schutzgruppe für die Amino- oder Carboxylgruppe gegebenenfalls durch einen (C₁ - C^)-Alkyl-, (C₁ - Cc)-Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, und

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11. Acylgruppen der allgemeinen Formel XXII

L-O-CO- (XXII)

in der L einen leicht abspaltbaren und gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine tert.-Butyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, Cyclopropylmethyl-, 1-Methylcyclohexyl-, Isobornyl-, 2-(C₁ - C₂)-Alkoxy-tert.-butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Pyridylmethyl- oder Diphenylmethylgruppe, bedeutet.

Spezielle Beispiele für den Rest Ar sind die Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl-, oder Dihydrophenylgruppe, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch Kalogenatome, Hydroxylgruppen, (C₁ - Cc)-Alkyl-, (C₁ - Cc)-Acyloxy-, (C^ - C₁ c)-Aralkoxyreste, v/ie die Ben-

zyloxy-, Methoxybenzyloxy- und Aminobenzyloxygruppe, Aminomethyl-, (C₁ - C(-)-Alkoxy- und (C- - C₁₂)-Aralkoxycarbonylreste substituiert sein können.

Spezielle Beispiele der einwertigen Acylgruppen sind die

Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Iso-

valeryl-, tert.-Valeryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Cyclopentylcarbonyl-, Cyclopentylacetyl-, Cyclohexylcarbonyl-, Cyclohexylacetyl-, Cyclohexylpropionyl-, Cyclohexa-U 709846/0866

27187H dienylcarboriyl-, Cyclohexadienylacetyl-, Cycloheptylcarbonyl-, Cycloheptylacetyl-, Cycloheptylpropionyl-, Chloracetyl-, Chlorpropionyl-, Fluoracetyl-, Bromacetyl-, Difluoracetyl-, Dichloracetyl-, Dibromacetyl-, Trifluoracetyl-, Trichloracetyl-, Chlorpropionyl-, Acryl-, Methacryl-, Butenoyl-, Hexenoyl-, Methoxyacetyl-, Isopropoxyacetyl-, Pentyloxyacetyl-, Hexyloxyacetyl-, Cyclohexyloxyacetyl-, Cyclohexadienyloxyacetyl-, Phenoxyacetyl-, Phenoxypropionyl-, Phenoxybutyryl-, Diphenoxyacetyl-, Methylthiophenoxyacetyl-, Carboxymethylphenoxyacetyl-, Sulfophenoxyacetyl-, Tetrahydronaphthyloxyacetyl-, Methylthloacetyl-, Butylthioacetyl-, Allylthioacetyl-, Propenylthioacetyl-, Cyclohexylthioacetyl-, Cyclohexadienylthioacetyl-, Phenylthioacetyl-, Phenylthiopropionyl-, Fluorphenylthioacetyl-, Chlorphenylthioacetyl-, Carboxymethylphenylthioacetyl-, Pyridylthioacetyl-, Pyrimidyl thioacetyl-, 3enzoyl-, Methylbenzoyl-, Dimethylbenzoyl-, Carboxybenzoyl-, Aminobenzoyl-, Methoxybenzoyl-, Chlorbenzoyl-, Guanidylaminobenzoyl-, Dimethoxybenzoyl-, Trimethoxybenzoyl-, Methylendioxybenzoyl-, Phenylbenzoyl-, Naphthoyl-, Methyl-

naphthoyl-, Methoxynaphthoyl-, Äthoxynaphthoyl-, Tetrahydronaphtholyl-, Acetylnaphthoyl-, Furylcarbonyl-, Thienylcarbonyl-, Isoxazolylcarbonyl-, Phenylisoxazolylcarbonyl-, Dimethylisoxazolylcarbonyl-, Methylbutylisoxazolylcarbonyl-, Phenylmethylisoxazolylcarbonyl-, Chlorphenylmethylisoxazolylcarbonyl«, Dichlorphenylmethylisoxazolylcarbonyl-, Chlorfluorphenylisoxazolylcarbonyl-, Guanidylphenylisoxazolylcarbonyl-, Guanidylaminophenyliurylisoxazolylcarbonyl-, Carboxychinolylcarbonyl-, Carboxychinoxalinylcarbonyl-,

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2 ?71871A

^ Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Phenylbutyryl-, Hydroxyphenylacetyl-, Methoxyphenylacetyl-, Acetyloxyphenylacetyl-, Aminophenylacetyl-, Fluorphenylacetyl-, Chlorphenylacetyl-, Bromphenylacetyl-, Methylthiophenylacetyl-, Sulfophenylace-

tyl-, Carboxymethylphenylacetyl-, Methylphenylacetyl-, Dimethylphenylacetyl-, Aminomethylphenylacetyl-, Acetami.nomethylphenylacetyl-, Diphenylpropionyl-, Triphonylacetyl-, Guanidylaminophenylacetyl-, Guanidylcarbamoylphenylacetyl-, Tetrazolylpheny!acetyl-, Cinnamoyl-, Phenäthinylcarbonyl-, Naphthylacetyl-, Tetrahydronaphthylacetyl-, Furylacetyl-, Nitrofurylacetyl-, Thienylacetyl-, Methylthienylacetyl-, Chlorthienylacetyl-, Methoxythienylacctyl-, Sulfothieny"! acetyl-, Carto^vyraethylthienylacetyl-, Oxazolylacetyl-, IsoxazoTi^lacetyl-, Methylisoxazolylacetyl-, Chlorphenylmethylisoxazolylacetyl-, Isothiazolylacetyl-, Iraidazolylacetyl-·, Thiadiazolylacetyl-, Chlorthiadiazolylacetyl-, Methylthiadiazolylacetyl-, Methoxythiadiazolylacetyl-, Tetrazolylacetyl-, Benzo furylacetyl-, Benzo thienylacetyl-, Indolylacc-tyl-, Pyridylacetyl-, a-Phenyl-a-fluoracetyl-, a-Chlorphenylacetyl-, a-3romphenylacetyl-, α-Sulfophenylacetyl-, a-Phosphorphenylacetyl-, a-Azidophenylacetyl-, Mandeloyl-, O-Formylmandeloyl-, α-Thienylglykolyl-, a-Chlorthienylglyko-IyI-, a-Thiazolylglykolyl-, a-Isothiazolylglykolyl-, a-Thiadiazolylglykolyl-, a-Oxadiazolylglykolyl-, oc-Benzothienyl-

glykolyl-, a-Phenylmalonyl-, a-Tliienylmalonyl-, oc-Furyl-

malonyl-, a-Thiazolylmalonyl-, a-Isothiazolylmalonyl-, a-Oxadiazolylralonyl-, oc-Isothiazolylmalonyl-, a-Thiadiazolylraalonyl-, a-Benzothienylmalonyl-, a-Isothiazolyl-a-sulfoace-U 709846/0866 _i

^Γ - VL-

tyl-, ci-Phenylglycyl-, α-Phenyl-N-methylglycyl-, N-Sulfo-ccphenylglycyl-, N-Methyl-N-sulfo-a-phenylglycyl-, a-Chlorphenylglycyl-, a-Hydroxyphenylglycyl-, a-Aminophenylglycyl-, a-Dichlorphenylglycyl-, a-Chlorhydroxyphenylglycyl-, a-Thienylglycyl-, a-Isooxazolylglycyl-, «X-Pyridylglycyl-, a-Benzothiazolylglycyl-, cc-Hydroxyiminophenylacetyl-, a-Methoxyiminophenylacetyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Cliloräthoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, Tribroraäthoxycarbonyl-, Bromäthoxycarbonyl-, Jodäthoxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Cyclopropyläthoxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Cycloheptyloxycarbonyl-, Cyclohexadienyloxycarbonyl-, lsobornyloxycarbonyl-, Methansulfonyläthoxycarbonyl-, Athansulfonylpropoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Methylphenoxycarbonyl-, Diraethylphenoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Naphthyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Broinbenzyloxycarbonyl-, Chlorbenzyloxycarbonyl-, Nitrobenzyloxycarbonyl-, Methoxybenzyloxycarbonyl-, Diraethylbonzyloxycarbonyl-, Mothylendioxybenzyloxycarbonyl-, Furyloxycarbonyl-, Pyridylmethoxycarbonyl-, Chinolyloxycarbonyl-, Aminoadipoyl-, Acetylaininoadipoyl-, Benzoylaminoadipoyl-, Trichloräthoxycarbonylaminoadipoyl-, Carbobenzoxyaminoadipoyl-, Oxoadipoyl-, Trimethylsilylaminoadipoyl-, Trimethylsilyloxycarbonyltrimethylsilylaminopentanoyl-, Carboxybutyryl-, Methansulfonyl-, Athansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, Methylbenzolsulfonyl- und Benzylsulfonylgruppe-

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27187H

Falls Y in der allgemeinen Formel IV einen Acylrest bedeutet, so stellt dieser eine Schutzgruppe dar und kann erforderlichenfalls in der gewünschten Stufe der Synthese gegen einen anderen geeigneten Acylrest zur Herstellung eines 1-0xadethiacephalosporin-Derivats als Endprodukt ausgetauscht v/erden. Als Schutzgruppen v/erden also leicht einführbare und leicht abspaltbare Reste bevorzugt. Die Verfahren zur Einführung und Abspaltung derartiger Reste sind auf dem Gebiet der ß-Lactame bekannt. Im Rahmen der Erfindung können sehr ver-W schiedene Acylreste verv/endet werden. Falls der Acylrest eine reaktionsfähige funktioneile Gruppe aufweist, kann letztere durch übliche Methoden geschützt v/erden und später unter Bildung des gewünschten Acyls abgespalten werden.

Für Y als Acylrest sind die Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Benzoyl-, Toluoyl-, Carbobenzoxy- und Benzylsulfonylgruppe besonders bevorzugt. Sin weiterer bevorzugter Acylrest für Y ist eine der besonders bevorzugten Seitenketten der herzustellenden 1-Oxadethiacephalosporine. Falls reaktionsfähige funktionelle Gruppen vorliegen, können sie durch übliche Methoden beschickt werden. Spezielle Beispiele für derartige Gruppen sind die a-Phenyl-a-benzyloxycarbonylacetyl-, a-p-Hydroxyphe-nyl-a-diphenylmethoxycarbonylacetyl-, a-p-Acyloxyphenyl-oc-benzyloxycarbonylacetyl-, a-p-Benzyloxyphenyl-cctert.-butoxycarbonylacetyl-, α-ρ-Benzyloxyphenyl-ct-indanyloxycarbonylacetyl- und a-p-Tolylmethoxyphenyl-a-tolyloxycarbonylacetylgruppe.

U 7098A6/0866 _j

27187Η

Die geschützten Carboxylgruppen, die in der allgemeinen Formel I durch den Rest COA, in den allgemeinen Formeln II und III durch die Reste COA und COB sowie in der allgemeinen Formel IV durch die Reste COB und COX dargestellt v/erden, sind beispielsweise solche Gruppen, die Salze bilden, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit organischen Basen oder Ester, wie nieder-Alkylester, Aralkylester, Arylester und Organometallester, oder Säureanhydride, Säurehalogenide, Thiolester, Thionester, Amide, Hydrazide, Azide und ähnliche Carboxylderivate.

Die Schutzkomponente der geschützten Carboxylgruppen enthält vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatomen und ist beispielsweise ein Alkyl-, Acyl-, Carboxyl-, geschützte Carboxyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Acyloxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Aralkylthio-, Acylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Amino-, Alky!amino-, Arylamino- oder Acylaminogruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom und kann auch noch ungesättigt sein.

Für derartige geschützte Carboxylgruppen sind nachfolgend Beispiele angegeben. Beispielsweise bilden diese Gruppen Salze, wie ein Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Acetoxycalcium-, Stearoyloxycalcium, Trimethylammonium-, Triäthylammonium-, Dicyclohexylammonium-, Morpholinium-, N-Methylmorpholinium-, Pyridinium-, Chinolinium-, Picolinium- und Collidiniuasalz, Ester, v;ie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, 1,1-Dimethyl-

[_ propyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopropyläthyl-, Cyclopentyl-^

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Γ Π

ϊ> 77187Η

mett^l-, CyclopentyT-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Norbornyl-, Bornyl-, Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl-. Fentim'l-, 1.1-Dimethylpropargyl-, Tetrahydrofuryl-. Tetrahydropyranyl-, Dihydropyranyl-, Chlormethyl-, Brommethyl-, Jodäthyl-, Trichlormethyl-, Trichloräthyl-, Tribromäthyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, tert.-Butoxymethyl-, tert.-Butoxyäthyl-, Methoxyvinyl-, 1-Dimethylamino-3i3-dimethyl-2-buten-1-yl-, Phenoxymethyl-, Chlorphenoxyäthyl-, Methylthiomethyl-, Methylthioäthyl-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonyläthyl-, Äthylsulfonylpropyl-, Äthylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, Nitrophenylthiomethyl-, Chlorphenylthiomethyl-, Dimethylaminoäthyl-, Diäthylaminoäthyl-, Acetylraethyl-, Propionylmethyl-, Pivaloylmethyl-, Phenacyl-, Nitrophenacyl-, Chlorphenacyl-, Bromphenacyl-, Methylphenacyl-,

^ Methansulfonylphenacyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxypropyl-, Methoxycarbonyloxyäthyl-, Äthoxycarbonyloxyäthyl-, Pivaloyloxymethyl-, Succiniminomethyl-, Phthaliminoiaethyl-, Cyanmethyl-, 1,1 -Dimethylcyanmethyl-, Benzyl-, Chlorbenzyl-, Nitrobenzyl-, Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Dimethoxynitrobenzyl-, Trimethoxybenzyl-, Hydroxy-di-tert.-butylbenzyl-, Trichlorbenzyl-, Pentachlorbenzyl-, Phenäthyl-, Benzhydryl-, Dimethoxybenzhydryl-, α,α-Dimethyldimethoxybenzyl-, Trityl-, Furylmethyl-, Chinolylmethyl-, 1-Oxidochinolylmethyl-, Thienylmethyl-, 9,10-Dihydroanthryl-, Phenyl-, Tolyl-, XyIyI-, Indanyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Nitrophenyl-, Dinitrophenyl-, Diazophenyl-, Phenylazophenyl-, Methansulfonylphenyl-, Naphthyl-, Benzotriazolyl-, Triraethylsilyl-, Methoxydimethylsilyl-, Diäthoxymethylsilyl- _f

¹^ 709846/0866 ^J

- Vg-

?7187H Äthyiendioxyraethylsilyl-, Trimethylstannyl- und Triäthylstannylester, Säurehalogenide, wie das Säurechlorid und -bromid, Säureanhydride, wie das entsprechende Anhydrid mit Methoxyameisensäure oder Cyclohexyloxyameisensäure, Amide,

^ beispielsweise mit Ammoniak oder Methylamin, und Hydrazide, wie Isopropyl-, Diisopropyl- und Di-sek.-butylhydrazid.

Besonders wichtige geschützte Carboxylgruppen sind jene, die sich unter den Reaktionsbedingungen inert verhalten und ohne unerwünschte Veränderungen in anderen Teilen des Moleküls abspal tbar sind. Beispiele für solche geschützte Carboxylgruppen sind Halogenalkyl-, Acylalkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl- und Aralkylester, Dialkylhydrazide, Alkalimetallsalze

und Alkylaminsalze.
15

In der allgemeinen Formel IV bedeutet Q als nieder-Alkylrest beispielsweise (C-, - C,-)-Alkylreste, vie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe. Als Arylrest ist Q beispielsweise die Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Chlorphenyl- und Isopropylphenylgruppe. Für Q ist 'iasserstoff besonders bevorzugt.

In der allgemeinen Formel IV bedeutet Z als nucleophile Gruppe beispielsweise ein Halogen, wie ein Chlor-, Brom- und Jod- " atom, eine Sauerstoff enthaltende funktioneile Gruppe, wie einen Alkoxy-, Aralkoxy- oder· Aryloxyrest, einen organischen oder anorganischen Acyloxyrest oder die Hydroxylgruppe, eine Schwefel enthaltende funktionelle Gruppe, wie einen Alkyl-

^L 709846/0866

- Vf -

thio-, Aralkylthio- oder Arylthiorest, einen organischen oder anorganischen Acylthiorest, eine Mercapto- oder SuIfogruppe oder einen Alkylsulfonylrest, eine Stickstoff enthaltende funktioneile Gruppe, wie eine Azidgruppe, eine alipha-

Ammoniumgruppe, tische oder aromatische Ainin- oder/oder eine Amin-, Nitro-, oder Nitrosοgruppe, oder eine andere nucleophile Gruppe. Dabei kann ein Arylrest eine Phenyl- oder NaphthyIgruppe oder einen heterocyclischen aromatischen Rest mit jeweils einem inerten Substituenten darstellen. Nucleophile Gruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.

