DE2057380A1 - Eine Thiadiazabicycloalkenverbindung - Google Patents

Description

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ClBA-GEIGY AG

BASEL (SCHWEIZ)

Case 7069/6901/1+2 Deutschland

Eine Thiadiazabiuycloalkenverbindung.

Die vorliegende Erfindung betrifft als neue Thia· diazabicycloalkenverbindung das ^,4-Dimethyl-5-thia-2,7-di·

azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on der Formel

H-O. CH * 3 . / 3

CH—σ

. GH—CH ·

I I

O=C!——HH

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Die neue Verbindung wird in überraschender Weise erhalten, wenn man in einer Penamverbindung der Formel

R?-HN
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CH CH X /3

I I

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CH^/

M-C—X Il ^λ 0

worin die Gruppe -C(^O)-X eine substituierte, unter neutralen oder sauren Bedingungen spaltbare Hydroxycarbonyl- oder Mercaptocarbonylgruppe darstellt, und FL° Wasserstoff oder einen unter den Bedingungen des Verfahrens abspaltbaren Acylrest Ac einer organischen Säure bedeutet, die Gruppe -C(^O)-X unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen bei gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit Wasser spaltet und das ²i,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on isoliert.

Eine unter den Reaktionsbedingungen spaltbare Acyl-

aminogruppe Ae°-NH- ist z.B. eine- Gruppe der Formel -NH-C(=O)-X₁. worin X-,die oben gegebene Bedeutung hat, insbesondere eine Grup

pe der Formel -NH-C(-O)-O-R^, -NH-C(=0)-0-R^, -NH-CC=O)-O-R -NH-C(=0)-0-R^d oder -NH-C (=0) -0-R®, worin R^, R^, R°, R^ und

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die unten stehenden Bedingungen haben, kann aber auch irgendeine andere, unter den Reaktionsbedingungen spaltbare Acylaminogruppe darstellen.

Die Spaltung der Gruppe -C(=O)-X richtet sich nach der Art dieser Gruppe, wobei man gleichzeitig oder nachträglich mit mindestens einem Mol, normalerweise einem Ueberschuss V/asser behandelt. Gleichzeitig werden unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Acylreste Ac abgespalten.

Substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppen X sind in erster Linie verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, die zusammen mit der Carbonylgruppierung unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare funktionell abgewandelte, in erster Linie veresterte Carboxyl-, sowie Thiocarboxylgruppen bilden.

Die Gruppe X₁ stellt z.B. den Rest der Formel -O-R^a ,1. ο

dar, der zusammen mit der Garbonylgruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt. In dieser Gruppe bedeutet R^a einen 2-Halogenniederalkylrest, in welchem Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht yon über 19 hat. Der Rest kann ein/ zwei oder mehrere Halogen-, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatome, enthalten, wobei insbesondere 2-Chlor-, aber auch 2-Brom-niederalkylreste mehrere, vorzugsweise drei Chlor- bzw. Bromatome enthalten, während ein 2-Jodniederalkylrest in erster Linie nur ein Jodatom aufweist. Der

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Rest R stellt insbesondere einen 2~Polychlor-niederalkyl-, wie 2-Polychloräthylrest, in erster Linie den 2,2,2-Trichloräthylrest, sowie den 2,2,2-Trichlor-l-methyl-äthylrest, dar, kann aber auch z.B. einen 2-Polybromniederalkyl-, wie 2,2,2-Tribromäthylrest, oder einen 2-Jod-niederalkyl-, z.B. insbesondere den 2-Jodäthylrest, bedeuten.

Eine weitere Gruppe X , die zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist die Gruppe -O-R , worin R eine Arylcarbonylmethylgruppe bedeutet. In dieser steht der Arylrest für einen bi- oder polycyclischen, insbesondere aber einen monocyclischen, gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest, z.B. eine gegebenenfalls substituierte Na.phthyl- und in erster Linie eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. Substituenten solcher Gruppen sind z.B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Nie· deralkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl- oder Isopropyl-, ferner Trifluormethyl-, Phenyl-, oder Phenyl-niederaikyl-, z.B. Benzyl- oder Phenyläthylreste,' oder funktioneile Gruppen, wie freie.oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z.B. Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl- oder Λethoxycarbonyle ferner Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, s.3. Halogenatome, oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen,

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wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppen, und/oder gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkyl-, z.B. Dimethylamine- oder Diäthylamino-, oder Niederalkanoyl-amino-, z.B. Acetylaminogruppen.

Der Methylteil eines Arylcarbonylmcthylrestes R ist vorzugsweise unsubstituiert, kann aber gegebenenfalls einen organischen Rest, z.B. einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenviasserstoffrest, wie eine Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder tert.-Butylgruppe, öder einen cycloaliphatische^ aromatischen oder araliphatischen Rest, wie eine Aryl-, z.B. gegebenenfalls' substituierte Phenylgruppe, sowie eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, z.B. Cyclohexylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkyl-, z.B. Benzylgruppe, als Substituenten aufweisen.

Ein Arylcarbonylmethylrest R ist vorzugsweise der unsubstituierte Phenacylrest, kann aber auch ein im aromatischen Teil substituierter, wie durch Niederalkyl-, z.B. Methylgruppen, Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppen, oder Halogen-., z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatorae, substituierter Phenacylrest darstellen.

Die Spaltung einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-X, die im Ausgangsmaterial der Formel II auch den Rest Ac darstellen kann,und worin X die Gruppe -0-R^a oder

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-O-R^b darstellt, wird durch Behandeln mit einem chemischen Reo

duktionsmittel in Gegenwart von einer mindestens äquimolaren Menge, üblicherweise in Gegenwart eines Ueberschusses von Wasser, durchgeführt. Dabei arbeitet man unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen.

