DE2151559A1

DE2151559A1 - Disulfid-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2151559A1
Application number: DE19712151559
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Bickel; Prof Dr Woodward Robert Burns; Karl Dr Heusler; Riccardo Dr Scartazzini
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1970-10-27
Filing date: 1971-10-16
Publication date: 1972-05-04
Also published as: FR2117067A5; US3880833A; NL7114736A; GB1361198A

Description

CIBA-GEIGY AG, EASEL (SCHWEIZ) yi*>*J*J

Case 4-7210/1+2/+

Deutschland

Disulfid-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Bis-(cis-3-amino-2-oxo-4-azetidinyl)-disulfidverbindungen der Formel

E? ?

\ s s

oh CH ca ρ

0=0 ^NH ΗΝ C=O

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a A

worin R- Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R bedeutet, R Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellt, oder worin

A b

R und R zusammen für eine bivalente Äminoschutzgruppe stehen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Eine Äminoschutzgruppe R. ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, f ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl- oder Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatische, cycloaliphatische^ cycloaliphatischaliphatisehen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure inkl. Ameisensäure, sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

* Eine durch die Reste ΈΟ und R zusammen gebildete

bivalente Äminoschutzgruppe ist z.B. der bivalente Acylrest einer organischen Die rbonsäure, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in α-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, enthaltenden a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-,

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wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist.

A la

Die Reste R und R können zusammen auch einen organischen, insbesondere einen aliphatischen, sowie cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphati-

A b sehen Ylidenrest darstellen; d.h. R- und R₁ können zusammen einen gegebenenfalls substituierten Methylenrest bilden, der als Substituenten vorzugsweise einen oder zwei monovalente oder einen bivalenten gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthält.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen :

Ein aliphatischer Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, unter welchen Begriff auch die Ameisensäure fällt, sowie ein entsprechender Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktioneile Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie

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Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenyl-niederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Ehenylniederalkylthio, Niederalkoxycarbonyloxy oder Nieder alkanoyloxy_f oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, ferner Acylamino, wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl_# wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, Niederalkoxycarbony1, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes üreidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes SuIfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes SuIfο, mono-, di- oder polysubstituiert sein. Der divalente aliphatische Rest einer organischen Carbonsäure ist z.B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls z.B. wie ein oben angegebener monovalenter aliphatischer Rest mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest in einer entsprechenden organischen Carbon-

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säure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder divalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkyliden,worin Cycloalkyl z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatischaliphatischen Restes z.B·. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn, .erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktioneile Gruppen mono-, di~ oder polysubstituiert sein.

Der aromatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure ist ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycycIischer aromatischer Kohlenwasserstoff rest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder

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Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Der divalente aromatische Rest einer aromatischen Carbonsäure ist in erster Linie 1,2-Arylen, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

P Der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoff rest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Pheny1-niederalkinyl, ferner Pheny1-niederalkyliden dar, wobei solche

^r Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, dioder polysubstituiert sein können.

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, in entsprechenden Carbonsäuren sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder poly-

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_ "7 *—

cyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza-, thiadiaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste die gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in α- oder /3-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe

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-β- 2157559

gegebenenfalls substituiert sein können.

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie gegebenenfalls halogeniertes N-Niederalkylcarbamoyl sein.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Me- "' thylallyl- oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.

Niederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, während Niederalkenylen z.B. 2-Buten-l,4-ylen ist.

Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl, z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 3-Cycloheptenyl und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-nied'eralkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyeloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder-1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-raethyl, -1,1-

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oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt.

Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.

Phenyl-niederalkyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl oder Trityl, Naphthyl-niederalkyl, z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, Phenyl-niederalkenyl z.B. Styryl- oder Cinnamyl, und Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.

Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2- oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, entsprechende bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste,wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza-, thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. l,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxa-

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zolyl, z.B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl_# Isothiazolyl, z.B. 3-Isothiazolyl_foder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. l,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, thiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazo-IyI, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste^ durch funktioneile Gruppen substituiert sein.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy-, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy, z.B. Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy z.B. Cyclopentyloxy,

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Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyloxygruppen, Phenylniederalkoxy z.B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxy, oder Heterocyclyloxy oder HeterocycIylniederalkoxy z.B. Pyridyl-niederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, z.B. Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, z.B. 2-Thenyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio, z.B. Allylthio, oder Phenylniederalkylthio, z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. l,2,4-Thiadiazaol-3-ylthio oder 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. l-Methyl-5-tetrazolylthio sind.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy , Propionyloxy oder Pivaloyloxy.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert,-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.

N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl-ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoy 1, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsufamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl darstellt.

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Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder SuIfο ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder SuIfο.

Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamine oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morpholino, und Azaniederalkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Ammoniumsalzform vorliegendes Sulfoamino.

Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl oder Propionyl.

Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylnxederalkoxycarbonyl z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt, Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thxenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Thenyloxycarbonyl.

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Salze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere Säureadditionssalze von solchen Verbindungen, in welchen R^ und R für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Ylidengruppe bilden. Geeignete Säuren sind in erster Linie anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, sowie starke organische Carbon- oder Sulfonsäuren.

Die neuen Disulfidverbindungen der Formel I stellen, wie unten gezeigt wird, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen dar.

Besonders wertvoll als Zwischenprodukte sind Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder die Acylgruppe Ac' bedeutet, welche für einen, in einem vorzugsweise pharmakologisch wirksamen, natürlich vorkommenden oder synthetisch herstellbaren N-Acylderivat der 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats steht, und R Wasserstoff darstellt, oder worin R und R zusammen für einen aliphatischen Yliden-, insbesondere einen Niederalkylidenrest stehen.

Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener Acylrest Ac' oder ein in diesen überführbarer Acylrest ist in erster Linie eine Gruppe der Formel

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I
IT—(C) C—

¹III

worin η für O steht und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten

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aliphatischen, cycloaliphatische!!, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der hetero-

II cyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter hat, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasser stoff rest bedeutet, und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gege-

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benenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

In den obgenannten Acylgruppen der Formel Ia stehen z.B. η für 0 und R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl und/oder Phenyl, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen z.B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine, vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, vorzugsweise Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy enthaltende Niederalkyl-

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gruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, Amino, Aminomethyl, und/oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyl oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor substituierte Phenyloxygruppe, eine Nieder alkylthio- oder Niederalkenylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl substituierte Phenylthio-, 2-Imidazolylthio-, 1,2,4-Triazol-3-ylthio-, 1,3,4-Triazol-2-ylthio-, l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio- oder 1,3,4-Tridiazol-2-yl-, wie S-Methyl-l^^-thiadiazol-S-ylthio- oder 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-tetrazolylthi'o, wie 1-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und R und R¹¹¹ für Wasserstoff, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadieny!gruppe, R für eine gegebenenfalls substituierte Ami-

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nogruppe, z.B. gegebenenfalls substituierte Carbamoylaminogruppe, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkaliraetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform, oder in veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy- oder Phenyloxygruppe, oder ein Halogenatom, und R¹¹¹ für Wasserstoff, oder η für 1, R¹ und R¹¹ je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und R für Wasserstoff, oder η für 1, und jede der Gruppen R , R und R für eine Niederalkyl, z.B. Methyl, stehen.

Solche Acylre^te Ac siiu z.B. Formyl, Cyclopentyl-

carbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppc, z.B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen übcrführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder

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eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbanoyl- oder N-Methylcarbamoyl, substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphth'oyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Aethoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3-pher.yl-4-isoxazolyl carbonyl, 3-(2-Chlorphenyl^>-S-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3- (2 , 6-Dichlorphenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacety.l, Methylthioacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropiony3., Arninoacetyl oder 5-Amino-5-carboxyl-valeryl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Aethoxycarbonylacetyl, Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3_J3-dirr.cthylacrylyl, Phenylacetyl, a-Brornphenylacetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 4-Aminoinethylpr.or:yl-acetyl, (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethyl-phenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxy-

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phenylacetyl, α-Methoxy-phenylacetyl, α-Aethoxy-phenylacetyl/ a-Methoxy-S^-dichlor-phenylacetyl, α-Cyan-phenylacetyl, Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenylglycyl oder 3,S-Dichlor-^-hydroxy-phenylglycyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-PhenyIpropiony1, 3-(3-Cyanphenyl)-propiony1, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothicnylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thionylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2~thienylacetyl, a-Amino-2-thienylacetyl oder a-Amino-3-thieny!acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie eine Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter SuIfogruppe) , 3-Thienylacetyl,. 2-Furylacetyl, 1-Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl, l,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder l-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.

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Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac', insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion,· z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in α-Stellung mehrfach verzweigter oder durch Acylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in ß-Stellung durch Ilalogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycnrbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chior- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie α-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die α-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie α-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.

A b Eine durch die beiden Reste R und R^ gebildete

bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Aryldicarbonsäure, wie Phthaloyl.

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A b

Ein weiterer, durch die Gruppen R" und R gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein,insbesondere in 3-Stellung, z.B. ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder ' Thienyl, enthaltender 1, l-Diniederalkyl~4-oxo-2-aza-l, 4-butylen-, z.B. l,l~Dimethyl~3-phenyl-4-oxo-2-aza-l,4-butylenrest*

In erster Linie steht in einer Verbindung der Formel I die Gruppe R für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderiva-

t ten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B. den 4-Hydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, 3-Hexenoyl-, 5-Amino-5-carboxy-valeryl-, n-Butylthioacetyl- oder Allylthioacetyl-, und insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, für einen in hochwirksamen N-AcyIderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie den Formyl-, 2-Chloräthylcarbamoyl- oder Cyanacetylrest, oder den Acylrest der Formel

Il
Ar CH C (Ib)

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worin Ar Phenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor~4-hydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl oder 2-Thienyl darstellt und R für Wasserstoff oder, vorzugsweise, z.B. wie oben angegeben, geschütztes Amino, wieAcylamino, sowie Carboxy oder SuIfo, wie verestertes Carboxy oder SuIfο, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Bromäthoxycarbonylamino oder 2-Jodäthoxycarbonylamino, sowie Diphenylmethoxycarbonyl, oder für einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, oder reduktiv, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren Acylrest oder einen leicht in diesen überführbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie den tert.-Butyloxycarbonyl-, Phenacylcarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Jodäthoxycarbonyl- oder den in letzteren überführbaren 2-Bromäthoxycarbonylrest, und R₁ bedeutet Wasserstoff, oder R^ und R. bilden zusammen einen Niederalkyliden-, insbesondere den Isopropyliden- oder Isobutylidenrest.

Die Disulfidverbindungen der Formel I können in

überraschenderweise erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel

HN S (II)

CH CH

I I
O=C NH

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worin Y einen Ylidenrest darstellt, oxydiert, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin

A b

R und R₁ zusammen eine Ylidengruppe darstellen, diese abspaltet, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R und R für Wasserstoff stehen

A b
oder R₁ und R zusammen einen Ylidenrest darstellen, in die

gegebenenfalls eine solche Ylidengruppe enthaltende Aminogruppe eine Aminoschutzgruppe einführt, und/oder, wenn er- * wünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht ein Ylidenrest Y für eine gegebenenfalls, vorzugsweise für eine mono- oder disubstituierte Methylengruppe, wobei Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte, mono- oder divalente Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie entsprechende aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobuty!gruppen, ferner Niederalkylen-, z.B. 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengruppen, sowie entsprechende cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Cycloalkyl-, z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylgruppen, sind,

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In erster Linie steht Y für die Isopropyliden- oder die Isobutylidengruppe, d.h. für einen durch zwei Methylgruppen oder eine Isopropylgruppe substituierten Methylenrest.

