DE2503335A1 - Verfahren zur herstellung von schwefelverbindungen - Google Patents

Description

CIIA-GEIGY /"--G, IASEL (SCHWEIZ)

Case 4-9255/+
Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Schwefelverbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues. Verfahren zur Herstellung von 7-N-R_:)-N-R₁-A:nino-3~R-thio--ir.ethyi-2-cephem-4£-carbonsäureverbindungen der Formel

"³

CH CH CH"

Ί I I

ψ . COPY

0^ϋ~Ο~ϊΙ

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worin R einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel bedeutet, R₁ Wasserstoff oder eine

A b
'Aminoschutzgruppe R- und R.. Wasserstoff oder eine Acylgrup-

a b
pe Ac darstellen, oder R, und R- zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten, und R_ für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R„ steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen. ■

Ein niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R ist in erster Linie Niederalkyl und insbesondere Methyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl.

Ein wie oben definierter heterocyclischer Rest R ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter, bicyclischer, vorzugsweise aber monocyclischer heterocyclischer Rest, der aromatische Eigenschaften aufweist oder partiell gesättigt sein kann,

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Eine Aminoschutzgruppe R ist z.B. eine der allge-. mein bekannten Gruppen dieser Art, 'wie eine Triary!methyl—, 2.B. Tritylgruppe, oder eine organische SiIyI-, wie eine Tr i~ niederalkyl-siIyI-, z.B. die Trimethylsilyl-,. sowie eine entsprechende organische·Stanny!gruppe, oder in erster Linie eine Acylgruppe Ac. . '.-.·. . '

Eine Acylgruppe Ac stellt in erster Linie den' Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cyclo- -aliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen/ hetei'ocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), wobei ein solcher Acylrest vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält, sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates, wie eines entsprechenden Halbesters oder Halbamids dar.

Eine durch die Reste R₁ und R₁ zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, in erster Linie der

Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer,in α-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, cc-Aminoessigsäure, worin die Äminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederälkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit dem

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a b

Stickstoffatorn verbunden ist. Die Reste R.. und R können zusammen auch einen organischen, wie aliphatischen, ,cycloaliphatischen, cycloaliphatische-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest darstellen.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-

A
0-R" ist. in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe darstellen. ' ■ ' · .

Die Gruppe R₀ kann einen organischen Rest darstellen/ der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet; solche Reste sind z.B. aliphatischen cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphati-" sehe Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste. Die Gruppe R kann auch für einen organischen Silylrest, sowie einen organometallisehen Rest, wie einen entsprechenden organischen Stannylrest, insbesondere einen durch 1 bis 3; gegebenenfalls sub-

stituierte Kohlenwasserstoffreste, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, substituierten Silyl- oder Stannylrest, z.B. eine Diniederalkyl-halogensilyl- oder Triniederalkyl-silyl- oder -stannylgruppe, oder auch für eine, zwei Carboxylgruppen -C(=O)-O-substituierende, disubstituierte, wie di-niederalkyiierte'Silyl- oder Stannylgruppe stehen.

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Ein mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine, vorzugsweise gemischte Anhydridgruppe bildender Rest R ist vorzugsweise der Acylrest einer organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatisehen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäur ehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters.

Substituenten in heterocyclischen Resten R sind z.B. Niederalkyl, insbesondere Methyl, Hydroxy-niederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Aryl, wie gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor, oder Nitro substituiertes Phenyl, Arylniederalkyl, wie gegebenenfalls, z.B. wie ein Phenylrest, substituiertes Benzyl, oder Heterocyclyl, wie Furyl, Thienyl oder Oxazolyl, oder funktioneile Gruppen, wie Halogen, gegebenenfalls substituiertes Amino, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes Amino, Nitro, Niederalkoxy, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie N-Mono- oder N,N-diniederalkyliertes Carbamoyl, oder Cyan, sowie Oxo oder Oxido, wobei einer oder mehrere solcher Substituenten, die in erster

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Linie mit Ringkohlenstoffatomen, aber auch, insbesondere Niederalkyl und Oxido, mit Ringstickstoffatomen verbunden sind, vorhanden sein können.

Heterocyclische Reste R sind in erster Linie

gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, insbesondere Niederalkyl, z.B. Methyl, enthaltende, monocyclische, fllnfgliedrige diaza-, triaza-, tetraza-, _thiaza-, thiadiaza-, thiatriaza-, oxaza- oder oxadiazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, enthaltende Reste.mit ankondensiertem Benzolring, wie benzodiaza- oder benzooxazacyclische Reste, gegebenenfalls substituierte, z.B.die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxido enthaltende, monocyclische, sechsgliedrige monoaza- oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo, enthaltende Reste, oder gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten enthaltende, bicyclische

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triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende partiell gesättigte, gegebenenfalls substituiertes, z.B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo, enthaltende Reste.

Bevorzugte monocyclische, fUnfgliedrige heterocyclische Reste R oder entsprechende benzoheterocyclische Reste R sind u.a. Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Phenyl substituiertes Triazolyl, z.B. s-Triazol-2-yl, 5-Methyl-s-triazol-2-yl, lH-l,2,4-Triazol-5-yl, 3~Methyl-l-phenyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl, 4,5-Ditnethyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl oder 4-Phenyl-4H- . l,2,4-triazol-3-yl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl oder Halogenphenyl substituiertes Tetrazolyl, z.B. IH-5-Tetrazolyl, 1-Methyl-IH-5-tetrazolyl, 1-Phenyl-IH-5-tetrazolyl oder l-(4-Chlorphenyl)-lH-5-tetrazolyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Thienyl substituiertes Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, 4-(2-Thienyl)-2-thiazolyl oder 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Thiadiazolyl, z.B. l,3,4-Thiadiazol-2-yl,

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2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl oder l,2,4-Thiadiazol-5-yl, Thiatriazolyl, z.B. l,2,3,4-Thiatriazolyl-5-yl, gegebenenfalls'.durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Oxazolyl oder Isoxazolyl, z.B. 5-0xazolyl, 4-Methyl-5-oxazolyl, 2-0xazolyl, 4,5-Diphenyl-2-oxazolyl oder 3-Methyl-5-isoxazolyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl, Nitrophenyl oder Thienyl substituiertes Oxadiazolyl, z.B. 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 5-(4-Nitrophenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl oder 2-(Thienyl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzimidazolyl, z.B. 2rBenziinidazolyl oder 5-Chlor-2-benzimidazolyl, oder gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substituiertes Benzöxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, 5-Nitro-2-benzoxazolyl oder 5-Chlor-2-benzoxazolyl.

Bevorzugte monocyclische, sechsgliedrige heterocyclische Reste R oder entsprechende partiell, gesättigte Reste sind u.a. gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 1-Oxido-pyridyl, z.B. l-Oxido-2-pyridyl oder 4-Chlor-l- " oxido-2-pyridyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder-

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alkoxy oder Halogen substituiertes N-Oxido-pyridazinyl, z.B. 2-Oxido-6-pyridazinyl, 3-Chlor-l-oxido-6-pyridazinyl, 3-Methyl-2-oxido-6-pyridazinyl, 3-Methoxy-l-oxido-6~pyridazinyl, S-Aethoxy-l-oxido-ö-pyridazinyl, 3-n-Butyloxy-loxido-6-pyridazinyl oder 3-(2-Aethylhexyloxy)-l-oxido-6-pyridazinyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Amino, ·. Diniederalkylatnino oder Carboxy substituiertes 2-0xo-l,2-dihydro-pyrimidinyl, z.B. 2-Oxo-l_>2-dihydro-4-pyrimidinyl, 6-Methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinyl, 5-Methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinyl, 6-Amino-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinyl, 6-DiInethylamino-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyriInidinyl, 5-Carboxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinyl oder 6-Carboxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinyl. ·

Bevorzugte heterocyclische bicyclische, gegebenenfalls partiell gesättigte Reste R sind u.a. Triazolopyridyl, z.B. 3-s-Triazolo[4,3-a]pyridyl oder 5-v-Triazolo[4,5-b] pyridyl, oder gegebenenfalls durch Halogen und/oder Niederalkyl substituiertes Purinyl, z.B. 2-Purinyl, OTPurinyl oder 8-Chlor-2-methyl-6-purinyl, ferner 2-Oxo-l,2-dihydropurinyl, z.B. 2-Oxo-l,2-dihydro-6-purinyl.

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Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, .Vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat von 6-Amino-2,2-dimethyl-penam~3-carbonsäure- oder V-Amino-B-cephem-'l-carbonsäureverbindungen, insbesondere der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure, enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.

Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-S-cephem^-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel

ι I ■

R—(9)_n -C (Ia)

R¹¹¹ . ■ . .

worin n.für O steht und R Viasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest/ oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vor-

ORJQlNAL INSPECTED 509832/0993

zugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R "Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen-oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-ali-, phatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe odereine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen ge-

• gebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische

TT

Rest" vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist,^vR .-eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenen-

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falls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, je-

T TT

der der Reste R und R eine funktionell abgewandel-.te_# vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte

* ' III

Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt,

oder worin η für 1 steht, R¹ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlen-• wasserstoffrest bedeutet und R und R zusammen einen

gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen i-:est, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-ali-

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phatisehen, aromatischen oder' araliphatischen Kohlenwasserstoff-Test und R¹¹¹ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten. ·

In den obgenannten Acylgruppen der Formel Ia stehen z.B. η für O und R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino., wie Amino, Acylamino, worin Acyl in · erster Linie für den Acylrest eines KohlensäurehaJ-besters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzforrn vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Kiederalkoxy, z.B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie;für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxyc bonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthy1- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Kiederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits

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Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen kann, substitu ierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppc, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest K-substituierte Aminogruppe, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Nieöeralkylgruppe, z.B. für einen 3-Amino-3~carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z.B. silylierter, wie triniederalkylsilierter, z.B. trimethylsi lylierter , Amino— oder Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, Halogenniederalkanoylamino- oder Phthaloylaminogruppe, und/oder silylierter/ wie triniederalkylsilylierter,z.B. trimethylsilylierter, oder veresterter, wie durch Niederalkyl, 2-Halogenniederalkyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Diphenylmethyl, vereste ter Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschlitztes, z.B. wie oben angegeben, acyliertes, Amino-niederalkyl, wie Aminoraethyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor,

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aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z.B.· wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, z.B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z.B. 4-Pyridiniumr, Thienyl-, z.B. 2-Thienyl-, Fury 1-, z.B. 2-Furyl-, Imidazolyl-, z.B. 1-ImidazoIyI-, oder Tetrazolyl-, z.B. 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertea, Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z.B.

n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z.B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z.B. 4-Pyridylthio-, 2-Imidazolylthio-, l,2,4-Triazol~3-ylthio-, 1,3,4-Triazol~2-ylthio-, l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5~ - ..

Tetrazolylthio-, wie l-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls "substituierte Nicderalkanoyl-; z.B. Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und R und R

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r 16 -

für Wasserstoff, oder η für 1, R^x für NiederalkylOder eine gegebenenfalls, wie durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-

oder Isothiazolyl, z.B. 4-Iso- <- ; ~ ^^-"*

thiazolylgruppe,ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R fUr gegebenenfalls geschlitztes oder substituiertes Amino, z.B. Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederälkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methylph'enylsulfonylaraino, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z.B. 2-Kitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Aethoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie l-Aethoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls sti etituiertes Carbamoylainino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz.-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe/ eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, wie ver.esterter Form. z.B. als Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, oder als Phenylniederalkoxycarbonyl-, z.B. Diphe- ■ .

nylme thoxyc arb onylgrup-

50983 270993

"^1Ί ' . /503335

pe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine SuIfο-gruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Ilydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogen niederalkoxycarbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, ode'r Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyloxy, z.B. tert.-Butyloxycarbonylo.xy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbbnylöxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Phenyloxy, eine O-Niederalkyl- oder 0,0-Diniederalkyl-phosphonogruppe, z.B. 0-Methyl-phosphono oder 0,0-Dime thylphosphono, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, steht,und R für Wasser-

I II
stoff, oder η fUr 1, Px. und R je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und R fUr Wasserstoff, oder.η fUr 1, R für eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl,. Furyl-, z.B. 2-Furyl-, oder Thienyl-,z.B. 2- oder '3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, geschlitztes Aminomethyl, und R für Wasserstoff j oder η für 1 und jede der Gruppe R₁R und R für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen. ■

5 0 9 8 3 2/0993 OWGWM.

ab Eine durch die beiden Reste R. und R₁ gebildete

bivalente Acy!gruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederal~ fcan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl. % ; . Ein vielterer, durch die Gruppen R^ und R gebil-. deter bivalenter Rest ist z.B. ein,insbesondere in 3-Stellung, .z.B. ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thieriyl, enthaltender, in 4-Stellung gegebenenfalls eine oder vorzugsweise zwei Niederalky!gruppen aufweisender 1-Öxo-3-aza-l,4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza-l,4-butylenrest.

A ■

Ein organischer Rest R , welcher zusammen mit

der -cC^Oj-O-Gruppierung eine, vorzugsv/eise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B.. für

* a

einen 2-Halogen-niederalkylrest R , worin Halogen ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxy!gruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare

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veresterte Carboxylgruppe und ist- z.B. 2,2,2~Trichlor~ äthyl, oder 2-Jodäthyl bzw. 2-Bromäthyl·.-. . ^r . " ■

Eine weitere Gruppe R₇ die zusammen mit der -C (=0").~

O-Gruppierung eine ebenfalls b'eir. Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen , z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von "-" wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethylgruppe R , worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyl. \

A c

Die Gruppe R kann auch den Rest R_ darstellen,

welcher für eine Arylmethylgruppe, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, I_n. geeigneter Wei^e substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet, steht. Ein solcher liest biläet zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein solcher Arylrest enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, z.B. Methoxy (die beim· bevorzugten Phenylrest in erster Linie in "3-, 4- und/ oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (bei-m.li.e-

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vorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste Ry sind in erster Linie Methoxybenzyl, z.B. 3- oder 4-Methoxybenzyl oder 3,5-Dimethoxy-benzyl, Nitrobenzyl, z.B. 2-Nitrobenzyl, oder Methoxy-nitro-benzyl, z.B. 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl.

A d

Eine Gruppe R_? kann auch den Rest R~ darstellen,

der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen solvolytisch, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest R₂ ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl und/oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Biphenylyl polysubstituiert oder eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.

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Bevorzugte polysubstituierte Methylgruppen R₂ sind z.B. tert.-Niederalkyl, wie tert.-Butyl oder tert.-Pentyl, gegebenenfalls Niederalkoxy-substituiertesDiphenylmethyl, wie Benzhydryl oder 4,4^l-Dimethoxy-benzhydryl, oder a-Biphenylyl-niederalkyl, z.B. 2-(4-Biphenylyl)-2-propyl, während eins die obgenannte heterocyclische Gruppe enthaltende Methylgruppe R₂ z.B. Furylmethyl, ζ.B. 2-Furfuryl ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem die Methylgruppe R₂ ein, vorzugsweise dreifach verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest R₂ ist 2-Tetrahydrofuryl,. 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge. -

Der Rest R kann auch einen Rest. R^ darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B* unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest Rg ist vorzugsweise ein mit der ~C(=O)~O-Gruppierung einen akti-. vierten Ester bildender Rest, wie Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl_t Nitrophenylniederalkyl, z.B. 4-Nitrobenzyl, Polyhalogenphenyl, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyl

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oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl, ferner Cyanmethyl, sowie " Acylaminomethyl, 'z.B. Phthaliminomethyl oder Succinyliminomethyl, Trityl oder Bis-aryloxy-methyl, z.B. Bis-(4-methoxyphenyloxy ) -methyl .

Die Gruppe R_ kann auch einen, zusammen mit der Carboxylgruppierung -C(⁵⁸O)-O- eine unter reduktiven, z.B. hydrogenolytischen, Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest R₂ darstellen, und ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter cc-Arylniederalkylrest, wie gegebenenfalls durch Methoxy oder Nitro substituiertes Benzyl, z.B. Benzyl, 4-Methoxy-benzyl oder 4-Nitrobenzyl, wobei man letztere Gruppe auch durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. mit Zink und Essigsaure oder Natriumdithionit, abspalten kann.

A
Die Gruppe R_ Kann auch einen, zusammen mit der

Carboxylgruppierung -C(=0)-0- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest R;} * *·^η erster Linie Niederalfcanoyloxymethyl, z.B. Acetyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl, darstellen.

Ein Silyl- oder Stannylrest R^ enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste,' wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster tinie Diniederal-)cyl-halogensilyl/ z.B. Chlor-dimethyl-silyi, Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, oder Triniederalky!stannyl,

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z.B. Tri-n-butylstannyl dar. Der Rest R_ "kann auch einen bivalenten Diniederalkylsilylrest, z.B. 'Dime thy lsi IyI, darstellen, der mit zwei Carboxylgruppen -C(=0)-O- verbunden ist. ; -

Ein zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine, Vorzugs-weise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acylrest _R^ i_st z.Bv der. Acylrest eine'r 'der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, wie Niederalkanoyl, z.B. Acetyl,, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Aethoxycarbonyl. " . ";

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I, in welchen R₂ für Wasserstoff steht,

■_- in erster Linie "Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-

aliphatische und araliphatisch^ primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine,-z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2~hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino- ■

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• - 24 -

äthylester, Niederalkyleriamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine," z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. Ν,Ν'-Dibenzyl-äthylendiämin, ferner Basen vom Pyriäintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, in welchen z.B. R. und R₁ für Wasserstoff stehen oder die in einem Rest R und R eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionsealze,z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I, worin R_ für Wasserstoff steht, und in denen R und R Wasserstoff bedeuten, oder die in einem Rest R. und R₁ eine basische Gruppe enthalten, können auch in Form eines inneren Salzes, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I sind' bekannt oder können, falls neu, in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen übergeführt werden. Sie stellen in erster Linie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen Verbindüngen mit pharmakologischen Eigenschaften dar; ihre Umwandlung in solche wird weiter unten näher beschrieben.