Chemische Reduktionsmittel sind z.B. geeignete reduzierende Metalle, sowie reduzierende Metallverbindungen, z.B. Metalllegierungen oder -amalgame, ferner stark reduzierende Metallsalze. Besonders geeignet sind Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, ferner Magnesium, die vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoff-abgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metalllegierungen und -amalgamen naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermögen, angewendet werden. Zink z.B. vorteilhafterweise in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbon-j ζ-B. Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie Essigsäure, oder sauren Mitteln, wie Ammoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, vorzugsweise unter Zusatz von Wasser, sowie in Gegenwart von Alkoholen, insbesondere wässrigen Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.3. Methanol, Aethanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure verwendet werden können, und Alkalimetallamalgame^ wie Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, wie Aethe'rn oder Niederalkanolen.

Stark reduzierende Metallsalze sind in erster Linie Chrom-II-verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II~ aeetat, die vorzugsweise, in Gegenwart von wässrigen Medien,

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enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, oder Derivate, wie gegebenenfalls substituierte, z.B. niederalkylierte, Amide davon, oder Aether, z.B. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan., Aethylenglykol-dimcthyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, verwendet werden.

Im obenstehenden Reduktionsverfahren muss darauf geachtet werden, dass die C=N-Doppelbindung im Verfahrensprodukt nicht weiterreduziert wird und nach Umlagerung das J>-Isopropyl-4-thia~2,6-diazabicyclo[3,2,0]~heptan~7-on gebildet wird.

kann aucn den nest aer jformej. -u-f

darstellen, der zusammen, mit der Carbonylgruppierung eine beim

Die Gruppe X₁ kann auch den Rest der Formel -0-R

Bestrahlen unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen eine leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe darstellt. In dieser Gruppe steht R^C für eine ArylmethyIgruppe, worin Aryl einen bi- öder polycyclischen, insbesondere aber einen monocycli-. sehen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasser-Stoffrest bedeutet. Ein solcher Arylrest ist in erster Linie eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, kann aber auch eine Naphthyl-, wie 1- oder 2-Naphthylgruppe, sein. Substituenten solcher Gruppen sind z.B. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-

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niederalkylreste, die Kohlenwasserstoffreste oder funktionelle Gruppen, wie die untenstehenden, als Substituenten enthalten können, oder in erster Linie funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z.B. Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, wie Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyangruppen, gegebenenfalls substituierte Amino-, wie Diniederalkylaminogruppen, oder Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z.B. Acetylgruppen, insbesondere aber gegebenenfalls funktionell abgewandelte,z.B. veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Acyloxy-, z.B. Niederalkanoyloxy-, wie Acetyloxygruppen, oder Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, in erster Linie verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-~, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder tert.-Butyloxy-, ferner Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppen (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen) und/oder vor allem Nitrogruppen (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung).

Der Methylteil eines Arylmethylrestes R kann gegebenenfalls, z.B. wie der Methylteil in einem A-rylcarbonylmethylrest R , vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Kohienwasserstoffrest, als Substituenten aufweisen.

Ein Rest R ist vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter a-Phenyl-niederalkyl- oder Benzhydrylrest, wie ein gegebenenfalls durch Niederalkoxy-, wie Methoxygruppen, vorzugsweise in 3-i 4— und/oder 5~Stellung, und/oder durch Nitrogrup-

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pen, vorzugsweise in 2-Stellung, substituierter 1-Phenyläthyl- oder Benzhydryl-, in erster Linie Benzylrest, insbesondere der 3- oder ^-Methoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxy-benzyl-^ 2-Nitrobenzyl- oder ^S-Dimethoxy-^-nitro-benzylrest.

' In einem Ausgangsmaterial der Formel I, worin X einen Rest der Formel -0-R^C darstellt, kann die Gruppe der Formel -C(=O)-X durch Bestrahlen mit Licht ₃ vorzugsweise mit ultraviolettem Licht/ gespalten werden. Dabei verwendet man je nach Art des Substituenten R länger- oder kürzerwelliges Licht. So werden z.B. Gruppen der Formel -C(=O)-O-R°, worin R° einen durch eine Nitrogruppe in 2-Stellung des Arylrestes substituierten, gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Niederalkoxy-,'z.B. Methoxygruppen, aufweisenden Arylmethyl-, insbesondere Benzylrest, z.B. den ty^-Dimethoxy-^-nitro-benzylrest, darstellt, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von über 290 ιημ, diejenigen, in welchen R z.B. einen gegebenenfalls in J-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen, substituierten Arylmethyl-, z.B. Benzylrest, darstellt, durch· Bestrahlen mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von unter 290 ΐημ gespalten. Dabei arbeitet man im ersten Fall mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe, wobei man vorzugsweise Pyrexglas als Filter verwendet, z.B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 315 πιμ, in letzterem Fall mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe, z.B. bei einem Hauptwellenlängenbereich von etwa 254 ιημ.

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Die Bestrahlungsreaktion wird in Gegenwart eines geeigneten polaren oder apolaren organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches vorgenommen; Lösungsmittel sind z'.B. gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls chlorierte Niederalkane, z.B. Methylenchlorid, oder gegebenenfalls chlorierte Benzole, z.B. Benzol, ferner Alkohole, wie Niederalkanole, z.B. Methanol, oder Ketone, wie Niederalkanone, z.B. Aceton. Man führt die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder, wenn notwendig, unter Kühlen, üblicherweise in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durch. Sie wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasser vorgenommen; man kann aber auch das Bestrahlungsprodukt nachträglich mit Wasser behandeln, z.B. indem man die Aufarbeitung des erhaltenen Produkts in Gegenwart von Wasser vornimmt.

Eine Gruppe X kann auch den Rest der Formel -0-R 1 ο

darstellen, der zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter · sauren Bedingungen leicht spaltbare,veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest R ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch eine, Elektrbnen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder durch eine, Sauerstoff-' oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.