Verfahrensgemäss verwendete Oxydationsmittel sind in erster Linie solche, die zur Bildung von Disulfidverbindungen unter Bedingungen verwendet werden, unter welchen der /J-Lactamring nicht beeinflusst wird. Es sind dies insbesondere Halogen, wie Brom und in erster Linie Jod, das man vorteilhafterweise in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, z.B. gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffen, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, Aethern, wie cyclischen Aethern, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol oder Aethanol, oder Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, oder Lösungsmittelgemischen und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, unter Kühlen (z.B. Temperaturen bis zu etwa -30 C), bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen (z.B. bis zu etwa +80 C), ferner, wenn notwendig, unter einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre , verwendet.

Weitere zur Oxydation von Ausgangsstoffen geeignete Oxydationsmittel sind oxydierende Schwermetallcarboxylate, vorzugsweise Blei-IV-carboxylate, wie Blei-IV-alkanoate, insbesondere -niederalkanoate und in erster Linie Blei-

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tetraacetat, ferner Bleitetrapropionat oder Bleitetrastearat, sowie gegebenenfalls substituierte Bleitetrabenzoar, z.B. Bleitetrabenzoat oder Bleitetra-3-brombenzoat, ebenso Thallium-III-carboxylate, z.B. Thallium-III-acetat, oder Quecksilber-Il-carboxylate, wie Quecksilber-II-acetat, wobei diese Oxydationsmittel, wenn erwünscht, in situ, z.B. durch Reaktion von Bleidioxyd oder Quecksilber-II-oxyd mit einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure, gebildet werden können.

Vorteilhafterweise verwendet man die obigen Schwermetallcarboxylate, insbesondere die entsprechenden Blei-IV-verbindungen in Gegenwart einer Lichtquelle, wobei man vorzugsweise mit ultraviolettem, sowie längerwelligem, wie sichtbarem Licht, gegebenenfalls unter Zusatz geeigneter Sensibilisatoren arbeitet. Dabei hat das UV-Licht vorzugsweise einen Hauptv.-ellenlä'ngcnbereich von über 280 ιπμ, in erster Linie von etwa 300 rr.jx bis etwa 350 η:μ; dieser kann z.B. durch geeignetes Filtrieren des ultravioletten Lichtes durch ein entsprechendes Filter, z.B. Pyrexfilter, oder durch geeignete Lösungen, wie Salzlösungen, oder andere, kürzerwelliges Licht absor- " bierende Flüssigkeiten, wie Benzol oder Toluol, erzielt v/erden. Das ultraviolette Licht wird vorzugsweise mittels · · einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe erzeugt.

Die Oxydation mit einem Schwerrnetallcarboxylat-Oxydationswitteis wird üblicherweise in Anwesenheit eines

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geeigneten Verdünnungsmittels, z.B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffen, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelten organischen Carbonsäuren, z.B. Acetonitril oder Essigsäure, wenn notwendig, unter Kühlen oder unter Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Ferner können als Oxydationsmittel in der obigen Reaktion Sauerstoff (z.B. als reiner Sauerstoff oder in Form von Luft) in Gegenwart eines als Katalysator verwendeten Schwermetall-, z.B. Kupfer-II- oder Eisen-III-salzes, wie Eisen-III-chlorid oder Eisen-III-sulfat, und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, Hypohalogenitverbindungen, insbesondere Alkalimetallhypohalogenite, z.B. Natriumhypojodit, sowie organische Hypohalogenite, wie tert.-Butylhypochlorit, geeignete Eisen-III-salze und " -komplexe, wie Eisen-III-chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Aethers, z.B. Diäthyläther, eines Alkohols, wie Niederalkanol, z.B. Aethanol, oder einer organischen Carbonsäure, z.B. Essigsäure, und gegebenenfalls von Wasser, oder Kaliumferricyanid, 1,2-Dijodäthan in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Niederalkanons, z.B. Aceton, eines Aethers, z.B. Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, z.B. Aethanol, oder Thiocyanogen in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie einer organischen Carbonsäure, z.B. Essigsäure, verwendet werden.

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In einer verfahrensgemäss erhältlichen Disulfidverbindung, in welcher die Aminogruppe durch eine Yliden-, d.h. eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Methylengruppe substituiert ist, kann diese in Gegenwart von Wasser, d.h. also auch während der Oxydationsreaktion, falls diese in Gegenwart von Wasser, durchgeführt wird, durch Wasserstoff ersetzt werden.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Disulfidver- f bindung, in welcher die Aminogruppe unsubstituiert ist oder einen Ylidenrest als Substituenten enthält, kann in diese Gruppe nach an sich bekannten Methoden eine Aminoschutzgruppe eingeführt werden, eine Acylgruppe Ac z.B. durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z.B. Chloriden, Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate oder Isothiacyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die ' sich z.B. mit Chlorameisensäure-niederalkylestern oder Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind) oder aktivierten Estern acyliert werden. Dabei arbeitet man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z.B. in Gegenwart von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten z.B. in Gegenwart von basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin.

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Eine Acylgruppe kann auch stufenweise eingeführt

werden; z.B. kann man in eine Aminogruppe einer Verbindung

a b
der Formel I, worin R und R für Wasserstoff stehen, eine Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromäcety!gruppe, einführen und eine so erhältliche N-Halogen-niederalkanoylaminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapto-1-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z.B. Natriumazid, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoylaminoverbindungen gelangen. Ferner kann man eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung mit einem Carbonyldihalogenid, wie Phosgen, umsetzen und die gebildete Halogen-, z.B. Chlorcarbonyl- ' aminoverbindung mit einem Alkohol, z.B. tert.-Butanol, behandeln, und so stufenweise eine verätherte Hydroxycarbonyl-, z.B. die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, in die Aminogruppe einführen.

Eine Triarylmethyl-, z.B. Tritylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie einem Tritylhalogenid, z.B. -chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, eingeführt werden.

In beiden an der Substitution teilnehmenden Verbindungen können freie funktionelle Gruppen vorübergehend während der Substitutionsreaktion in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Substitution in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.

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In der Substitutionsreaktion oder bei der Aufarbei-•tung des Substitutionsprodukts wird ein durch die Gruppe R und R₁ gebildeter Ylidenrest, möglicherweise in modifizierter Form, abgespalten, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter V/eise hergestellt werden, Säureadditionssalze ζ.3. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscherreagens. Salze können in üblicher V/eise in die freien Verbindungen übergeführt v/erden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adoorptionschron:atographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt v/erden. Erhaltene Race-mate können in übiicherv.jise, gegebenenfalls nach temporärein Einführen von salzbildcnden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mittelnj Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden ge-

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trennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausfüh-

rungsforrnen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wirdi ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet v/erden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verv/endet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die verfahrensgeraäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II/ worin. Y eine disubstituierte Methylengruppe darstellt, sind bekannt, (siehe z.B. österreichisches Patent Hr. 264 53 'S) oder können nach den für die bekannten Verbindungen verwendeten Verfahren hergestellt v/erden. Ausgangsstoffe, worin Y eine unsubstituierte oder monosubstituierte Methylengruppe bedeutet, können z.B. erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel II, worin Y für eine disubstituierte Methylengruppe steht, mit einem Aldehyd oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Hydrat oder einem reaktionsfähigen polymeren Produkt eines solchen Aldehyds umsetzt. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie einem mit Wasser mischbaren Alkohol oder Aether,

209819/1158 badommhm.

z.B. Dio.xan. oder in einem geeigneten Gemisch von Lösungsmitteln vorgenommen. Dabei gibt man vorzugsweise V/asser zu und arbeitet in Gegenwart eines sauren Kittels, wie einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. einer organischen Carbon- oder vorzugsweise Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, wenn erwünscht, oder notwendig, unter Kühlen oder vorzugsweise Erwärmen und/oder in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer' Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff. Der Ausgangsstoff der Formel II, worin Y für einen durch die Isopropylgrupp^ substituierten Methylenrest steht, kann aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden, wenn man eine Penam~3~^car>k°^nsäureverbindung IHa mit der Formel . . " ■

Ac-HN

CH CH

a. ^ _s

oi Jr

¹ C

^C1I

R O

in welcher Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, worin freie funktioneile Gruppen, wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere Amino- und Carboxylgruppen, gegebenenfalls, z.B. durch Acylgruppen bzw. in Form von Estergruppen, geschützt sind, und R für eine Carboxylgruppe -Cf=O)-OH steht

Γ0 98 1 ä/-¹* V-S ...■-■

BAD ORIGINAL

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(Verbindung lila) oder ein Salz davon in die entsprechende Säureaendverbindung mit der Formel III, v.'orin R den Azidocarbonylrest -C (-O)-Ii, darstellt (Verbindung IHb) überführt, diese unter Eliminieren von Stickstoff zur entsprochenden Isocyanatverbindung mit der Formel III, worin R die Isocyanatogruppe -N=C=O bedeutet (Verbindung HIc) umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel H-X_n (IV), worin X₁ eine zusammen mit der

J. ,JL <·

Carbonylgruppe in der Isocyanatogruppierung eine veresterte unter neutralen oder sauren Bedingungen spaltbare Carboxylgruppe darstellt, und in einer erhaltenen Verbindung, wenn notwendig oder erwünscht, einen Acylrest Ac durch Wasserstoff

ersetzt, und, wenn erwünscht, diesen durch eine, im folgenden Schritt abspaltbare Acylgruppe ersetzt. In der so erhältlichen Penamverbindung der Formel

^VCH CH

¹ -J ο

O=C H 0 _(v)

NU—C—X .

H ^x. 0

worin R₁ für Wasserstoff oder eine unter den Reaktionsbedingungen des folgenden Verfahrensschritts abspaltbare Acyl-

20981 9/1158 ^ÖAD

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gruppe Ac steht, v.'ird die Cruppe der Formel -C (-O)-X unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen bei gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit V/asser gespalten und das gegebenenfalls gebildete 4,4~DinK;thyl-5~thia-2,7~diazabicyelo[²l.2.0]oet~2«en~8~on abgetrennt oder in diesem die Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung reduziert.

Eine in den Verbindungen der Formel III vorkommende Acylgruppe Ac kann irgendeinen Acylrest einer organischen

El

Carbonsäure mit gegebenenfalls geschützten funktioncllcn Gruppen darstellen, in erster Linie einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetiscb herstellbaren N-Acylderivaten der 6-Aminopenarn-3-carbonGäureverbindungen enthaltenen Acylrest, wie einen monocyclischcn Arylacetyl- oder Aryloxyacetyl-, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Uioderalkenoyl--, z.B. den 4-Hydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, J-Hexenoyl-, S-Amino-S-carboxy-valeroyl-, n-Butylthioacetyl- oder Allylthioacetyl-, insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, oder dann einen, vorzugsweise unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest, wie den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, z.B. der tert.-Butyloxycarbonylrest.

Die Umwandlung einer Säureverbindung IHa oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes, in das entsprechende Säureazid UIb kann z.B. durch Ueberfuhren in

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• ' - 35 -

ein gemischtes Anhydrid (ζ.3. durch Behandeln in.it einem Halogenameisensäure-niederalky lest er, wie Chlorarneiscnsäureäthylester, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triethylamin) und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid., z.B. Benzyltrirnethylaminoniumazid, erfolgen. Die so erhältliche Säureazidverbindung IITb kann in Ab- oder Anwesenheit einer Verbindung der Formel IV unter den Reaktionsbedingungen., z.B. beim Erv/armen, in die gewünschte Isocyanatverbir.dung IHc umgewandelt werden, die üblicherweise nicht isoliert zu v/erden braucht und sich in Gegenwart siner Verbi-ndung der Formel IV direkt in die gewünschte Verbindung der Formel V überführen lässt.