Spezielle Beispiele für derartige nucleophile Gruppen sind das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom und die Hydroxyl-, Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Pivaloyloxy-, Cyclobutylcarboxy-, Carbamoyloxy-, Methylcarbamoyloxy-, Äthylcarbamoyloxy-, Chloräthylcarbamoyloxy-, Trichloräthoxycarbamoyloxy-, Dirnethylcarbamoyloxy-, Di-(methoxybenzyl)-carbamoyloxy-, Phenylcarbamoyloxy-, Anisylcarbaaoyloxy-, Sulfophenylcarbamoyloxy-, Carboxymethylphenylcarbamoyloxy-, Methansulfonyloxy-, SuIfonyloxy-, Methansulfinyloxy-, Benzyloxy-, Phenäthyloxy-, Toluolsulfonyloxy-, Benzoyloxy-, Chlorbenzyloxy-, Tolylcarbonyloxy-, Cinnamoyloxy-, Hydroxycinnamoyloxy-, SuIfοcinnamoyloxy-, Naphthoyloxy-, Tetrahydro-

²^ furylacetyloxy-, Methylthio-, Äthylthio-, Aminoäthylthio-, Propylthio-, Dimethylpropylthio-, Isobutylthio-, Dithioacetyl-, Thiopropionylthio-, Propylthiocarbonylthio-, Xanthoyl-, Cyclopentyloxythiocarbonylthio-, Thiocarbamoyl-

L 7098A6/O866

IO 27187H

thio-, Dimethylthiocarbamoylthio-, Phenylthio-, Aminophenylthio-, Nitrophenylthio-, Benzylthio-, Tosylthio-, Furylthio-, Furylcarbonylthio-, Pyrrolidinylthio-, Pyrrolylthio-, Isoxazolylthio-, Isothiazolylthio-, Thiazolylthio-, Imidazolylthio-, Methylimidazolylthio-, Pyranylthio-, Pyridylthio-, Pyriraidylthio-, Methylpyrimidylthio-, Oxadiazolylthio-, Methyloxadiazo-IyIthio-, Methyloxadiazolylthio-, Propyloxydiazolylthio-, Thiadiazolylthio-, Äthylthiadiazolylthio-, Äthylthiothiadiazolylthio-, Aminothiadiazolylthio-, Triazolylthio-, Cyantriazolylthio-, Methyltriazolylthio-, Methoxytriazolylthio-, Tetrazolylthio-, Ilethyltetrazolylthio-, Indolylthio-, Benzoxazolylthio-, Benzothiazolylthio-, Methylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Trimethylamino-, Acetamido-, Chloräthylamino-, Ureido-, Thioacetamido-, Thiopropionamido-, Thiocarbanoylamino-, Methylureido-, Äthylthiocarbamoylaraino-, Cyclohexylaminothiocarbonylamino-, Anilino-, Tolylamino-, Methylnitrophenylamino-, Thiobenzoylamino-, Naphthylamine-, Pyrrolidyl-, Methylpyrrolyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl-, Pyridinium-, Chiorpyridinium, Methy!pyridinium-, Nicotinium-, Dimethylpyridinium-, Chi no Ii nium-, Tri fluorine thy lpyridini um- und Carbamoylpyridiniuragruppe.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die nachfolgend angegebenen bevorzugt:
25

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771871Α

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der CCA einen niedrer-Al koxycarbonyl- oder Aralkyloxycarbonylrest und R einen nieder-Alkyl- oder Aralkylrest darstellt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I

COA

CONH_s (D

COOR

in der

a) COA die Methoxycarbonylgruppe und R die Benzylgruppe, . b) COA die Benzyloxycarbonylgruppe und R die Methyl «miope und

c) COA die Methoxycarbonylpruppe und R die Di r>heny !methyl gruppe
bedeuten.

P, Verbindungen der allgemeinen Formel II,

COA CONH (II)

COB

in der COA und COB jcveils einen nieder-Alkoxyca.rbonyl- oder Aralkoxycarbonylrest und Kai ein Halogenatom bedeuten.

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77187H

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen

a) CCA die Methoxycarbonylgruppe, COB die Benzyloxycarbonylgruppe und Hai ein Chloratom,

b) COA die Benzyloxycarbonylgruppe, COB die Methoxycarbonylgruppe und Hai ein Chloratom, oder c) COA die Methoxycarbonylgruppe, COB die Diphenylmeth-

oxycarbonylgruppe und Hai ein Chloratom, bedeuten.
10

3· Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V COA

SV

⁰ L^ f

COB ^J

(III) (V)

in denen COA und COB jeweils einen nieder-Alkoxycarbonyl- oder Aralküxycarbonylrest bedeuten.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V, in denen

a) COA die Methoxycarbonylgruppe und COB die Benzyloxycarbonylgruppe,

b) COA die Benzyloxycarbonylgruppe und COB die Methoxycarbonyl gruppe oder

c) COA die Methoxycarbonylgruppe und COB die Diphenylmethoxycarbonylgruppe

bedeuten.

L 709846/0866 ι

271871 A

4. Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII₁ VIII und IX,

COA " COOH

Acyl-N O Acyl-N O

„CH

° I CH . I CH

COB ^J COB ^J

(VI) (VII)

COHaI COCHQ=N₂

Acyl-N^ ^O Acyl-N^ O

COB ^J COB ^J

(VIII) (IX)

in denen COA und COB jeweils einen nieder-Alkoxycarbcnyl- oder Aralkoxycarbonylrest, Acyl einen Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Aroyl-, Sulfonyl- oder Hydroxyformylrest, Hai ein Halogenatom und Q ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in denen

a) COA die Methoxycarbonyl-, COB die Benzyloxycarbonylgruppe und Acyl die Pheny!acetyl-, Benzoyl-, Carbobenzoxy- oder Benzylsulfonylgruppe,

b) COA die Benzyloxycarbonyl-, COB die Methoxycarbonylgruppe und Acyl die Phenylacety!gruppe oder

c) COA die Methoxycarbonylgruppe, COB die Diphenylmethoxycarbonylgruppe und Acyl die Phenylacetylgruppe

bedeuten. 709846/0866

34 27137H

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel VII₁ in der

a) COB die Benzyloxycarbonylgruppe und Acyl die Phenylacetyl-, Benzoyl-, Carbobenzoxy- oder Benzy1sulfonylgruppe,

b) COB die Methoxycarbonylgruppe und Acyl die Phenylacetylgruppe oder

c) COB die Diphenylmethoxycarbonylgruppe und Acyl die Phenylacetylgruppe,

bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der

a) COB die Benzyloxycarbonylgruppe, Acyl die Phenylacetyl-, Benzoyl-, Carbobenzoxy- oder Benzylsulfonylgruppe und Hai ein Chloratom oder

b) COB die Methoxycarbonylgruppe, Acyl die Phenylacetylgruppe und Hai ein Chloratom oder

c) COB die Diphenylmethoxycarbonylgruppe, Acyl die

Phenylacetylgruppe und Hai ein Chloratom,

bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel IX, in der

a) COB die Benzyloxycarbonylgruppe, Acyl die Phenylacetyl-, Benzoyl-, Carbobenzoxy- oder Benzylsulfonylgruppe und Q ein V/asserstoffatom,

U 709846^0866 ,

- 33 -

b) COB die Methoxycarbonylgruppe, Acyl die Phenylacetyl gruppe und Q ein Wasserstoffatorn, oder

c) COB die Diphenylmethoxycarbonylgruppe, Acyl die Phenylacety1gruppe und Q ein Wasserstoffatom, bedeuten.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel X

COCHQZ

(χ)

Acyl-N Ο

COB ^J

in der COB einen nieder-Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylrest, Acyl einen Aikanoyl-, Aralkanoyl-, Aroyl-, Sulfonyl- oder Hydroxyfornylrest, Q ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl- oder Arylrest und Z ein Vfasserstoffatom oder eine nucleophile Gruppe bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel X, in der

a) COB, Acyl und Q die vorstehende Bedeutung haben und Z eine Acetoxygruppe oder ein Chloratom darstellt,

b) COB, Acyl und Q die vorstehende Bedeutung haben und Z ein Wasserstoffatom darstellt,

c) COB, Acyl und Z die vorstehende Bedeutung haben und Q ein Wasserstoffatom darstellt,

d) COB die Bonzyloxycarbonylgruppe, Acyl die Phenylacetyl-,

Benzoyl-, Carbobenzoxy- oder Benzylsulfonylgruppe und , 709846/0866 _,

- 2k -

36 ?718714

Z ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Acetoxy-

gruppe darstellen oder
e) COB die Methoxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbo-

nylgruppe, Acyl die Phenylacetylgruppe und Z ein V/asserstoff- oder Chloratom
darstellen.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachfolgend beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der COX den Rest -COCHQZ darstellt, worin Q und Z die vorstehende Bedeutung haben, werden beispielsweise durch Aluminiumamalgam und EssigsätAre gemäß der später noch zu beschreibenden Reaktion 13 zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel 11 reduziert.

COCHQZ

Acyl-N^j) Reduktions-

^l f _rVj pi t.tel . > j ■ ,

^l M —I ■ r-1 . J I

I ^CH3 . _x COB

/ χ COB ^J (ll)

(X ) ^V

Im vorstehenden Reaktionsschema haben Acyl, COB, Q und Z die vorstehende Bedeutung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 11 können zur Synthese der antibakteriell wirkenden 1-Oxacephalosporin-Derivate verwendet werden, was in dem nachfolgenden Formelscheraa 2 erläutert und bereits in den britischen Patentanmeldungen 46 759/75 und 33 109/76 beschrieben ist.

L 709846/0866 -J

π 271871 A

Reaktionsschema 2 Acyl-NH^ ^0CH₀COCH Q ν Acyl-NH^^ OCH COCH Q

b ) (CH₃J₂SO (ll) COB ^J

a) Zn/CH₃C00H Acyl-NH^^O CH₂COCH₂Q _a)

b ) SOCi oJ-^N-^CHC1 b-) Hitze

* . COB

Acyl-NH

H .0

O⁵^—^Nn.^-

COB

Im vorstehenden Reaktionsschema haben COB, Q und X die vorstehende Bedeutung.

bis IV

Die über die Verbindungen der allgemeinen Formeln I/hergestellten Verbindungen können auch als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Endprodukte eingesetzt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel 11 wurden beispielsweise aus der bekannten 6-Tritylarainopenicillansäure gemäß nachfolgendem Reaktionsschema 3 hergestellt, wobei die Reaktion d normalerweise sowohl in der α- als auch der ß-Stellung in einem Verhältnis nahe 1 : 1 abläuft. Deshalb kann die Gesamtausbeute der Endprodukte theoretisch 50 5» nicht übersteigen und ist im allgemeinen weniger als 20 '/». Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren v/erden im allgemeinen Gesaratausbeuten

709846/0866

?71871Α

von etwa 30 bis 50 Si erreicht, die von geringen Mengen nicht leicht abtrennbarer Nebenprodukte begleitet sind.

Reaktionsschema 3

(C₆H₅) .,C₁^KCH_{3 }}

J-ΊΓ N^CH₃ JTJ

rctf

UM« COB ' ^C0B

C ) H_O

"—*

u"~ ι ^ou" ^"^ I

I CH I

COB ^J COB

^H2^NV V>CH₂CSCH e) Acylierung ^Acyi"^flnv >^υ(Λ ₂^ f -) H_0

=cr-"3

I 'CH " I ^NCH

COB ^J COB ^J

^^ ^0CH₂COCH

jZXc=<^CH3 I CH

COB ^J

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV sind erforderliche Zv/ischenprodukte für das er f indungs gemäße Verfahren .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Reaktionen aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.

709846/0866

- ar 39

27187H

Reaktion 1

Ein nieder-Alkyl- oder Aralkylester der 6-Aminopenicillansäure (1) wird mit Oxalsäure (a) oder mit einem ihrer reaktionsfähigen Derivate zum entsprechenden Oxalylaminopenicillansäureester (2) gemäß nachfolgendem Reaktionsschema umgesetzt:

COA

reaktionsfähiges Derivat

Im vorstehenden Reaktionsschema bedeuten COA eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe und R einen nieder-Alkyl oder Aralkylrest.

Als reaktionsfähige Derivate der Oxalsäure (a) dienen beispielsweise folgende Verbindungen:

1. Die freie Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodi^rr ds. bei spi elsvoipo N.N'-D-iäthy" carbD-diinid, N.N'-Dipropylcarbodiimid, F.N'-Diisoprorylcarbodiimid, MjN'-Dicyclohexylcarbodiimid und N-Xthyl-N'-3-di-TTiGthylaminopropylcarbodi imid, Carboxylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, Isoxazoliniumsalzen, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorat oder Acy!aminoverbindungen, wie 2-Äthoxy~1-ütho:^rycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin. Dabei wird ein nicht-protisches Lösungsmittel, beispielsweise ein Ha-

709846/0866

.. 27187H

logenkohlenwasserstoff, Nitril, Ather oder Amid oder deren Gemisch unter Anwendung von Temperaturen von etwa -30 bis +100⁰C, vorzugsweise von -10 bis 50⁰C, eingesetzt, wobei die Reaktionszeit 10 Minuten bis 24 Stunden beträgt und die Reaktionspartner vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1 bis 2 an freier Säure und 1 bis 2 an Kondensationsmittel bezüglich des eingesetzten Esters (1) eingesetzt werden.

2. Symmetrische oder gemischte Säureanhydride, auch gemisch-™ te Anhydride mit einer Mineralsäure, z.3. mit einem Kohlensäurehalbester, in dem die Alkoholkomponente beispielsweise einen nieder-Alkylrest, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, Pentyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe, darstellt. Auch können gemischte Anhydride mit Alkancarbonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Pivalin-, Trifluoressig- und Trichloressigsäure, verwendet v/erden. Ebenso kommen gemischte Anhydride mit Schwefelsäure oder einem entsprechenden Derivat, wie der p-Toluolsulfonsäure, und intramolekulare Anhydride, wie Ketene und Isocyanate in Frage.

Die Säureanhydride werden vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureacceptors eingesetzt. Derartige Acceptoren sind beispielsweise anorganische Basen, wie Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate von Alkalimetallen, wie des Natriums und Kaliums, Bicarbonate von Erdalkalimetallen, wie des Magnesiums und Calciums. Als Säureacceptoren dienen weiterhin Erdalkalimetalloxide und organische Basen, beispielsweise tertiäre

l_ Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Dime thy la thy larain, _j

709846/0866

— 29 —

77187H

Propyldimethylamin, Tripropylamin, N-Methylmorpholin und Dimethylanilin, aromatische Basen, wie Pyridin, Chinolin, Collidin und Picolin, Oxirane, wie Äthylenoxid, Propylenoxid und Cyclohexenoxid. Die Umsetzung wird in einem nicht-

' protischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff, Nitril, Äther oder Amid oder einem ihrer Gemische, bei Temperaturen von etwa -30 bis 100⁰C, vorzugsweise -10 bis 50⁰C, in einer Zeit von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt, wobei vorzugsweise ein Molverhältnis von ™ 1 bis 2 des Anhydrids und 1 bis 10 des Säureacceptors in Bezug auf den eingesetzten Ester (1) angewandt wird.

3- Säurenitrile, Säureazide oder Säurehalogenide, wie das Säurechlorid und -broinid, die vorzugsweise in Anwesenheit

" eines der vorgenannten Säureacceptoren für die Säureanhydride eingesetzt v/erden. Hierbei wird ein Lösungsmittel, beispielsweise ein Halogenwasserstoff, Nitril, Äther, Keton, Wasser oder Amid oder deren Geraisch, bei Temperaturen von -30 bis 100⁰C, vorzugsweise von -10 bis 50°C, verwendet, wobei die Reaktion in 10 Minuten bis 6 Stunden erfolgt und vorzugsweise ein Molverhältnis von 1 bis 2 des reaktionsfähigen Derivats und 1 bis 10 des Säureacceptors im Bezug auf den eingesetzten Ester (1) gewählt wird.

4. Reaktionsfähige Ester, beispielsweise Enolester, wie ein Vinyl- oder Isopropenylester, Arylester, wie ein Chlorphenyl-. Bronphenyl-, Mitrophenyl-, Dinitrophenyl-, Nitrochlorphenyl- und Pentachlorphenylester, heterocyclische Aryl-

^L 709846/0866 -J

27187H

ester, wie ein Benzotriazolylester, und Diacylamlnoester, wie ein Succinimido- und Phthalimidoester.

5· Reaktionsfähige Amide, beispielsweise Amide auf der Basis von aromatischen Aminen, wie Imidazol, Triazol und 2-Äthoxy-1,2-dihydrochinolin, und N-substituierte N,N-Diacylamine, wie Diacylanilin.

6. Formiminoverbindungen, v/ie Ν,Ν-Dimethyliminomethyl-Derivate der Oxalsäure, sowie andere reaktionsfähige Derivate.

Die reaktionsfähigen Ester, Amide und Formiminoverbindungen können in einem nicht-protiselxen Lösungsmittel, wie einem Halogenwasserstoff, Äther, Keton, Amid oder Ester oder deren Gemisch, als Lösungsmittel eingesetzt werden, wobei die Reaktionspartner lediglich mit einem Molverhältnis von mindestens 1 im Bezug auf die eingesetzte Ausgangsverbindung (1) bei Temperaturen von -30⁰C bis 100°C gemischt v/erden, und die Umsetzung nach 30 Minuten bis 6 Stunden beendet ist.

Die Aus gangs verbindung (1) kann dieser Acylierung unterworfen werden, nachdem die Aminogruppe in üblicher Weise durch Einführen einer Gruppe geschützt oder aktiviert worden ist. Entsprechende Gruppen sind beispielsweise Silylreste, wie die Trimethylsilyl- und Dimethylmethoxysilylgruppe, Stannylreste, wie die Trimethylstannylgruppe, 1-Halogenalkyliden-, 1-Halogenaralkyliden-, 1-Alkoxyalkyliden- und 1-Alkoxyaralkylidenreste sov/ie die Carbonyl- oder Sulfinylgruppe oder leicht abspaltbare Acylreste. Diese Gruppen können nach

^L 709846/0866 ^J

- yr -

HS 27187H

ihrer Einführung nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Die Reste COA und COOR werden im allgemeinen in einer gesonderten Stufe der Synthese in eine Carboxylgruppe überführt, um die entsprechenden Endprodukte zu erhalten. Die Strukturen der beiden genannten Gruppen können sehr verschieden sein, soweit sie bei den Reaktionsbedingungen in der nötigen V/eise stabil sind und sich in der gewünschten Stufe abspalten lassen.

Die entsprechende Reaktion, bei der R ein Wasserstoffatom bedeutet, ist in der JA-OS 6678/64 beschrieben.

Reaktion 2

Das erhaltene Oxalylaminopenicillansäure-Derivat (2) kann mit einem Halogenierdungsmittel in das entsprechende Halogenazetidinon (3) gemäß nachfolgendem Reaktionsschema überführt

werden:
20

Im vorstehenden Reaktionsschema bedeuten COA und COB jeweils eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe und Hai ein

Halogenatom.

^L 709846/Q866

Γ

^ 27187Η

Entsprechende Halogenierungsraittel sind beispielsweise molekulare Halogene, wie Chlor und Brom, Verbindungen, die hypohalogenige Säure bilden, wie Hypohalogenite, N-Halogenamide, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, N-Chlorphthalimid, N-Bromphthalimid, N-Chloracetamid, N-Bromacetamid und Chloramin B und T, Jodbenzoldihalogenide und Sulfurylhalogenide- Als Lösungsmittel dient ein nichtpolares Lösungsmittel, wie ein Halogenkohlenwasserstoff, Äther oder Ester oder deren Gemisch.