Besonders wertvoll als Zwischenprodukte sind Verbindungen der Formel I, worin R für Niederalkyl, insbeson-

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dere Methyl steht, oder einen monocyclischen, fUnfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoff atom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoffatome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoff-, Ringschwefei- oder Ringstickstoffatom enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann, oder einen ungesättigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält, und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B, Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituiert sein kann, und worin R, Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ-(d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6- ■ Amino-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalb^

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derivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Acylrest der obgenannten Formel Ia bedeutet, wobei R , R , R und η die bevorzugten Bedeutungen haben, R- für Wasserstoff steht, und R„ Wasserstoff oder einen organischen

A
Rest R₂, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch, oder dann eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese Uberführbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, \md z.B. Triniederalkyl-silyl, wie Trimethylsilyl, tert.-Niederalkyl wie tert.-Butyl oder tert.-Pentyl, 2-Halogenniederalkyl, wie 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Iodäthyl oder in dieses Uberführbares 2-Bromäthyl, Arylcarbonylmethyl, wie Phenacyl, Niederalkoxy- oder Nitro-benzyl, wie 4-Methoxybenzyl oder 4-Nitrobenzyl, gegebenenfalls Niederalkoxy*substituiertes Diphenylmethyl, wie Diphenylmethyl oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl, Trityl, Bis-(niederalkoxyphenyloxy)-methyl, wie Bis-(4-methoxy-phenyloxy)-methyl, oder Niederalkanoyloxymethyl, wie Acetyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl, darstellt,ferner Salze von solchen Verbindungen

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mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie steht in einer Verbindung der Formel I R für Methyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolyl, z.B. l,3,4-Thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl oder 5-Methyl-l,2,4~thiadiazol-2-yl, oder Tetrazolyl, z.B. l-Methyl-5-tetrazolyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl,Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxidopyridazinyl, z.B. 3-Methyl-2-oxido-6-pyridazinyl, S-Methoxy-l-oxido-opyridazinyl oder S-Chlor-l-oxido-G-pyridazinyl, steht R₁ für Wasserstoff oder einen, in fermentativ· (d.h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Amino-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäureoder ■T-Arnino-S-cephem-^carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalke— noylrest, z.B. ^Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl, 3-Hexenoyl, S-Amino-S-carboxy-valeryl, r-Butylmercaptoacetyl oder Allylmercaptoacetyl, und insbesondere Phenylacetyl oder

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Phenyloxyacetyl, einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von S-Amino^^-dimethyl-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, z.B.

einen der obgenannten Acylreste der Formel Ia, wie

2-Chloräthylcarbamoyl oder Cyanacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, S-Chlor^-hydroxyphenyl oder 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.B. eine, gegebenenfalls in.Salzform vorliegende, Sulfoaminogruppe, oder einer Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe; wie eine gegebenenfalls substituier-

te Ureidocarbonylgruppe, z.B. Ureidocarbonyl oder N -Tr ichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z.B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren'oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbester, wie tert.-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodathoxy-

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carbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält, oder worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 7-Aminogruppe durch eine, gegebenenfalls Niederalkyl, wie zwei Methyl enthaltende Methylengruppe verbunden ist, ferner 2-Thienylacetyl, a-Amino-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B~ wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe) ,oder 1-

Amino-cyclohexylcarbonyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe}, ferner α-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-, oder Phenylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe) oder- a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe funktionell abgewandelter Sulfogruppe), oder 2-(l-Tetrazolyl)-acetyl, und R- für Wasserstoff stehen, und R₂ Wasser-

A
stoff oder einen Rest R₂ dar- — _: ——j

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stellt, der zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel, oder hydrolytisch (vorzugsweise unter schwach-basischen Bedingungen), ferner hydrogenolytisch oder unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet und in erster Linie ein, durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, trisubstituiertes oder durch Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod enthaltendes .Methyl, durch Benzoyl oder Niederalkanoyloxy, oder durch gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy oder Nitro enthaltendes Phenyl oder Phenyloxy mono- oder disubstituiertes Methyl, insbesondere tert.-Butyl, Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxydiphenylmethyl, Trityl, 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder das leicht in dieses Uberfuhrbare 2-ChlorSthyl oder 2-Brom-Sthyl, oder Phenacyl, sowie 4-Methoxybenzyl oder 4-Nitrobenzyl, ferner Bis-(4-Methoxy-phenyloxy)-methyl, Acetyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl ist.

■ Die Erfindung betrifft in erster Linie die Her stellung von Verbindungen der Formel I, worin R fUr Methyl,

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oder fur gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes, Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefel verbundenes Thiadiazolyl oder Tetrazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl oder l-Methyl-5-tetrazolyl steht, R₁ Wasserstoff bedeutet, R₁ Wasserstoff, Cyanacetyl, eine Acylgruppe der Formel

.."..Ar- (X) —CH- C— (Ib)

fe^c
Rl

worin Ar Phenyl, ferner Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, oder Hydroxy-chlorphenyl·, z.B. 3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, z.B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z.B. 4-Aminopyridinium, Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolyl, Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolyl, oder Cyclohexadienyl darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, Ii für O oder 1 steht, und R₁ für Wasserstoff oder, wenn η O darstellt, auch für gegebenen-

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falls geschlitztes Amino, wie Acylamino, z.B. α-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbony1amino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro "substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4- Methoxybenzyloxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, ferner gegebenenfalls geschütztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, gegebenenfalls geschütztes Sulfo, wie in Alkalimetall-, z.B. Natriumsalzform, vorliegendes Sulfo, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. oc-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodä'thoxycarbonyloxy oder 2-BromMthoxycarbonyloxy, ferner Forrnyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder 0,0-Diniederalkylphosphono, z.B. O-Methylphosphono oder 0,0-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppen gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als

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Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie AcetylarainQ, Halo-, genniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, und ^R2 ^^{Ür Wasserst}°ff/ Niederalkyl, insbesondere α-polyverzweigtes Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, 2~Halogen-niederalkyl, z.B. 2,2,2-Tri-

chloräthyl, 2-Jodäthyl oder 2-Bromäthyl, Nitrobenzyl, z.B. 4-Nitrobenzyl oder gegebenenfalls z.B. durch Niederalkoxy, z.B. wie Methoxy substituiertes Diphenylmethyl, z.B. Diphenylmethyl oder 4,4^l-Dimethoxy-diphenylmethyl, steht, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In als besonders wertvoll zu bezeichnenden Verbindungen

der Formel I steht R flir Methyl oder für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefel verbundenes Thiadiazolyl oder Tetrazolyl, z.B. l,2,4-Thiadiazol-3-yl, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl oder l-Methyl-5-tetrazolyl, R₁ für Wasserstoff, R^ für Wasserstoff, für Cyanacetyl oder für den Acylrest der Formel Ib, worin Ar Phenyl oder 1-Tetrazolyl, X Sauer-

c
stoff, η O oder 1, und R Wasserstoff oder, wenn η 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. α-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trich!oräthoxycarbonylamino, 2^Jodäthoxycarbonylamino oder 2-

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carbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, oder gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. α-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy_# wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy öder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen S-Amino-S-carboxyvalerylrest, worin die Amino und/oder Carboxygruppe gegebenenfalls geschlitzt sind und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichlor-

acetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, und R₂ bedeutet Wasserstoff, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor- Brom- oder Jod-substituiertes . Kiederalkyl, insbesondere a-polyverzv;eigtes Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, oder 2-Halogen-niederalkyl, z.B." 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodathyl oder 2-Bromäthyl, Nitrobenzyl, z.B. 4-Nitrobenzyl, oder gegebenenfalls Niederalkoxyr, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyl, z.B. Diphenylmethyl oder 4,4"-Dimethoxy-diphenylmethyl. Die Verbindungen der Formel I werden in überraschen- ·

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der Weise und mit ausgezeichneten Ausbeuten erhalten, wenn man

Ab c

eine 7-(N-R, -N-R₁ -Amino) -S-Y-methyl-^-cephem-^ -carbonsäureverbindung der Formel