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Eine im Arylrest Elektronen-abgebende Substituenten enthaltende carbocyclische Arylgruppe ist ein bi-.oder polycyclischer, insbesondere monocyclischer Aryl-, z.B. Naphthyl- und in erster Linie Phenylrest.· Elektronen-abgebende Substituenten, die sich vorzugsweise in p- und/oder o-Stellung des Arylrestes befinden, sind z.B. freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte, wie veresterte und in erster Linie verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, ferner Aethoxy- oder Isopropyloxygruppen, sowie entsprechende freie oder funktionell abgewandelte Mercaptogruppen, ferner aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische, gegebenenfalls geeignet substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl-, z.B. Methyl_r oder tert.-Butylgruppen, oder Aryl-, z.B. Phenylgruppen.

Eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder enthaltende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters kann bi- oder polycyclisch sein, ist aber in erster Linie monocyclisch und stellt vor allem einen Furyl-, z.B. 2-Furylrest, oder einen Thienyl-, z.B. 2-Thienylrest, dar.

Ein in α-Stellung verknüpfter oxa- und thiaeyclo-

aüphatischer Rest ist in erster Linie eine 2-Oxa- oder 2-Thla-,cycloalkyl-, sowie 2-0xa- oder 2-Thiacycloalkenylgruppe, in welcher die Methylgruppe R das dem Ringsauerstoff- oder Ringeohwefelatom benachbarte, mit dem Sauerstoffatom der Gruppe der Formel -O-R verknüpfte. Ringglied darstellt, und welche vorzugsweise 4-6 Ringkohlenstoffatome enthält, in erster Linie .ein 2-

109823/2235 ·

Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylrost oder ein entsprechendes Schwefelanaloges.

Bevorzugte Reste R sind 4-Methoxybenzyl- und 3,4-Dimethoxybenzylreste, sowie 2-Tetrahydrofuryl-., 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylgruppen.

Eine ebenfalls unter sauren Bedingungen spaltbare

veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-X enthält als

e e Rest X die Gruppe der Formel -0-R , worin R eine mehrfach substituierte, insbesondere mehrere, gegebenenfalls substituierte und/oder polyvalente Kohlenwasserstoffreste enthaltende Methylgruppe, wie eine in α-Stellung mehrfach verzweigte Niederalkyl-, vorzugsweise die tert.-Butyl- oder tert.-Pentylgruppe, ferner eine Cycloalkyl-, z.B. Adamantylgruppe, eine Polyarylmethyl-, z.B. Benzhydryl- oder Tritylgruppe, oder eine 2-(4-Biphenylyl)-2-propylgruppe, ist.

In einem Ausgangsmaterial der Formel I, worin X

d e

eine Gruppe der Formel -O-R oder -O-R darstellt, kann die ^ oo

d e

Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R oder -C(=O)-O-R durch Behandeln mit einem sauren Mittel, insbesondere mit einer Säure, wie einer starken organischen Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise Halogenatome enthaltenden, Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, ferner mit Ameisensäure oder.einer

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starken organischen Sulfonsäure, z.B. p-Tol'uolsulfonsäure, gespalten vierden. Dabei verwendet man üblicherweise einen Ueberschuss eines unter den Reaktionsbedingungen flüssigen sauren Reagens als Verdünnungsmittel und arbeitet in Gegenwart von mindestens einer äquivalenten Menge V/asser, sowie bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen, z.B. auf etwa -20 C bis etwa +10⁰C.

Aus verfahrensgemäss erhältlichen Gemischen kann das 4.,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.p]oct-2-en-8-on nach an sich bekannten Trennmethoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren isoliert und z.B., insbesondere bei der Spaltung von Gruppierungen der Formel -C(=0)-X , in welchen X für eine Grup-

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pe der Formel -0-R^a oder -0-R^b steht, vom gegebenenfalls gebildeten 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]heptan-

7-on abgetrennt werden.

Das obige Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukt anfallende Ver- ■ bindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden. ■""'^c

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Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können z.B. hergestellt werden, indem man eine Penam-3-carbonsäureverbindung IHa mit der Formel

Ac -:

\ CH.

GH CH \ /3 , .

I I σ (in)

O=(H N /

in welcher Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure dar-

et -

stellt, worin freie funktioneile Gruppen, wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere Amino- und Carboxylgruppen,gegebenenfalls, z.B. durch Acylgruppen bzw. in Form von Estergruppen geschützt sind, und R für eine Carboxylgruppe -C(=O)-OH steht (Verbindung lila), oder ein Salz davon in die entsprechende Säureazidverbindung mit der Formel III, worin R den Azidocarbonylrest -C(=O)-N, darstellt (Verbindung IHb), überführt, diese unter Eliminieren von Stickstoff zur entsprechenden Iso-

cyanatverbindung mit der Formel III, worin R die Isocyanatogruppe -N=C=O bedeutet (Verbindung HIe), umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel H-X₁ (IV) behandelt, und in einer erhaltenen Verbindung einen unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens nicht abspaltbaren Acylrest Äc_& durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn

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erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere der Formel II überfuhrt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Eine in den Verbindungen der Formel III vorkommende Acylgruppe Ac kann irgendeinen Acylrest einer organischen

OL''.

Carbonsäure mit gegebenenfalls geschützten funktioneilen Gruppen darstellen, in erster' Linie einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch hergestellten N-Acylderivaten der 6-Aminopenam-3-carbonsäure oder 7-Amino- ceph-3-em-²!— carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, wie einen monocyclischen Arylacetyl- oder Aryloxyacetyl-, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoyl-, z.B. den 4-Hydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, 3-Hexenoyl-, 5-Amino-5-carboxy-valeroyl, n-Butylmercapto-acetyl- oder Allylmercaptoacetyl-, insbesondere den Phenylaeetyl- oder Phenyloxyacetylrest steht, oder dann einen vorzugsweise unter sauren Bedingungen, leicht abspaltbaren Acylrest, besonders den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie einen unter sauren Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, leicht abspaltbaren Acylrest, besonders den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie einen unter sauren Bedingungen, ζ.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, leicht abspaltbaren Niederalkoxycarbonyl-, z.B. tert,-Butyloxycarbonyl- oder tert.-Pentyloxyearbonylrest, Cycloalkoxycarbonyl-, z.B. Adamantyloxycarbonylrest, Phenyl-nie-' deralkoxycarbonyl-, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl-, sowie

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α-4-Biphenylyl-α-methyl-äthoxycarbonylrest, oder Furyl-nlederalkoxycarbonyl-, z.B. Furfuryloxycarbonylrest.