Verätherte Hydroxygruppen X sind in erster Linie verätherte Hydroxygruppen, die zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen spaltbare veresterte Carboxygruppen bilden.

Die Gruppe X stellt z.B. de·. Rest der Formel -0-R^ dar, der zusa:r.rr.en mit der Cärbonylgruppierung eine beim Behandeln mit chemischen Reduktionc-niitteln unter nexitralen oder sclv.-.'ach-saurcn Bedingungen leicht npaltlare'veresterte· Carfco:-:ylgruppe darstellt. In dieser Gruppe bedeutet R^a einen 2-Halogenniederalkylrest, in welchem Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht

·; Π 9 3 1 9 / Ί Tj P

von über I9 hat, insbesondere einen 2~Polychlor-niederalkyl~, wie 2~Polychloräthylr35t, in erster Linie den 2,2,2-Trichlor-. äthylrest, sowie den 2,2,2-Trichlor~l~methyl-äthylrest, dar, kann aber auch z.B. einen 2-3rom-niederalkyl~, wie 2-Polybrora-· niederalkyl-, wie 2,2,2-Brornäthyl-, ferner den 2-Brornäthylrest, oder einen 2-Jod-niederalkyl-, z.B.' insbesondere den 2-Jodäthylrest, bedeuten.

Eine weitere Gruppe X-, die zusaramen mit der Carbonylgruppierung eine beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist die Gruppe -0-R , worin R eine Arylcarbonylinethylgruppe und vorzugsweise den unsubstituierten Phenacylrest, sowie einen im aroma- ■ tischen Teil substituierten, wie durch liiederalkyl- oder Niederalkoxygruppsn, oder Halogenatomo substituierten Phenacylrest darstellt.

Die Gruppe X kann auch den Rest der Formel »0-R darstellen, der zusammen mit der Carbonylgruppierung eine beim Bestrahlen unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen eine leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe darstellt. In dieser Gruppe steht R für eine A ryiir.G thy !gruppe, worin Aryl eine gegebenen fallrt substituierte Phenylgruppe bedeutet, deren Substituents in erster Linie funktionclle Gruppen, wie freie oder fanktionoll abgewandelte Carbovrylgi'iippcn, 2.B. Carboxy-, Hie-

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BAD ORIGINAL

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deralkoxycarbonyl-j Carbair.oyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Dinioderalkyl-atr.inogruppa-n, ■ oder Acyl-, wie Uiederalkanoylgruppen,, insbesondere aber gegebenenfalls funktionell abgev/andelte, insbesondere veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Acyloxy-, z.B. Niederalkanoyloxygruppen, oder Halogenatorne und in erster Linie verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxygruppen, ferner Hiederalkylthiogruppen (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3~, H- und/oder 5-Stellung stehen) und/oder vor allem Nitrogruppen (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung) sind. Solche Gruppen Ii sind insbesondere durch Niederalkoxy-, v/ie Methoxygruppen, vorzugsweise in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, und/oder durch Nitrogruppen, vorzugsweise in 2-Stellung, substituierte 1-Phenyläthyl- oder Bcnzhydryl-, in erster Linie Benzylreste, linsbesondere der 3- oder 4~Methoxybeii3yl-, 3,5-Diinethoxy-benzyl-, 2-Hitrobenzyl.- oder ⁱ+,5-Dimethoxy-2-nitro-benzylrest.

Eine Gruppe X₁ kann auch den Rest der Formel -O-R i. ο

darstellen, der zusammen mit der Carbony!gruppierung eine unter sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest R ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Ary!gruppe oder durch eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist,

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- 3Ö -

oder dann in einem oxa- oder thiaeyeloaliphatischcn Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Rjjiggliod bedeutet.

Eine im Arylrest Eloktronen-abgebende Substituenten enthaltende carbocyclische Arylgruppe ist in erster Linie der Phe· nylrest, wobei geeignete Substituenten, die sich vorzugsweise in p- und/oder o-Steilung des Phenylrcstes befinden, z.B. freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte, wie veresterte und in erster Linie verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen, sov/ie entsprechende freie oder funktionell abgewandelte Mercaptogruppen, ferner aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische, gegebenenfalls geeignet substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylgruppcn, oder Aryl-, z.B. Pheny!gruppen, sind.

Eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder enthaltende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters stellt vor allem einen Furyl-, z.B. 2-Purylrest, oder einen Thienyl-, z.3. 2-Thienylrest dar.

Ein in α-Stellung verknüpfter oxa- und thiacycloaliphatischer Rest ist in erster Linie eine 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkyl-, sowie 2-0xa- oder 2-Thiacycloalkenylgruppe, in welcher die Methylgruppe R das dem Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom benachbarte Ringglied darstellt, und welche vorzugsweise 4-6 Ringkohlenstoffatome enthält, in erster Linie ein 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylrest oder ein entsprechendes Schwefelanaloges.

209819/1158 bad ork?·^-

. - 39

Bevorzugte Reste R sind 4-Kethoxybonzyl- und 3,^- Dimefchoxybenzylreste, sowie 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,5-Dihydro-2-pyranyleruppen.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel IHc mit " einer Verbindung der Formel IV, insbesondere mit einem 2-Halogen-äthanol R^a-OH, z.B. mit 2,2,2-Trichlor- oder 2-Bromäthanol, einem Arylcarbonylmethanol R -OH, z.B. Phenacylalkohol, oder einem Arylmethanol R -OH oder R -OH, z.B. 4,5-Diniethoxy-2»nitrobeni'.ylalkohol oder ^-Methoxy-benzylalkohol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen, vorgenommen.

Eine unter den Reaktionsbedingungen der Umwandlung einer Verbindung der Formel V in das Ausgangsmaterial der Formel II, worin Y für eine 1-Isobutylidengruppe steht, abspaltbare Aeylgruppe Ac ist z.B. eine Gruppe der Formel -C(=0)-X , worin X die oben gegebene Bedeutung hat, insbesondere eine Gruppe der Formel -C(^o)-0-R^a, -C(=O)-O-R^b, -Cf=O)-O-R⁰ odor -C(^O)-

f ^K ' ο O O

O-R_o# worin R_q/ R_q, R_q und R_q die oben gegebenen Bedeutungen haben, kann aber auch irgendeine andere, unter den erwähnten Reaktionsbedingungen abspaltbare Acylgruppe darstellen, insbesondere eine unter sauren Bedingungen abspaltbare R°-O-C(=0)-

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Gruppierung, worin R vorzugsweise ein in α-Stellung mehrfach substituierter Methylrest, wie eine in α-Stellung mehrfach verzweigte Niederalkyl-, z.B. tert,-Butyl- oder tert.-Pcntylgruppe, eine Cycloalkyl-, z.B. Adamantylgruppe, eine Polyarylinethyl-, z.3. Benzhydryl- oder Trityl-, ferner eine 2-(4-Biphe~ nylyl)~l-rnethyl~äthylgruppe ist. Die obgenannten R_q-Q-C(=O) Gruppierungen sind insbesondere in Gegenwart von sauerstoffhaltigen Säuren, in erster Linie von starken organischen Carbonsäuren, wie Trifluoressigsäure, sowie Arneisenscäure, oder von starken organischen Sulfonsäuren, wie p-To-luolsulfcnsäure, abspaltbar , d.h. durch Wasserstoff ersetzbar.

Eine unter den Reaktionsbedingungen des nachfolgenden Verfahrensschrittes nicht abspaltbare Acylgruppe Ac , insbeson-

dere eine vom Rest der Formel -C(-O)-X verschiedene Acylgrup» pe, kann in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, nach Schützen von funktionellen Gruppen in einem solchen Rest (z.B. durch Acylierung, Veresterung oder Silylierung), z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten anorganischen Säurehalogenid, wie Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, unter Bildung eines Imidhalogenids, Umsetzen des Imidhalogenids mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Methanol, und Spalten des Iminoäthers z.B. in einem wässrigen Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, abgespalten werden.

BAD ORIGINAL

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Der Acylrest eines geeigneten Halbe.sters der Kohlensäure, wie eines unter sauren Bedingungen spaltbaren Carbo-niederalkoxy-, z.B. der Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.-pentyloxy-, Carboadamantyloxy- oder Carbodxphenylmethoxyrestes, kann z.B. durch Behandeln mit Trifluoressxgsäure abgespalten werden.

Die Spaltung der Gruppe -C(^O)-X in einem Zwischenprodukt der Formel V richtet sich nach der Art dieser Gruppe, wobei man die Spaltung in Gegenwart von mindestens einem Mol, normalerweise einem Ueberschuss V/asser vornimmt, oder das Reaktionsprodukt nachträglich mit V/asser behandelt.

Die Spaltung einer veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-X,, die in einer Verbindung der Formel V auch den Rest Ac° darstellen kann, und worin X₁ die Gruppe -0-R₀ oder -0-R^b darstellt, wird durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von einer mindestens äquimolaren Menge, üblicherweise in Gegenwart eines Ueberschusses von V/asser, durchgeführt. Dabei arbeitet man unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatür oder sogar unter Kühlen.

Chemische Reduktionsmittel sind z.B. geeignete reduzierende Metalle, sowie reduzierende Metallverbindungen, z.B.' Metalllegierungen oder -amalgarne, sowie stark reduzierende Metallsalze. Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, ferner Magnesium, die vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoff-..-.hgebonden Mitteln, die

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⁸^D ORtQi_NAL

zusammen mit den Metallen, Kstalllegierungen und -anialgamen naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet wer-' den, Zink z.B. vorteilhafterv.'eise in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbon-, z.B. Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln, wie Ammoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, vorzugsweise unter.Zusatz von V/asser,.sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol, Aethanol" oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können, und Alkalimetallamalgame, wie Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Alurniniumamalgam in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, wie Aethern oder Niederalkanolen. - -. ' ·

Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie Chrom-II-verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, ) enthaltend mit V/asser mischbare, organische Lösungsmittel _t wie Niederalkanole, Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren oder Derivate, wie gegebenenfalls substituierte, z.B. niederalkylierte, Amide davon, oder Aether, z.B. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan., Aethylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-diinethyläther, verwendet v/erden.

BAD ORJGINAL

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In einer Verbindung der Porno1 V, worin X- einen

c
Rest der Formel -0-R darstellt, kann die Gruppe der Formel ~C(=O)-X , die auch die Gruppe Ac darstellen kann., durch Bestrahlen mit Licht, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, gespalten v/erden. Dabei verv/endet man je nach Art des Substituenten R^C langer- oder kürzerwelliges Licht, So v/erden z.B. Gruppen der Formel -C(=O)~O-R^, worin R° einen durch

eine liitrogruppe "in 2-gtellung des Arylrestes substituierten, gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppen, aufweisenden Arylmethyl-, insbesondere Benzylrest, z.B. den ^,5~Dimethoxy~2-nitro~bensylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Y/ellenlängenbereich von über 290 πιμ, diejenigen, in welchen R einen gegebenenfalls in 3-, h~ und/oder 5-Steilung, z.B. durch Niederalkoxyund/oder Nitrogruppen, substituierten Arylmethyl-, z.B. Benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Y/ellenlängenbereich von unter 290 ΐημ gespalten. Dabei arbeitet man im ersten Fall mit einer Hochdruckquecksilberdampf lampe, wobei man vorzugsweise Pyrexglas als Filter verwendet, z.B. bei einem Hauptviellenlängenbereich von etwa 315 MV-* in letzterem Fall mit einer lliederdruckquecksilberdampflampe, z.B. bei einen Hauptv/ellenlängenbereich von etwa 25-1· mji.