CH CH CH

I I H
O=C N C-CH₂-Y (n) _f

CH "■■■*;■■._

" O°

vor in R₁ und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei

JL JL . ' -

RV und R. zusammen auch eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten können, R^ für Wasserstoff oder einen zusammen mit der ~C(=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und Y eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel R-SH (III) umsetzt, mit der Massgabe, dass man bei Verwendung eines Aus-' gangsmaterials der Formel II, worin Y für eine freie oder für eine, von der Trifluoracetyloxygruppe verschiedene veresterte Hydroxygruppe steht, die Reaktion in Gegenwart einer gegebenenfalls protonischen Lewissäure durchführt, und, wenn erwünscht, in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung Aminoschutzgruppen IL und/oder TL abspaltet~, und/oder, v?enn erwünscht;, in einer erhältlichen Verbindung mit einer freien Arninogrüppe diese schützt, und/oder^ wenn erv.'ünscht, in einer Verfahrens- -gemäss erhältlichen Verbindung eine veresterte Car-

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boxylgruppe in eine freie Carboxylgruppe oder in eine geschützte-Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn er\7ünscht, in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung eine freie Carboxylgruppe

in eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -Ci=O)-O-R. überführt, und/oder, wenn erwünscht,, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder in ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz tiberführt, und/oder, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt. ... · In einem Ausgangsinaterial der Formel II ist eine . ■ veresterte Hydroxygruppe Y vorzugsweise durch eine organische Carbonsäure verestert, wobei letztere eine aliphatische (inkl. die Ameisensäure), cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatisch^, he-

terocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Carbonsäure, ferner ein Kohlensäurehalbderivat, wie eine der genannten Säuren oder Kohlensäurehalbester darstellt. .

So kann eine veresterte Hydroxygruppe Y gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, oder Halogen-niederalkanoyloxy, insbesondere Halogenacetyloxy, wie Trifluoracetyloxy, sowie Dichloracetyloxy, ferner Formyloxy darstellen.

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Das Ausgangsmaterial der Formel II kann man in Form der freien Carbonsäuren verwenden, d.h. R~ steht üblicherweise für Wasserstoff. Man kann aber auch Verbindungen der Formel II einsetzen, in welchen R_? von Wasserstoff verschieden ist und z.B. einen Rest darstellt, der mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine unter den Reaktionsbedingungen,.· z.B. in Gegenwart einer gegebenenfalls zu verwendenden Lewissäure, stabile oder spaltbare veresterte, inkl. silylierte oder stannylierte, Carboxylgruppe bildet, z.B. eine der oben genannten, entsprechenden Gruppen R„.

An der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktioneile Gruppen, z.B. freie Hydroxy-, Mercapto.- und/oder Amino-

A b

gruppen, besonders in einer Aminoschutzgruppe R₁ und/oder-R, , können in den Ausgangsstoffen, wenn notwendig, z.B. durch Acyl- oder Tritylgruppen, ferner durch organische SiIyI-gruppen, in an sich bekannter Weise, z.B. vorübergehend, geschützt sein und, wenn erwünscht, während oder nach erfolgter Reaktion in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.

Bei den Verbindungen der Formel III. handelt es sich um die entsprechenden Mercaptane, wie um niederaliphatische Mercaptane, insbesondere Niederalkylmercaptane,

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in erster Linie Methylmercaptan, oder heterocyclischen Mercaptane, worin die Mercaptogruppe an ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und der heterocyclische Ring 1-4 Ringstickstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthält.

Je nach Art des Restes Y im Ausgangsmaterial der Formel II kann das erfindungsgemässe Verfahren in Anoder Abwesenheit von gegebenenfalls protonischen Lewissäuren durchgeführt werden. Steht die Gruppe Y flir die Trifluoracetyloxygruppe, so kann die Reaktion in Abwesenheit, wenn erwünscht, aber auch in Anwesenheit solcher Lewissäuren durchgeführt werden.

Verwendet man Ausgangsstoffe der Formel II, worin

Y allgemein eine freie Hydroxygruppe oder eine, durch eine von der Trifluoressigsäure verschiedene organische Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe, d.h. auch eine, durch eine relativ schwache Säure, wie eine schwache Niederalkancarbonßäure, z.B. Essig-,*Propion- oder Pivalinsaure, oder eine Ary!carbon-, z.B. Benzoesäure, veresterte Hydroxygruppe, d.h. worin Y ausser einer freien Hydroxygruppe auch eine Niederalkanoyloxy-; insbesondere Acetyloxy-, sowie Propionyloxy-. oder Pivaloyloxy-, oder eine Aroyloxy-, z.B. Benzoyloxygruppe, bedeutet, so führt man die Reaktion eines solchen

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Ausgangsmaterials der Formel II mit dem Mercaptan der Formel III in Gegenwart einer gegebenenfalls protonischen Lewissäure aus. Selbstverständlich kann man Ausgangsstoffe der Formel II, worin Y eine Trifluoracetyloxygruppe darstellt, ebenfalls in Gegenwart einer solchen Säure verwenden.

Geeignete protonische Lewissüuren sind in erster Linie z.B. starke, nicht- oder nur schwach-nucleophile, anorganische Säuren, wie Phosphorsäure, vorzugsweise in der Form von Polyphosphorsäure, Fluoborwasserstoffsäure oder Perchlorsäure, letztere'z.B. zusammen mit einer organi-

sehen Carbonsäure, wie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, ferner auch Schwefelsäure. Bevorzugt als protonische Lewissäuren sind starke, nicht- oder nur schwach-hucleophile organische Garbonsäuren, wie gegebenenfalls geeignet, z.B. durch Halogenatome oder Cyangruppen, substituierte Niederalkancarbonsäuren, wie Ameisensäure, halogenierte Niederalkanearbönsäuren,, die vorzugsweise mehrere Halogen-, z.B. Fluor- oder Chloratome in α-Stellung aufweisen, in erster Linie Trifluoressigsäure, ferner Cyanessigsäure, sowie starke nicht- oder nur schwach-nucleophile organische Sulfonsäuren, wie Kiederalkansulfon-, z.B. Methansulfon-, oder gegebenenfalls, z.B. durch

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Niederalkylgruppen, substituierte Benzolsulfonr, z.B. p-ToJLuolsulfonsäure. ■ ·

Hicht-protonische Lewissäuren, die höchstens geringe nucleophile Eigenschaften,.aufweisen, sind in erster Linie nicht- oder nur schwach-nucleophile Hal.ogenide mit Lewis,säure-Charakter, wie Borhalogenide, insbesondere Bortrifluorid, ferner Bortrichlorid oder Bortribromid, wobei z.B, Bortrifluorid auch als Aetherat, z.B. als Diäthylätherat, verwendet v/erden kann, ferner Aluminiumhalogenide., z.B. Aluminiumchloride oder Zinn-IV-halogenide, z.B. Zinn-IV· chlorid. .

In der obigen Verfahrensvariante, laut welcher man die Reaktion in Gegenwart einer Lewissäure vornimmt, sind leicht protonierbare Gruppen in den Ausgangsstoffen der Formel II vorzugsweise in nicht- oder hur schwer-protonierbarer Form vorhanden.. Leicht-protonierbäre Gruppen sind z.B. baüischo Aminogruppen; diese können z.B. in Form von Acylaminogruppen, u.a. auch solchen, die sich nachträglich leicht, z.B. durch Reduktion oder Solvolyse spalten lassen, z.B. in Form von 2,2,2-Trichlorä'thoxycarbonyl-amino- oder tert.-Butyloxycarbonyl-aminogruppen, von Tritylaminogruppen oder von organischen Silylamino-, z.B. Trimethylsilylaminogruppen, vorliegen.

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25Ό3335

Die Reaktion kann in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt werden, wobei geeignete ReaJctionsteilnehmer, wie Trifluoressigsäure, auch als Lösungs- oder Verdünnungsmittel verwendet werden können. Ferner können als gegebenenfalls zusätzliche inerte Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z.B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls halogenierte oder Cyangruppen enthaltende niederaliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Methylenchlorid, Chloroform_/ Acetonitril, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eingesetzt werden. Man arbeitet unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise in einem Temperaturintervall von etwa. -30°C bis etwa -I-1OO°C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffat-

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I kann eine Triarylmethylschutzgruppe R- einer Aminogruppe unter sauren -Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer anorgimischcn Säure, wie Salzsäure, abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt v/erden.

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In einer erhaltenen Verbindung kann ein als Aminoschutzgruppe R₁ und/oder R₁ vorhandener Acylrest Ac in an sich bekannter Weise abgespalten werden. So kann man einen leicht abspaltbaron Acylrest eines Kohlensäurehalbesters unter milden und den. Rest des Moleküls schonenden Bedingungen, tert.-Butyloxycarbonyl z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure (gegebenenfalls unter den Reaktionsbedingungen) und 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer reduzierenden Metallverbindung, z.B.'Zink oder einem Chrom-II-salz, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden V.'asserstoff erzeugenden, Wasserstoff-abgebenden Mittels, vorzugsweise von wasser-

■ • ■ - .