Die Umwandlung einer Säureverbindung. IHa oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes, in das entsprechende Säureazid HIb kann z.B. durch Ueberfuhren in ein gemischtes Anhydrid (z.B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure -niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Trichloressigsäurechlorid in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin oder Pyridin) und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z.B.' Benzyltrimethy!ammoniumazid, erfolgen. Die so erhältliche Säureazidverbindung IHb kann in Ab- oder Anwesenheit einer Verbindung der Formel IV unter den Reaktionsbedingungen, z.B. beim Erwärmen, in die gewünschte Isocyanatverbindung IHc umgewandelt v/erden, die üblicherweise nicht isoliert zu werden braucht und sich in Gegenwart einer Verbindung der Formel IV direkt in das gewünschte Ausgangsmaterial überführen lässt.

Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel IV, insbesondere mit einem Alkohol der Formel R^a-OH, R-OH, R^C-OH ,

O O O *

R_Q-0H bzw, R^-OH, wie mit einem 2-Halogen-äthanol R^a-OH, z.B. mit 2,2,2-Trichlor- oder. 2-Bromäthanol5 einem Arylcarbonylmethanol R₀-OH, z.B. Phenacylalkohol, oder einem Arylmethanol R^c-0H oder R₀-OH, z.B. ²l-,5-Dimethoxy-2-nitrobenzylalkohol oder 4-Methoxybenzylalkohol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie

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Tetrachlorkohlenstoff,- Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen, vorgenommen.

Eine unter den Reaktionsbedingungen des erfindungs-

gemässen Verfahrens'nicht abspaltbare Acylgruppe Ac , insbeson-

dere eine vom Rest der Formel -C(=O)-X verschiedene Acylgruppe, kann in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, nach Schützen von freien funktionellen Gruppen (z.B. durch Acylierung Veresterung, wie Silylierung, etc.) oder nach Freisetzen von geschützten funktionellen Gruppen (z.B. durch Hydrolyse, Reduktion oder Behandeln mit einer Säure), wie durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, wie einem geeigneten anorganischen Säurehalogenid, z.B. Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Methanol, und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, abgespalten werden. Der Acylrest eines geeigneten Halbesters der Kohlensäure, wie eines, unter sauren Bedingungen spaltbaren Carbo-niederalkoxy-, z.B. der Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.-pentyloxy-, Carbo-adamantyloxy- oder Carbo-'diphenylmethoxyrestes, kann durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden.

Verfahrensgemäss erhältliche Ausgangsstoffe der

Formel II können ineinander übergeführt werden. So kann z.B.

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- i8 -

ein aliphatisch gebundenes Chlor-, insbesondere Bromatom, im Rest 3L wie im 2-Bromäthyloxyrest, z.B. durch Behandeln mit 3inem geeigneten Jodsalz, wie einem Alkalimetall-, z.B. Kaliumiodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, durch ein Jodatom ersetzt, z.B. der 2-Bromäthylrest in den 2-Jodäthylrest umgewandelt werden.

Ferner kann man in Ausgangsstoffen der Formel II, worin R? Wasserstoff bedeutet, diesen in an sich bekannter Weise durch eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbaren und durch Wasserstoff ersetzbare Acylgruppe Ac austauschen. Dabei verwendet man die üblichen Acylierungsmittel, insbesondere reaktionsfähige Derivate von geeigneten Säuren, wenn notwen- · dig, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind Anhydride, inkl. gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z.B. Chlo'rameisensäureäthylester, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Fluoride oder Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit, elektronenanziehende Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z.B. Cyanmethanol, p-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Die Acylierung kann auch stufenweise erfolgen, z.B. indem man eine erhaltene Verbindung der Formel II, worin R° Wasserstoff darstellt, mit einem Kohlensäuredihalogenid, insbesondere PhosgQn, behandelt und eine erhaltene Verbindung

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der Formel II, worin R_,eine Halogencarbonylgruppe bedeutet, mit einem geeigneten Alkohol, z.B. einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol, wie tert.-Butanol, 2,2,2-Trichloräthanol, oder Phenacylalkohol, umsetzt.

Die Verbindung der Formel I stellt ein wertvolles Zwischenprodukt dar, das sieh in einfacher Weise in Ausgangsstoffe, die sich insbesondere zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen, z.B. vom 7-N-Acylaminocephalosporansäure-Typ, mit Wirkungen gegen Mikroorganismen, wie gram-positive und gram-negative Bakterien eignen, überführen lässt.

So kann man die Verbindung der Formel I durch Reduktion der -N=CH-Doppelbindung in das 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[5.2.O!heptan-7-on der Formel

H,C CH„
3 \ / 3

CH
CH

₁N 'S (IV)

CH CH

O=C HH

Worin R für Wasserstoff steht, umwandeln, und in diesem der Wasserstoff R, durch einen Acylrest Ac, in erster Linie einen, insbesondere unter sauren Bedingungen, leicht abspaltbaren

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Acylrest Ac', wie den tert. -Butyloxycarbonylrest, ersetzen. Setzt man eine Verbindung der Formel IV, worin R einen Acylrest Ac, insbesondere einen Acylrest Ac' darstellt, üblicherweise in Abwesenheit eines Kondensationsmittels, mit einem 3j3-Diformyl-acrylsäure-Rp-ester der Formel