Die Anwendung dieser Reaktion auf 6ß-Phthalimidopenicillansäureester ist in Journal of the American Chemical Society, Bd. 93 (1971), S. 6267, und 3d. 9k (1972), S. 7590, sowie in Canadian Journal of Chemistry, Bd. 50 (1973), S. 2894, 2898 und 2902, sowie Ed. 53 (1975), S. 497, und ebenso in Journal of Chemical Society, Bd. 1975, S. 1932, beschrieben. Die Reaktion ist jedoch bezüglich der Oxalylaminopenicillansäure-Derivate bisher nicht bekannt gewesen.

Halogenazetidinone der Formel (3) können auch aus der entsprechenden a-/3ß-(Oxalylamino)-4ß-alkylthio-2-oxoazetidin-1-yl/-a-isopropylidenessigsäure oder einem ihrer Derivate durch Umsetzung mit einem der genannten Halogenierungsmittel hergestellt werden. Beispielsweise wird hierfür eine Lösung von elementarem Halogen in Tetrachlorkohlenstoff in eine Lösung der entsprechenden 4ß-Alkylthioverbindung in Methylenchlorid unter Eiskühlung eingebracht, und das Gemisch gerührt, wobei sich das entsprechende Halogenazetidinon (3)

l_ in guter Ausbeute bildet. _j

709846/0866

?.7187Η

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Oxalylaminopenicillansäure-Derivat (2) in einem nicht-protischen inerten Lösungsmittel, wie einem Halogenwasserstoff, bei einer Temperatur von -50 bis 10°C, vorzugsweise -20 bis 0⁰C mit 1 bis 5 Äquivalenten Chlor gerührt, wobei die Umsetzung nach 10 bis 60 Minuten beendet ist und das entsprechende Halogenazetidinon (3) in 60 bis 90prozentiger Ausbeute ergibt.

Reaktion 3

Das entsprechende Halogenazetidinon (3) kann mit einem Dehydrohalogenierungsraittel in das entsprechende Oxazolinoazetidinon (4) gemäß nachfolgendem Reaktionsschema überführt werden:

COA COA HH

COA HH I

Dehydrohaloge

COB ³ (*) cob

Im vorstehenden Reaktionsschema bedeuten COA und COB jeweils eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe und Hai ein Halogenatom.

Beispiele für geeignete Dehydrohalogenierungsmittel sind Salze von Metallen, die eine Affinität gegenüber Halogenionen aufweisen, wie Silber, Zink, Zinn, Aluminium, Titan, Eisen, Alkalimetalle und Erdalkalimetalle, in Form von Salzen mit Mineralsäuren, Alkancarborisäuren, Halogenalkancar-

^U 7098A6/O866

?7187H

bonsäuren, Sulfonsäuren und Lewis-Säuren. Besonders geeignet sind lipophile Salze für diese Umsetzung. Besonders bevorzugte DehydrohaIogenierungsmittel sind Zinkchlorid, Titanchlorid, Aluminiumchlorid, Eisen(Il)-chlorid, Eisen(lII)-chlorid, Zinn(II)-chlorid, Zinksulfat, Eisen(lII)-nitrat, Titanbromid, Silbertetrafluoroborat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Zinkacetat.

in einigen Fällen findet die Dehydrohalogenierung auch unter Verwendung einer basischen Verbindung, wie eines nieder-Alkylamins, N-Methylraorpholins, N-Kethyl-

piperidins, Pyridine, Natriumcarbonats und Calciumoxids, statt. Anstelle der basischen Verbindungen können auch Adsorptionsmittel, wie Kieselgel und Aluminiumoxid, eingesetzt werden. Im Fall der Verwendung einer basischen Verbindung oder eines Adsorptionsmittels erfolgt die Umsetzung lediglich durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem Lösungsmittel unter Rückfluß, wobei mäßige Ausbeuten des Produkts (4) erhalten v/erden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (4), die durch eine Phenoxymethyl- oder Benzylgruppe anstelle des' Restes COA substituiert sind, sind bekannt, beispielsweise aus Journal of Chemical Society, Chem. Comm., 1972, S. 229, Canadian Journal of Chemistry, Bd. 50 (1972), S. 2902, Journal of Chemical Society, 1975, 3. 883 und 1932, Canadian Journal of Chemistry, Bd. 53 (1975), S. 497.

l_ Oxazolinoazetidinon-Derivate der allgemeinen Formel (4) vur~

709846/0866

?7187H

den bereits aus Verbindungen hergestellt, die den Verbindungen der allgemeinen Formel (3) entsprechen, wobei die Umsetzung durch Schütteln oder Erhitzen unter Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel und unter Verwendung einer wäßrigen Lösung von Matriumhydrogencarbonat erfolgt. Es wurde festgestellt, daß diese Umsetzung auch auf das erfindungsgemäße Verfahren anwendbar ist, d.h., daß das Vorhandensein einer der Amidocarbonylgruppe benachbarten Carbonylgruppe die weitere Umsetzung nicht beeinträchtigt.

Beide Isomere der in der 4a- und der 4ß-Stellung halogenierten Ausgangsverbindungen ergeben die gleichen Oxazolinoazetidinon-Derivate der allgemeinen Formel (4) in etwa der gleichen Ausbeute.

In einer besonderen Ausführungsform wird das Halogenazetidinon (3) in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, Keton oder Amid, bei einer Temperatur von -50 bis 100⁰C, vorzugsweise -30 bis 30°C, gelöst und mit dem Dehydrohalogenierungsmittel, vorzugsweise mit Silbertetrafluoroborat, Zinkchlorid oder Zinn(II)-chlorid, gemischt. Dabei wird erforderlichenfalls eine Base, wie Methylmorpholin, zugesetzt und die Umsetzung während 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise 15 bis 60 Minuten, durchgeführt, wobei das entsprechende Oxazolinoazetidinon-Derivat (4) mit einer Ausbeute von 80 bis 99 V» erhalten wird.

^U 709846/0866

π

"³Jj 27187Η

Reaktion 4

Die Oxazolinoazetidinon-Derivate der allgemeinen Formel (4) können mit einem Reduktionsmittel zu den entsprechenden Oxazolidin-Derivaten der allgemeinen Formel (5) gemäß nachfolgendem Reaktionsschema umgesetzt werden:

COA COA

COA

O Reduktionsmittel HN O

^> J Ϊ c-

/^ COB ^J (₅) COB

Im vorstehenden Reaktionsschema bedeuten COA und COB jeweils eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe.

^₅ Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Metalle, beispielsweise ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium und Lithium, ein Erdalkalimetall, wie Magnesium und Calcium, ein Metall der Gruppe III im Periodensystem, wie Bor und Aluminium, ein Übergangsmetall, wie Eisen, Kobalt und Nikkel, oder ein Amalgam eines der vorgenannten Metalle in Anwesenheit eines Protonendonators, wie Wasser, eines Alkohols, oder einer Säure. Als Reduktionsmittel dienen auch Boranderivate, wie Pyridinboran, Komplexe von Aluminiumhydrid oder Borhydrid mit Metallhydriden, wie Lithiumaluminiurahydrid, Kaliumaluminiumhydrid, Natriummethoxyalurainiumhydrid, Lithium-tert.-butylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid, Salze, Carbonylverbindungen oder metallorganische Verbindungen mehrwertiger Metalle, wie Eisen, Nickel, Chrom

^L 709846/0866 ^J

27187Η und Kobalt, in einer niedrigen V/ertigkeitsstufe, und Reduktionsmittel, die Hydride abspalten. Auch kann eine elektrolytische Reduktion durchgeführt v/erden.

Bevorzugte Reduktionsmittel für diese Umsetzung sind Zink in Anwesenheit einer Mineralsäure, Aluminiumamalgam in Anwesenheit von Wasser und Natriumcyanborhydr.id.

Die vorgenannte Umsetzung ist in ihrer Anwendung auf in 3-Stellung substituierte Alkylthiazolinoazetidin-Derivate aus der JA-OS 17 792/72 und der US-PS 3 681 380 bekannt. Neu ist Jedoch die Anwendung dieser Umsetzung auf entsprechende Verbindungen, in denen der Rest COA eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe darstellt. 15

Erfindungsgemäß vmrde festgestellt, daß der Reduktion der in 3-Stellung gebundenen Carbonylgruppe eine Reduktion des Cxazolinrings vorhergeht und die Reduktion leichter durchzuführen ist, wenn die Elektronendichte an der Carbonyl-20

gruppe durch Anv/esenheit einer Carboxylgruppe, Estergruppe, Amidgruppe oder einer salzbildenden Gruppe vermindert wird. Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf dieser Feststellung.

In einer besonderen Ausführungsforra werden die Oxazolinoazetidinon-Derivate (4) in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Athsr, Ester oder Alkohol, gelöst, dann mit Wasser gemischt und unter Zusatz von Aluminiumamalgam in 30 Hinuten L 709846/0866 _j

bis 5 Stunden, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden, bei Temperaturen von 0 bis 50°C zu den entsprechenden Oxazolidin-Derivaten (5) in hoher Ausbeute reduziert.

Reaktion 5

Die Oxazolidin-Derivate der allgemeinen Formel (5) können mit einem Acylierdungsmittel zu den entsprechenden N-Acyloxazolidin-Derivaten der allgemeinen Formel (6) gemäß nachfolgendem Reaktionsschema acyliert werden.

COA COA

AAcylierungs- J^

mr ο mittel ^ Acyl-N^^O

W /^H3 W /^CH3

-L-N-C=C J-N-C=C

I ^^CH I ^^rtr

_/eX COD ³ .,. COB 3

V5) (6)

Im vorstehenden Reaktionsschema bedeuten COA und COB jeweils eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe.

Die einzuführenden Acylgruppen sind, v/ie bereits genannt,

vorzugsweise Gruppen, welche die gegebenenfalls geschützten Seitenketten von natürlichen oder synthetischen Penicillinoder Cephalosporinderivaten darstellen, in denen eine gegebenenfalls anwesende funktionelle Gruppe für die folgenden Umsetzungen in üblicher Weise geschützt werden kann, wobei sich

die Schutzgruppe zur Herstellung der Endprodukte wieder abspalten läßt.

709846/0866

- 39 -

SA 27187H

^ Die eingesetzten Acylierungsmittel stellen reaktionsfähige Derivate von Säuren-dar, welche die gewünschten Acylgruppen enthalten. Die Acylierung erfolgt leicht unter den Reaktionsbedingungen und in Anwesenheit ähnlicher reaktionsfähiger Derivate, wie sie vorstehend für die Reaktion (1) zur Herstellung der Oxalylaminopenicillin-Derivate (2) beschrieben sind.

Bevorzugt sind solche Acylgruppen, welche die Selektivität und Reaktionsfähigkeit der nachfolgenden Umsetzungen erhöhen und sich in der gewünschten Stufe der Synthese wieder leicht abspalten lassen. In einer besonderen Ausführungsform der Acylierungsreaktion wird ein Äquivalent eines Oxazolidin-Derivats (5) mit 1 bis 2 Äquivalenten eines Phenylessig-, Benzoesäure-, Benzylsulfonsäxire- oder Benzylchlorameisensäurechlorid in Anv/esenheit von 1 bis 2 Äquivalenten einer organischen Base, wie Triethylamin und Pyridin, in 10 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 2 Stunden, bei Temperaturen von -50 bis 3O⁰C, vorzugsweise -30 bis 1O⁰C

umgesetzt, wobei ein inertes Lösungsmittel, wie ein Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Keton, Amid oder Ester, anwesend ist.

Reaktion 6

Die N-Acyloxazolidin-Derivate der allgemeinen Formel (6) können unter Abspaltung der Schutzgruppe im Rest COA in dio entsprechende freie 3üure der allgemeinen Formel (7) gemäß nachfolgendem Reaktionsschcma überführt werden:

^L 709846/0866 -J

co* »

^V^O Abspaltung einer Acyl-N Jp

Abspaltung einer Acyl H Schutzgruppe ^

(6) COB 3 (₇) COB ^J

In vorstehendem Reaktionsschema bedeuten COA und COB jeweils eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe.

Die N-Acyloxazolidin-Derivate (6) sind gegenüber verschie-10

denen Reaktionsbedingungen stabiler als die entsprechenden Penam- oder Cephem-Verbindungen und vertragen besondere Reaktionsbedingungen zur Abspaltung einer Schutzgruppe, v/ie Hydrolyse, beispielsweise Hydrolyse mit Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure, und Alkalimetallhydroxide^ v/ie Natrium- und Kaliumhydroxid, Solvolysen mit beispielsweise Trifluoressigsäure und Kationenacceptoren, Bromwasserstoff und Essigsäure, Hydrogenolysen in Anwesenheit eines Katalysators, v/ie Palladium, Platin und Nickel, Reduktion mit beispielsweise Natriumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid, Oxidation mit beifcpielsweise Chromtrioxid und Manganoxiden, Dealkylierung, beispielsweise nucleophile Dealkylierung mit Lithiumiodid, Lithiumthiophenoxid und Lithium-tert.-butylmercaptid, und Behandlung mit einem Anionen- oder Kationenaustauscher.

Es ist erforderlich, die in ^-Stellung gebundene Carboxylgruppe freizusetzen, während die Carboxylgruppe in a-3tellung geschützt ist, wobei die Schutzgruppen in den Reste COA und

709846/0866

53 27187U

COB in den N-Acyloxazolidin-Derivaten (6) jeweils verschieden sind und durch unterschiedliche Methoden abgespalten v/erden. Vorzugsweise werden deshalb entsprechende Reste COA und COB in früheren Umsetzungen ausgewählt und eingeführt, was in üblicher Weise erfolgt.

In einer besonderen Ausführungsform der Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe wird 1 Mol N-Acyloxazolidin-Derivat (6) mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung,

¹^ beispielsweise 0,1 bis 10 Mol, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines Äthers oder Ketons oder eines Gemisches dieser Lösungsmittel, in 30 Minuten bis 5 Stunden bei Temperaturen von -20 bis 100⁰C, vorzugsv/eise -10 bis 50°C, zur entsprechenden freien Säure (7) in einer Ausbeute von bis zu 95 ^CA umgesetzt.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsfonn, wobei der Rest COA eine Benzyloxycarbonylgruppe darstellt, wird das N-Acyloxazolidin-Darivat (6) bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Palladium mit Wasserstoff behandelt, bis der Verbrauch von Wasserstoff beendet ist und die freie Säure (7) gebildet wurde.

Bedeutet der Rest COA eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe, wird das N-Acyloxazolidin-Derivat (6) vorzugsweise in Trifluoressigsäure gelöst und in Anwesenheit von Anisol bei Raumtemperatur umgesetzt, \vobei das Lösungsmittel nach 30 Minuten abdestilliert v/ird und die freie Säure (7) hin-L. terbleibt. 709846/0866 -.

^Γ - 42 - ~>

⁵⁽> 27187Η

Die Reaktionen (7) bis (10) sind übliche Diazoketon-Synthesen für die Herstellung eines Ketons (10) aus einer freien Säure (7) in 85 bis 90prozentiger Gesamtausbeute.

Reaktion 7

Die freie Säure (7) kann mit einem zur Herstellung von Säurehalogeniden geeigneten Halocenierungsmittel in das entsprechende SHurphalo^enid (8) genä? nachfolgendem Reaktionsschema umgesetzt v/erden

COOH C°^Hal1

Acyl-N^ 0 ^ Halogenierungs- ^₄ { CH₃

_o^_N-c₌c 0- γ\

(₇) COB ^CH3 (8) COB ^C"3

Im vorstehenden Reaktionsschema bedeuten COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe und Hai ein Halogenatom.

Als Halogenierungsmittel dienen übliche Verbindungen, die zur Herstellung von Säurehalogeniden aus Carbonsäuren ge-

Ό eignet sind. Bevorzugt sind Verbindungen, die für die Vilsmeier-Reaktion verwendet werden, wie Dimethylformamid und Phosgen oder Thionylchlorid, sowie Thionylhalogenide, Phosphorpentahalogenide, Phosphoroxyhalogenide, Oxalylhalogenide und Tripheny!phosphin in Tetrachlorkohlenstoff.

Die freie Säure (7) kann vor der Umsetzung mit dem Halogenierungsmittel in ein entsprechendes Alkalimetallsalz

1
überführt v/erden. Der Rest Hal bedeutet vorzugsweise ein

^L 70984670866

5S 271871A

1 Chlor- oder Bromatom.

In einer besonderen Ausführungsform wird die freie Säure (7) mit Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, Halogenkohlenwasserstoff oder Amid oder deren Gemisch in 10 Minuten bis 5 Stunden bei Temperaturen von 0 bis 1ΟΟ°ΰ zum entsprechenden Säurehalogenid (8) umgesetzt.

¹⁰ Reaktion 8

Das Säurehalogenid (8) kann mit einer Diazoverbindung (b) zum entsprechenden Diazoketon (9) gemäß nachfolgendem Reaktionsschema umgesetzt werden:

COHaI¹ COCQ=N₀

Λ JL

Acyl-N

I 3

N 0 DiazoverMndung

I I A 3

HCQ=N=N
COB ³ (9) COB

Im vorstehenden Reaktionsschema bedeuten COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, Hai ein Halogenatom und Q ein Wasserstoffatorn oder einen nieder-Alkyl- oder Arylrest.

Die Diazoverbindung (b) stellt ein Diazoalkan oder Diazoaralkan dar. Die Umsetzung erfolgt gut in einem Lösungsmittel in üblicher Weise, vorzugsweise während 10 Minuten bis 5 Stunden bei Temperaturen von -10 bis 50⁰C, wobei das ent-

, sprechende Diazoketon (9) in hoher Ausbeute erhalten wird.

709846/0866

27187U Das erhaltene Produkt kann ohne Zersetzung in üblicher Weise isoliert v/erden oder für den Fall seiner weiteren Verarbeitung ohne besondere Isolierung für die nachfolgende Reaktion (9) verwendet werden.