• haltiger Essigsäure, abs£>alten. * - * - · '

• Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe -C(=0)-0-R₂ vorzugsweise eins,, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierung (z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilane' öder Halogen-«irja-IV~verbindung, wie Trirnethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid ) geschützte oder in Salz-, z.B. Metall- oder AtniKoniurasalzform, vorliegendc Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppo. Ac, v/or:ln goEobcnonfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem

• ORIGINAL INSPECTED' 50983 2/ 09.9 3

Imiöhalogenid-bildenden Mittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, abgespalten werden.

Imidhalogehid-bildende Mittel sind solche, in

welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Sau- rehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von p'hosphorhaltigen Säuren, in erster Linie Phosphorpentachlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride₍ von schwe- . ·-..

felhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren.

Die Umsetzung mit einem Imidhalogenid-bildenden^ Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines, tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Triäthyl- oder Aethyldii-sopropylamin, ferner eines N,N,N',N'-Tetraniederalkyl-nieöeralkylendiamins, z.B. N,N,N¹ ,N'-Teträmethyl-l,6-hexylen·* diamin, eines mono- oder bicyclischen Mono-- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B. N-niederalkylierten, Alkylen-,' Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z.B. N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-IIcxahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin (Diazabicyclononen; DBN),*oder in erster

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Dicycll·-

Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicycj sehen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden. Letztere kann aber auch im Ueber- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2-bis etwa 1-fächer Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3-5-fachen Ueberschuss, vorhanden sein.

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa +10⁰C bis etwa -50⁰C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75°C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.

Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit Alkoholen, vorzugsweise in Gegenwart der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Alkohole sind z.B. aliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Aethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichloräthanol. Ueblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100-fachen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa 10° bis etwa

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Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers zur entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R, und R-. Wasserstoff bedeutet, kann durch Solvolyse mit einer geeigneten -Hydroxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, oder ein wässriges Gemisch davon. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkälimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, einstellen kann.

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/ oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. .

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Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon- insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine

a b Ν,Ν-Diacylaminoverbindung der Formel I, worin R₁ und R-Acylgruppen darstellen.

In einer in der obigen Acylaminospaltung eingesetzten Verbindung mit einer durch eine Silyl-, sowie eine Stannylgruppierung geschlitzten Carboxylgruppe kann letztere im Verlaufe der Spaltung der Acylaminogruppierung, insbesondere in Gegenwart eines Alkohols oder von Wasser, ebenfalls freigesetzt werden.

a b

In einer Verbindung der Formel I, worin R. und R, zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.

In einer Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₁ Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die weniger sterisch gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.

Gewisse Acylreste einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere der S-Amino-S-carboxyvalerylrest, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid,

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oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel,ntfie eitrt N-Halogen-amid oder -imid, z.B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan, Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.

A
Eine Formylgruppe R₁ kann auch durch Behandeln mit einem

sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem, schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-(triphenylphosphin)— rhodiumchlorid, abgespalten werden.

a b

In einer Verbindung der Formel I, worin R, und R Viasserstoff oder zusammen eine Ylidengruppe darstellen, kann die freie Aminogruppe in an sich bekannter Weise geschützt, z.B. acyliert werden. Dabei gelangen z.B. die üblichen "Acylierungsmethoden, wie Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z.B. Fluoriden oder Chloriden, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, v;ie solche, die sich z.B. mit Chlorameisensäure-niederalkyl·-, wie —äthyl— oder -isobutylestern, Halogenessigsäurehalogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid, bilden lassen, oder N-Carboxyanhyd-

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ride, die sich durch Umsetzen VOn₇ als Acylierungsmittel^ verv/endbaren α-Aminocarbonsäuren mit Phosgen bilden lassen, zu verstehen sind) oder aktivierten Estern, wie Cyanmethyl- oder 4-Nitrophenylestern, öder einem N-substituierten Ν,Ν-Diacylamin, wie einem N,N-diacylierten Anilin, zur Anwendung. Wenn notwendig, arbeitet man in Gegenwart von geeigneten Konden-Scitionsmitteln, bei Verwendung von Säuren z.B. von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodixmid, bei Verwendung von re—. aktionsfähigen Säurederivaten z.B. von basischen Mitteln, wie Triethylamin oder Pyridin. Das zu acylierende Ausgangsmaterial kann in Form der freien Säure oder.in Form eines Derivates mit geschützter Carboxylgruppe, ferner in Form eines Salzes,wie eines Ammoniumsalzes, z.B. eines Triniederalkylammonium-, wie Triäthylammoniumsalzes verwendet werden.

•Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden/ indem man eine Verbindung der Formel I, worin R^ und R für Y.'asserstoff stehen, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd, umsetzt, die entstan-" dene Schiff'sehe Base z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-saurem Medium, hydrolysiert.

Dabei kann eine Acylgrux^pe auch stufenweise eingeführt v/erden . So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-/ z.B. Bromacetylgrüppc, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlon-

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säuredihalcgenid, wie Phosgen, eine lialogencarbonyl-/ z.B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederalkanoyl}- bzw. N-(Halogencarbonyl)-aminoverbinäung mit geeigneten Austauschreagentien, v/ie basischen Verbindungen , z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapto-lmethyl-imidazol, oder Metallsalzen, "z.B. Natriumazid,. bzw. Alkoholen, wie NiederaD-kanolen, z.B.' tert.-Butanol, umsetzen und* so zu 'substituierten K-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen. Ferner kann"man z.B. eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff und R^ eine gegebenenfalls in α-Stellung substituierte Glycylgruppe, v/ie Phenylglycyl darstellt, mit einem Niederalkanal oder Niederalkanon, z.B. Formaldehyd oder Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen

a b
der Formel I gelangen, worin R, und R₁ zusammen ein, in 2- und/oder 4-Stellung gegebenenfalls substituiertes l-Oxo-3-aza-1,4-butylen darstellt.

Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruj:>pe durch eine andere, vorzugsweise ste— risch gehinderte Acylgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imldhalogenidverbindung her-. stellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.

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In beiden Reaktionsteilnehmern können währeria xierr Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschlitzt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden.

a b In einer Verbindung der Formel I, worin R₁ und R- für

Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, oder eines organischen Silyl- oder Stannylrestes, z.B. nach dem untenstehenden Verfahren, geschützt werden.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer Gruppe der Formel -C C=O)-O-R₂, worin R„ für Wasserstoff steht, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise zu einer geschütz ten Carboxylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyldiazo-niederalkan, z.B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure

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mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen SuI-fonsäure, verestert werden. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), oder aktivierte Ester (gebildet z.B...mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid), ferner gemischte Anhydride durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.

Durch organische SiIy1- oder Stannylgruppen geschützte Carboxylgruppen können in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel' I₇ worin K. für Wasserstoff steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze .davon, mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Diniederalkyl-dihalogensilan, z.B. Dimethyldichlorsilan, Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B. Trimethyl-silylchlorid, oder einem N-mononiederalkylierten, N.N-diniederalkylierten N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl- N-triniederalkylsilylierten N-(Tri~niederalkyl-silyl)-amin (siehe z.B. britisches'Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis- (tri-niederalkylzinn)-.-oxyd, z.B.· Bis- (tri-n-butyl-zinn)· oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-

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hydroxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxy-zinn-, Tetraniederalkoxy-zinn- oder Tetra-niederalkyl-zinnverbindung, so- ' ■wie einem Triniederalkylzinnhalogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/17107), behandelt.

Gemischte /anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R„ für Wasserstoff steht vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-- oder Ammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat; wie einem Halogenid, z.B. dem "Chlorid, einer· Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-nieder alkylester oder einem Niederalkancarbonsäure- ·· ■ ·

chlorid, umsetzt. · . . "

.'■-·. In einer erhaltenen Verbindung kann eine Gruppierung

der Formel -C(=O)-O-R„ in eine andere dieser Formel übergeführt

Werden, z.B. 2-Chlor- oder 2-Bromätho>rycarbonyl der Formel -C(=O)-O-R^ durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumiodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2— Jodäthoxy-carbonyl. . . ' - , -

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer veresterten Carboxylgruppe, wobei letztere z.B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe ÜberfUhrbare veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-0-R₂ darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art des veresternden Restes R₂, in die freie Carboxylgruppe übergeführt.