Die Bestrahlungsreaktion wird in Gegenv.'art eines geeigneten polaren oder apolaren organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches vorgenommen; Lösungsmittel sind z.B. cc-

209819/1158 _s-

SAD

gebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls chlorierte Niederalkane, z.B. Methylenchlorid, oder gegebenenfalls chlorierte Benzole, z.B. Benzol, ferner Alkohole," wie Niederalkanole, z.B. Methanol, oder Ketone, wie 2\^Tiederalkanone, z.B. Aceton. Man führt die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder, wenn notwendig, unter Kühlen, üblicherweise in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durch. Sie wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasser vorgenommen; man kann aber auch das Bestrahlungsprodukt nachträglich mit V/asser behandeln, z.B. indem man die Aufarbeitung des erhaltenen Produkts in Gegenwart von Wasser vornimmt.

In einer Verbindung der Formel V, worin X₁ eine Gruppe der Formel -0-R darstellt, kann die Gruppierung der Formel ~C(=O)-O-R , die auch die Gruppe Ac° darstellen kann, durch Behandeln mit einem sauren Mittel, insbesondere mit einer Säure, wie einer starken organischen Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise Halogenatome enthaltenden, Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, ferner mit Ameisensäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, gespalten v/erden. Dabei verwendet man üblicherweise einen Ueberschuss eines unter 'den Reaktionsbedingungcn flüssigen sauren Reagens als Verdünnungsmittel und arbeitet in Gegenwart von mindestens einer äquivalenten Menge Wasser, sowie bei Zimmertemperatur

209819/1158 bad omm-w-

oder unter Kühlen, z.B. auf etwa -20 C bis etwa +10 C. Palls Ac im Ausgangsmaterial eine Gruppe der Formel -C(=0)~0-R darstellt, kann eine solche Gruppe bei der Behandlung mit dem sauren Mittel gleichzeitig abgespalten werden.

Das als Zwischenprodukt gegebenenfalls gebildete ^,^-Dimethyl-S-thia^Y-diazabicycloPf^.Ojoc^-en-S-on, welches insbesondere bei der nicht-reduktiven.Spaltung einer Gruppe der Formel -C(-O)-X in einer Verbindung der Formel V, worin

e d

X die Gruppe der Formel -0-R oder -0~R darstellt, ferner auch bei der Spaltung einer Gruppe der Formel -C(=O)-X, in einer Ver-

J- ·

ja

bindung der Formel V, worin X, die Gruppe der Formel -0-R darstellt, mit Hilfe eines stark-reduzierenden Metallsalzes auftritt, kann durch erschöpfende'Reduktion in das gewünschte 3~ Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3«2.0]heptan-7-on übergeführt oder dann aus einem Gemisch mit letzterem abgetrennt v/erden. Man verwendet zur Reduktion der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung im 4,4-Dimethyl~5~thia-2,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2- · en-8-on, die unter gleichzeitiger Umlagerung zum 3-I^s°propyl- ^-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0Jheptan-7-on verläuft, vorzugsweise chemische Reduktionsmittel, in erster Linie reduzierende Metall- oder Metallverbindungen, wie die obgenannten, vorzugsweise in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, insbesondere Zink in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, oder eines Alkohols.

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Ein Gemisch des 3-Is°propyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-ons und des 4,4-Dimethyl-5--thia-2,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-ons, wie es in erster Linie bei einer reduktiven Spaltung der Gruppe der Formel -C(=0)-X in einem Ausgangsmaterial der Formel V, worin X. eine

a b
Gruppe der Formel -0-R oder -0-R bedeutet, entsteht, kann

nach an sich bekannten Trennmethoden, z.B. durch fraktion!er- ψ tes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnenoder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren und die Einzelverbindungen aufgetrennt werden. ·

In der Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II können auf geeigneten Stufen Zwischenprodukte ineinander übergeführt werden. So kann z.B. ein aliphatisch gebundenes Chlor-, insbesondere Bromatom, im Rest X₁, wie dem 2-Bromäthyloxyrest, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Jodsalz, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natriumjodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, durch ein Jodatom ersetzt, z.B. der 2-Bromäthylrest in den 2-Jodäthylrest umgewandelt werden.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel V, worin R° Wasserstoff bedeutet, diesen durch eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare, durch Wasserstoff ersetzbare Acylgruppe Ac , z.B. mit Hilfe von an sich bekannten Acylierungsverfahren, austauschen.

209819/1158 sad

Die Erfindung umfasst ebenfalls die neuen Verbindungen der Formel I, in welchen R für Wasserstoff oder für einen Acylrest der Formel Ib steht, worin Ar und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R Wasserstoff bedeutet, oder worin R und R₁ zusammen Niederallcyliden, wie Isopropyliden oder Isobutyliden bilden, und insbesondere diejenigen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff, ct-Phenylglycyl mit gegebenenfalls geschützter Aminogruppe, 2-Thienylacetyl, a-Amino-2-thienylacetyl mit gegebenenfalls geschützter Aminogruppe, a-Carboxy-phenylacetyl mit gegebenenfalls geschützter Carboxylgruppe oder a-Carboxy-2-thienylacetyl mit gegebenen-

falls geschützter Carboxygruppe und R Wasserstoff darstellen, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Wie erwähnt, stellen die Verbindungen der Formel I wertvolle Zwischenprodukte dar, die sich insbesondere zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen, z.B. von Typ der 7ß-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und N-Acylderivaten davon, letztere insbesondere, mit Wirkungen gegen Mikroorganismen, wie gram-positive und gram-negative Bakterien eignen, überführen lassen.

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So kann man eine Verbindung der Formel I, worin R

A b A b

für eine Aminoschutzgruppe R steht, und R oder R und R zusammen die oben gegebenen Bedeutungen haben, mit Aethylenoxyd (VI) unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel umsetzen; man erhält so eine Verbindung der Formel

_RbA ^₂₂

¹ CH CH (VII)

O=C MH

In einer Verbindung der Formel VII wird die Hydroxygruppe in eine durch den AcyIrest der Formel -C(=O)-X veresterte Hydroxygruppe, in welcher X für eine verätherte Hydroxygruppe steht, die zusammen mit der Carbonylgruppxerung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, übergeführt. Die so erhältliche Verbindung der Formel

A °

CH CH (VIII)

O=C HH

wird mit einer Verbindung der Formel

O=CH-C-O-R₂ (IX) ,

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p.

worin R für einen, zusammen mit der -C(=0)-O-Gruppierung eine geschützte, wie veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest z.B. einer Alkohol- oder Phenolverbindung, steht, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und in der Additionsverbindung der Formel

\ Il

K. ^S-CH-CH-0—C—X₀ \ /22 2

CH CH

Ii (χ)

o=c w.:

CHOH

die sekundäre Hydroxygruppe in- eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt. Den reaktionsfähigen Ester der Formel

K S—CH_n—CH

CH CH

Il

O=Ci N (XI) ,

.CHZ

I A

worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Brornatom,

209819/1158 Ofh_QIHal

sowie eine organische Sulfonyloxy-, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe darstellt, setzt man mit einer Phosphinv'er bindung der Formel

i*

R — P—R (XU)

a c

worin jeder der Reste R_a, R, und R für einen gegebenenfalls ψ substituierten Kohlenwasserstoffrest steht., um und erhält so, wenn notwendig, nach Abspalten der Elemente einer Säure der Formel H-Z (XIIIa) aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen Phosphoniumsalzverbindung der Formel

¹ cn—CH ί i

O=C H Β

CH-P--R, . Ζ^θ

^EC

O=C-.0—R

die Phosphoranylidenverbindung der Formel

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CH

-CH

-H R

\ l^a

O=

O=C—0—R^

in welcher man die veresterte Carboxylgruppierung spaltet. Man erhält so eine Verbindung der Formel

(XIV)

CH-

O=C

-CH

-N R-

\ l^a

(XV)

in welcher die Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert wird. In einer so erhältlichen Ceph-3-emverbindung der Formel

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CH CH CH₀

I I I ²

O=C N CH

/S

a A

in welcher R eine Aminoschutzgruppe R darstellt, und R für

JL -1- ώ

den organischen Rest R_ steht, und die durch Ringschluss aus der unter den Reaktionsbedingungen gebildeten, aber nicht isolierten Carbonylverbindung der Formel

N S—CH₀—CHO

\ / ² CH CH

O=C N R

\ ι a

C = P-H₁₃ (XVIa)

O=C-O—R₂

entsteht, kann, wenn erwünscht, eine Aminoschutzgruppe R und/ oder R durch Wasserstoff ersetzt und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe geschützt, und/ oder, wenn erwünscht, eine geschützte Carboxylgruppe der For-

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A
mel ~C(=O)-O-R in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-0-R₉ übergeführt, und gegebenenfalls eine freie Carboxylgruppe in eine

A geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R_? übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt, und/ oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

Als Reduktionsmittel in der Herstellung von Verbindungen der Formel VII aus Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit dem Aethylenoxyd kommen in erster Linie chemische Reduktionsmittel, wie z.B. die obgenannten, insbesondere Zink in Gegenwart von 90%-iger wässriger Essigsäure, in Frage, wobei man unter milden Bedingungen, z.B. bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen arbeitet.

In einer Verbindung der Formel VII wird die Hydroxygruppe durch Acylieren in die Acyloxygruppe der Formel -0-C(=0)-Xp., insbesondere in eine Gruppe der Formel ~0-C (=0) -0 -R^a, -0-C (=0) -0 -R^b,' -0 -C (=0) -0 -R^C, -0 -C (=0) -R^

oder -0-C(^O)-O-R⁶ , worin R^a, R^b, R°, R^d und R^e die oben ^v ' ο * ο ο ο ο ο

gegebenen Bedeutungen haben und in erster Linie für 2,2,2-Trichloräthyl-, Phenacyl-, 4,5-Dimethoxy~2-nitro-benzyl- oder tert.-Butylreste stehen, ferner in eine Gruppe der For-

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mel -O-C(=O)-O-R , worin R für einen zusammen mit der Car-

o ο

•boxylgruppe eine, unter hydrolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe, wie eine aktivierte Estergruppierung bildenden organischen Rest steht und insbesondere eine Cyanmethyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phthaiimidornethyl- oder Succinimidomethylgruppe bedeutet, übergeführt.

Die Acylierungsreaktion kann in an sich bekannter Weise, z.B, wie die oben beschriebene Acylierung einer Aminogruppe, vorgenommen werden, wobei man die" üblichen Aeylierungsmittel, insbesondere geeignete reaktionsfähige Derivate von Säuren, wenn notwendig, in Gegenwart eines vorzugsweise basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, einsetzen kann. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind z.B. Anhydride, inkl. innere Anhydride, wie Ketene, oder Isocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthylester, oder Halogenessigsäurehalogeniden, z.B. Trichloressigsäurechlorid, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit, elektronenanziehenden Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z.B. Cyanmethanol, 4-iJitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Dabei kann die Acylgruppe auch stufen-

209819/1158

v/eise eingeführt werden; so kann man z.B. eine Verbindung der Formel VII mit einem Kohlensäurehalogenid, z.B. Phosgen, behandeln und die so erhältliche Verbindung der Formel VIII, worin Xg für ein Halogen-, z.B. Chloratom steht, mit einem geeigneten Alkohol, z.B. 2,2,2-Trichlorathanol, tert.-Butanol oder Phenaey!alkohol, in die gevmnschte Verbindung der Formel VIII umwandeln. Die Acylierungsreaktion kann in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.