In einer besonderen Ausführungsform wird das Säurehalogenid (8) in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem Halogenkohlenwasserstoff oder deren Gemisch, gelöst und während 20 Minuten bis 2 Stunden bei Temperaturen von 0 bis 3O⁰C mit einer Lösung von Diazomethan gemischt, wobei das entsprechende Diazoketon (9) in hoher Ausbeute erhalten wird.

Reaktion 9
^ Das Diazoketon (9) kann mit einer nucleophilen Verbindung

(c) zum entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Methylketon (10) gemäß nachfolgendem Reaktionsschema umgesetzt werden:

COCHQZ S

COCQ=N₂

1 nucleophile

^S Verbindung

-C=C.

I ^CH₃ (10) COB 3

CC

OB

Im vorstehenden Reaktionsschema bedeuten COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, Q ein V/assers to ff atom, einen Alkyl- oder Arylrcst und Z ein "./asserstoffatora oder einen nucleophilen Rest.

709846/0866

5? ?7187U

' Die nucleophile Verbindung (c) der allgemeinen Formel HZ enthält den einzuführenden Rest Z und stellt beispielsweise einen Kalogenwasserstoff, Stickstoffwasserstoffsäure, einen Alkohol, ein Phenol, eine anorganische oder organische Saure, Wasser, ein Mercaptan, ein Thiophenol, erne Thiolsäure, Schwefelwasserstoff, ein Amin oder eine der anderen nucleophilen Verbindungen der allgemeinen Formel HZ dar, in der Z die Bedeutung hat, v.^rie sie für die Verbindungen der allgemeinen

Formel IV vorstehend angegeben worden ist. 10

Als nucleophile Verbindung (c) kann auch eine Verbindung Verwendet v/erden, die unter den gegebenen Reaktionsbedingungen eine nucleophile Verbindung (c) bildet.

In einer besonderen Ausführungsfom wird das Diazoketon (9) in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, Keton, Halogenkohl enwasserstoff oder einem ihrer Gemische gelöst, und diese Lösung mit einem Äther gemischt, der mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, wobei die Umsetzung in 15 Minuten bis 5 Stunden bei Temperaturen von -10 bis 50⁰C : den Chlorine thy lketon (10) durchgeführt wird.

5 Stunden bei Temperaturen von -10 bis 50 C zum entsprechen-

In einer weiteren Ausführungsform v/ird das Diazoketon (9) in Essigsäure gelöst, die ein Bortrifluorid-Ätherat enthält.

Es bildet sich das entsprechende Acetoxymethylketon (10).

709846/0866

?718714

Reaktion 10

Das Halogenice ton (10; Z= Hai ) kann mit einem Reduktionsmittel in das entsprechende Keton (10; Z = H) gemäß nachfolgendem Reaktionsschema umgesetzt werden:

OCHQ-HaI²

Reduktionsmittel 1 ( y^CH·»

Acyl-N

 (

COB ³ COB

(10; Z=HaI²) (lO; Z=H)

In vorstehendem Reaktionsschena bedeuten COB eine gegebenen-

2 falls geschützte Carboxylgruppe, Hai ein Halogenatom und Q ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl- oder Arylrest.

Als bevorzugte Reduktionsmittel dienen jev/eils eine Kombination von reduzierenden Metallen, wie Zink, Eisen, Zinn und Aluminium, oder deren Amalgame jeweils mit einem Protonendonator, wie einer Säure, einem Alkohol oder Wasser. Die

Reduli tion erfolgt auch vorzugsweise durch Hydrierung in An-20

Wesenheit eines Katalysators, wie Palladium, Platin und Nickel, elektrolytische Reduktion sowie Reduktion mit Hydriden, wie mit Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Zinkborhydrid und Lithiummethoxyaluminiumhydrid. Die Reduktion kann auch durch Behandeln des entsprechenden Halogenketons (10;

Οχ

Z = Hai ; mit einem Alkalimetalljodid oder Jodwasserstoff,

durchgeführt werden.

Wird die Reduktion unter härteren Bedingungen durchgeführt, wird in einigen Fällen die entsprechende Verbindung der all-^L 709846/0866

-V- 53 ?7187H

gemeinen Formel (11) gemäß der nachfolgend angegebenen Reaktion (13) erhalten.

In einer besonderen Ausführungsform der Reaktion (10) wird das Halogeniceton (10; Z = Hai ) in Essigsäure gelöst und 30 Minuten bis 2 Stunden bei Raumtemperatur mit Zinkpulver gerührt, wobei das entsprechende Keton (11) in hoher Ausbeute erhalten wird.

Reaktion 11

Das N-Acyloxazolidin (7) kann mit einer metallorganischen Verbindung (d) zum entsprechenden Keton (10; Z = H) gemäß nachfolgendem Reaktionsschema umgesetzt werden:

COA COCH₂Q

Acyl-Ν^Ό metallorganische Acyl-N 0 \/ VerbindungΛ

X > CH_ Verbindung

(d)

⁰ I \h ⁰I. ^X

cb ^CH3 (ίο; zH) cob

I \h I. ch₃

(7) cob ^CH3 (ίο; z=H) cob ^J

In vorstehendem Reaktionsschema bedeuten COA und COB jeweils eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, Q ein Wasserstoff atom, einen nieder-Alkyl- oder Aralkylrest und M ein einwertiges Metall oder einen Monohalogenmetallrest eines zweiwertigen Metalls oder ein halbes Äquivalent eines zweiwertigen Metalls. Als organometallische Verbindung (d) client e:ne Verbindung, die sich für die Einführung eines nieder-Alkyl- oder Aralkylrestes in eine gegebenpn-

^U 709846/0866

- /re -

?7187 1 A

falls geschützt'= Carboxylgroup·³ unt^r Bildung cl^os ^ntsprechcn^en^Methylketon-Derivats eignet. Spezielle Beispiele für derartige Verbindungen sind LiCu(CH₂Q)₂J QCH₂MgHaI:CuHaI, Cd(CH₂Q)₂, CH₃SOCKQNa und andere metallorganische Verbindungen, die sich für die Einführung des Restes -QCH₂ eignen.

Die metallorganischen Verbindungen werden mit dem entsprechenden N-Acyloxazolidin (7) in einem nicht-protischen Lösungs-

mittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, unter Ausschluß von Feuchtigkeit und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Amins umgesetzt, wobei das entsprechende Keton (10; Z = H) in hoher Ausbeute erhalten wird.

Die genannte Umsetzung mit einer metallorganischen Verbindung kann beispielsweise eine Grignard-, Blaise- oder Corey-Reaktion darstellen.

Dieser Reaktionsweg ist wegen seiner größeren Einfachheit

und der höheren Ausbeute vorteilhafter als die gemäß den vorstehenden Reaktionen (7) bis (11) beschriebene Diazoketonsynthese.

Reaktion 12

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (.10) mit dem Rest Z als nucleophile Gruppe können einer Austauschreaktion mit einer anderen nucleophilen Verbindung unterworfen v/erden, wobei eine entsprechende andere Verbindung (10) erhalten wird,

^L 709846/0866 ^J

- 40 -

C* ?7187H

in der der Rest Z stärker nucleophil ist als in der Ausgangsverbindung. Dies wird im nachfolgenden Reaktionsschema erläutert:

COCHQZ₁ COCHQZ ₀ I

* , v^Si Nucleophile Acyl-N O

Acyl-tf ρ Verbindung _v Ί ( /^CH ₃

Λ F CH J ' ' *

I I /3 HX₁

COB 3

(10; Z=Z ) (10; Z=Z₀) ,

Im vorstehenden Reaktionsschema bedeuten COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, Q ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl- oder Aralkylrest, Z den nucleophilen Rest der Ausgangsverbindung und Z₁ den einzuführenden

nucleophilen Rest.
15

Diese Reaktion kann zur Einführung des Restes Z in die Verbindung (10) angewandt v/erden, die sich dann für die nachfolgenden Reaktionen eignet, oder es wird die neue Gruppe Z₁ eingeführt, weil sie für die Eigenschaften der Endpro-

dukte von 3edeutung ist. Stellt beispielsweise der Rest Z_Q ein Halogenatom dar, wird die entsprechende Verbindung (10) mit einem Alkalimetallalkoholat oder mit einem heterocyclischen Alkalimetallmercaptid umgesetzt, um die entsprechende Verbindung zu erhalten, in der Z einen Alkanoyloxyrest oder einen Rest darstellt, in dem eine heterocyclische Struktur und eine Thiogruppe vorliegen.

709846/0866

-soft 27187H

Reaktion 13

Das gegebenenfalls substituierte Keton (10) kann mit einem Reduktionsmittel zum entsprechenden Acetonylazetidinon (11)

gemäß nachfolgendem Reaktionsschema umgesetzt werden: 5

COCHQZ

Acyl-NO Reduktion- Acyl-NHOCH COCHQZ H /^H3 " mittel _> Vf /^CH

(10) COD ³ . (11) COB

Im vorstehenden Reaktionsschema bedeuten COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, Q ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl- oder Arylrest und Z ein Wasserstoffatom oder einen nucleophilen Rest.
15

PUr diese Umsetzung eignen sich alle Reduktionsmittel, die den Oxazolidinring spalten, ohne die Carbonylgruppe in 3-Stellung zu reduzieren. Diese Reaktion ist auf dem Gebiet

der Carbonyloxazolidine neu.
20

Als Reduktionsmittel dienen beispielsweise Metalle, wie Zink, Eisen, Zinn, Magnesium, Aluminium und Titan, in Anwesenheit eines Protonendonators, beispielsweise eines Halogenwasserstoffs, wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, eines Ammoniumhalogenids, wie Ammoniumchlori d und Ammoniumbromid, eines Sulfonsäure-Derivats, wie ρ-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Methansulfonsäure, einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, oder

^L 7098Ä6/0866 -J

- 3Ί τι

271871 A

Essigsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure. Als Lösungsmittel dient ein Äther, Amid, Ester, Alkohol oder ein sonstiges Lösungsmittel für Carbonsäuren oder ein Gemisch der genannten Lösungsmittel. In einigen Fällen wird durch Zugabe von V/asser die Reduktion beschleunigt. Um die Aus gangs verbindung in ausreichendem Maße zu lösen, v/erden Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, Ester oder Halogenkohlenwasserstoffe, eingesetzt.

Als Reduktionsmittel können auch metallorganische Reaktionsmittel mehrwertiger Metalle, wie Eisen, Kobalt und Nickel, sowie Chrom(II)-salze eingesetzt oder elektrolytisch reduziert werden.

Stellt der Rest Z einen leicht reduzierbaren nucleophilen Rest dar, so kann bei einem Teil des Reaktionsprodukts der Rest Z gegenüber dem Rest Z in der Ausgangsverbindung verschieden sein, wobei Z im Endprodukt in reduzierter Form oder in Form eines Wasserstoffatoms vorliegt. Deshalb ist eine gute Auswahl des entsprechenden Reduktionsmittels und der entsprechenden Reaktionsbedingungen von Vorteil, um eine solche teilweise Reduktion des Restes Z zu vermeiden.

Bei der Durchführung der vorgenannten Reaktionen, ausgehend von der 6-Aminopenicillansäure bis zur entsprechenden Verbindung (11), werden Endprodukte erhalten, in denen die Substituenten in der 4-Stellung der Azetidin-Struktur in einheitlicher Konfiguration vorliegen. Demgegenüber bildet sich

^u 709846/0866

27187U

^ bei Anwendung bekannter Verfahren ein Gemisch von Stereoisomeren (Epimeren) bezüglich der 4-Stellung; solche Reaktionsprodukte erfordern dann spezielle Trennungsverfahren, wie die Chromatographie, um die in ihren Eigenschaften sehr ähnlichen Epimeren zu trennen. Der besondere Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Vermeidung derartiger schwieriger Trennungsverfahren.

Jede der vorgenannten Reaktionen wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Dieses wird entsprechend den Ausgangsstoffen, Reaktionspartnern, der Reaktionstemperatur, der Reaktionszeit, dem Maßstab, in dem die Reaktion durchgeführt wird, und anderer Reaktionsbedingungen ausgewählt. Dabei handelt es sich um übliche Lösungsmittel, beispielsweise um Kohl env/ass er stoffe, wie Pentan, Hexan, Petroläther, Cyclohexan, Cycloheptan, Isooctan, Benzol, Toluol, Xylol und Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe, v/ie Dichlormethan, Chloroform, Trichloräthan, Pentachloräthan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol und Fluorbenzol, Äther, v/ie Diäthyläther, Methylisobutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Athylenglykoldiäthyläther und Anisol, Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat, Butylacetat, Benzoesäuremethylester und Phthalsäuredimethylester, Ketonen, v/ie Aceton, Methyläthylketon, Cyclohexanon, Acetophenon und Benzophenon, Nitrokohlenv/asserstoffen, v/ie

" Nitromethan, Nitroäthan, Nitrobenzol, Nitrotoluol und Nitroxylen, Vfasser, Alkoholen, v/ie Methanol, Äthanol, Propanol, Butano¹. Isobutanol, Pentanol, Cyclohexanol, Cyclobe^ylmethanol und Octane"¹., Nitrilen, v/ie Acetonitril,

L 709846/0866

271871A Propionitril und Benzonitril, sowie Amiden, wie Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Benzamid, Dimethylbenzamid und Benzoylmorpholin.

Die in den einzelnen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Verbindungen können in üblicher Weise, beispielsweise durch Extraktion, Filtration, Trocknen, Konzentrieren, Adsorption, Kristallisation und Chromatographie in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, das noch nicht umgesetzte Ausgangsverbindung, nicht umgesetzten Reaktionspartner, Nebenprodukte und Lösungsmittel enthält. Die Reinigung der Reaktionsprodukte erfolgt gleichfalls in üblicher V/eise, beispielsweise durch Umkristallisieren, Umfallen, Chromatographie und Gegenstromverteilung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als 2-0xoazetidin-Derivate bezeichnet v/erden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die angegebenen Werte der Elementaranalysen und die physikalischen Konstanten der gemäß den Beispielen erhaltenen Produkte stimmen mit den angegebenen Strukturen überein.

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271871A

Beispiele

I. Einführung der Oxalvlgruppe

, COOR¹

H U^ .Q γη COOR I

ΐί_ηη -s -^ ^h j CONH^ g CH

.N. y^CH, COOH ΓΠΓ \y 3

j 3 oder reaktive COB Derivate

Beispiel 1-1 (R¹ = -CH₃, COB = -COOCH₂C₆H₅) Eine Suspension von 80 g Aminopenicillan-p-toluolsulfonsäurebenzylester in 680 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlen mit Eis mit 51,3 ml Triethylamin versetzt. Anschließend wird das Gemisch innerhalb 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 18,3 ml Honomethyloxalsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30-minütigem Rühren unter Eiskühlung v/ird das Gemisch mit 800 ml Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt v/ird mit einer 5prozentigen v/äßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand v/ird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther umkristallisiert. Man erhält 60 g 63-Kethoxyallylaminopenicillanbenzylester vom Fp. 113 bis 114,5⁰C (Ausbeute: 91,3 % d. Th.)

PHP! * l

IR: v~*;T3 3395, 1790, 17^5, 1718, 1518 cm"¹.

IJl oLA-

NMR: 6^CDC13 l,^3s3H, 1,6783H, 3,93s3H, 4,55slH, 5_;25s2H,

5,5-5,8m2H, 7,43s5H, 7,8brslH.

[a]p³ + Il6j8 ± 2,1° (c = 1,002, CHCl₃).

709846/0866

- 55 -

271871 A

Beispiel 1-2 (R¹ = -CH₂C₅H₅, COB = -COOCH₃) Eine Lösung von 2,30 g 6-Aininopenicillanmethylester und 1,90 g Oxalsäuremonobenzylester in 46 ml Tetrahydrofuran wird mit 2,17 g NjN'-Dicyclohexylcarbonsäurediimid unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck reduziert. Der Rückstand wird an 100 g Silicagel, das 10 Ya Wasser enthält, chromatographlert und mit einem Geniisch von Benzol und 10 Si Äthylacetat eluiert. Man erhält 1,8 g öß-Phenylmethoxyallylaminopenicillansäuremethylester (Ausbeute 46 % d. Th.)

IR: V^¹¹J¹3 3380, 1790, 1750, 1720 cm"¹.

NMR: £^CDC13 1^833H, l,65s3H, 3,75s3H, 4,5OsIH₁ 5.27s2H, 5,5Od

(3,5Hz)IH, 5,6Oq(3_r5;8Hz)lH, 7,33s5H, 7,7201(8Hz)IH.

Beispiel 1-3 (R¹ = -CH₂C₅H₅, COB = -COOCH₅) Eine Suspension von 16 g Natriuni-monobenzyloxalat in 160 ml Methylenchlorid, das 0,5 ml Ν,Ν-Dimethylformaraid enthält, v/ird mit 6 ml Oxalsäurechlorid unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Die erhaltene Lösung des Säurechlorids wird tropfenweise zu einer Lösung von 15g 6-Aminopenicillanmethylester und 11 ml Triäthylamin in 150 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand v/ird an 250 g Silicagel, das 10 5» V/asser enthält, chromatographiert und mit einem Gemisch von Ben-

U 709846/08 6 6 -J

271871 A

zol und 10 % Äthylacetat eluiert. Man erhält 16,9 g 6ß-Phenylmethoxyallylaminopenicillansäuremethylester (Ausbeute: 66 si d. Th.).

Beispiel 1-4 (R¹ = -CH₃, COB = -COOCH(C₆H₅)_£)

Zu einer Suspension von 60,54 g 6-Aminopenicillan-p-toluolsulfonsäurediphenylmethylester in 400 ml Tetrahydrofuran werden 33 ml Triethylamin und anschließend 15 g des Säurechlorids von Oxalsäureinonomethylester unter Eiskühlung gegeben.

'" Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand v/ird in Äthylacetat gelöst, mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 55,91 g öß-Methoxyallylarainopenicillandiphenylmethylester als Rohprodukt (Ausbeute: 109,4 ;< d. Th.)