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werden, eine Gruppierung der Formel -CC=O)-OR₂ oder -CC=O)-OR₂ z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel,, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B; Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine Gruppierung der Formel -CC=O)-ORp z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 mu, arbeitet, wenn R„ z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolet-

• c
tem Licht, z.B. über 290 mu, wenn R_ z.B. einen in 2-Steilung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine Gruppierung -CC=O)-OR₂ z.B. durch Solvolyse mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine Gruppierung -CC=O)-OR₉ durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einem schwach-sauren oder insbesondere schwach-basischen wässrigen Mittel, wie wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine Gruppierung -

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durch.Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, oder im Falle eines 4-Nitrobenzylrestes R_? auch mit Zink

und Essigsäure, oder mit Natriumdithionit". Eine z.B. durch Silyiierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin.R^ für Wasserstoff steht, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine sälzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt,. z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B.

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durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie ( z.B. Kolonnen- oder DUnrischichtchromato· graphie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen' Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher'.Weise, gegebenenfalls nach Einfuhren von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und UeberfUhren der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausf Uhrungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der

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Formel II sind bekannt und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So erhält man sie z.B., indem man

7-N-Rf-N-R₁ -Amino-cephalosporansäureverbindungen, worin min-

a b
destens einer der Reste R₁ und R₁ vorzugsweise für eine Aminoschutzgruppe mit der oben gegebenen Bedeutung und in erster Linie fllr einen Acylrest Ac steht, mit einem geeigneten basischen Mittel, wie Pyridin, gegebenenfalls unter Zusatz von Triäthylamin, behandelt. Dabei verwendet man vorzugsweise die freien

ab
7-N-R,-N-R-,-Amino-cephalosporansäuren, die z.B. in Gegenwart von Pyridin und EssigsMureanhydrid isomerisiert werden und Pyridiniumsalze der 7-N-R₁-N-R₁-Amino-ceph-2-em-4£ -carbonsäuren bilden, die beim Ansäuern, z.B. mit Phosphorsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden können. Die so erhältlichen

ab
7-N-R₁ -N-R-j-Amino-isocephalosporansäureverbindungen können, wenn erwünscht, in andere Verbindungen der Formel II umgewandelt werden. So kann z.B. die freie Carboxylgruppe in eine geschützte Carboxylgruppe und eine geschützte Aminogriippe in eine freie und diese wiederum in eine geschützte, vorzugsweise acylierte Aminogruppe umgewandelt werden; diese Reaktionen können nach den oben beschriebenen Methoden durchge-

a b führt werden. Die in 3-Stellung der 7-N-R₁-N-R₁ -Amino-isocephalosporansäureverbindungen vorhandene Acetyloxymethylgruppe kann, z.B. durch Behandeln mit einer Esterase, wie einem entsprechenden Enzym als Rhizobium trifolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacterium subtilis, oder durch Stehenlassen einer

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schwach-basischen, wässrigen Lösung bei pH 9-10, üblicherweise in einer entsprechenden wässrigen Natriumhydroxydlösung, in die Hydroxymethylgruppe Übergeführt werden. Man kann die Verbindungen der Formel II auch totalsynthetisch, z.B. nach dem im britischen Patent Nr. 1.155.024 beschriebenen Verfahren, erhalten.

ab 3-Hydroxymethyl- oder 3-Acetyloxymethyl-7-N-R,-N-R, -amino-2-ceph-

-carbonsäureverbindungen lassen sich durch Verestern oder Umestern in an sich bekannter Weise, z.B. auch durch Behandeln mit einer starken organischen Carbonsäure, wie Trifluoressigsäure, in an-

a b

d.ere 7-N-R,-N-R,-Amino-2-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel II mit veresterten Hydroxymethylgruppen in 3-Stellung umwandeln.

Auf irgendeiner geeigneten Stufe in der Herstellung der Ausgangsstoffe können an Zwischenprodukten Zusatzmassnahmen durchgeführt werden, mittels welchen sie in andere Zwischenprodukte des gleichen Typs umgewandelt werden können; Zusatzmas snahmen dieser Art sind z.B. die oben beschriebenen, bei Endstoffumwandlungen verwendeten Verfahren.

In der Herstellung der Ausgangsstoffe können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen in den Reaktionsteilnehmern, z.B. freie Hydroxy-,

Mercapto- und Aminogruppen z.B. durch Tritylieren, Acylieren oder Silylieren, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in a,n sich bekannter Weise freigesetzt werden.

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Die Ceph-2-em-verbindungen der Formel I können, wie oben schon ausgeführt worden ist, als Zwischenprodukte verwendet werden. So kann man sie in an sich bekannter Weise in die entsprechenden 7-N-R₁-N-R₁-Amino-S-R-thio-methyl-S-cephem-A carbonsäureverbindungen der Formel

N S '

l· CH CH CH₀ -

I I I ²

O=C N /C—CH₂—s-R (IV)

insbesondere in die 3-Cephem-verbindungen der Formel IV überführen, die den als besonders wertvoll beschriebenen 2-Cephemverbindungen der Formel I entsprechen.

Zu den Verbindungen der.Formel IV gelangt man, indem man die 2—Cephem-verbindungen der Formel I zu den 3-Cephemverbindungen isomerisiert. In der Isomerisierung der 2-Cephemverbindungen der Formel I zu den entsprechenden 3-CephGm-verbindungen der Formel IV kann man Verbindungen der Formel I einsetzen, in welchen die Gruppierung der Formel -C(=0)-0-R₉ freie oder geschützte, in erster Linie veresterte oder als ger mischte Anhydridgruppierung vorliegende Carboxylgruppe darstellt; ferner kann eine geschütze Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden,

OeiQJNAL INSPECTED

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So kann man Verbindungen der Formel I isomerisieren, indem man sie mit einem geeigneten basischen Mittel behandelt und 'die Ceph-3-em-verbindung der Formel IV isoliert. Solche Isomerisierungsmittel sind z.B. organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre aliphatische oder azacycloaliphatische Basen, wie Triniederalkylamine, z.B. Triäthylamin oder Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin, oder N-Niederalkyl-azacyeloarkane, z.B. N-Methyl-piperidin, ferner auch tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie ferner tertiäre aromatische Basen, wie solche des Anilin-Typs, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, sowie Gemische von solchen Basen, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines Ν,Ν,Ν-Trialkylamins, z.B. Pyridin und Triäthylamin.

Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -chlorids, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten aliphatischen, cycloaliphatische^ oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können,

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unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30⁰C bis etwa +100⁰C, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatomosphäre, und/ oder in einem geschlossenen Gefäss.

Die verfahrensgemäss erhaltlichen Ceph-3-em-verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, vom gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephem-Ausgangsmaterial abtrennen.

Die Isomerisierung 2-Cephemverbindungen der Formel I kann ebenfalls durchgeführt werden, wenn man Verbindungen der Formel I in 1-Stellung oxydiert und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IV reduziert.

Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung von Verbindungen der Formel I kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens + 1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Percarbon- oder Persulfonsäuren und Gemische aus Wasserstoffperoxyd und Säuren mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 in Frage, z.B. Perjod- und Perschwefelsäure, bzw. Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolsulfonpersäure. Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer organischen Carbonsäure mit einer Dissoziationskonstante von

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. 25G3335

wenigstens 10 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B. 1-2% und weniger, aber auch grössfere Mengen der Säure einsetzen kann; geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.

Die obige Oxydation "kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 , z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure, katalysiert werden. Ueblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Ueberschuss von etwa 10% bis etwa 20%, wobei man auch grössere Ueberschüsse, d.h. bis zur 10-fachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa +100 C, vorzugs-

o ο

weise von etwa -10 C bis etwa +40 C, insbesondere in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenieren, z.B. chlorierten, oder hydroxy- lierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Isopropanol, durchgeführt.

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2ΓΌ3335

In den so erhältlichen 3-Cephein-l-oxydzwischenverbindungen, welche den'Verbindungen der Formel I entsprechen, können Substituenten, wie z.B. die Gruppen R,, IL oder R₂, innerhalb des gesteckten Rahmens ineinander übergeführt oder abgespalten werden.