In einer Glyoxylsäureverbindung der Formel IX steht s. d c q. aer nest κ_ρ in erster Linie für eine Gruppe R, R,R,R,

R^e oder R^f.
oo ·

Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung der Formel IX an das Stickstoffatom des Lactamrings einer Verbindung der Formel VIII findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 50°C bis etwa 150°C, und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsäureesterverbindung auch ein reaktionsfähiges Oxoderivat davon, in erster Linie ein Hydrat, verwendet werden, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeotrop, entfernen kann.

209819/1158 _βίΓ

Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan oder Toluol, oder LösungsrnittelgemiGches, wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in der .Atmosphäre eines Inertgases, v/ie Stickstoff.

In einer Verbindung der Formel X kann die sekundäre Hydroxylgruppe in an sich bekannter V/eise in eine reaktionsfähige, durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppen insbesondere in ein Halogenatom oder in eine organische Sulfonyl oxy gruppe, umgewandelt v/erden. Dabei verwendet man z.B. geeignete Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z.B. -Chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphoniumdibromid oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid, v/ie -chlorid, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin oder Collidin, durchgeführt wird. Vorzugsweise' arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

SAD OR1GIN/-4, 209819/1158

In einer erhaltenen Verbindung der Formel Xl kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z in an sich bekannter Weise in eine andere reaktionsfähige veresterte
Hydroxygruppe umgewandelt werden. So kann man z.B. ein Chloratom durch Echandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit
einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiurnbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aether, durch ein Brom- bzw. Jodatom austauschen. In einer Verbindung der Formel XII bedeutet jede

der GruOpen R , R, und R in erster Linie einen gegebenenfalls, ^x ab e

z.B. durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Nieder alkoxygruppen oder Halogenatome, substituierten Niederalkylrest oder einen gegebenenfalls, z.B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen· oder Halogen- · atome, oder Nitrogruppen, substituierten Phenylrest.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel XI mit der. Phosphinverbindung der Formel XII, worin jede der Gruppen R , R, und R in erster Linie für Phenyl-, sowie einen Niederalkyl-, insbesondere den n-Butylrest steht, wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie
eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffs, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder

209819/1158

Diäthylcnglykol-dirnethyläther^ oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder.bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.

Eine intermediär gebildete ?hosphoniu:nsalsverbinciung der Formel XIII verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure der Formel H-Z XIIIa; wenn notwendig, kann die Phosphonium salzverbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z.B. Di isopropy la thy larain oder Pyridin, zersetzt und in die Phosphoranylidenverbindung der Formel XIV übergeführt werden.

Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der

' Formel -C(=O)-)Lin einer Verbindung der Formel XIV kann je nach der Art der Gruppe JL·in verschiedenartiger Weise durchgeführt v/erden. So kann man eine Gruppierung -C(=O)~Xp, worin Xp die

a ■ b
Gruppe der Formel -0-R oder -0-R darstellt, durch Behandeln

) mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. einem der obgenannten Reduktionsmittel, wie Zink, das vorteilhafterweise in Gegenwart einer Säure oder eines Alkohols, gegebenenfalls unter Zusatz von Wässer, z.B. in Gegenwart von wässriger Essigsäure, verwendet wird, und eine Gruppierung der Formel -C(=O)-Xp, worin X_g die Gruppe der Formel -0-R_Q darstellt durch Bestrahlen mit Licht, insbesondere mit ultraviolettem Licht, spalten; diese Spaltungsreaktionen können nach den

209819/1158

ßAD ORlGfNAL

oben beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Eine veresterte Carboxylgruppierung der Formel

-Cf=O)-O-H oder -C(=O)-O-R^G kann durch Behandeln mit einem ^v ' ο ο

sauren Mittel, insbesondere mit einer Saure, wie einer starken organischen Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise Halogenatome enthaltenden, Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Trifluorcssigsäure, ferner mit Ameisensäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, gespalten werden. Dabei verwendet man üblicherweise einen Ueberschuss eines unter den Reaktionsbedingungen flüssigen sauren Reagens als Verdünnungsmittel und arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen, z.B. auf etwa -20 C bis etwa +10 C. Eine veresterte Carboxy!gruppierung -C(=O)-O-R kann hydrolytisch unter neutralen oder schwach-sauren oder-basischen Bedingungen, z.B. bei einem pH-Wert von etwa h bis etwa 9.» z.B. durch Behandeln mit V/asser, einem schwach-sauren Mittel, wie einer schwachen Säure oder einer schwachsauren Pufferlösung,oder einem schwach-basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydrogencarbonat, wie l'iatriumhydrogencarbonat, oder einem geeigneten Puffer (pH etwa 7 bis etwa 9) > ^wi° einem Dikaliurnhydrogenphosphatpuffer, in Gegenv.^rart von V/asser und vorzugsweise eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Aceton, ge-

0 9 8 19/1158 ^$A°

spalten werden.

Dabei unterscheiden sich in einer Verbindung der Formel XIV die veresterten Carboxylgruppen der Formeln -C(^O)-OL und -C(=O)-O-Rp vorzugsv.'eise so voneinander, dass unter den Bedingungen der Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-Xgdie veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O~R_? intakt bleibt. Stellt z.B. die veresterte

Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-Xpeine der beim Behandeln ^ mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Gruppierung der' Formel -C(=O)-O-R oder

b a

-C(=O)-O-R , dar, worin R vorzugsweise für den 2,2,2-Tri-

chloräthyl- oder 2-Jodäthyl- oder den in letzteren leicht • überführbaren 2-Brornäthylrest und R in erster'Linie für die Phenacylgruppe stehen, so steht die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R_? z.B. für eine der beim Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsaure, spaltbaren ' veresterten Carboxylgruppen ~C(=0)-0~Rg, z.B. für eine Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R^, worin ΊΓ vorzugsweise die tert.-Butylgruppe darstellt. .

Die Oxydation einer Verbindung der Formel XV' kann überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart von Mitteln mit wasserentziehenden oder wasseraufnehraenden Eigenschaften

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durchgeführt werden. Als oxydierende Sulfoxydverbindungon kommen in erster Linie aliphatische Sulfoxydverbindungen in Präge, wie Diniederalkylsuifoxyde, in erster Linie Dimethylsulfoxyd, oder Niederalkylensulfoxyde, z.B. Tetramethylensulfoxyd. Als Mittel mit wasserentziehenden oder -aufnehmenden

Eigenschaften sind in erster Linie Säureanhydride zu nennen, insbesondere Anhydride von organischen.»v/ie aliphatischen oder •aromatischen Carbonsäuren, z.B. Anhydride von Niederalkancarbonsäuren, insbesondere Essigsäureanhydrid, ferner Propion-Säureanhydrid, oder Benzoesäureanhydrid, sowie Anhydride von anorganischen Säuren, insbesondere von Phosphorsäuren, wie Phosphorpentoxyd. Die obigen Anhydride, in erster Linie von organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäureanhydrid, werden vorzugsweise in einem etwa 1;!-Gemisch mit dem Sulfoxydoxyaa-ionsrnit· tel verwendet. Weitere wasserentziehende oder -aufnehmende Mittel sind Carbodiimide, in erster Linie Dieyelohexylcarbodiimid, ferner Diisopropylcarbodiimid,oder Ketenimine, z.B. Diphenyl-N-p-tolylketenimin; diese Reagentien werden vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluoracetat oder -phosphat verwendet.

Schwefeltrioxyd kann ebenfalls als wasserentziehendes oder --aufnehmendes Mittel verwendet v/erden, wobei man es normalerweise in Form eines Komplexes, z.B: mit Pyridin, zur Anwendung bringt. ·

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Ueblicherweise verwendet man das Sulfoxydoxydationsmittel im Ueberschuss. Unter den Reaktionsbedingungen flüssige Sy1foxydverbindungen, insbesondere das Diniethylsulfoxyd, können z.B. gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; als Lösungsmittel können zusätzlich inerte Verdünnungsmittel, wie Benzol, oder Gemische von Lösungsmitteln verwendet v/erden.

Die obige Oxydationsreaktion wird, wenn erwünscht.,

unter Kühlen, meist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt. Dabei wird eine verfah-

rensgemäss als Zwischenprodukt erhältliche Aldehydverbindung der Formel XVIa unter den Reaktionsbedingungen und ohne isoliert zu werden direkt zur 7ß-Amino-ceph-3-era—ty~carbon-Säureverbindung der Formel XVI ringgeschlcssen".

In einer erhaltenen Verbindung der Formel XVI kann

A
eine Schutzgruppe Hp, insbesondere eine leicht abspaltbare Acyl-

gruppe, in an sich bekannter V/eise, eine tert.-Butyloxyearbonyl» gruppe z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure,und eine 2,2,2-) Trichloräthoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer Metallverbindung, z.B. Zinn, oder einer Chrom-II-verbindung., wie -Chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascicrenden Wasserstoff erzeugenden, Wasserstoff-abgebenden Mittels, vorzugsweise von wasserhaltiger Essigsäure/ • abgespalten werden. Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel XVI, worin eine Carboxylgruppe -G(^O)-O-R₂ vorzugsweise

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BAD

eine z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierung, z.B. mit einer geeigneten organischen Kalogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppe R , worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen vorzugsweise geschützt sind, durch Behandeln mit" einem Irnidhalogonidbildenden Mittel, wie einem geeigneten anorganischen tJäurehalogenid, z.B. Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenide mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Methanol, und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen öder alkoholischen Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, abgespalten v/erden. Eine Triarylmethyl-, z.B. Tritylgruppe R kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten v/erden.

a b In einer Verbindung der Formel XVI, worin R₁ und R₁

Wasserstoff bedeuten, kann die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Substitutionsverfahren, z.B. wie oben beschrieben, geschützt, insbesondere acyliert werden.

In einer Verbindung der Formel XVI mit einer veresterteCarboxylgruppe, wobei letztere z.B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe der Formel -Ci-O)-0-R₂ darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise, ■ z.B. je nach Art des veresternden Restes R₂, in die freie Car-

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boxylgruppe übergeführt werden, eine Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R^a oder -C(=O)-O~R z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-sals, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essigsäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine Gruppierung der Formel -C(-O)-O-R z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. unter ΐημ, arbeitet, wenn R_Q z.B. einen gegebenenfalls in >-, k- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Arylrnethylrest darstellt, oder mit längerwelligem

e ^n:" ultraviolettem Licht, z.B. über 29Ο m/$- wenn R_Q z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Arylmethylrest bedeutet, eine Gruppierung ~C(=O)-O-R oder -C(=O)-O-R^e z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, und eine Gruppierung -C(^O)-O-R z.B. durch

f
Hydrolyse, je nach Art des Restes R z.B. durch Behandeln mit einem wässrigen, schwach-sauren oder schwach-basischen Mittel, wie wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Ka-

liumphosphatpuff er. * '."

In einer Verbindung der Formel XVI kann eine Gruppie-

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rung der Formel -C(=O)-O-Rp in eine andere dieser Formel übergeführt werden, z.B. eine 2-Bromäthoxycarbonylgruppe der Formel, -C(-O)-O-R durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumiodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe.

Eine z.B. durch Silylierung geschützte Amino- oder Carboxylgruppe kann in üblicher V/eise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

In einer Verbindung der Formel XVI mit einer Gruppe

der Formel -C(^O)-O-R₂, worin R₂ für Wasserstoff steht, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter V/eise, z.B.

durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder

einem Phenyl -diazo -niederalkan, z.B. Ph'enyldiazomcthan oder Diphenyldiazomcthan, oder durch Umsetzen mit einem

zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines

Veresterungsrnittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclo-

hexylcarbodiirnid, sowie Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines"Alkohols und einer starken an- -organischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, verestert werden. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalyl-

209819/1158 ^8AD or<q_!Naj

Chlorid), oder aktivierte Ester, z.B. solche mit N-Hydroxy~ stickstoffverbindungen, oder z.B. mit Halogenameisensäureniederalkylestern, wie Chlorarneisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden,, wie Tri Chloressigsäure-Chlorid,gebildete gemischte Anhydride durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in Ester übergeführt werden.