OHG J

^XC=GH—C-O-R^ (V) OHC

worin Rp einen zusammen mit der Carboxylgruppierung eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest darstellt, oder einem Tautomeren davon um und behandelt einen erhaltenen 2-(2-Ac-3-Isopropyl-7-oxo-2,6-diaza-^Jl-thia-6-bicyclo[3i2,0 ]heptyl) -3*3-^diiOrmyl-propionsäure-Rp-ester der Formel

H,C CH,
3 \ / 3

CH

Ac-N S

CH CH CHO (VI)

I i I

O=C N CH—CHO

CH

O=C-0—R2

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mit einem sauren Mittel, so erhält man einen 7-Amino-3-formyl-ceph-2-em-4-carbonsäure-Rp~ester der Formel

2 - g

"CH- CH CH

I I H (VII) ,

O=C N C-CHO

Dieser kann z.B. nach der im österreichischen Patent Nr. 264,.537 beschriebenen Methode, in 7-Amino-cephalosporansäure und deren N-Acylderivate übergeführt werden.

In einer Verbindung der Formel wird die -N=CH-Doppelbindung durch erschöpfende Reduktion, z.B. durch Behandeln mit einem Ueberschuss eines chemischen Reduktionsmittels, wie einem reduzierenden Metall, oder einer reduzierenden Metallverbindung, z.B. Metallegierung oder -amalgam, vorzugsweise in Gegenwart eines Wasserstoffabgebenden Mittels, wie einem der oben beschriebenen Reduktionsmittel, insbesondere Zink in Gegenwart von Essigsäure, vorzugsweise wässriger Essigsäure, reduziert«

Ein Wasserstoffatom K in einer Verbindung der Formel IV .wird in an sich bekannter Weise, z.B. nach der oben beschriebenen Acylierungsreaktion, durch eine Acylgruppe Ac

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ersetzt. Eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit Fluorameisensäure-tert.-butylester, oder .dann durch Behandeln mit Phosgen und Umsetzen einer Verbindung der Formel IV, worin R, die Chlorcarbonylgruppe darstellt, mit tert.-Butanol eingeführt werden.

In einer Verbindung der Formel V bildet ein orga-

nischer Rest Rp zusammen mit der Carboxylgruppierung eine

leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe. R_p steht insbesondere für einen der Reste R , R , R , R und R mit den

O O O O O

oben gegebenen Bedeutungen, insbesondere für die 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl-, Phenacyl- oder tert.-Butylgruppe, ferner für einen mit der Carboxylgruppierung eine hydrolytisch, gegebenenfalls unter schwach-sauren oder schwach-basischen Bedingungen, leicht spaltbare veresterte Carboxyl-

f gruppe bildenden organischen Rest R , wie für eine durch elektronen-anziehende Gruppen substituierten Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei elektronenanziehende Gruppen z.B. Nitrogruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppen, wie Cyan- oder SuI-famoylgruppen, Halogenatome oder Acylaminogruppen sind, wie z.B. die 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 4-Nitrobenzyl-, 2,5,6-Trlchlorphenyl-, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl-, Phthaliminomethyl- oder Succinimomethylgruppe, oder für einen zusammen

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- cL} -

mit der Carboxy!gruppierung eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R , wie einen durch eine Acyloxy-, z.B. eine Niederalkanoyloxy-, insbesondere Acetyloxygruppe, substituierten Methylrest, steht.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel IV, worin R einen Acylrest Ac, insbesondere einen unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest Ac' darstellt, mit einem Diformylacrylsäure-Rp-ester der Formel V wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen, bei welchen eine Zersetzung des Olefins der Formel V, das auch in hydratisier-

A ter Form, d.h. als 3*3-^Diformyl-milchsäure-R_?-ester der Formel

OHC - C-C-R^ (Va) CH CH

^0H0/

eingesetzt werden kann und unter den Reaktionsbedingungen Wasser verliert, weitgehend vermieden wird, d.h. bei etwa 50° C bis etwa 120° C, üblicherweise in Gegenwart eines Lö-'sungsmittels, wie.eines geeigneten, gegebenenfalls halogenierten* aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. n-Octan oder Xylol, oder eines geeigneten Aethers, z.B. 1,2-Diiuethoxyäthan, und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoff-

* atmosphäre und/oder unter erhöhtem Druck.

109823/2235

.24- 2U57380

Saure Mittel, welche die Ringöffnung des 5-gliedrigen Rings und· den Ringschluss zum 6-gliedrigen Schwefel-Stickstoff-Ring in einer Verbindung der Formel yi bewirken, sind in erster Linie anorganische oder starke organische, sauerstoffhaltige Säuren,sowie aprotische Lewissäuren vom Bortrifluorid-Typ und deren Komplexe. Anorganische sauerstoffhaltige Säuren sind z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, während starke organische sauerstoffhaltige Säuren starke organische Carbonsäuren, wie substituierte Niederalkancarbonsäuren, z.B. Halogen-niederalkancarbonsäuren, und vor allem Trifluoressigsäure, oder starke organische Sulfonsäuren, wie ρ-Toluolsulfonsäure,, sind. Aprotische Lewissäuren des Bortrifluorid-Typs sind z.B. das Bortrifluorid selber, sowie seine Komplexe, z.B. mit Aether, d.h. Bortrifluoridätherat, oder mit Fluorwasserstoffsäure", d.h. Fluoborwasserstoffsäure, sowie Zinntetrachlorid. Es können auch geeignete Gemische von Säuren verwendet werden. . \ '

Die obige Ringaufspaltungs- und Ringschlussreaktion wird in Abwesenheit oder Anwesenheit geeigneter Lösungsmittel (wobei gewisse saure Mittel, wie Trifluoressigsäure, gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können), unter Kühlen, bei Zimmertemperatur öder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einer Stickstoffatmosphäre und/oder in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt. ·

109823/2235 .

Dabei wird eine unter sauren Bedingungen leicht abspal tbare Acylgruppe Ao', z.B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, unter den Reaktionsbedingungen üblicherweise ebenfalls abgespalten.