Die Reduktion der 3-Cephem-l-oxydverbindungen zu den 3-Gephem-V erb indungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid oder -acetat, Eisen-II-chlorid, -sulfat oder -oxalat. Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid,-sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Aethylendiamintetraessigsäure oder Nitrilotriessigsäure, verwendet v/erden; roduzie-

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25C3335

■ν - -

rendc Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanidanionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumiodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen und phosphorigeri Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entspre- "· chende Phosphor-Schv.'efelverbindungen, v;ie 2.B. Triphenylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Benzolphosphonigeäurcdimethylester, Phosphorxgsäuretriphenyiester, Phosphortrichlorid, etc.; reduziex-ende Halogensilanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciuraatom gebundenes Viasserstoffatora aufv;eisen \md die ausser dem Halogen auch organische Reste aufweisen können, wie Mono-, Di- oder Trichlorsilan, Diphenylchlorsilan, etc.; und reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -^bromide, vorin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei Jiionovalente organische Reste, v;ie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Kiederalkylgruppen substituiert ist, wie K-Chlormethylen-N.N-diäthyl-iminiumchlorid. ."■

Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäuren-Eigenschaften aufweisen, d.h. die

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■#·» Γ" **Η Λ\ Λ *·* P^

<: ο υ 3 3 3 5

in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid, Chloressigsäurechlorid, p-Toluolsulfoneäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäure-^ anhydrid, oder cyclische Sultone, wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,3-Butansuiton oder 1,3-Hexansulton_; zu nennen.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Fiederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril,

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oder Amide von anorganischen oder organischen Säuret^ziBv*AL* methyl formamid oder Hexamethyl phosphor amid, Aether, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B. Aceton, oder Sulfoxide, insbesondere aliphatische Sulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid oder Tetramethylensulfoxid,.etc., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20⁰C bis etwa 100⁰C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.

In der obigen Variante des Isomerisierungsverfahrens kann ausser dem Ringschwefelatom auch dasjenige der verätherten Mercaptomethylgruppe gleichzeitig oxidiert und in den resultierenden 3-Cephem-Verbindungen ebenfalls gleichzeitig mit der Ringsulfoxidgruppe reduziert werden.

In den 3-Cephem-verbindungen der Formel IV können innerhalb des definierten Rahmens Substituenten in an sich bekannter Weise, z.B.wie oben für die entsprechenden 2-Cephemverbindungen beschrieben, in andere Substituenten übergeführt werden. . , "

Die obigen Verbindungen der Formel IV sind bekannt; diejenigen, worin R- für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von o-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-

ORSQiNAL JNSPECTED 509832/0993

6&

250^335

3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, R₁ für Wasserstoff und R₂ für Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest stehen, zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere gegen Mikroorganismen, wie Gram-positive und Gram-negative Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus» Penicillin-resistente Staphylococcus aureus und Escherichia coli. Man kann Verbindungen der Formel IV auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wertvoller Verbindungen, z.B. den obgenannten, verwenden.

Das folgende Beispiel dient zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Man versetzt 15,0 g S-Acetyloxymethyl^/J-phenylacetylamino-2-cephem-4£~carbonsäure in einem Druckrohr (Pyrex-Glas) unter Kühlen in einem Trockeneis~Aceton-Gemisch mit 50 g Methylmercaptan und 30 ml Trifluoressigsäure. Man .schmilzt das Glasrohr zu und lässt unter gelegentlichem Schütteln auf Raumtemperatur erwärmen: man erhält eine vollständige Lösung. Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Glasrohr geöffnet und der Inhalt nach ■ Entweichen des Methylmercaptans unter Zusatz von Toluol am VJasserstrahlvakuum bei 30 Badtemperatur eingeengt. Der Rück-• ' stand wird durch Anspritzen mit Diäthylather zum Kristallisierer ^; gebracht. Das Rohprodukt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so die dünnschichtchromatographisch reine 3-Methylthio-Jtieth3'l-7/3-phenylacetylamino-2-cephem-4j-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen, die man unter Hochvakuum bei 30 während 16 Stunden trocknet, F 162-166° (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,60 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:75:21), Rf =0,59 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50) und Rf = 0,53

5Q9-832/0-99 3

25Ό3335

(System: Chloroform/Methanol 1:1); Uitraviolettabsorptionsspectrum (in 95%-igem Methanol): A = 235 ΐημ .(£ = 7900);

JTl C* Λ

Infrarotabsorptionsspcktrum (in Mineralöl): charakteristische Banden-bei 3,Ο3μ, 5,65μ, 5,76μ, 6_#00μ und 6,52μ.

Beispiel 2:

Eine Lösung von 0,5 g 3-Methylthiomethyl~7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsä"ure in 20 ml Dioxanwird unter Rühren innerhalb einer halben Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 0,39 g Diphenyldiazomethan in 5 ml Petrolä'ther versetzt. Die Lösung wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerUhrt, mit einigen Tropfen Eisessig versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigsä'uremethylester umkristallisiert und ergibt den reinen 3-Methylthiomethyl-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4acarbonsäure-diphenylmethylester, welcher während 16 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet wird. F. 175-177°; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,77 (System:

Chloroform/Methanol 1:1).; Rf. - 0,17 (System: Toluol/Aceton

20

2:1); f«]ß + 342° +1° (c = 1,011 in Dioxan); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) :)_x =

509832/0993

255 mu (£= 7800) und ^ . = 244 mu (£ = 7200), Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,92u, 5,61u, 5,73u,.5,92u, 6,25u und 6,67;i.

Beispiel 3:

Eine Lösung von 0,390 g 3-Acetyloxymethyl-7ßphenyl-acetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure und 0,145 g 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol in 5 ml absoluter Trifluoressigsäure wird während 2 Stunden bei Raumtempera-, tür stehen gelassen. Die klare Lösung wird je zweimal mit Toluol verdünnt und am Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert und zur Analyse während 20 Stunden bei Raumtemperatur am Hochvakuum getrocknet. Man erhält so die 3-[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-y^-thio-methyl]-7"ßphenylacetylamino-2-cephem-4öc-carbonsäure, F = 155-159° (unter Zersetzen); DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,46 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21), Rf = 0,32 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50) und Rf = 0,27 (System: Essigsäureäthylester/Essigsäure 9:1);

509832/0993

X)

20
[aJ_D = + 198° (c = 0,750% in Dioxan); Ultraviolettabsorptions-

Spektrum (in Aethanol) :/\ = 258 rau (B = 11'30O) und Λ . = ^ ^v ' ' ^l max r ^κ ' mm

238 mu (£ = 9'30O); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,O3,u, 5,68u, 5,77}i, 6,02p, 6,26u und 6,57^i.

Beispiel 4:

Ein Gemisch von 0,390 g 3-Acetyloxymethyl-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure und 0,122 g 5-Mercapto-1-methyl-tetrazol in 5 ml, absoluter Trifluoressigsäure wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und das Reaktionsgemisch zweimal unter jeweiliger Zugabe von Toluol am Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäure-

äthylester kristallisiert; man erhält so die 3-[(l-Methyl-5-tetrazolyl>thiomethyl ]-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4acarbonsäure. Eine Analysenprobe wird aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert, F. 114-115°; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,44 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) und Rf =

20 0,32 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50); [α] = + 205 + 1° (c - 1,033 in Dioxan); Ultraviolettabsorptions-

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Spektrum (in Aethanol) : )\ \ = 254 rau (9'60O) und/^ . = 244 mu (t = 9100); InfrarotabsorptionsSpektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei.3,02u, 5,67μ, 5,77u, 6,02^1, 6,22u und 6,53u.

Beispiel 5:

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

7ß-[(2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)-amino]-3-methylthiomethyl-2-cephem-4a-carbonsäure;

yp-Cyanacetylamino-S-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl]-2-cephem-4a-carbonsäure; und

3-[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]- 7-[<1-tetrazolyl)-acetylamino]-2-cephem-4a-carbonsäure.

Beispiel 6: ■".-.-■".

Die in den Beispielen 1-5 genannten Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen umgewandelt werden, vorzugsweise unter vorheriger Umwandlung in entsprechende 4-Carbonsäureester:

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S-Methylthiomethyl^ß-phenylacetylamino^-cephem^oc-carbonsäure-diphenylmethylester —> 3-Methylthiomethyl-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester ^ 3-Methylthlomethyl-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure.

3-[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-7ß-phenylacetyl-

amino-2-cephem-4a-carbonsäure > 3-[ (5-Methyl-1,3,4-thia-

diazolyl)-thiomethyl]-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-

carbonsäure-diphenylmethylester > 3-[(5-Methyl-l,3,4-

thiädiazolyl)-thiomethyl] -7ß-phenylacetylaInino-3-cephem-

4-carbonsäure-diphenylmethylester ■> 3-[ (5-Methyl-l,3,4-

thiadiazolyl)-thiomethyl]-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure.

3-[(l-Methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl]-7ß-phenylacetylamino-

2-cephem-4oc-carbonsäure -> 3-[;(l-Methyl-5-tetrazolyl)-

thiomethyl]-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsäure-

diphenylmethylester > 3-[(l-Methyl-5-tetrazolyl)-thio-

methyl]-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-

diphenylme thyl ester ^ 3-[ (l-Methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl]-

7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure.

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7β-[(2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)-amino]-3-methylthiomethyl-2-cephem-4a-carbonsäure ——* 7β-[(2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)-amino]-3-methylthiomethyl-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester 4

> 7ß-[(2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-phenyl-acetyl)-amino]-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-

thylester > 7ß-[(2-Amino-2-phenyl-acetyl)-amino]-3-

methylthiomethyl^-cephem^-carbonsäure, z.B. in der Form des inneren Salzes.