CDCI

NMR : 6^WVJ-3 l,3Os3H, l,67s3H, 3,97s3H, 4_;63slH, 5_;62d(3₎5Hz)lH, 5₁73q(3,5;8Hz)lH, 7_fO3slH, 7,43slOH, 7,83d(8Hz)lH.

II. Aufspaltung des Thiazolidinrings

COOR¹

CONH ,^ ^HaI Halogen | \

_C3 COB COB ^CH3

Beispiel II-1 (R¹ = CH,, COB = -COOCH₀Cz-H,,, Hai = Cl)

Zu einer Losung von 57,3 ζ ^^
siurebonsylester in einem Gemisch \'on 120 ml Methylenchlorid und 700 ml Kohlenstofftetrachlorid

709846/0866

^by 271871A werden tropfenweise 3^7 ml einer Lösung von Chlor in Kohlenstofftetrachlorid (1,6 Mol/Liter) unter Rühren und Kühlen auf -25°C gegeben. Das Genisch wird 13 Minuten gerührt und langsam auf -15°C gebracht. Nach 20 Minuten wird das Gemisch in 2 Liter einer eisgekühlten 5prozentigen wäßrigen Lösung Natriumbicarbonat gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 66,5 g des Rückstands, der an 280 g ¹^ Silicagel, das 10 Si Wasser enthält, chroma to graphi er t und mit einem Geraisch von Benzol und Äthylacetat (9 ί 1 bis 8,5 ϊ 1,5) eluiert. Man erhält 38,38 g a-(2a-Chlor-3ß-methoxyallylamino-4-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester (Ausbeute 66,6 Si d. Th.).

NMR : 6^CDC13 2,O3s3H, 2,3Os3H, 3,9Os3H, 5,0-5,3dd(8;1,5Hz)lH,

5,25s2H, 5,83d(l_f5Hz)lH, 7_f4°^s5H, 7,9Od(SHz)IH.

Beispiel II-2 (R¹ = -CH₂C₆H₅, COB = -COOCH,, Hai = Cl) Zu einer Lösung von 16,78 g 6ß-Phenylmethoxyallylaminopenicillansäurenethylester in 330 ml Kohlenstofftetrachlorid wird eine Lösung von 9,23 g Chlor in 77 ml Kohlenstofftetrachlorid unter Rühren bei -20 bis -15⁰C gegeben. Das Genisch wird 20 Minuten gerührt und mit einer wäßrigen Lösung von 1% Natriumbicarbonat geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit V/asser gev/aschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an 150 g Silicagel, das 10 S* Wasser enthält,

^u 709846/0866 -¹

27187 H chromatographiert und rait einem Gemisch von Benzol, das 15 ϊ»

.enthält,
Athylacetat/eluiert. Man erhält 14,7 g a-(2a-Chlor-3-phenylmethoxyallylaraino-4-oxoazetidin-i-yl)-a-isopropylidenessigsäuremethylester (Ausbeute: 87 % d. Th.)

IR : v^CHCl3 3390, 1790, 1720 cm"¹,
max

NMR : 6^CDC13 2,10s3H, 2,3Os3H, 3,77s3H, 5,17q(8;l,5Hz)lH,

5,33s2H, 5,95d(l,5Hz)lH, 7,42s5H, 8_r3Od(8Hz)lH.

Beispiel II-3 (R¹ = CH₃, COB = -COOCH(C₆H₅)_£, Hai = Cl) Eine Lösung von 55,88 g Gß-Methoxyallylaminopenicillansäurediphenylmethylester in 670 ml Kohlenstofftetrachlorid wird mit einer Lösung von 37,58 g Chlor in 618 ml Kohlenstofftetrachlorid unter Kühlen bei -15 bis -20⁰C versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat geschüttelt, die organische Schicht abgetrennt, mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an 300 g Silicagel, das 10 % Wasser enthält, chromatography ert und mit einem Gemisch von Benzol, das 15 bis 20 % Äthylacetat enthält, eluiert. Man erhält 46,82 g a-(2a-Chlor-3-methoxyallylamino-4-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester (Ausbeute: 84 % d. Th.).

IR : v^¹3 3380, 1790, 1720 cm"¹

Ill LA

NMR : 6^{U o±}3 2,02s3H, 2,28s3H, 3_;83s3H, 5

5,7Od(l_f5Hz)lII, 6,85slH, 7,28slOH, 7_;73d(8Hz)lH.

709846/08 66

- 5*- fi 27187H

III. Bildung des Oxazolinringes

COOR COOR

CONH^

-HHaI

,CH „ >

₀J—N^_c=c>

Beispiel III-1 (R¹ = CH₅, COB = -COOCH₂C₆H₅, Hai = Cl) Eine Lösung von 38,38 g cc-(2oc-Chlor-3ß-methoxallylamino-4-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester in 350 ml Tetrahydrofuran wird mit 37,84 g einer Masse versetzt, die etwa 50 Si an Silberfluoroborat (AgBF₄) enthält, bei -20⁰C unter Rühren versetzt. Nach 80 Minuten wird das Reaktionsgemisch in eine 5prozentige wäßrige Lösung von Natriurabicarbonat unter Eiskühlung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird an schnell filtrierender Diatomeenerde (Hyflo Super CeI) filtriert, die vorher mit Wasser gevaschen worden ist, und das Filtrat mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfatgetrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 32,78 g a-(3-Carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo /3-2.0/hept-2-en-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester.

IR : v^CHC13 1790, 1758, 1730, 1631 cm"¹, max

NMR : δ°°⁰¹3 l,93s3H, 2,2853H, 3_;93s3H, 5_/25ABq(l5;12H_z)2H,

5
25

U 709846/0866

?7187U

Beispiel III-2 (R¹ = -CH₂C₆H₅, COB = -COOCH₃, Hal = Cl) Eine Lösung von 4,80 g a-(2a-Chlor-3ß-phenylmethcxyallylamino 4-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäuremethylester in 96 ml Tetrahydrofuran wird mit 4,80 g des Silbersalzes von Fluoro bo rat in einer Reinheit von 50 ja unter Rühren und Kühlen auf -20°C versetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an 80 g Silicagel, das 10 % Wasser enthält, chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol, das 10 S* Äthylacetat enthält, eluiert. Man erhält 3_f42 g a-(3-Benzyl-

yl)-a-isopropylidenessigsäuremethylester (Ausbeute 78,4 % ά.Th.).

IR : v^CHC13 179Ο, 176Ο, 1730, 1635 cm" max

NMR : 6^CDC13 l,87s3H, 2,23s3H, 3,7Os3H, 5,39s2H, 5, 39d(3Hz)lH, 6,17d(3Hz)lH, 7,39s5H.

Beispiel III-3 (R¹ = -CH₃, COB = -COOCHCC₆H₅)₂, Hai = Cl) Eine Lösung von 1,41 g α-(2a-Chlor-3ß-methoxyallylamino-4-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 20 ml Tetrahydrofuran v/ird mit 6 ml einer ätherischen Lösung von Zinkchlorid (0,61 Mol/Liter) und 0,33 ml N-Methylmorpholin versetzt· Das Gemisch v;ird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, ge-

l_ trocknet und anschließend unter vermindertem Druck konzen- -

709846/0866

- 61 - _>3

?7187Η

triert. Man erhält 1,371 g oc-(3-Carboinethoxy-7-oxo-4-oxa-2, e-diazabicyclo/^· 2.0/hept-2-en-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylraethylester als kristallines Produkt (Ausbeute: 91 % d. Th.).
5

Beispiel III-4 (R¹ = -CH₅, COB = -COOCH(C₆H₅J₂, Hai = Cl) Eine Lösung von 22,70 g a-(2a-Chlor-3ß-raethoxyallylamino-4-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 230 ml Tetrahydrofuran wird mit 18,8 g des Silbersalzes von Fluoroborat (in 50prozentiger Reinheit) unter Kühlen bei -I5 bis -20⁰C versetzt und das Gemisch 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 20,94 g α-(3-Carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo /3-2.0_/hept-2-en-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester (Ausbeute: 99 % d. Th.).

IR : V⁰¹¹J¹D 1790, 1755, 1725, 1635 cm"¹

NMR : 6^CDC13 1.88s3H, 2_;23s3H, 3,83s3H, 5,30(1(3,5Hz)IH,

(3_;5Hz)lH, 6_f83slH, 7,27slOH.

Beispiel III-5 (R¹ =-CHy COB = -COOCH(C₅H₅J₂, Hal = Cl) a-(2a-Chlor-3ß-methoxyallylamino-4-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylinethylester wird, wie in der nachfolgenden Tabelle angegeben, in einem Lösungsmittel gelöst und mit einem iteaktionsniittel zur Umsetzung gebracht. Das Reak-

709846/0866

271871 A

tionsgemisch wird in der üblichen Weise aufgearbeitet. Man erhält neben nicht umgesetztem Ausgangsmaterial α- (3-Carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.07hept-2-en-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester im in der folgenden Tabelle beschriebenen Verhältnis.

Reaktionsmittel (Molverhältnis)

Lösnngsnittel

Reaktlons- Reaktions- Ausgangstemperatur, zeit. material _C Std^ : Produkt

10

SnCl2 (1.2) SnCl2 (1.4)	Äthylengly- koldimethyl- äther THF	20 - 25 20 - 25	4,75 24	? : 1 :	1 1
SnCl2 (2.8)	THF	20 - 25	24	1 ί	1*
SnCl2 (1.2)	THF	20 - 25	7,5	4 :	1
CH3N O (l.O)
IO £ NaHCO	Aceton	20 - 25	2+2	C :	1*
ZnCl2 (1.2)	THF	20 - 25	2	1 :	1
ZnCl2 (1.2)	THF	20 - 25	24	1 :	1*
ZnCl2 (2.4)	THF	20 - 25	24	1 :	1*
ZnCl2 (2.4)	DMF	20 - 25	5	1 :	0
ZnCl2 (1.2)
CH3N O (l.O)	THF	20 - 25	0,25	0 :	1

THF : Tetrahydrofuran

DMF : Ν,Ν-Dimethylformamid

* : Das Reaktionsgemisch verfärbt sich und enthält Nebenprodukte .

709846/0866

- &-τ5 ?7187Η

IV. Zu Oxazolidinen führende Reduktion

COOR¹ COOR¹

I ^NCH ° I ^N(

COB ^J COB

Beispiel IV - 1 (R¹ = -CH₃, COB = -₂₆₅ Eine Lösung von 32,78 g α-(3-Carbomethoxy-7~oxo-4-oxa-2,6-diaza-bicyclo/3.2.u7hept-2~en-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester in 500 ml Tetrahydrofuran, das 5 "A V/asser enthält, v/ird mit Aluminiunamalgara vermischt, das aus 22,95 g Aluminium und einer 0,5prozentigen wäßrigen Lösung von Quecksilberchlorid hergestellt worden ist. Das Rsaktionsgeraisch v/ird 50 Minuten bei 20 bis 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch v/ird mit Äthylacetat verdünnt und rait schnell filtrierender Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 22,02 g a-(3^-Carbornethoxy-7-oxo-4-oxa-2, G-diaza-bicyclo/^^.o/heptan-G-yli-a-isopropylidenessigsäurebenzylester vom Fp. 113 bis 115°C (Ausbeute: 61 % d. Th.)

IR : v^CHC13 3366, 1776, 1722, 1633 cm"¹ max

NMR : 6^CDC13 l_;88s3H, 2,l5s3H, 3_f17brslH, 3_f75s3H, ^

5,23s2H, 5,65brslH, 5
[cc]_D -9U_tk ± 2,7⁰C (c = O₇5OU, CHCl₃)

^U 709846/0866

77187 1 A Beispiel IV-2 (R¹ =-- CH₇,, COB = --COOCH₂C₆H₅) Eins Lösung von 75 g ft- (3 -Cgilwiethoxy-7-oxo-4-oxa~2,6-diazabicyclo/3.2. c/hept-2 ;.n--6■ y 1) -cc-1sopropylidenessigsäurebenzyleator in 9OO ml Tetrahydrofuran, das 5 ^rA V/asser enthält, wird mit Aluminiumsmalgam vermischt, das aus 26,3 g Aluminium und 2,5 % einer v/äßrigen Quecksilberchlo-

ridlösung hergestellt worden irt. Da? Gemisch wird 20 Min. unter Einfühlung gerührt. Anschließend v;ird dan Rooktionnge-

itiisch mit Diatomeenerde filtric t, mit Kthylacetat verdünnt, 10

mit einer v/äßrigen Lösung von Ticirriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und mit Dj äthylV" Lhor vermischt.. Vas erhaltene krista.1 line Produkt v/ird abfiltriert. Man erhält 47,02 g oi - (]5§*-Carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2, G-diazabicyclo/ä ♦ 2.07heptan-6-yl) -o^-iso-

ο

propylidenessigsaurebenzylester vom Fp. 113- 115 C (Ausbeute 62,4 % d. Th).

Beispiel IV-3 (R¹= -CH₃, COB= -COOCH₂CgH₅, Hai = Cl)

65,5 g 6-Ajninopenicillan-p-tol u lsulfonsäurebenzylester werden 20

in anologer Weise wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben methoxyliert. Man erhält 59,9 g o(- (2o(-Chlor-3ß-methoxallylamino-4-oxoazetidin-1-yl)-o^-isopropylidenessigsäurebenzylester, die in 740 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einem Gemisch von 24,24 g

Zinkchlorid,16,3 ml N-Methylmorpholin und 226 ml Diäthyläther 25

40 Min. bei 20 bis 25 C in einem Stickstoffstrom, behandelt werden. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Man erhält 50,79 gJr(3-Carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-

2,6-diazabicylo/3.2.oyhept-2-en-6-yl)-«(-isopropylidenessigsäure-L 709846/0866 J

BAD ORIGINAL

benzylester. Das Produkt ν;.Led mit Aluminiuntamalgam in Tetrahydrofuran behandalt und an 3ili<-agel chromatographiert. Man erhält 18,07 g v(- (3'£ Carbonic: the ^ ·7-ο:;ο-4 -oxa-2 , 6-diazabicyclo-/3.2.0/heptan-6-yl) -^-isopropylidenessigsäurebenzylester vom Fp. 114 bis 116°C (Ausbeute 44 % d.Th.).

Beispiel IV-4 (R¹= -CIi₂CgH₅, cüiv -COOCH₃) Eine Lösung von 5,00 g J^- (3-Carbiibenzoxy-7-oxo-4-oxa-2 , 6-diasabicyclo/S , 2,0/h.i-pt-.-2- ojn-C-yl) ~.i- isopropyl id onossigsäure-

methylester in 100 ml TGcrahydcofuran, das 5 % Wasser enthält, wird mit Aluminiumamalgam, das aus 4 g Aluminium und 0,5 g Quecksilberchlorid !!«ryesL^llt v;orden ist, versetzt. Das Gemisch v/ird 1,5 Stunden bai 20 bis 25°C gerührt, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet and unter vermindertem Druck

.,,

konzentriert. Man erhält 4,92 g /.- (3S-Carbobenzoxy~7-oxo-4-oxa-2, ö-diazabicyclo^. 2.0/heptan-6-yl) -Jrisopropyl idenacetat als Rohprodukt (Ausbaute 98,4 % d. Th).

709846/0866 BAD ORIGINAL

π 271871Α

IR : v^CHC13 3380, 178Ο, 1730 cm"¹
max

NMR : 6^CDC13 l,77s3H, 2,07s3H, 3,75s3H, 5,OOd(3_;5Hz)lH, 5,17s2H, 5,67slH, 5_;83d(3,5Hz)lH, 7,^Os5H.

Beispiel IV-5 (R¹= -CH₃, COB= -COOCH(C₆H₅)₂) Eine Lösung von 23,Og α-(3-Carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.07hept-2-en-6-yl)-a-isopropylidenessig- säurediphenylmethylester in 480 ml Tetrahydrofuran, das 5 % Wasser enthält, wird mit Aluminiumamalgam versetzt, das aus 10 g Aluminium und 250 ml einer 0,5proζentigen Quecksilberchloridlösung versetzt wurde. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 20 bis 25⁰C gerührt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther im Verhältnis 1 : 5 umkristallisiert. Man erhält 17,5 g α-(3ξ-Carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3·2. 0,/heptan-6--yl )-aisopropylidenessigsäurediphenylraethylester vom Fp. I36 bis 139°C (Ausbeute: 76 S* d. Th.).

Vl ³³⁷⁰· ¹⁷⁸⁰· ¹⁷³⁰' 171O(sh) cm"¹

NMR : 6 3 l_;87s3H, 2,13s3H, 3,30-2,7OmIH, 3,7Os3H, 4,73d

(3,5Hz)IH, 5_;5OslH, 5,67d(3,5Hz)IH, 6,87slH, 7_;30sl0H.

709846/0866

V. N-Acylierung

"COOR

HN
O

NC=C'^CH3

CH,

COB

?7 1 87 1 A

COOR

Acyl N

vCH,

COB

Beispiel 5-1 (R¹= -CH₃, COB = -COOCH₂C₆H₅, Acyl = C₆H₅CH₂CO-)

Eine Lösung von 32,6 g α-(3£ -Carbomethoxy^-oxo^ diazabicyclo/3 · 2.0_/hep tan-6-yl )-a-isopropylidenessigsäurebenzylester in 750 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 9>5 ml Pyridin und 15,1 ml Phenylacetylchlorid in 144 ml Tetrahydrofuran bei

_o unter

-20 C unter Rühren und/ einem Stickstoffstrom versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 55 Minuten gerührt, in 700 ml Eiswasser gegossen, 5 Minuten verrührt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 46,4 g α-(3ξ-Carbomethoxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.Q/heptan-6-yl)-cc-isopropylidenessigsäurebenzylester als Rohprodukt (Ausbeute 107 Sa d.