In den obigen Verfahrensstufen können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen in den Reaktionsteilnehrr.ern, z.B. freie Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen, z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl.* Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter V/eise freigesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel XVI, insbesondere die-

) jenigen, in welchen R, für einen, in pharmakologisch aktiven,

natürlich vorkommenden oder biosynthetisch oder halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6-Aminopenicillansäure- oder 7-Amino-eephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest und R- für Wasserstoff stehen, und R Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren organischen Rest R₂ bedeutet, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus

209819/1158 _mwlML

aureus (in Mäusen z.B. in Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0.02 g/kg p.o., insbesondere von etwa 0.001 bis etwa 0.01 gAg p.o.) und gram-negative Bakterien, z.B. Escheriachia coli, (in Mäusen z.B. in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0.05 g/kg p.o., insbesondere von etwa 0.005 bis etwa 0.04 g/kg p.o.), insbesondere auch gegen Pneicillin-resistente Bakterien.

Solche Verbindungen mit pharmakologischcn Wirkungen können z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten und die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z.B. V/asser, Gelatine, Saccharide, wie Laktose, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Pfeilv;urzstärke, Stearin-

säure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciümsterarat, Talk, pflanzliche Fette und OeIe, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole oder andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als' Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssigee Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, v/ie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungverinittler., Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder

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Puffer enthalten. Ferner können sie andere, pharmakologisch verwendbare Substanzen auf v/eisen. Die pharmazeutischenPräparate,· die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, können in an sich bekannter V/eise hergestellt werden.

' Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 :

Eine Lösung von 1,64 g 3-Isopropyl-4-thia-2_/ 6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on in 33'ml eines 1:1-Gemisches von Essigsäure und V7asser wird innerhalb von 10 Minuten mit 71/7 ml einer 0,5-n. Lösung von Jod in Aethanol versetzt, während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der unter Hochvakuum getrocknete Rückstand enthält das Bis-( cis-3)3-amino-2-oxo-4ß-azetidinYl ).-disulfid der Formel

H₀N S S HH₀

CH CH CH CH

Il Il

O=C μη HN C=O

und wird in 90 ml Acetonitril suspendiert und bei 0° mit 4,5 ml Pyridin und 4,5 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Man lässt während 15 Minuten bei O . und während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man trituriert während 30 Minuten mit 10 ml eines l:l-Gemisches von Dioxan und Wasser und nimmt den Rückstand in -Essigsäureäthylester auf; die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen NatriurnchloridlÖsung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 100 g reinem Silikeigel

209819/1168 _ΒΑΰ ₀

chromatographiert; das ölige Bis-(cis-2-oxo-j5ß-phenylacetylairiino· ^lß-azetidinyl)-disulfid der Formel

CH-O-HN

CH-

-CH I

-NH

s-

wird mit einem 19:l-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aceton eluiert und durch. Lyophilisieren in eine feinpulvrige amorphe Form umgewandelt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf •~~O.,j56 (System: Essigsäureäthylester/Aceton 1:l); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,θ8μ, 5, 62μ, 5,97μ und 6,51μ..

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: '

Man führt 15 ml eines Sulfonsauretyp-Ionenaustauschers (H -Form) durch Behandeln mit einer Lösung von 5 ml Triethylamin in 100 ml Wasser in die Triäthylammoniunisalz-Form über, wäscht-die Kolonne mit 300 ml Wasser neutral und " behandelt mit einer Lösung von 2 g des Natriunisalzes von Penicillin-G in 10 ml V/asser und eluiert darauf mit Wasser.

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Ein Volumen von ^ 5 ml wird entnommen und bei einem Druck von 0,01 mrn Hg lyophilisiert. Das so erhaltene rohe Triäthylemmoniumsalz von Penicillin-G wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und 'eingedampft. '. . '

'Eine Lösung des so erhältlichen Penicillin-G-triäthylammoniumsalzes in einem Gemisch von kO ml Methylenchlorid und hO ml Tetrahydrofuran wird auf -10 gekühlt und langsam unter Rühren mit 2,9 ml einer 10 ml'-Lösüng von 2 ml Chlorameisensäureäthy.lester in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt während 90 Minuten bei -5 bis 0 , versetzt dann mit einer Lösung von 0,395 g Natriumazid in h ml V/asser und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei -5 bis 0 . Man verdünnt mit 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid; die organischen Extrakte v/erden rrit l/asser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedainpft. Man erhält so das amorphe Penicillin-G-azid, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charak- · teristische Banden bei 3,Ο5μ, 4,71μ, 5,62μ, 5,8θμ, 5,9V.» β,69μ und 8,50.

Eine Lösung von 1,72 g des Penicillin-G-azids in 30 ml Benzol wird mit 1,5 ml 2,2,2-Trichloräthanol versetzt und während 25 Stunden bei 70 gerührt. Während den ersten 15 Minuten wird eine regelmässige Entwicklung von Stickstoff festgestellt und nach einigen Stunden scheidet sich da.s Pro-

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dukt aus der Lösung ab. Man verdünnt unter Rühren mit 60 ml Hexan, kühlt und filtriert nach 15 Minuten. Der Filterrückstand wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Hexan und mit kaltem Aether gewaschen. Man erhält so das reine 2,2-Dimethyl-6ß-phenylace tylarnino -3- (2,2; 2-trichloräthoxycarbonyl amino)-penam, das bei 223-223,5° schmilzt; [a]~ = +172° (c - l,0l8 in Λ ethanol)j Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3jOV.> 5.>6ΐμ.> 5>Πμ, 6,97μ, 6,7Ομ, 8,3Ομ, 9>17μ, 9^2μ und 11,85μ.

Man kann das Produkt auch erhalten, indem man 0,03 S des Penicillin-G-azids in 2 ml Benzol während 20 Minuten auf 70 erwärmt, durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck das 3-J^socy^a.nato-2,2-dimethyl-6|5-phenylacetylamino-penam; Infrarotabsorptionsspektrum ( in Methy.-lenchlorid): charakteristische Banden bei 3,0βμ, h,^δμ, 5,62μ, 5,96μ und 6,70μ; erhält und dieses durch Umsetzen mit 2,2,2-Trichloräthanol in das gewünschte 2,2--Dimethyl-6 ß-phenylacetylamino-3-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylaminoj-ponam überführt.

Eine Lösung von 11,0 g 2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetyl-

amino-3-(2,2,2-tric:iloräthoxycarbonylaniino) -penam in einem Gemisch von 2¹IO ml wasserfreiem Methylenchlorid und 25,6 ml Pyridin v.'ird unter einer Stickstoffatrnosphärc- bei -10 mit 166 ml einer 1 Obigen Lösung von Fhosphoi-iiontachlorid in Mc thylenchlc^id vernetzt und anschliessend während ~j0 Minuten bei

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BAD ORIGINAL

0° gerührt. Dann gibt man unter starkern Kühlen (-10 ) 120 rnl- .

absolutes Methanol zu und rührt während 2 Stunden weiter. Man versetzt mit 80 rnl Wasser, stellt den pH-Wert (in mit Wasser verdünnten Proben gemessen) mit etwa 9 ^ml einer 2-n. wässrigen Katriurnhydroxyd lösung auf 3>3 und lässt während einer Stunde bei 0 und während einer weiteren Stunde bei 20 reagieren. Man giess.t dann unter Rühren auf 500 ml einer 1-m. wässrigen Dikaliumhydrogenphospbat-Pufferlösung aus und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 50;£iger wässriger Trikaliumphosphat-. 'lösung von 6,5 auf 7,0 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je.200 ml Methylenchlorid gewaschen; die drei organischen Lösungen werden je zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in ^O ml eines 1:!-Gemisches von Benzol und Hexan aufgenommen} das Gemisch wird während 15 Minuten bei 0 gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält so das 6ß-Arnino-2,2-di~ methyl-3- (2,2,2-triehloräthoxyearbonylamino) -penam, das bei I79-I80 (korr.) schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden (in Methylenchlorid) bei 2,90μ, 5,58μ, 6,62μ, 7,ΐγμ, 7,27μ, 8,32μ, 8,46μ, δ,82μ, 9,25μ und 9, (in liujol) bei 2,95μ, 3,01μ, 3,11μ, 5,6V, 5,8θμ, 6,} 7,8γμ, δ,ΟΟμ, 8,27μ, 8,65μ, 8,7Ομ, 9,ΐ6μ und 9,57μ; Dünntcliic-.Lf^jfo.r.r-.i.o^raK.-n (üililracol): Rf - 0,17 (ir;t Sy.:t=;rn Toluol./ kt'A-\,'.:i ?.·.',') ujj'l Kf = 0,'r3 (irn Syston Toluol/Acoton G\^]\); chi"; r.\k lfr i :.1,i :.r:h·.· 0" !.)>f flrljunj', mit lfinhydrin -Coll icl.in (fro'n;¹ t:m)»r,;ru_Mv). 209819/1 158 .

Ein Gemisch von 0,25 g 6ß-Amino-2,2~dimethyl-3~ (2,2_/2-trichloräthoxycarbonylamino)-penam und 0,1 g Zinkstaub in 2 ml eines 1:1-Gemisches von Aceton und Wasser wird nach Zugabo von 0,2 ir.l Essigsäure bei 20 während einer Stunde mit ¹I? kHz (Ultraschall)- fibriert, dann mit 50 ml Vtasser verdünnt. Man extrahiert mit 50 ml Essigsäureäthylester, trocknet den organischen Extrakt über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert und man erhält so das 3-!sopropyl-ⁱ}-thia-2.,6-diazabicyclo[3.2.03heptan-7-on, P. 151-155 ; Dünnschichtehromatogramm: Rf = 0,17 (System: Toluol/Aceton 8:2) und Rf = 0,38 (System: Toluol/Aceton 6:4).

Im obigen Verfahren kann anstelle der Essigsäure Oj2 g Ammoniurnchlorid oder 0,2 g Pyridinhydrochlorid verwendet werden.

Beispiel 2 :

Eine Lösung von 0,317 g 3,3-Dimethyl-4-thia~2,6-diazabicycloi3.2.0]heptan-7-on in 3,0 ml Methylenchlorid wird mit 0,254 g Jod in 12,0 ml Benzol versetzt; dabei entsteht sofort ein voluminöser brauner Niederschlag. Das Gemisch wird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur ab und zu geschüttelt, dann " filtriert und der Fi lter rückst and, '„'elcher das Hydriodidsalz d(;r; Bis-(ei s-3P~i^ßoP^roPyli^^en-ⁱⁿi^no-2-^OXo-~ⁱ'i*--^-iC'¹tidiiiyl) -disuifirt enthält, mit Benzol und Pontan cev.^ra:;chen und in 8,0 ml Acetonitril cücpcndiert. Die Suspension

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wird mit 2,0 ral Pyridin versetzt, wobei man eine klare gelbe Lösung erhält, die man auf +10 abkühlt und tropfenweise unter Rühren mit 0,4 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck auf ein Gewicht von 1,9 g konzentriert. Der gelbe syrupartige Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen, dann eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol, Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Das Bis-( ois-2-oxo-3ß-phenylacetylamino-ⁱiß-azetidin· yl)-disulfid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton und Methylenchlorid bei 152-155° (Analysenpräparat: 156,5-158,5°).