-S-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-2-

cephem-4a-carbonsäure ^ 7ß-Cyanacetylamino-3-[ (l-methyl-5-

tetrazolyl)-thiomethyl-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylme-

thylester ^ 7ß-Cyanacetylamino-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-

thiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyles ter >

7ß-Cyanacetylamino-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

3-[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-7-[(1-tetra-

zolyl)-acetylamin^-2-cephem-4a-carbonsäure } 3-[(5-

Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-7-[(l-tetrazolyl)-

acetylamin^2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester >

3-[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-7-[(1- · tetrazolyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-

B09832/0993

thylester 3-[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiome-

thyl]-7-[(l-tetrazolyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure.

509832/0993

Claims (26)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 7-N-R^-N-R^-Amino-

3-R-fchioiaethyl-2-cephera-4| -carbonsäureverbindungen der For

1 . CH CII CH- "'"

I I η

O=C N C-CH₂-S-R (I)

CH. '■

OC

worin R einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel bedeutet, R-. Wasserstoff oder eine Ami-

Ab
noschutzgruppe R, und R^ Wasserstoff oder eine Acylgr'uppe Ac

ab
darstellt, oder R₁ und R, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bedeuten, und R„ für Wasserstoff oder einen, zusammen mit der -C(=0)-0-Gruppierung eine geschlitzte Carboxylgruppe

A
bildenden Rest R„ steht, oder Salzen von solchen Verbindungen tnit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 7- (N-R, -N-R. -Amino) -S-Y-methyl^-cephem-^+ ξ carbonsäureverbindung der Formel

ORIGINAL

509832/0,993

N S

CH CH CH

· I- I Ii

· O=C N C-CIl-Y (II)

' CH
O

Ab
worin R. und R. die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei R₁ und R₁ zusammen auch eine bivalente Schutzgruppe bedeuten können, R für Wasserstoff oder einen zusammen mit .der -Ci=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bilden-. den Rest steht, und Y eine freie oder veresterte Hydroxygrux^pe darstellt, mit einer Verbindung der Formel R-SK (III) umsetzt, mit der Massgabe, dass man bei Verwendung eines Ausgängsmaterials der Formel II, worin Y für eine freie oder für eine von der Trifluoracetyloxygruppe verschiedene veresterte Hydroxygruppe steht, die Reaktion in Gegenwart einer gegebenenfalls protonischen Lewissäure durchführt, und, wenn erwünscht, in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung Air.inoschutzgruppen R, und/oder R. abspaltet, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhältlichen Verbindung mit einer freien Aminogruppe diese schützt, und/oder, wenn erwünscht, in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung eine veresterte Carboxylgruppe in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/

INSPECTED 50983270993

.... . ■ . .... .. 25Ü3335

oder, wenn erwünscht, in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung eine freie Carboxylgruppe in eine ge~

A schützte Carboxylgruppe der Formel ^C(=O)-O-R überführt, und/oder, v/enn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt. ■

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine veresterte Hydroxygruppe Y eine durch' eine organische Carbonsäure veresterte Hydroxygrupx^e darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine veresterte Hydroxygruppe Y eine Niederalkanoyloxy-, wie Acetyloxy-, oder Halogen-niederalkanoyloxy-, wie Trifluoracetyloxygruppe, darstellt. "

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man*ein Ausgangsmaterxal der Formel II, worin Y eine Trifluoracetyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III in Abwesenheit von Lewissäuren umsetzt. · ,

509832/0993.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial-der Formel II, worin Y für eine freie oder eine, durch eine organisehe Carbonsäure veresterte Hydroxygrupx^e steht, mitreiner Verbindung der-Formel III in Gegenwart einer gegebenenfalls protonischen Lewissäure ^umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch '5, dadurch gekennzeichnet, dass man starke, nicht- oder nur schwach-nucleophile,

. anorganische Säuren als .Lewissäuren verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man starke, nicht oder schwach-nucleophile organische Carbon- oder Sulfonsäuren als Lewissäuren verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Trifluoressigsaure als Lewissäure verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeich- net, dass man nicht-protonische, höchstens geringe nucleophile Eigenschaften aufweisende Lewissäuren verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende

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Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

·■ ■

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet. .

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass mari Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon, mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für einen Niederalkylrest steht oder einen monocyclischen, fünfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoff atom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoffatome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoff-, Ringschwefel- oder Ringstickstoffatom enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl, substituiert sein kann, oder einen ungesättigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem. Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome

INSPECTED

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«ο

enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält, und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, und worin R-«Wassertoff cder einen, in einem natürlich vorkommenden oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6~Amino-2,2~dimethyr~penam-4-carbonsäure- oder V-Amino-S-cephem-^-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbären Acylrest eines • Kohlensäurehalbderivates bedeutet, R für Wasserstoff

steht und R~ Wasserstoff oder einen organischen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C.(=O)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit Wasser, mit einem sauren Mittel, mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schv.'ac sauren Bedingungen, hydrolytisch oder hydrogenolytisch, oder eine unter physiologischen Bedingungen leicht: spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in diese überführbafe, veresterte Carboxylgruppe bildet.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon mit salzbildenden Gruppen her-

5-0 9832/0993

stellt, worin R für Methyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwafelatom verbundenes Thiadiazolyl oder Tetrazolyl oder gegebenenfalls durch Kiederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxidopyridazinyl steht, R₁ für Wasserstoff oder

einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetiseh herstellbaren N-Acylderivaten von '6-Ämino-2,2~äimethyl-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, einen in hochwirksamen N-Acy!derivaten von 6-Ämino-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, oder für einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensaurehalbesters und R für Wasserstoff stehen, und R Wasserstoff oder einen Rest R darstellt, der zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, mit einem sauren Mittel, hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. ' ■

5 0 9832/0993

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für Methyl oder für gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Thiadiazolyl oder Tetrazolyl steht, R₁ Wasserstoff darstellt, R^ Wasserstoff, Cyanacetyl, eine Acylgruppe der Formel

O ;

Ar—(X)_n.— CH C— (Ib)

■ k

worin Ar Phenyl, Hydroxyphenyl oder Hydroxy-chlorphenyl,·wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl oder Cyclohexadienyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, η ftir 0 oder 1 steht, und R, für Wasserstoff oder, wenn ti O bedeutet, für gegebenenfalls geschlitztes Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder

. 0,0-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen S-Amino-S-carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, und R Wasserstoff, Niederalkyl, 2-Halogen-niederalkyl, Nitrobenzyl oder gegebenenfalls substituiertres Diphenylmethyl bedeutet. .

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss

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si

4.

Anspruch 1 oder Salze davon mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R für Methyl oder für gegebenenfalls durch Methyl substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefel verbundenes Thiadiazolyl oder Tetrazolylsteht, R, Wasserstoff darstellt, R, Wasserstoff, den Acylrest der Formel Ib gemäss Anspruch 14, worin Ar Phenyl, . X Sauerstoff, _n 0 oder 1, undR Wasserstoff, oder, wenn η 0 darstellt, gegebenenfalls geschlitztes Amino oder Hydroxy bedeuten, oder einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin die Amino und/oder CarboX3'lgruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, und R„ Wasserstoff, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-substituiertes Niederalkyl, Nitrobenzyl oder gegebenenfalls Niederalkoxy-substituiertes Diphenylmethyl bedeutet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon mit salzbildenden Gruppen her-

a . - b
stellt, worin R, R-, R- und R₂ die im Anspruch 15 gegebenen

Si

Bedeutungen haben, und R, Wasserstoff, Cyanaeetyl, den Acylrest der Formel Ib gemäss Anspruch 14, worin Ar, X,

nt und R- die im Anspruch 15 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin die Amino

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und/oder Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Methylthiomethyl-7ß-phenylacetylamino~2-cephem-4§ -carbonsäure oder Salze davon herstellt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methylthiomethyl-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbons'äure-diphenylmethylester herstellt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-[ (2-Methyl-*l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl]-7ß-phenylacetylamino-2-cephem-4a-carbonsMure oder Salze davon herstellt..

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-[(l-Methyl-5-tetrazolylthio)-methyl] -7ß-phenyl~acetylamino-2-cephem-4cc-carbonsä"ure Salze davon herstellt.

21. Das in den Beispielen 1-4 beschriebene Verfahren.

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22. Das in den Beispielen 5 und 6 beschriebene Verfahren.

23. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-5 und 17-21 erhältlichen Verbindungen. ·

24. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 16 und 22 erhältlichen Verbindungen.

25. Die in den Beispielen 1-4 beschriebenen neuen Verbindungen.

26. Die in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen neuen Verbindungen.

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509832/0993 *■