25 Th.).

IR :

NMR

^CHC1
max

^CDC1

v3 1787, 1762, 1725, 167** cm max

"¹

3 l_;92s3H, 2,20s3H, 3,78s3H, 3_;92s2H, 5 5_;23s2H, 6_;O2d(4Hz)lH, 6,13SlH, 7,38s5H,

709846/0866

Beispiel V-2 (R¹ = -CH₃, COB =

? 71 a 7 η

Acyl = C₆HrCH₂

Eine Lösung von 360 mg α- (3£ -Carbomethoxy^-oxo-4-oxa-2, 6-diazabicyclo/3 · 2.O/heptan-6-yl)-c-isopropylidenessigsäurebenzylcster in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,1 ml Pyridin und anschließend mit 255 mg Chlorameisensaurebenzylester unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch 90 Hinuten gerührt. Nach Vermischen mit Wasser und Äthylacetat wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an Silicagel, das 10 Ji V/asser enthält, chromatographiert. Man erhält 306 mg α-(~5ξ -Carbomethoxy-2-carbobenzoxy-7-0Xo-^-OXa-2,6-diazabicyclo/3· 2. OjTheptan-6-yl )-ccisopropylidenessigsäurebenzylester (Ausbeute: 61,7 % d. Th.). IR : v^CHC13 1785, 1750, 1720, l635 cm"¹ max

NMR : 6^CDC13 l,88s3H, 2,02s3H, 3,78s3H, 5,97d(5Hz)lH, 6_;O7slH, 5,25m'4H, 5,37d(5Hz)lH,

Beispiel V-3 (R¹ = -CH , COB = COOCH₂C₆H₅₁

Acyl = C₆H₅CO-)

Eine Lösung von 5 g α- (3 <^-Carbomethoxy-7-oxo-4-oxa-2, 6-diazabicyclo/B.2.o/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester in 100 ml Tetrahydrofuran v;ird tropfenweise mit 1,82 ml Pyridin und einer Lösung von 2,86 g Benzoylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran bei 0⁰C unter einem Stickstoffstrom versetzt. Mach 20 Minuten wird da;> Keaktionsgemisch auf 20 bis 25°C erwärmt. Nach v/eiteren 2 Stunden wird das Ge-

L_ misch mit Eiswascer verdünnt und mit Äthylacetat extra-

709846/0866

- M ?7187 1 A

hiert. Der Extrakt wird mit einer wäßrigen Natriumsulfatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 7,02 g oc-(3 ^ -Carbomethoxy-2-benzoyl~7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3·2.o/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester als Rohprodukt.

NMR : 6^CDC13 l,93s3H, 2_;22s3H, 3₇82s3H, 5,l8s2Ji, 5,22cl(4Hz)lH, 6_;Od(J|Hz)lH, 6,57slH, 7,2-8_; 3mllH.

Beispiel V-4 (R¹ = -CH₃, COB = -COOGH₂C₆H₅,

Acyl = C₆HcCH₂SO₂-)

Eine Lösung von 500 mg a-(3 £-Carbonethüxy-7-oxo-4-oxa-2₃6-diazabicyclo/35. 2.o/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylest-^r in 10 ml Tetrahydrofuran v;ird nit 0,37 ml Triäthylamin und 3^3 ^'g Phenylmethansulfonylchlori.d unter Sis- ■ kühlen unr» eine^m. Stickstoff strom versetzt und das Genisch 25 Minuten gerührt. Das Reaktionsgenisch v/ird in Eisv/assergegcssen und mit Äthyiacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 755 mg α-(3 ^-Carboraethoxy^-phenylmethansulfonyl-^-oxo-A-oxa-^,6-diazabicyclo/3.2.0/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester.

NMR : 6^CDC13 l_;87s3H, 2_;17s3H, 3_;77s3H, ft₇57s2H, 5,23s2H,

5_; 27d(^H_z)lII, 5_;95d(/HIz)IH, 6,2OsIH, 7,2-7, 6mlOH.

7098A6/Q866

_Λ 27187Η

Beispiel V-5 (R = -CH₂C₆H₅, COB = -COOCH,,

Acyl = C₆H₅CH₂CO-)

Eine Lösung von 4,90 g α- (3ξ -Carbobenzoxy^-oxo^-oxa^, 6-diazabicyclo/B^.O/heptan-ö-ylJ-a-isopropylidenessigsäuremethylester in 50 ml Tetrahydrofuran v/ird mit 2,4 ml Triäthylamin und anschließend mit 2,5 ml Phenylacetylchlorid unter Eiskühlung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt v/ird mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an 150 g Silicagel, das 10 Si Wasser enthalt, chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und 10 >ί Äthylacetat eluiert. Man erhält 4,37 g <x-(3 ^ -Carbobenzoxy^-phenylacetyl^-oxo^-oxa^.ö-diazabicyclo^^.o/heptan-ö-ylj-a-isopropylidenessigsäuremethyl- ester (Ausbeute: 67,2 Ji d.Th.)

IR : v^CHC13 1795, 1760, 1730, 1675 cm"¹ max

NMR : 6^CDC13 l,73s3H, 2_;08s3H, 3,7Os3H, 3_;83s2H, 5_?13brs3H,

5,93d(3;5Hz)lH, 6_;O7slH, 7,2Os5H. 20

Beispiel V-6 (R¹ = -CH₃, COB = -COOCH(C₆Hg)₂

Acyl = C₆H₅CH₂CO-)

Eine Lösung von 16,46 g α- (3 £ -Carbomethoxy^-oxo^-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.0_/heptan~6-yl )-a-isopropylidenessigsäure diphenylmethylester in 160 ml Methylenchlorid wird mit 9,6 ml Triäthylamin und 9 ml Phenylacetylchlorid unter Eiskühlung versetzt. Das Reaktionsgenisch v/ird 2 Stunden bei 20 bis 25⁰C gerührt, anschließend mit V/asser gewaschen,

L J

709846/0866

?7187U über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an 200 g Silicagel, das 10 ^c/i Wasser enthält, chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und 10 $ό Äthylacetat eluiert. Man erhält 17 bis 19 g α-(3 2: -Carbomethoxy-^-phenylacetyl-T-oxo-^- oxa-2,6-diazabicyclo/3·2.o/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 80 bis 90 prozentiger Ausbeute.

¹⁷⁹⁰' ¹^⁶⁰' 1730, 1675 cm"¹

CDCl

NMR : δ 3 l_;9Os3H, 2,l7s3H, 3,7Os3H, 3_;83s2H, ft_;97d(3 5,8Od(3_;5Hz)lH, 5_;97slH, 6,8OsIH, 7,2OsIOH.

VI. Abspaltung der Schutzgruppe R

COOR^{1 C00H}

JL JL

^^O AcylN0

I ^NCH ι —3

COB ³ COB ^J

Beispiel VI-1 (R = -CH₃, COB = -₂₆₅

Acyl ist C₆H₅CH₂CO-)

Eine Lösung von 39 g a-(3üT-Carbomethoxy-Z-phenylacetyl-?- oxo-^-oxa-2,G-diazabicyclo/^ 2.Q7heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzytester in 628 ml Aceton wird mit 228 ml Wasser und. anschließend tropfenweise mit 90,8 ml einer 1,0 η wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid versetzt. Das Reaktions^;e:nisch wird 1 3tur.de unter Eiskühlung gerührt, mit 630 ml Eisv.-asser, das mit Äthylacetat bedeckt ist, verdünnt,

j_ mit 20prozentiger Salzsäure auf pH 2 gebracht und an- _j

709846/0866

π J(/ 271871A

schließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 41,7 g a-(3^-Carboxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo /3 2.0/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester als Rohprodukt.

IR : v^CHC13 3500, 1785, 172**, 170**, 1672 cm" max

NMR : 6^CDC13 1.85s3H, 2,13s3H, 3,87s2H, 5,1-5,2mlH, 5_rl8s2H,

6,OOd(4Hz)lH, 6,O3slH, 7,3Os5H, 7_;37s5H, 9_/ ⁱ»7brslH. '

BeisOiel VI-2 (R¹ =-CH,, COB = -COOCH₀Cz-H₁-, — 3 2 6 5'

Acyl = C₆H₅CH₂OCO-)
Eine Lösung von 1,482 g c-(3ζ -Carbomethoxy-2-carbobenzoxy-

7-oxo-4-oxa-2, 6-diazabicyclo/3 ■ 2.0_/heptan-6-yl)-a-isopropy-15

iidenessigsäurebenzylester in 20 ml Aceton wird mit 5 "1 einer 0,6 molaren wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid unter Eiskühlung versetzt. Das Reakti ons genii sch wird 45 Minuten gerührt, anschließend mit 2n Salzsäure neutralisiert und mit

Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewa-20

sehen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 1,27 g α-(3ξ -Carboxy^-carbobenzoxy^-oxo^-oxa-2, 6-diazabicyclo/3.2.0/heptan-6-yl)-c(-isopropylidenessigsäurebenzylester als Rohprodukt (Ausbeute: 88,5 #d.Th.)

NMR : 6^CDC13 l,83s3H, 2,l8s3H, 5,8Sd(SHz)IH, 5,97slH, 6,9OsIH,

5_;13s2H, 5,17s2H, 7,3OmIOH.

7098A6/O866

#S 27187H

Beispiel VI-3 (R¹ ^-CH₃, COB = -COOCH₂C₆H₅,

Acyl = C₆H₅CO-)

Eine Lösung von 7,02 g a-(3£-Carbomethoxy-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3·2.0/heptan-6-yl)-a-isopropyliden- essigsäurebenzylester in einem Geaiisch von 85 ml Aceton und 26,5 ml Wasser wird mit 20 ml einer 1,012 η wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid bei -3 bis -4⁰C innerhalb 1 Stunde versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat gev/aschen. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt, mit 4n Salzsäure auf pH 2,0 gebracht und anschließend mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wird mit V/asser gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 6,34 g a-(3^'-Carboxy-2-benzo~ yl-7-oxo-4-oxa-2,ö-diazabicyclo/s.2.O/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester als schaumartiges Produkt. IR : v^CHC13 3500, 1788, 1730, 1663 cm"¹

NMR : 6^CDC13 l_;93s3H, 2_;l8s3H, 5_;17ABq(l4;13Hz)2H, 5,20d(4H_z)lH, 6,03Cl(JtHz)IH, 6₇57slH, 7_; 2-8, 3mllH.

Beispiel VI-4 (R¹ =-CH_3> COB = -COOCH₂C₆H₅,

Acyl = C₆H₅CH₂SO₂-)

Eine Lösung von 756 mg α-(3'ξ -Carbomethoxy-2-phenylmethansulfonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.0_7heptan-6-yl)-aisopropylidenessigsäurebenzylester in einem Gemisch von 9 nil Aceton und 2,7 ml V/asser wird mit 1,85 ml einer 1,012η wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid unter Eiskühlung versetzt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegos-

709846/0866

- ¹M- '

M 27187H

sen, mit Äthylacetat vermischt, mit 2n Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2 gebracht und mit Äthylacetat getrocknet.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 705 mg α-(3ξ -Carboxy-2-phenyimethansulfonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3-2 0/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester.

IR : v^CHC13 1785, 1728, 163k, 1603 cm"¹ max

NMR : 6^CDC13 l,83s3H, 2_f10s3H, 4,5782H, 5_;22s2H, 5,27d(4Hz)lH,

5,93d(4Hz)lH, 6,25slH, 7,2-7,6InIOH, 9_fO3slH.

Beispiel VI-5 (R¹ =C₆H₅CH₂-, COB =-COOCH₃,

Acyl = C₆H₅CH₂CO-)
Eine Lösung von 4,24 g a-(3£-Carbobenzoxy-2-phenylacetyl-7-

oxo-4-oxa-2,S-diazabicyclo/B·2.o/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester in 64 ml Tetrahydrofuran wird an 1,3 g 5prozentigem Palladium-auf-Aktivkohle bei Atraosphär&ndruck katalytisch hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 3,38 g a-(3£-Carboxy-

2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3-2.Q7heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäuremethylester als Rohprodukt in quantitativer Ausbeute.

^{IR : v}m^^{13 3500}' ¹79O, 1735, 1685 cnT¹

CDCl
3

6,13d(3,5Hz)IH, 6,1.5slH_f 7,4085H, 8,17brslH.

CDCl
NMR : 6 3 1.9OS3H, 2,20s3H, 3,78s3H, 3,97s2H, 5,3Od(3,5Hz)IH,

709846/0866

?7187U Beispiel VI-6 (R¹ =-CHj, COB = -COOCH(C₅H₅J₂,

Acyl = C₆H₅CH₂CO-)

Ein Lösung von 11,3 g α-(3ζ -Carbomethoxy-2-

phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.O/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 230 ml Aceton wird mit einer Lösung von 9OO rag Natriumhydroxid in 36 ml Wasser unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wird mit'Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird ~n t ','asser gewaschen, über Magnesiumsv.t fat re trocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. K?.^ erhält 12,54 g α-(3^-Carboxy-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,bdiazabicyclo/3-2.0/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäuredi- phenylmethylester als Rohprodukt

NMR : 6^CDC13 l_;89s3H, 2,17s3H, 3,89s2H, 5,O8d(3,5Hz)lH, 5,92d

(3,5Hz)IH, 6_;O9slH, 6,93slH, 7₇33sl0H, 7,53brslH.

Bei der Behandlung mit Diazomethan in Diäthyläther kann das Reaktionsprodukt in das Ausgangsmaterial überführt v/erden.

VII. S'lurehalo^enide

VIII. Diazokctone

IX. Halogenmethy!ketone

709846/0866

COOH

AcylN O

COB

Hal^J

COHaI' Acyl N Γ^ Ο

VII

COCHN,

AcylN

COB

COCH Z

CH,

viii

HZ

CH,

IX

AcylN O

COB

^CH, W

COB

Beispiel IX-1 (COB = -COOCH₂C₆H₅, Acyl = C₆H₅CH

Z = Cl)

Eine Lösung von 435 mg α- (3 ^-Diai:oacetyl-2-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2, 6-diazabicyclo/3»2.0/heptan-6-yl)-a-isopropyli- ^ denessigsäurebenzylester in 4 ml Methylenchlorid wird mit 1 ml 16 % Chlorwasserstoff enthaltendem Diäthyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird ~j>0 Minuten bei 20 bis 25⁰C gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 433 mg α-(3^-Chloracetyl-2-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.0_/heptan-6-yl)-/Lsopropylidenessigsäurebenzylester in kristalliner Form.

-1

IR : v™-"-3 1785, 1720 cm .CDCl

NMR : δ 3 l_;80s3H, 2_;20s3H, ^4352H, 5,O8m4H, 5,

6_r10d(5Hz)IH, 6_fk3sin, 7,

709846/0866

Γ - ff - Π

?3 27187U Beispiele VIl bis VII1-2 (COB = -COOCHpC₆H₅,

Acyl = C₆H₅CH₂OCO-, Hal¹ = Cl)

Eine Lösung von 1,44 g α-(3^-Carboxy-2~carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3-2.0/heptan-6-yl)-α-isopropylidenessigsäurebenzylester in 15 ml Benzol wird mit 0,09 ml N,N-Dime-

werden thylformamid versetzt,lind anschließend/tropfenv/eise 0,3 ml Oxalylchlorid unter Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 20 bis 25°C gerührt. Die erhaltene Lösung von a-(3^-Chlorcarbonyl-2-carbobenzoxy-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3-2.0/heptan-6-yl)-ct-isopropylidenessigsäu- rebenzylester wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther unter Eiskühlung vermischt und anschließend 30 Minuten bei 20 bis 25⁰C ge-

^ rührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand von 1,519 g wird an Silicagel, das 10 Ü V/asser enthält, chromatographyert. Man erhält 886 mg a- (3^" -Diazoacetyl^-carbobcnzoxy-^-oxo-^-oxa-2,6-diazabicyclo/3·2.O/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessig-

²^ säurebenzylester als gelbe Festsubstanz (Ausbeute: 58,6 $j d.Th.)

^{IR : v}™¹3 2200, I78O, 1720, 165Ο an"¹

CDCl
NMR : 6 3 l_;87s3H, 2_;l8s3H, 5,Ο5πι4Η, 5,43d(5Hz)lH, 5_;75slH,

6,O5d(5Hz)lH, 6,O8slH, 7
■

709846/0866

90 271871A Beispiele VII, VIII und IX-3 (COB = -COOCH₃, Acyl = C₆H₅CH₂CO

HaI¹ = Cl, Z = Cl)

Eine Lösung von 1,45 g α-(3~ζ -Carboxy^-phenylacetyl^-oxo-UrOxa-2,6-diazabicyclo/3·2·O/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäuremethylester in 7 ml Methylenchlorid wird mit 1,2 ml Thionylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene α- (3"ξ -Chlorcarbonyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2, 6-diazabicyclo/3 2.0_/heptan-6-yl)-a-isopropyli-

denessigsäuremethylester wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 15 ml Diazomethan in Diäthyläther vermischt, das aus 1,5g Nitrosomethylharnstoff hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 20 bis 25°C gehalten. Zu der erhaltenen Lösung von α-(3ξ -Diazoacetvl-2-phenylncetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.0_7heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäuremethylester wird unter Eiskühlung Chlorwasserstoff gas eingeführt, bis die Diazoketon-Zone verschwindet. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand an 17 g Silicagel, das 10 ii V/as-

ser enthält, chromatographyert und mit einem Gemisch von Benzol und 10 % Äthylacetat eluiert. Man erhält 1,19 g α-(3£ -Chloracetyl^-phenylacetyl-^-oxo-A-oxa-^jö-diaza'bicyclo/3·2.O/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäuremethyl-

ester (Ausbeute 75,3 S« d. Th.)
_χ

IR : v^CHC13 I79O, 1725, 1705, 1670 cm max

NMR : 6^CDC13 l,83s3H, 2,l5s3H, 3,77s3H, 3,92s2H, «»_;37s2H,

5,25d(3_;5Hz)lH, 6,10d(3,5Hz)lH, 6_;29slH, 7,37s5H.

709846/0866

!H 77187U Beispiele VII, VIII und IX-4 (COB = -COOCH(C₅H₅)_£

Acyl = C₆H₅CH₂CO-, Hal¹ = Cl,

Z = Cl).