Beispiel 3:

Eine Lösung von 10,0 g 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diaza~ bicyclo[3,2,Ojheptan-7-on in 200 ml eines 1:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 436 ml einer 0,2-molären Lösung von Jod in Aethanol versetzt und nach einer Stunde Stehenlassen bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das Bis-(eis-33-amino-2-oxo-4<3-azetidinyl)-disulfid, wird unter Hochvakuum getrocknet und ohne Reinigung weiterverarbeitet.

209819/1158 . bad omGi_NAL.

Das nach dem obigen Verfahren erhältliche Rohprodukt wird in 200 ml eines l:l-Gemisches Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, mit 8,4 ml Triäthy1amiη versetzt und langsam zu einem auf -10 gekühlten Gemisch N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin, 8,95 ml. Triäthylarain und 8,40 g .Chlorameisensäureisobutylester in 170 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach einer Stunde bei 0 und einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Hälfte eingeengt und in 800 ml Essigsäureäthylester aufgenommen. Man wäscht zweimal mit je 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 200 einer gesättigten wässrigen Katriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an 500 g Silikagel chroraatographiert. Das Bis-[cis-3£- (N-tert.-butyloxycarbonyl-D-ct-phenylglycyl)-amino-2-oxo~4ß~azetidinyi]-disulfid der Formel

CH-C—HN

(GH-),C-O-C-NH
·> ° Il
0

CH-

O=C-

-CH

-EH

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wird mit Essigsäureäthylester eluiert. Das amorphe Produkt schmilzt bei 163-166° mit Zersetzen; la]J° = +145° + 1° (c

D —

= 0,930 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf^ 0,33 (System: Essigsäureäthylester) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):Λ

, max

= 257 ΐημ ( έ. = 2200) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2.9Ομ, 2.98μ, 3.34μ, 5.63μ, 5.9Ομ, 6.68μ, 7.29μ, 8.11μ, 8.58μ und 9.53μ.

Die B,is- (cis~2-oxo-3£-acylamino-4j3-azetidinyl) disulfide der obigen Beispiele können wie folgt weiterverarbeitet v/erden:

A: Eine Lösung von 0,35 g Bis-(cis-2-oxo-3ß-phenylacetyl· amino-^jlß-azetidinyl)-disulfid in ΐβ ml 9:1-Gemisch Essigsäure und V7asser wird bei etwa 5 mit etwa 3,2 g Aethylenoxyd, dann mit 3,5 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bei etwa 5 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht den Filterrückständ mit Aceton nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in etwa 150 ml Essigsäureäthylester aufgenommen

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und die Lösung mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Katriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit einem in analoger V/eise aus 0,58 g des Bis- (cis-2-oxo-3ß-phsnylacetylamino-4ß-azetidin~ yl)-disulfid erhaltenen Rohprodukt an 50 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit einem .19;!-Gemisch das 4ß-(2-Hydroxyäthylmercapto)-3i3-phenylacetylamino-azetidin-2-on als einheitliches Produkt, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei 141-142° schmilzt; la]j?° = +44° ±2° (c= 0,571 in Aethanol); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf 0,45 (System: Essigsäureäthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,Ο1μ, 5,68μ, 6,01μ, 6,43μ und 6,52μ.

Eine Lösung von 0,61 g 4/3- (2-Hydroxyäthylrnercapto)-3/3-phenylacetylamino-azetidrn-2-on in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 tropfenweise mit 1,38 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Tetrahydrofuran, dann mit 1,06 g Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minu-

o ^N

ten bei 0 und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird an der 50-fachcn Menge Silikagel chromatographicrt; man eluiert das 3ß-Phenylacetylainino--^;lß~[2"

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(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-azetidin~2-on mit einem l:l-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester· Das produkt wird nach Kristallisieren und einmaligem Umkristallisieren aus Diäthyläther in Form von farblosen Nadeln erhalten/ F. 99-101 ; Dünnschichtchromatogramra (Silikagel):

Rf-^0,4S (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod);' [α] = +3° ± 2° (c =0,518 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88p, 5,58/j, 5,64μ, 5,92μ und 6,62μ.

Ein Gemisch von 1,0 g 3ß-Phenylacetylamino~4ß-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-azetidin-2-on und 3,0g Glyoxy!säure-tert.-butylester-hydrat in 50 ml Benzol wird unter Abscheiden von Wasser während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zweimal mit je 25 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den a-Hydroxy-a-f2-oxo-3/5-phenylaeetylafiiino-^ß-t 2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]—1-azetidinyll-essigsäure-tert.-buty!ester, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Der nach dem vorstehenden Verfahren erhältliche rohe a-Hydroxy-a-{2-oxo-3/?-phenylacetylamino-ⁱlß-[ 2-(2j 2 ^ 2-trichlorä thoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-1-azetidinylj-essigsäuretert.-butylestcr wird in 20 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran gelöst und bei -10 tropfenweise mit 0,54 ml Pyridin in 2 ml Dioxan und O,48 ml Thionylchlorid in 10 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt.

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Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10 .bis -5 und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit dem a-Chlor-a-j2-oxo-3/3-phenylacetylaniino-^ß-[2-(2_J2_J2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-l-azetidinylj -essigsäuretert.-butylester eingedampft; das Produkt wird im Rohzustand weiterverarbeitet. · "*

Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhältlichen rohen a-Chlor-a-|2-oxo~3/3- phenylacetylaraino-^J]-ß-[2-(2_i2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercaptoj-l-azetidinylf-essigsäure-tert.-butylesters in 30 ml .eines l:l-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran .wird mit 1,15 g Triphenylphosphin und 0,35 ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei 50 erwärmt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g reinem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem l:l-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester den α-r2-0xo-3/5-phenylacetylamino-4ß-[2-(2,2_J2-trichloräthoxycai¹bonyloxy) -äthylmercapto] -l—azetidinylf -a-triphenylphosphoranyliden-essigsäuretert.-butylester eluiert, welcher mit etwas Triphenylphosphinoxyd verunreinigt ist und mittels präparativer bünnschichtchromatographie (Silikagel; Entv/icklung mit Jod) gereinigt werden kann, Rf^O₇SV (System: Toluol/Aceton 1:1); InfrarotabsoriDtionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00μ, 3,42μ, 5,68μ, 5,97μ, 6,1θμ und 6,65μ.

Ein Gemisch von 0,225 g a-^-Oxo-S/J-phen

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amino —4/3- [ 2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmcrcapto] l-azetidinylr-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 10 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 3/0 g Zinkstaub versetzt und während 45 Minuten bei 15 gerührt. Man filtriert und dampft das Filtrat ein; der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen' Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den α-{4/3- (2-Hydroxy~ Sthylmercai3to)-2-oxo-3ß-phen7lacetylamino-l-azetidinyl]-α-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf-vO,24 (System: Toluol/Aceton 1:1) .

. Ein Gemisch von 0,221 g des rohen d-[4ß-(2-Hydroxy-

äthylmercapto)-2-oxo-3i3-phenylacetylaniino-l-azetidinyl]~ a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-buty!esters in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstcind wird in 100 ml Toluol aufgenommen; die organische Lösung wird dreimal mit je 50 ml destilliertem V7asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 10 g

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Silikagel chrornatographiert; der gewünschte 7ß-Phenylacetylämino-ceph-3~em~4-earbonsäure-tert.-butylester, der sich durch Ringschluss aus dem intermediär erhaltenen und nicht isolierten a-(^ß-Forn!ylmethylmercapto-2-o>co-3ß-phenylacetylamino-l~azetidinyl)-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäuretert.-butylester bildet, wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschi chtehrornatogramm (Silikagel): Rf-^ 0,48 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrufii (in reinem Aetha-

nol):X 258 ΐημ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenmax

Chlorid): charakteristische Banden bei 3,00μ, 3,48μ, 5

Ein Gemisch von 0,03 S 7ß-Piienylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit je 5 πΛ eines Gemisches von Benzol und Chloroform zur Trockne genornnien. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel chromatographiert und die 7ß-Phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 5^c,t Aceton, eluiert; Dünnschichtch: )rmlogramrn (Silikagol: Entwicklung mit Jod): Rf .-^ 0,^9 (Syrtcm:

^l\0: ?A: 6: 30) .

209819/1158 _eAD

B: Eine Lösung von 5,63 g Bis-{cis~3ß-(N-tert.-butyloxycarbony 1-D-a-pheny Ig lycyl) -amino- 2-oxo~4ß-azetidinyl ]-disulfid in 190 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsaure und Wasser wird mit etwa 60 g Aethylenoxyd und 56 g Zinkstaub versetzt, und "während einer Stunde bei Raumtemperatur stark ' gerührt. Man filtriert und engt das Filtrat ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Katriuinchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an 150 g Silikagel chromatographiert; man eluiert mit Essigsäureäthylester und erhält so das 3/3- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl) -amino-4jB-(2-hydroxyäthylthio)-ezetidin-2-on, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthylather bei 130-131° schmilzt; la]^° = "64° + 2° (c = 0,622 in Aethanol); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf'v 0,47 (System: Essigsäureäthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspoktrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.9Op₁ 3.00μ, 3.25μ, 3,34μ, 5.61jj, 5.83μ, 5.91μ, 6.68μ, 7.29μ, 8.58μ und 9.02μ.

Man versetzt eine auf 0 gekühlte Lösung von 4,80 g

3a-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phcnylglycyl)-amino-4ß~(2-hydroxyäthylthio)-azetidin-2-on und 7,74 g Chloromeisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb

• ·

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von 10 Minuten mit einer Lösung von 5,9 g Pyridin in 50 ml Tetrahydrofuran, rührt während 15 Minuten bei 0 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur und engt ein. Man nimmt in 500 ml Methylenchlorid auf, wäscht zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und dampft ein. Der Rückstand wird an 300 ml Silikagel chromatographiert; man eluiert mit einem 4:1-Gemisch von Methylenchlorid und Es-

sigsäureäthylester das nicht-kristalline 3j3- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl) -amino-4/3- [ 2- (2,2, 2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthiojazetidin-2-on, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf*^> 0,55 (System: Essigsäureäthylester) und Rf ^v. 0,19 (System: Toluol/ Essigsäureäthylester 1:1) : Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.00μ, 3.35μ, 3.42μ, 5.61μ, 5.66μ, 5.85μ,.5.92μ, 6.75μ, 7.06μ, 8.14μυηα 8.61μ.

Man dehydratisiert ein Gemisch von 13,5 g Glyoxysäure-tert.-butylester-hydrat in 160 ml Toluol durch Abdestillieren von etwa 80 ml Toluol, gibt zu 5_f29 g 3/3— (N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-4/3-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio]-azetidin-2-on und erwärmt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 90 . Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Toluol auf ein Volumen von 150 ml, wäscht fünfmal mit je

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100 ml Wasser/ trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand enthält den α~$3β-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-cc-phenylglycyl) -amino-4j3- [ 2- (2,2, 2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthiö^-2-oxo-l-szetidinyil-a-hydroxy-essigsäure-tert-.-butylester und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Man löst das ölige Produkt in 100 ml eines 1:1-Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan und versetzt bei etwa -5 mit 2,24 ml Pyridin und innerhalb von 10 Minuten mit 2,00 ml Thionylchlorid in einem l:l~Gemisch von Tetrahydrofuran und Dioxan. Nach 30-minütigem Stehen bei -5 wird das Kühlbad entfernt; man rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur weiter, filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat pnd dampft ein. Der Rückstand enthält den a-Chlor-a-(3ß-(N-tert. -3u ty loxyc arbony 1-D-a-pheny lglycyl) -amino^jS- [ 2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthiop2-oxo-l-azetinyl\ -essigsäure- tert.-butylester und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. " .

Man löst das obige Rohprodukt in 100 ml eines 1:1-Gemisches von Tetrahydrofuran und Dioxan, versetzt mit 4,86 g Triphenylphosphin und 0,75 ml Pyridin und erwärmt unter einer Stickstoffatmosphäre während 10 Stunden bei 50 . Die dunkelrote Lösung wird eingeengt, der Rückstand wird in Kethylenchlorid aufgenommen und das Gemisch zweimal mit 100 ml Viasser

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gewaschen, dann eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Silikagel chromatographiert, wobei man den α-ί3£-(N-tert,-Butyloxycarbonyl-D-cc-phenylglycyl) -amino^ß- [ 2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylthio]-2~oxo-l-azetidinyl|-atriphenylphosphoranyliden-essigsaure-tert.-butylester mit einem l:l-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit ψ Joddampf): Rf'v- .0,25 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum ;( in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.00μ, 3.44μ, 5.67μ, 5.86μ, 5.92μ, 6.14μ und 6.76μ. ·

Eine Lösung von 1,74 g a-^3ß-(K-tert.-ßutyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl) -amino-4j3- [ 2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) Hthylthio]-2-oxo-l-a2etidinylJ-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 65 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 12 g Zinkstaub versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat, dampft das FiItrat ein und nimmt den Rückstand in 500 ml Essigsäureäthylester auf. Man wäscht zweimal mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält so den α-[3α-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylcjlycyl) -eimino-4a- (2-

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hydroxyäthylthio) -2-oxo-l-azetidinyl]-a- (triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Joddampf) : Rf /-v. 0,29 (System: Toluol/Aceton 3:2); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.00μ, 3.42μ, 5.68μ, 5.86μ, 5.93μ, 6.16μ, 6.75μ und 8.75μ.

Ein Gemisch von 1,53 g roher α-[3α-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-4a-(2-hydroxyäthylthio)-2-oxo-l-azetidinyl]-a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester in 60 ml eines l:l-Gemisches von Dirne thy Isulf oxy d und Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen, dann noch 2 Stunden bei 50 gehalten. Hin engt ein, nimmt in 500 ml Toluol auf und wäscht dreimal mit je 100 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 120 g Silikagel chromatographiert und der 7ß- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-cc-phenylglycyl)-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester

mit einem 8:2-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert. Das Produkt kristallisiert aus einem Gemisch von Diäthyläther und Pentan, F. 159-161°; [α]²⁰ = +29° ± 2° (c = 0,521 in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf ~O,67 (System: Toluol/Essigcäureäthylestcr 1:1); Ultraviolettabsorptions-

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spectrum (in Aethanol) : λ = 255 ταμ (£ = 5400); 'InfrarotabsorptionsSpektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.68μ, 2.89μ, 3.33μ, 5,57μ, 5.79μ, 5.88μ, 6.08μ, 6.22μ, 6.7Ομ, 7.15μ, 7.28μ, 7.68μ_/ 8.04μ, 8.64μ, 9.05μ, 9.52μ..υηα 9.79μ.

Ein Gemisch von 0,6367 g 70-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino-ceph-3-em~4-carbonsäure-tert.-butylester in 30 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit 100 ml Toluol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird nochmals in 100 ml eines 3:1-Gemisches von Toluol und Methanol aufgenommen, unter vermindertem Druck eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet. Der weisse pulverförmige Rückstand wird 'in 5 ml Methanol gelöst und mit 13 ml einer1%-igen Lösung von Triäthylamin in Diäthyläther versetzt, wobei sich ein voluminöser neuer Niederschlag bildet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgeschlämmt und abgenutscht. Man wäscht mit etwa 150 ml Methylenchlorid nach und trocknet unter Hochvakuum. Man erhält so die 7ß-(D-a-Phenylglycyl)-aminoceph-3-em-4-carbonsäure in der zwitterionischen Form als schwach-gelbliches, amorphes Pulver, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf^0,29 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigf-.äurc/Viasscr 40:24: G: 30) ; Ultraviolettabsorptionsspcktrum. (in Viasser) : Λ = 2 50 κιμ (6 = 4300). 209819/1158

9AD

Patentansprüche :

\1/ Verfahren zur Herstellung von Bis-(cis-3-amino-2-oxo-4-azetidinyl)-disulfidverbindungen der Formel

¹X /

, N S S N

^x CH GH CH CH

O=C KH HN C=O

a A

worin R, Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R, bedeutet, R₁ Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac darstellt, oder worin

A b

R-. und R, zusammen für eine bivalente Aminoschut zgruppe stehen, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Y

HN S (II) ,

CH CH

O=C NH

A b

R, und R, zusammen eine Ylidengruppe darstellen, diese abspaltet, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung

ab A

der Formel I, worin R, und R, für Wasserstoff stehen oder R-

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Claims

und R-. zusammen eine Ylidengruppe darstellen, in die gegebenenfalls eine solche Ylidenrest enthaltende Aminogruppe eine Aminoschutzgruppe einführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die -Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch I^ zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat und R, für Wasserstoff stehen, oder R, und R, zusammen einen gegebenenfalls substituierten Methylenrest bilden, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Y für eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe steht, oxydiert, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Ver-

A b

bindung der Formel I, worin R, und R, zusammen eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellen, diese abspaltet, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der

ab A

Formel I, worin R, und R, für Wasserstoff stehen oder R, und R, zusammen eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe darstellen, in die gegebenenfalls eine solche Methylengruppe enthaltende Aminogruppe eine Aminoschutzgruppe einführt, und/ oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbin-

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dung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II die Gruppe Y für eine mono- oder disubstituierte Methylengruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte, mono- oder divalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B. für eine durch Nieder alkylreste, wie durch zwei Methylreste oder eine Isopropylgruppe substituierte Methylengruppe steht.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II die Gruppe Y für eine mono- oder disubstituierte Methylengruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte, mono- oder divalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B. für eine durch Niederalkylreste, wie durch zwei Methylreste oder eine Isopropylgruppe substituierte Methylengruppe steht.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3t dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Halogen, insbesondere Jod verwendet.

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6. Verfahren nach Anspruch 2 oder K₃ dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Halogen, insbesondere Jod verwendet.

7· Verfahren nach Anspruch 1 oder 3* dadurch gekennzeichnet, dass man ein oxydierendes Schwemetallcarboxylat, wie Bleitetracetat, als Oxydationsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Lichtquelle,· wie ultraviolettem Licht verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man oxydierende Schwermetallearboxylate, wie BleitetraaGetat als Oxydationsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Lichtquelle, wie ultraviolettem Licht verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5* dadurch gekennzeichnet, dass man Sauerstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators als Oxydationsmittel verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Sauerstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators als Oxydationsmittel verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hypohalogenitverbindung als Oxydationsmittel verwendet.

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12. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Hypohalogenitverbindung als Oxydationsmittel verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Eisen-III-salz als Oxydationsmittel verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Eisen-III-salz als Oxydationsmittel verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3* dadurch gekennzeichnet, dass man Dijodäthan als Oxydationsmittel verwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Dijodäthan als Oxydationsmittel verwendet.

17. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3* dadurch gekennzeichnet, dass man Thiocyanogen als Oxydationsmittel verwendet.

18. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Thiocyanogen als Oxydationsmittel verwendet. —"'"

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19· Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9,

11, 15, 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Aminogruppen einer erhaltenen Verbindung die Aminosehutzgruppe durch Behandeln mit einer Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat, wie einem Säurehalogenid, z.B. Säurechlorid, einem Säureanhydrid öder einen aktivierten Ester davon oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie einem Tritylhalogenid, z.B. Tritylchlorid, einführt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

12, 14, l6 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Aminogruppen einer erhaltenen Verbindung die Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einer Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat, wie einem Säurehalogenid, z.B. Säurechlorid, einem Säureanhydrid oder einen aktivierten Ester davon oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie einem Tritylhalogenid, z.B. Tritylchlorid, einführt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3* 5* 1> 9» 11, 13, 17 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird.

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22. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 1O₁ 12, 14, 16, 18 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird.

23· Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3* 5* 7* 9>

11, 13, 15* 17* 19 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

12, 14, 16, l8, 20 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Rf^- für Wasserstoff oder einen, in einem vorzugsweise pharmakologisch wirksamen, natürlich vorkommenden oder synthetisch herstellbaren N-Acylderivat der 6-Airino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest

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oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats steht, und R Wasserstoff darstellt, oder Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R₁ für Wasserstoff oder einen in natürlich vorkommenden oder k biosynthetisch herstellbaren oder in hochwirksamen N-Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters steht, und R₁ Wasserstoff darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 und 23, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R. und R. die im Anspruch 26 gegebenen Bedeutungen haben, oder R. oder R.. zusammen einen Niederalkylidenrest bilden, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 22 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man das Bis-(cis-30-amino-2-oxo-4ß-azetidinyl)-disulfid oder Salze davon herstellt.

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29· Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man das Bis-(cis~2-oxo-53-phenylacetylamino-4j3-azetidinyl)-disulfid herstellt.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man das Bis-[cls-5/3-(N-tert. -butyloxycarbonyl-D-α-phenylglycyl)-amino-2-oxo-4i3-azetidinyl]-disulfid herstellt.

51. Das in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Verfahren.

52. Das im Beispiel 5 beschriebene Verfahren.

55. Di^e nach dem Verfahren der Ansprüche 2, 4, 6,-._;..8,

10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24-26, 28 und 29 erhältlichen Ve rb i ndunge η.

54. Die nach dem Verfahren des Anspruchs 50 erhältliche Verbindung.

55· Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1, 5, 5, 7, 9»

11, 15, 15, 17, 19, 21 und 25 erhältlichen Verbindungen.

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56. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 erhältlichen Verbindungen.

57· Die nach dem Verfahren des Beispiels 5 erhältlichen Verbindungen.

58. Bis-(cis-5-amino-2-oxo-4-azetidinyl)-disulfidverbindungen der Formel

B?

κ 1

N S S N

CH CH CH CH ^Kl

III

O=C HH HN C=O

worin R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

Il

Ar-CH-C

bedeutet, worin Ar für Phenyl, 5- oder 4-Hydroxyphenyl, 5-Chlor-4-hydroxy-phenyl, 5,5-DichTor-4-hydroxy-phenyl oder 2-Thienyl steht, und R Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy oder SuIfο bedeutet, und R, für Wasserstoff

a b
steht oder R, und R, zusammen Niederalkyliden darstellen, oder

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Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

39. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 38, worin R₁ für Wasserstoff, Phenylacetyl, Phenylglycyl mit gegebenenfalls geschützter Aminogruppe, 2-Thienylacetyl, a-Amino-2-thienylacetyl mit gegebenenfalls geschützter Aminogruppe, a-Carboxy-phenylacetyl mit gegebenenfalls geschützter Carboxygruppe oder a-Carboxy-2-thienylacetyl mit gegebenenfalls geschützter Carboxygruppe und R Wasserstoff bedeuten, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

40. Bis- (cis-3ß-amino-2-oxo-4j8-azetidinyl) -disulf id oder Salze davon.

41. Bis-(cis-30-isopropylidenamino-2-oxo-40~azetidinyl)-disulfid oder Salze davon.

42. Bis-(cis-2-oxo-3ß-phenylacetylamino-43-azetidinyl)-disulfid.

43. Bis-lcis-3/3- (N-tert.-butyloxycarbonyl-D-cc-phenylglycyl)-amino-2-oxo-4ß-azetidinyl]-disulfid.

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ORIGINAL INSPECTED