Eine Lösung von 1,774 g a-(3£ -Carboxy-^-phenylacetyl-^- oxo-4-oxa-2, ö-diazabicyclo/^· 2.0_/heptan-6-yl)-oc-isopropylidenessigsäurediphenylmethylcster in einem Gemisch von 18 ml Benzol und 0,1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 0,43 ml Oxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 20 bis 25⁰C gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Das so erhaltene oc-(3£ -Chlorcarbonyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,e-diazabicyclo/^·2.Q7heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylinethylester wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 15 ml einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther unter Eiskühlung vermischt, die aus 1,5g Nitrosomethylharnstoff hergestellt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt. Die so erhaltene Lösung von α-(3ϊξ -Diazoacetyl^-phenylacetyl^-oxo^-oxa-2,6-diazabicyclo/3-2.0/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester wird mit einer Lösung von Chlorv/asserstoff in Diäthyläther versetzt, bis die Diazoketonzone verschwindet und das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an 40 g Silicagel, das 10 % Wasser enthält, chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und 10 % Äthylacetat eluiert. Man erhält 1,59 g α-(3ξ -Chloracetyl^-phenylacetyl^-oxo^-oxa^jo-diazabicyclo/3.2.o/heptan-6-yl)-a-isopropyliden in Diphenylmethylester (Ausbeute: 84,7 v* d. Th.).

709846/0866

27187 1 A

^{IR :} V^^{3 1785}' ¹⁷³⁰' ^l67° ⁰^¹

CDCl
NMR : δ 3 l,8Os3H, 2,12s3H, 3,78s2H, 4.25S2H, 5_;00d(3,5H_z)lH,

5,83d(3₇5Hz)lH, 6₇13slH, 6,85SlH, 7,23slOH.

Beispiel IX-5 (COB = -COOCH(C₅H₅)₂, Acyl = C₆H₅CH₂CO-,

Z = OAc)

Eine Lösung von 200 mg α-(3^ξ -Diazoacetyl-2-phenylacetyl-7-0x0-4-oxa-2, e-diazabicyclo/3 · 2.o/heptan-6-yl )-oc-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 2 ml Essigsäure wird rait 0,045 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das Reaktionsgeraisch in Eisvasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser, einer wäßrigen Lösung von Katriumbicarbonat und anschließend nochmals nit Nasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltenen 205 rag Rückstand werden mit Hilfe eier Dünnschichtchronatographie gereinigt. Man erhält 65 rag α- (3(^-Acetoxyacetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,G-diazabicyclo/B 2.0/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester (Ausbeute: 30 & d. Th.).

20

IR : v^CHCl3 1788, 1752, 173Osh, l675 cm" max

NMR : 6^CDC13 l,8Os3H, 2_;O3s3H, 2,15s3H, 3,80s2H, 4

5_r00brlH, 5,82d(i|IIz)lH, 6,O8slH, 6_;8OslH,

25

709846/0866

7718714

?.ιιτη Hethy!keton

COCH₀Z

COCH

COB

COB

Beispiele VII, VIII, IX und X-1

(COB =-COOCK₂C₆H₅, Acyl = C₆H₅CH₂CO-, Hal¹ = Cl, Z= C1->H) Eine Lösung von 10 g a-(3^-Cai'boxy-2-phe;nylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3-2.0/heptan-6-yl)-a-isopropyli'ienes- ?igsäurebenzylester in 120 ml Benzol wird mit 0,25 ml N,N-Dimethylformamid und 2,2 ml Oxalylchlorid versetzt un^ das Reaktion?gemisch 45 Minut-3η bei 20 bis 25°C gerührt. Die erhaltone Lösung von a-(3E -Chiorcarbonyl-^-pheriylacetyi-yoxo-4-oxa-2. ^c~&i&zQ^y>? eye¹ o/?. "> - 07hept?n-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester vird auf etwa die Hälfte des Volumens konzentriert und anschließend tropfenv/eise unter Eiskühlung zu einer Lösung von Diazomethan in 250 ml Diäthyläther, die aus 13 g Nitrosomethylharnstoff hergestellt worden ist, gegeben. Nach 20minütigem Rühren wird die erhaltene Lösung von α-(3^-Diazoacetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3-2.0/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester wird mit 10 ml einer 16 5» Chlorwasserstoff

²^ enthaltenden Diäthylätherlösung vermischt. Nach 85 Minuten wird das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene ei-(3^ -Chloracetyl^-phenylacetyl-T-oxo-^-oxa^,6-

diazabicyclo/3·2.07heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäure- _L 709846/0866 _j

_ π

SV 77187Η

benzylester (IR: v^^X3 1786, 1724, 1674 cm"¹) wird in 100 ml Essigsäure gelöst und mit 10 g Zinkpulver vermischt, das zuvor mit Salzsäure, Wasser, Äthanol und Diäthyläther gewaschen worden war. Anschließend wird 90 Minuten bei 20 bis 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat in 90 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, einer wäßrigen Lösung von Matriumbicarbonat und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten

Ό Druck konzentriert. Die erhaltenen 9|68 g Rückstand v/erden an 200 g Silicagel, das 10 5» Wasser enthält, chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Diäthylacetat (7:1) eluiert. Man erhält 7,208 g α-(3ξ-Acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3·2.O/heptan-6-yl)-a-

^ isopropylidenessigsäurebenzylester (Ausbeute:V9,7 Si d. Th.).

IR : v^CHC13 1785, 1727, 1703, 1670, 1603, 1585 cm"¹ max

NMR : 6^CDC13 l;85s3H, 2_;l8s3H, 2_;28s3H, 3_f92s2H, 5 _?15<ΐ(4ΐΙζ)ΐΗ,

5,23ABq(l4;l3Hz)2H, 6_;O3d(f»Hz)lH, 6,15SlH, 7,38s5H, 7.42S5H.
'

Beispiel X-2 (COB = -COOCH₂C₆H₅, Acyl = C₆H₅CH₂OCO-,

Z = Cl-* H)
Eine Lösung von 433 mg α-(3ξ-Chloracetyl^-carbobenzoxy-?-

oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3·2.O/heptan-6-yl)-a-isopropyli-25

denessigsäurebenzylester in einem Gemisch von 4 ml Methylenchlorid und 4 ml Essigsäure wird mit 450 mg Zinkpulver versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei 20 bis 25⁰C gerührt. Das

Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Wasser L 709846/0866 _,

1ί 27187Η verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 375 mg α-(3«£ -Acetyl-2-carbobenzoxy-7-oxo-A-oxa-2,6-diazabicyclo/3-2.0/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäure- benzylester als Öl (Ausbeute: 98 % d. Th.).

NMR : 6^CDC13 1j8Os3H, 2_?17s3H, 2,26s3H, 5

5j97slH, 6_;Od(5Hz)lH, 7,3παθΗ.

Beispiel VII, VIII, IX und X-3

(COB = -COOCH₂C₆H₅, Acyl = C₆H₅CO-, Z = Cl->H) Eine Lösung von 5,8 g α-(3|"-Carboxy-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3 2.0/heptan-6-yl)-ct-isopropylidenessigsäurebenzylester in einen Gemisch von 70 ml Benzol und 0,14 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 1,33 ml Oxalylchlorid bei 20 bis 25°C unter einem Stickstoffstrom versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten stehengelassen und dann auf die Hälfte seines Volumens konzentriert. Die erhaltene Lösung von α-(3ξ -Chlorcarbonyl-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.0_/heptan-6-yl )-cx-isopropylidenessigsäurebenzylester wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther vermischt, die aus 4 g N-Nitrosomethylharnstoff hergestellt worden ist.

Die erhaltene Lösung von cc-(3^ -Diazoacetyl-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3·2.O/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessi£5^:iurebenzylester wird mit 2,1 ml 0,47 g Chlorwasserstoff enthaltendem Diäthyläther bei O⁰C vermischt und nach

ι 709846/0866

27187Η 2 Stunden eingedampft. Man erhält 6,3 g α-(3^" -Chloracetyl-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3·2.0/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester als gelbbraunes öl.

Dieses Produkt wird in 60 ml Essigsäure gelöst und mit 5,8 g aktiviertem Zink unter einem Stickstoffstrom bei 20 bis 25⁰C vermischt. Das Gemisch wird 25 Hinuten gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wäßrigen Lösung von Matriumbicarbonat und ^T.vasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5,04 g a-(3?-Acetyl-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3 · 2.0_/heptan-6-yl )-cr-isopropylidenessigsäurebenzylester. Das Rohprodukt wird an 200 g Silicagel, das 10 Ja Wasser enthält, chromatographyert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (5:1) eluiert. Man erhält 2,9 g reines Produkt (Ausbeute: 46,5 Ji d. Th.)

CHC¹1
^{IR : V}max ^{3 1785}' ¹732, l66O cm"¹

NMR : 6^CDC13 l,85s3H, 2_;l₇s3H, 2_;3Os3H, 5,17d('iHz)lH_f 5,22ABq _M (15;12H_Z)2H, 6_;O5d(4Hz)lH, 6_;5OslH, 7,2-8,ImIlH.

[α3d¹'⁵ -91,7° (c = 0_fhl2, CHCl₃)

Beispiele VII, VIII, IX und X-4

(COB = -COOCH₂C₆H₅, Acyl = C₆H₅CH₂SO₂-, Hal¹ = Cl, Z = Cl-* H) Eine Lösung von 600 mg α-(3£, - Carboxy-2-phenylmethansulfonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diäzabicyclo/3·2.Q7heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigcäurebenzylester in 12 ml Benzol wird mit 40 ml Dimethylformamid und 0,12 ml Oxalylchlorid versetzt und das

709846/0866

27187H

Gemisch 20 Minuten bei 20 bis 25°C stehengelassen. Das Reaktionsgerais ch wird auf ein Drittel seines Volumens konzentriert, mit 6 ml Methylenchlorid verdünnt und mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthylather bei -20⁰C vermischt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml einer ätherischen Lösung von 0,24 g Chlorwasserstoff bei -20⁰C vermischt und nach weiteren 50 Minuten unter vermindertem Druck bei 0⁰C eingedampft. Das erhaltene a-(35-Chloracetyl-2-phenylmethansulfonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3-2.0/ heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester wird in 6 ml Eisessig gelöst, mit 600 mg aktiviertem Zinkpulver vermischt und 140 Minuten bei 20 bis 25⁰C gerührt. Nachdem das Zinkpulver entfernt v/orden ist, wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit 'iasser, einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und nochmals Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltenen 563 mg Rückstand werden an 17 g Silicagel, das 10 ^c/i Wasser enthält, chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (7:1) eluiert. Man erhält 377 mg oc-(3(£-Acetyl-2-phenylmethansulfonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3·2.O/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester (Ausbeute: 64 S'» d. Th. bezogen auf die Ausgangsprodukte von Beispiel 48).

IR : y^^X3 1790, 1735, 163h, 1608 cm"¹

IUcLA

CDPl

NMR : δ ^υχ3 l,77s3H, 2,13s3H, 2,l8s3H, 4,57s3H, 5_r17d('«z)lH, 5,23ABq(l4;12ir₂)2H, 5,97d(lfflz)lH_f 7,2-7,6mlOH.

709846/0866

27187Η Beispiel Χ-5 (COB = -COOCH₃, Acyl = C₆H₅CH₂CO-,

Z = Cl->H)

Eine Lösung von 1,28 g a-(3^-Chloracetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2, ö-diazabicyclo/^^.O./heptan-e-ylJ-a-isopropylidenessigsäureraethylester in 13 ml Essigsäure wird mit 2 g Zinkpulver vermischt und das Gemisch 1 Stunde bei 20 bis 25⁰C gerührt. Das Reaktionsgeraisch wird filtriert und das Filtrat in V/asser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird ml+ V/asser gewaschen, über Magnesiucisulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 1,125 g α-(3 ξ -Acetyl-P-phenylacetyl-y-oxo-^-oxa-2, 6-diazabicyclo/3.2.0./heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäureester (Ausbeute: 95,7 % d. Th.).

IR : V⁰¹¹⁰¹D 178Ο, 1730, 167Ο cnT¹

D1£C7C

NMR : 6^CDC13 1.82s3H, 2.17s3H, 2.27s3H, 3.78s3H, 3.92s2H,

5.3Od(3.5H_z)iH, 6.iOd(3.5Hz)iH, 6.i3slH, 7.37s5H.

Beispiel X-6 (COB = -COOCH(C₆H₅)₂, Acyl = C₆H₅CH Z = Cl-* H)

Eine Lösung von 1,59 g α- (3ξ -Chloracetyl^-phenylacetyl-?- oxo-4-oxa-2,e-diazabicyclo/^·2 Q7heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in 16 ml Essigsäure wird mit 1,5 g Zinkpulver versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei 20 bis 25°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der

, 709846/0866

27187H

Rückstand wird an 30 g Silicagel, das 10 S» V/asser enthält, chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und 10 Si Äthylacetat eluiert. Man erhält 1,21 g a-(3^ -Acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazaMcyclo/3·2.O/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester (Ausbeute: 81 Ϋ* d. Th. ).

"¹

IR : v^^X3 1785, 1730, 1670 cm
NMR : 6⁰⁰⁰¹D l,82s3H, 2_;15s3H, 2,22s3H, 3_f87s2H, 5,O7d(3.5H_z)lH, 5,9Od(3,5Hz)IH, 6,1OsIH, 6,97slH, 7,33slOH.

XI. Oxazolidinspaltung

COCH₀Z

JL

C^° AcylNH

COB ³ COB

Beispiel XI - 1 (COB = -COOCH₂C₆H₁₇, Acyl = C₆H₅CH₂CO-,

Z = H)

Eine Lösung von 550 mg a-(3£-Acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3-2.07heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester in 8 ml Tetrahydrofuran wird mit 5prozentiger Palladiuraaktivkohle versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei Atmosphärendruck katalytisch hydriert. Eas un-

lösliche Material wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltenen 471 mg Rückstand werden aus einem Gemisch von Diäthyläther

und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 421 mg L 709846/0866

AOO ?7187H

α-(3^-Acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo /3-2.07heptan-6-yl)-ot-isopropylidenessigsäure vom Pp. 80 bis 88⁰C (Ausbeute: 95 S^ d. Th.)

IR : v^CHC13 1783, 17^1, 167Ί, 1626, 1Λ98, 1^55 cm"¹ max

NMR : δ⁰⁰⁰¹^ l_f87s3H, 2,22s3H, 2,27s3H, 3,92s2H, 5,23d(i*Hz)lH, 5,8Od(JtHz) IH, 7,33s5H, 7,52slH.

Beispiel XI-2 (COB = -COOCH₂C₆H₅, ;.cyl = C₆H₅CH₂CO-, Z=H)

Eine Lösung von 1 g a-(3£-Acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/5·2.O/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester in einem Gemisch von 8 ml tert.-Butanol und 2 ml Trifluoressigsäure wird unter Eiskühlung mit Aluminiumamalgam vermischt, das aus 3 g Aluminium· hergestellt v/orden is^und das Genisch 2 Stunden gerührt.

Die überstehende Lösung, aus der das Amalgam entfernt worden ist, wird mit './asser vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, Vasser und einer gesättigten wäi3rigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltenen 237 mg Rückstand werden an Silicagel, das 10 Si Wasser enthält, chromatographiert. Man erhält 228 mg des Ausgangsmaterials und 326 mg a-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester (Ausbeute: 32,2 Ji d. Th.).

709846/0866

27187U Beispiel XI-3 (COB = -GOOCH₂C₆H₅, Acyl = C₆H₅CH₂CO-, Z = H) Eine Lösung von 9,62 g a-(3^-Acetyl-2-pheny2acetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3·2.Q7heptan-6-yl)-cx-isopropylidenessigsäurebenzylester in 20 ml Benzol wird mit 254 ml tert.-Butanol verdünnt und anschließend mit 48,4 g aktivem Zinkpulver vermischt. Anschließend werden 22 ml einer ätherischen Lösung von 16prozentigem Chlorwasserstoff tropfenweise unter Rühren und einem Stickstoffstrom zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Wasser und Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen 11,2 g Rückstand v/erden an 500 g Silicagel, das 10 % V/asser enthält, chromatographiert. Man erhält 1,03 g des Ausgangs-

¹^ materials und 4,3 g d-(2ß-Acetonyloxy-33-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester (Ausbeute: 44,7 % d. Th.).

IR : v^CHC13 3420, 1778, 1724, l684 cm"¹ max

NMR : 6^CDC13 l_?9Os3H, l_f97s3H, 2,25s3H, 3,6ls2H, 3^85brs2H, 20

5,O5-5_f4Om4H, 6_;35d(8Hz)lH, 7,33s5H, 7,28s5H.

[_a]22,5 __8j0 + _ljOo (_{c =} 0,476, CHCl₃)

Beispiel XI-4 (COB = -COOCH₂C₆H₅, Acyl = C₆H₅CH₂CO-, Z = H) Eine Lösung von 100 mg a-(3£-Acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3-2.o/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester in 1 ml Trifluoressigsäure wird mit Aluminiumamalgam vermischt, das aus 300 mg Aluminium herges 709846/0866

7718714 stellt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 20 bis 25⁰C gerührt, anschließend in Eisv/asser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Man erhält 68 mg eines Rückstands mit 60 bis 70 % oc-(2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester.

Die vorstehend beschriebene Umsetzung wird in einem Gemisch von Äthanol oder tert.-Butanol und Ameisensäure im Verhältnis 9 i 1 anstelle von Trifluoressigsäure durchgeführt. Dabei werden etwa 60 bis 90 rag Rückstand mit 30 % des gewünschten Endproduktes erhalten.

Beispiel XI-5 (COB = -COOCH₂C₆H₅, Acyl = C₆H₅CO-, Z = H) Eine Lösung von 107 mg a-(3£-Acetyl-2-benzoyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.0_/heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäure benzylester in einer Mischung von 0,5 ml Benzol und 3 ml tert.-Butanol wird mit 550 mg aktiviertem Zinkpulver bei 15⁰C

unter einem Stickstoffstrom versetzt. Anschließend werden 0,75 ml einer ätherischen Lösung, die 16 % Chlorwasserstoff enthält, tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge-

trocknet und eingedampft. Die erhaltenen 107 mg Rückstand werden an Silicagel, das 10 % Wasser enthält, chroraatographiert. Man erhält 45 mg a-(2ß-Acetonyloxy-3ß-benzamido-4-oxo-

azetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester als farb-L 709846/0866 _

?7187H losen Sirup (Ausbeute 42 ia d. Th.).

^{IR :} ^!S*^{3 3Z}*3O, 1775, 1720, 166**, l600, 1580 cm"¹

III αΛ

NMR : δ ^X3 l,93s3H, 2_;OOs3H. 2_;23s3H, 4_f03s2H, 5,17ABq

(l4;12Hz)2H, 5_;2Od(^Hz)IH, 5,23dd(8;4Hz)lH, 7,17d (8Hz)IH, 7_r2-8_fOinllH.

[a]*³ -12,4 ± 1,1° (c = 0_f4S>l, CHCl₃)

Beispiel XI-6 (COB = -COOCH₂C₆H₅, Acyl = C₆H₅CO, Z = H) Eine Lösung von 100 mg a-(3£ -Acetyl^-benzoyl-Y-oxo-^-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.0/heptan-6-yl)-oc-isopropylidenessigsäurebenzylester in 1 ml eines Gemisches von Trifluoressigsäure und tert.-Butanol im Verhältnis 1 : 4 wird mit Aluminiumamalgam vermischt, das aus 300 mg Aluminium hergestellt worden ist, und das Reaktionsgemisch 3 1/2 Stunden bei 20 Ms 25°C berührt. Anschließend wird mit Methylenchlorid verdünnt., nrt V/asser gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erh^teren 69 mg R'ic^vster.d enthalten Avsgangsmaterial und a-(2ß-Acetonylo:cy-3ß-benzanido-4-oxoazetidin-i-yi )--a-isopropylidenessigsäurebenzylester im Verhältnis von etvra 2:3.

BeiSOlel XI-7 (COB = -COOCHgCgH,., Acyl = C₆H₅CHoSO^, Z = H) Eine Lösung von 67 mgo(-(34-^Acetyl-2-phenylmethansulfonyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.oyheptan-6-yl)-a-isopropy- lidenessigsäurebenzylester in einem Gemisch von 0,3 ml Benzol und 2 ml tert.-Butanol wird mit 335 mg aktiviertem Zinkpulver bei 10⁰C unter einem Stickstoffstrom versetzt.

L· 709846/0866

AOU 77187H

Anschließend v/erden 0,3 ml einer ätherischen Lösung, die 16 ^r;o Chlorwasserstoff enthält, tropfenweise zugegeben und das Gemisch 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch, von dem Zinkpulver entfernt worden ist, wird in 7/as- ser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit './asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck konzentriert. Man erhält 65 mg α- (2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylmethy] culfonylainino-^—oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäurebenzylester. Nach einer Reini-

° gung durch Dünnschichtchrov.iatojre.phie werden 30,3 mg reines produkt erhalten (Ausbeute: 45,2 % d. Th.).

^{IR : V}m!^^{13 337O}> ¹⁷⁸²' ¹73O, 163'» cm"¹

CDCl
NMR : δ 3 2_;02s6H, 2,28s3H, 4_;l₃s2H, ^i.3s2H, ft_;67q(l0;/|H_z)lH,

5,2Od(Z₄Hz)HI, 5_?25ADq(l5;12H_z)2H, 5,

7_r3-7,6mlOH.

Beispiel XI-8 (CC3 = -COOC¹H₇., Acyl = C₆H₅CH₂CO-, Z = H) Eine Lösung von 300 ng α-(3f-Acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.0/heptan-G-yl)-a-isopropylidenes- sigsäurcmethyienter in 3 ml Essigsäure wird mit 1,5g aktiviertem Zinkpulver versetzt. Anschließend v/erden tropfenweise 3 ml mit Chlorwasserstoff gesättigte Essigsäure bei 20 bis 25°C zugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extraliiert. Der Extrakt wird mit Vasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel, das 10 '/i '.iccser enth'·It, chro:.iatographiert und mit einen Gemisch von Benzol und 20 bis 40 ',j Athylace-tat eluiert.

L 709846/0866 _l

BAD ORIGINAL

?71fi71A Man erhält nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und a-(2ß-Acetonyloxy-3ß-pheriylacetainido-A-oxoazetidin-1-yl )-a-isopropylidenessigsäureraethylester in 20 bis 30prozentiger Ausbeute.

IR : v^CHC13 3^00, 1780, 1730, l680 cm"¹ max

NMR : 6^CDC13 l_f97s6ll, 2_;23s3H, 3,63s2II, 3,73s3H, 3,978211,

5,26d(3,5Hz)lH, 5,33q(8; 3,5Hz)IH, 6,7'id(8Hz)lH, 7_;33s5H.

Beispiele X und XI--9 (COB = -COOCH₅, Acyl = C₆H₅CH₂CO-, Z = H) Eine Lösung von 233 ing a-(3£-Chloracetyl-2-phenyiacetyl-7~ oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3·2.07heptan-6-yl)-a-isopropylidenessigsäurernethy],ester in 2 ml Essigsäure wird mit 1 g ε-ktiviertem Zinlcpulvcr versetzt. Anschließend v/erden tropfenweise 2 ml mit Chlcivassersloff gesättigte Essigsäure bei 20 bis 25°C zugegeben. Das Geraisch vird 30 Hinuten gerührt, in ',/asser gegossen und mit Hethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt v;ird rait '.Wasser gev;asehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand enthält etv;a 40 ;i α- (2ß-Acetonyloxy-3ß-pheny3 acet-· a!nido-4-oxoazetidin-1-yl)-o:-isopropylidenossigsäure;nethyiester.

Beispiel XI-10 (C03 = -CCOCH-,, Acyl = C₆H₅CH₂CO-, Z = H) Eine Lösung von 2OS mg α-(3C-Acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-4-o;:a-2 , G-diazabicyclo/li · 2 . 0_/heptan-6-y.l )-a-isopropylidenessigsäureinethy cs-Cj' :'.^ri 2 u\'. Lzc?.^r.^:\wr> v.v rd mit Aluminium-■■ amulram vermischt, das aus 0,2 g Aluiainiuia hergestellt v;ordon

709846/0866

L· J

BAD ORIGINAL

27187H ist. Das Reaktionsgeainch wird 1 Stunde bei 20 bis 25°C gerührt, in V/asser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Vasser gewäsehen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die 166 rag Rückstand enthalten zu etwa 50 >j -χ- (2ß-Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-^-oxoazetidin-1-yl)-a-isopropylidenessigsäuremethylester.

Beispiel XI-11 (C03 = -COOCH(C₆Hc)₂, Acyl = C₆H₅CH₂CO-, Z = H) Eine Lösung von *jkh mg et-(3^-Acetyl-2-phenylacetyl-7-oxo-^- oxa-2, 6-diazabicyclo/3. 2. 0_7heptan- 6-yl )-oc-isopropylidenessigsäurediphenylnethylester in 5_f5 ml Essigsäure wird mit Aluminiumamalgam, das aus 0,5 g Aluminium hergestellt worden ist, und 5 ml einer 0,5prozentigen wäßrigen Lösung von Quecksilberchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 20 bis 25⁰C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in V/asser gegossen und mit Hethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird an Silicagel Chromatograph!ert. Man erhält 120 mg Ausgangsprodukt und I9I mg a-(2ß~Acetonyloxy-3ß-phenylacetamido-^-oxoazetidin-i-ylJ-a-isopropylidenessigsäurediphenylrne thyles ter.

_TD CHCl₀ „> r 1 1

^{IR : V}n,ax ^{3 3>25}' ¹⁷⁷'¹' 1735sh, 1₇2O, 1676, I₅IO cm"¹

CDCl
NMR : δ 3 l_;83s3H, l,97s3H, 2,23s3H_f 3

H, 5_f 27dd(8;4Hz)lH, 1". 6,93s]H, 7_;3O+7_f33ml5H.

709S46/O86G _%/ _,

Claims (1)

1. DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT MONOHtJ-* fV.

   7. Ai ύ IB?/

   P.O. BOX SS 07 67

   PHONE: (0 89) 47 40

   CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN

   TELEX S-294S3 VOPAT

   5 u.Z.: M

   Case: F 2936

   SHIONOGI & CO., LTD., Osaka, Japan

   27187U

   2-Oxoazetidin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Priorität: 27. April 1976, Japan, Nr. 49 274/76

   Patentansprüche

   1. 2-0xoazetidin-Derivate der allgemeinen Formeln I, II, III und IV

   COA.

   CONH

   COOR

   COA

   COB

   3 , S

   (D

   COA

   CONH

   Y-l·

   I COB

   (H)

   COX

   .CH,

   COB

   (IV)

   709846/0866

   iNSPECTED

   27187U in denen COA und C03 jeweils eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, COX eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel -COCQ=^ oder -COCKQ-Z bedeuten, wobei Q ein V/asserstoffatom oder einen nieder-Alkyl- oder Arylrest und Z ein Wasserstoffatorn oder einen nucleophilen Rest darstellen, Hai ein Halogenaton, R einen nieder-Alkyl- oder Aralkylrest und Y ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten.

   Ό 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß COA eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe und R einen nieder-Alkyl- oder Arylrest bedeuten.

   ^ 3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß COA eine Carbomethoxy-und R eine Benzylgruppe bedeutet.

   4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

   COA eine Carbobenzoylgruppe und R eine Methylgruppe bedeuten. 20

   5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß COA eine Carboinethoxygruppe und R eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe bedeuten.

   6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß COA und COB jeweils eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeuten.

   709846/0866 L

   Γ '

   271871 A

   7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß COA eine Carbomethoxygruppe, COB eine Carbobenzoxygruppe und Hai ein Chloratom bedeuten.

   8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß COA eine Carbobenzoxygruppe, COB eine Carbomethoxygruppe und Hai ein Chloratom bedeuten.

   9- Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ^ COA eine Carbomethoxygruppe, COB eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe und Hai ein Chloratom bedeuten.

   10. Verbindungen nach Anspruch 1 der all^emsi^en Formel ITI. dadurch gekennzeichnet, daß COA und COB jeveils eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe bedeuten.

   11. Verbindimg nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß COA eine Carbomethoxygruppe und COB eine Carbobenzoxygruppe bedeuten.

   12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

   daß COA eine Carbobenzoxygruppe und COB eine Carbomethoxygrup pe bedeuten.

   13. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß COA eine Carbomethoxygruppe und COB eine Diphenylnethoxycarbonylgruppe bedeuten.

   709846/0866

   77187H

   14. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel V

   COA

   JL (ν)

   H-N O

   N-C=C'
   COB 3

   in der COA und COB jeweils eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe bedeuten.

   15· Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß

   COA eine Carbomethoxygruppe und COB eine Carbobenzoxygruppe bedeuten.

   16. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß 15

   COA eine Carbobenzoxygruppe und COB eine Carbomethoxygruppe

   bedeuten.

   17· Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß

   COA eine Carbomethoxygruppe und COB eine Diphenylmethoxycar-20

   bonylgruppe bedeuten.

   18. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel VI

   COA

   (VI) 25

   Acyl-1

   COB 3

   709846/0866

   271871 A in der COA und COB jeweils eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe und Acyl einen einwertigen Acylrest bedeuten.

   19. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,

   ^ daß COA eine Carbomethoxygruppe, COB eine Carbobenzoxygruppe und Acyl eine Phenylacetyl-, Carbobenzoxy-, Benzoyl- oder Benzylsulfonylgruppe bedeuten.

   20. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß COA eine Carbobenzoxygruppe, COB eine Carbomethoxygruppe und Acyl eine Phenylacetylgruppe bedeuten.

   21. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß COA eine Carboraethoxygruppe, COB eine Diphenylmethoxycarbonyl-

   ^ gruppe und Acyl eine Phenylacetylgruppe bedeuten.

   22. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel VII

   COOH

   I ' „(VII)

   Acyl-N

   N-C=C' - I ^SCH, COB

   in der COB einen nieder-Alkoxycartonyl- oder Aralkoxycarbonylrest und Acyl einen Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Aroyl-, SuIfonyl- oder Hydroxyformylrest bedeuten.

   709846/0866

   27187H

   23- Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß C¹OB eine Benzyloxycarbonylgruppe und Acyl eine Phenylacetyl-, Benzoyl-, Carbobenzoxy- oder Benzylsulfonylgruppe bedeuten.

   24. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß COB eine Methoxycarbonylgruppe und Acyl eine Phenylacetylgruppe bedeuten.

   25. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeicnnet, daß COB eine Diphenylraethoxycarbonylgruppe und Acyl eine Phenylacetylgruppe bedeuten.

   26 Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel VIII COHal

   <^VIII>

   COB -»

   in der COB einen nieder-Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylrest, Acyl einen Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Aroyl-, Sulfonyl- oder ilydroxyformylrest und Hai ein Halogenatom bedeuten.

   27· Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß COB eine Benzyloxycarbonylgruppe, Hai ein Chloratom und Acyl eine Phenylacetyl-, Benzoyl-, Carbobenzoxy- oder Benzylsulfonylgruppe bedeuten.

   709846/0866

   Γ Π

   77187U

   28. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß COB eine Methoxycarbonylgruppe, Hai ein Chloratom und Acyl eine Phenylacetylgruppe bedeuten.

   29· Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß COB eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe, Hai ein Chloratom und Acyl eine Phenylacetylgruppe bedeuten.

   30. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel IX

   COCQ=N

   J ² (ix)

   Acyl-lf()
   W

   COB ^CH3 15

   in der COB einen nieder-Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylrest, Acyl einen Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Aroyl-, Sulfonyl- oder Hydroxyformylrest und Q ein v/assei^stoffatoa, einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten.
   20

   31. Verbindungen nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß Q ein Wasserstoffatom bedeutet.

   32. Verbindungen nach Anspruch 311 dadurch gekennzeichnet, daß COB eine Benzyloxycarbonylgruppe und Acyl eine Phenylacetyl-, Benzoyl-, Carbobenzoxy- oder Benzylsulfonylgruppe bedeuten.

   709846/0866

   ?7187H

   33· Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß COB eine Methoxycarbonylgruppe und Acyl eine Phenylacetylgruppe bedeuten.

   34. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß COB eine Diphenylmethoxycarbonyl- und Acyl eine Phenylacetylgruppe bedeuten.

   35· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel X

   COCHiZ

   Acyl -N ^"x) 00

   W /s

   COD 3 in der COB einen nieder-Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylrest, Acyl einen Alk&noyl-, Aralkanoyl-, Aroyl-, Sulfonyl- oder Hydroxyfonnylrest, Q ein Wasserstoffatorn, einen nieder-Alkyl- oder Arylrest und Z ein Wasserstoffatom oder

   einen nucleophilen Rest bedeuten.
   20

   36. Verbindungen nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß Q ein Wasserstoffatora bedeutet.

   37. Verbindungen nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, ^ daß Z ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Acetoxygruppe bedeutet.

   709846/0866

   ?71R7H

   38. Verbindungen nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß COB eine Benzyloxycarbonylgruppe, Acyl eine Phenylacetyl-, Benzoyl-, Carbobenzoxy- oder Benzylsulfonylgruppe und Z ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Acetoxygruppe bedeuten.

   39· Verbindungen nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß COB eine Methoxycarbonylgruppe, Acyl eine Phenylacetylgruppe und Z ein V/asserstoff- oder Chloratom bedeuten. 10

   40. Verbindungen nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß COB eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe, Acyl eine Phenylacetylgruppe und Z ein Yfasserstoff- oder Chloratom bedeuten.

   !5 41. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man einen nieder-Alkyl- oder Aralkylester der 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

   COA (XI)

   COOH

   in der COA die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähigem Derivat umsetzt.

   42. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

   709846/0866

   27187Η I

   XXX (^χΐχ)

   COB

   in der COA und COB die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben, mit einem Halogen!erungsmittel umsetzt.

   43. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Dehydrohalogenierungsmittel umsetzt.

   44. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Reduktionsmittel umsetzt.

   45. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Acylierungsmittel umsetzt.

   46. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel X, in der Acyl einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der COA eine Carboxyl-, Halogencarbonyl-, Diazocarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Arylrest und/oder einen nucleophilen Rest sub-

   709846/0866

   27187Η

   stituierte Acetylgruppe bedeutet, gegebenenfalls mit einem Hydrolysierungsmittel, einer ein Säurehalogenid bildenden Verbindung, einem gegebenenfalls alkylierten oder arylierten Diazomethan und einem Reduktionsmittel oder einer nucleophilen Verbindung umsetzt.

   47. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIII

   COCH₂Q

   Acyl-N^O

   σι

   / 3 _0>_N-C=C_N

   COB

   in der COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe, Acyl einen Acylrest und Q ein Y/asserstoffatom, einen nieder-Alkyl- oder Aralkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dai3 man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel QCHpM umsetzt, in der M ein einwertiges Metall, einen Monohalogenmetallrest eines zweiwertigen Metalls oder ein halbes Äquivalent eines zweiwertigen Metalls darstellt und Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die erhaltene Verbindung hydrolysiert.

   48. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIV

   709846/0866

   271871Α

   Acyl -NH . J₀CH₀COCHQZ

   -C=C^ ³ (XIV)

   I CH
   COB ^J

   in der Acyl einen Acylrest darstellt und COB, Q und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit einem Reduktionsmittel umsetzt.

   ^9· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XV

   Acyl-N

   COB ^J

   in der Z^ einen nucleophilen Rest darstellt und COB, Acyl und Q die in Anspruch 48 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen

   Formel XVI
   COCHQZ ₀

   Acyl-N O

   N ζ CH₃ (XVI)

   J-N-C=C^ ⁰ I ^CH

   COB ^J

   in der Z einen von Z-j verschiedenen nucleophilen Rest darstellt, und COB, Acyl und Q die vorstehende Bedeutung haben, mit einer nucleophilen Verbindung der allgemeinen Formel HZ^ umsetzt, in der Z^ die vorstehende Bedeutung hat.

   709846/0866