Im Gegensatz zu den bekannten, in der obigen Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII ebenfalls verwendbaren 2-R-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0] heptan-7-on-verbindungen, deren Kohlenstoffatom in: %-Steilung z.B. durch Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, disubstituiert ist, lassen sich die Verbindungen der Formel I in einfacher Weise aus gut zugänglichen Ausgangsstoffen der 6-N-Aeylamino-penicillansäure-Reihe herstellen, wodurch der synthetische Zugang zu Verbindungen vom 7-N-Acylaminocephalosporansäure-Typ wesentlich vereinfacht wird.

Eine Verbindung der Formel IV, worin R₁ für Wasserstoff steht,lässt sich ebenfalls als. Ausgangsstoff zur Herstellung von neuen Verbindungen mit antibiotischen Wirkungen gegen gram-positive und gram-negative Bakterien verwenden, und zwar wie folgt:

Oxydiert man die Verbindung der Formel IV, worin R für Wasserstoff steht, mit einem Mercaptan-Disulfid-Oxydationsmittel, so gelangt man, gegebenenfalls nach Behandeln mit Wasser, zu einer Disulfidverbindung der Formel

Jt /-³V /

R^ OH—OH OH OH R* (VIII) ,

0=0- HH HH 0=0

108823/2236

a ' b
worin R und PL für Wasserstoff stehen oder zusammen eine 1-Isobutylidengruppe darstellen, oder ein Säureadditionssalz davon. In einer Verbindung der Formel VIII wird die Aminogruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren,

a b acyliert, wobei eine durch die Reste R₁ und R gebildete 1-Iso-

butylidengruppe, gegebenenfalls in modifizierter Form, gleichzeitig oder nachträglieh abgespalten wird. Eine so erhältliehe Verbindung der Formel VIII, worin R für einen Acylrest Ac und R für Wasserstoff steht, wird mit Aethylenoxyd unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel umgesetzt, und man erhält so eine Verbindung der Formel

Ac-HN . S-CH₂-CH₂-OH

O=C NH'

worin man die primäre Hydroxygruppe in eine durch den Acylrest der Formel -C(=O)-X_? veresterte Hydroxygruppe überführt. Dabei steht X₂ für eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, die zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.

Die so erhältliche Verbindung der Formel

109823/223S

> ο

H Ac-HN

(X)

CH CH

I I

O=C NH ·

wird mit einer Verbindung der Formel

worin FU für einen, vorzugsweise leicht durch Wasserstoff ersetzbaren, organischen Rest eines Alkohols steht, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt. In der Additionsverbindung der Formel

Ac-HN ß—CR ■—CH 3—0—0—X

CH—-CH (XII)

O=C N ·

CHOH

O=C—0—Rg ■· .

wird die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt. Den reaktionsfähigen Ester der Formel

■-■■■ -- -■■ :■■· ■ λ-_;,- J

Ac-rar . S-CH₂-CH₂-O-C-X₂

OH* CH (XIII) ",

O=C—"—Η

⁰¹¹² 10 9 8 2 3/2235

O=C-O-: ^Α

2057386

worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, sowie eine organische Sulfonyloxy-, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe, darstellt, setzt man mit einer Phosphinverbindung der Formel

ι*

R_a—P—R_c (XIV) ,

worin jeder der Reste R , R, und R für einen gegebenenfalls

ei .O C

substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, um und erhält SO₇ wenn notwendig/ nach Abspalten der Elemente einer Säure der Formel H-Z (XVb) aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen Phosphonxumsalzverbindung der Formel

Ac-HN S—CH_p—CH

CH CH

I I

_0=G___N R

die Phosphoranylidenverbindung der Formel

109823/2235

Il Ac-HN S-CH₂-CH₂-Ch-C-X₂

CH-CH - (XV) ,

₀₌

⁰A O=C—0—Hg

in welcher man die veresterte Carboxy !gruppierung -C(=O)-X._ spaltet. Oxydiert man in einer so erhältlichen Verbindung der

Formel . ■

. _uw S— CH_?—CH —OH Ac—-HN / d d

CH CH

N R

\ l^a

0=0—0—R2

die Carbinolgruppe der Formel -CH₀-OH Zu einer Formylgruppe der Formel -CHO, so erhält man,unter gleichzeitigem Ringschluss einer als Zwischenprodukt gebildeten Aldehydverbindung der Formel .

Ac-HN S—CH -CHO

CH CH (XVII)

O=C- N R„

\ l^a

109823/22 35

0=0-0-^2

205738Q

die Ceph-3-em-verbindungen der Formel

CH CH ^XCH,

Il I * (XVIII)

O=C! N CH

worin R, für einen Acylrest Ac steht,und R den organischen Rest RP eines Alkohols darstellt, wobei, wenn erwünscht, die Acylgruppe Ac abgespalten und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe acyliert und/oder eine Estergruppierung der Formel -C(=O)-O-Rp in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere Estergruppierung der Formel. -C(=0)-0-Rρ übergeführt und gegebenenfalls eine freie Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-0-Rp übergeführt, und/oder eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden kann.

Die Verbindungen der Formel XVIII weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel XVIII, worin R₁ für einen in pharmakologisch. wirksamen N-

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Acylderivaten von ö-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Aminoceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Aoylrest steht und Rp Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols bedeutet, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, insbesondere auch gegen Penicillinresistente Bakterien dieses Typs, z.B. in Verdünnungen bis zu 0,0001 7/ml, und gegen gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, wirksam.

Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure enthaltener Acylrest ist in erster Linie der 2,6-Dimethoxybenzoyl-, * Tetrahydronaphthoyl- ,· 2-Methoxy-naphthoyl-, 2-Aethoxy-naphthoyl-, Cyclopentylcarbonyl-, a-Amino-cyclopentylcarbonyl- oder a-A-mino-cyelohexylcarbonyl- (gegebenenfalls mit substi- . tuierter Amino-j z.B. einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegender, Sulfoaminogruppe), Benzyloxycarbonyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-, 2-Phenyl-5-methyl~K-isoxazolylcarbonyl-, 2-(2-Chlorphenyl)-5-rnethyl-4-isoxazolylcarbonyl-., 2-(2,6-Dichlorphanyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-> Phenylacetyl-, Phenacylcarbonyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenyl-

'thioacetyl-, Broraphenylthioacetyl-, 2-Phenyloxypropionyl-, a-Phenyloxy-phenylacetyl-, a-Methoxy-phcnylacetyi-, a-Aethoxy-phenylacetyl-, a-Methoxy-3,, 4-dichlor-phenylacetyl-, α-Cyan-phenylacetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit

109823/2 235

substituierter Amino-., v/ie einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegenden, Sulfoaminogruppe), Benzylthioacetyl-, Benzylthiopropionyl-, a-Carboxyphenylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salzform vorliegender, Carboxylgruppe), 2-Pyridylacetyl-, ^-Amino-pyridiniumacetyl-, 2-Thienylacetyl-, a-Carboxy-2-thienylacetyl- oder a-Carboxy-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salzform vorliegender, Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl-, a-Amino-2-thienylacetyl- oder a-Amino-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino-, z.B., gegebenenfalls in Salzform vorliegender, SuIfoaminogruppe), 3-Thienylacetyl-, 2-Purylacetyl-j, 1-Imidazolylacetyl-, l-Methyl-5-tetrazolylacetyl-, 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl-_/ 1,2,4~Triazol-3-yl-thioacetyl~, Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Acrylyl-, Crotonoyl-, 3-Butenoyl-, 2-Pentenoyl-, Methoxyacetyl-, Methylthioacetyl-, Butylthioacetyl-, Allylthioacetyl-, Chloracetyl-, Bromacetyl-, Dibromacetyl-, 3-Chlorpropionyl-, 3-Brompropionyl-, Arainoacetyl-, S-Amino-S-carboxy-valeryl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino- und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), Azidoacetyl-, Carboxyacetyl-, Methoxycarbonylacetyl-, Aethoxycarbonylacetyl-, Bismethoxycarbonylacetyl-, N-Phenylcarbamoylacetyl-, Cyanacetyl-, a-Cyanpropionyl-, 2-Cyan-3-dimethylacrylyl- oder N-2-Chloräthylcarbamoylrest.

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Verbindungen der Formel XVIII, worin beide Reste R und R für Wasserstoff stehen, oder worin R. Wasserstoff oder einen Acylrest Ac darstellt und R für einen zusammen mit der -C(=Q)~ O-Gruppierung eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest eines Alkohols Rp darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.

Die Oxydation von Verbindungen der Formel IV kann mit

Hilfe von zur Herstellung von Disulfidverbindungen üblicherweise verwendeten Oxydationsmitteln, wie Sauerstoff oder Wasserstoffperoxyd (vorzugsweise in Gegenwart von Schwermetallsalzen, wie Kupfer-II- oder Eisen-lII-salzen, z.B. -halogeniden oder -sulfaten, als Katalysatoren), Halogene, insbesondere Jod, Hypohalogenite, wie Alkalimetallhypohalogenite, Eisen-III-chlorid, oder Schwermetall-, wie Bleiacylate, z.B. Bleitetraacetat, üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Aethanol, Aceton oder Essigsäure, und gegebenenfalls von Wasser vorgenommen werden.

Ueblicherweise acyliert man das erhaltene Disulfid in rohem Zustand, z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, wie durch Behandeln mit einer Säure oder einem Derivat davon, wie einem Säurehalogenid, z.B. -Chlorid, gegebenenfalls stufenweise und/oder in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsraittela oder basischen Mittels.

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Als Reduktionsmittel, die man gleichzeitig bei der Behandlung einer Disulfidverbindung der Formel VIII mit Aethylenoxyd einsetzt, kommen z.B. die obgenannten chemischen Reduktionsmittel in Frage, wobei man die Reaktion in neutralem oder schwachsaurem Medium durchführt. Besonders geeignet als Reduktionsmittel ist Zink, das man in Gegenwart von wässriger Essigsäure verwendet.

In einer Verbindung der Formel IX wird die primäre Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise durch Acylieren in die Acyloxygruppe der Formel -O-C(=O)-X₂, insbesondere in eine der Gruppen der Formeln -O-C(=O)-O-R^, -O-C(=O)-O-R_q, -O-C(=O)-O-R^C, -O-C(=O)-O-R^d, -O-C(=O)-O-R^e oder -O-C(=0)-O-R übergeführt, worin R^a, R , R^C, R , R^e und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, und in erster Linie für den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Bromäthyl-, 2-Jodäthyl-, Phenacyl-, 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl-, 4-Methoxy-benzyl- oder tert.-Butylrest stehen.

Die obige Acylierungsreaktion wird z.B. wie oben beschrieben durchgeführt.

In einer Verbindung der Formel XI steht ein Rest Rp in erster Linie für eine der Gruppen R , R^b, R^c, R , R^e, R oder R , wie eine der obgenannten Gruppen dieser Art und insbesondere für den 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl- (oder den in diesen überführbaren 2-Bromäthyl-), Phenacyl-, 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder tert.-Butylrest.

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. - 35 -

Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung der Formel XI an das Stickstoffatom des Lactamrings einer Verbindung der Formel X findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur/ in erster Linie bei etwa 50 C bis etwa 150 C, und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien Glyoxylsäureesterverbindunq auch ein reaktionsfähiges Oxoderivat davon, in erster Linie ein Hydrat, verwendet werden, wobei man "bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeotrop, entfernen kann.

Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan oder Toluol, oder Lösungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

In einer Verbindung der Formel XII kann die sekundäre Hydrox$gruppe in an sich bekannter VJeise in eine reaktionsfähige, durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatom oder in eine organische Sulfonyl oxy gruppe, umgewandelt werden. Dabei verwendet man z.B. geeignete Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z.B. -Chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphoniumdibromid oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenide wie -ehlorid, wobei die Reaktion vor-

10 9 8 2 3/2235

205738G

zugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin oder Collidin, durchgeführt wird. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel XIII kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z in an sich bekannter Weise in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. So kann man z.B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aether, durch ein Brom- bzw. Jodatom austauschen.

In einer Phosphinverbindung der Formel XIV bedeutet jede der Gruppen R , IL und R in erster Linie einen gegebenenfalls, z.B. durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, substituierten Niederalkylrest oder einen gegebenenfalls, z.B. durch aiiphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen, substituierten Phe-

109823/2235

nylrest. .

Die Reaktion einer Verbindung der Formel XIII mit der

Phosphinverbindung der Formel XIV, worin jede der Gruppen R₃,

R. und R in erster Linie für Phenyl-, sowie einen Niederalb c ·

kyl-, insbesondere den n-Butylrest steht, wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran'. oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelge- -misches vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder.bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, -wie Stickstoff.

Eine intermediär gebildete Phosphoniumsalzverbindung der Formel XVa verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure der Formel H-Z (XVb); wenn notwendig, kann die Phosphoniumsal ζ verbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z.B. Diisopropyläthylamin oder Pyridin, zersetzt und in die Phosphoranylidenverbindung der Formel XV übergeführt werden.

Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O}-X₂ in einer Verbindung der Formel XV kann Je nach der Art der Gruppe X₂in verschiedenartiger Weise durchgeführt werden. So kann man eine Gruppierung der Formel -C(=O)~X₂, worin

X₀ die Gruppe der Formel -O-R^a und -O-R darstellt» durch Be-2 ^Fir ο ο

handeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, eine Gruppierung

1098 23/2235

der Formel -Ci=O)-X₃, worin X₃ die Gruppe der Formel -O-R* darstellt, durch Bestrahlen, und eine Gruppierung der Formel

d e -Ci=O)-X , worin X₃ die Gruppe der Formel -0-R₀ oder R_q darstellt,

durch Behandeln mit einer Säure spalten. Diese Reaktionen können z.B. wie oben beschrieben durchgeführt werden, wobei man auch in Abwesenheit von Wasser arbeiten kann. ^E-^ine veresterte Carboxy!gruppierung der Formel -C(=O)-O-R_Q kann unter schwach basischen Bedingungen, z.B. bei einem pH-Wert von etv/a 7 bis etwa 9, z.B. durch Behandeln mit einem schwachbasischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat, oder einer geeigneten Pufferlösung (pH etwa 7 bis etwa 9), wie einem Dikaliumhydrogenphosphatpuffer, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser und eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Aceton, gespalten werden.

Dabei unterscheiden sich in einer"Verbindung der Formel _XV die veresterten Carboxylgruppen der Formeln -CC-O)-X₂ 'und -Ci=O)-O-R^ vorzugsweise so voneinander, dass unter den Bedingungen der Spaltung" der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-X_adle veresterte Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-O-Rg intakt bleibt. Stellt z.B. die veresterte Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-X₃ eine der beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine Gruppierung der Formel -c(=O)-O-R^a

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b a

-C(=O)-O-R j dar, worin R vorzugsweise für den. 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthyl- oder den in letzteren leicht überführbaren 2-Bromäthylrest und R in erster Linie für die Phenacylgruppe stehen, so steht die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R₂ z.B. für eine der beim Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, spaltbaren

veresterten Carboxylgruppen -C(=0)-0-R₂ z.B. für eine Gruppierung der Formel -C(=0)-0-R®, worin R® vorzugsweise die tert.-Butylgruppe darstellt,

Die Oxydation einer primären Carbinolgruppe in eine

Formylgruppe in einer Verbindung der Formel XVI kann überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart von Mitteln mit wasserentziehenden oder vrasseraufnehmenden Eigenschaften durchgeführt werden. Als oxydierende Sulfoxydverbindungen kommen in erster Linie aliphatische Sulfoxydverbindungen in Frage, wie Diniederalkylsulfoxyde, in erster Linie Dimethylsulfoxyd, oder Niederalkylensulfoxyde, z.B. Tetramethylensulfoxyd. Als Mittel mit wasserentziehenden oder -aufnehmenden

Eigenschaften sind in erster Linie Säureanhydride zu nennen, insbesondere Anhydride von organischen,wie aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, z.B. Anhydride von Niederalkancarbonsäuren, insbesondere Essigsäureanhydrid, ferner Propionsäureanhydrid, oder Benzoesäureanhydrid, sowie Anhydride von

anorganischen Säuren, insbesondere von Phosphorsäuren, wie Phosphorpentoxyd« Die obigen Anhydride, in erster Linie von

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- hn -

organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäureanhydrid, werden vorzugsweise in einem etwa l:l-Gemisch mit dem Sulfoxydoxydationsmittel verwendet. Weitere wasserentziehende oder -aufnehmende Mittel sind Carbodiimide, in erster Linie Dicyclohexylcarbodiimid, ferner Diisopropylcarbodiimid,oder Ketenimine, z.B. Diphenyl-N-p-tolyl ketenimin; diese Reagentien werden vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluoracetat oder -phosphat verwendet.

Schwefeltrioxyd kann ebenfalls als wasserentziehendes oder -aufnehmendes Mittel verwendet werden, wobei man es üblicher-., weise in Form eines Komplexes, z.B." mit Pyridin, zur Anwendung bringt.

Ueblicherweise verwendet man das Sulfoxydoxydationsmittel im Ueberschuss. Unter den Reaktionsbedingungen flüssige Sulfoxydverbindungen, insbesondere das Dimethylsulfoxyd, können z.B. gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; als Lösungsmittel können zusätzlich inerte Verdünnungsmittel, wie Benzol, oder Gemische von Lösungsmitteln verwendet werden.

Die obige Oxydationsreaktion wird, wenn erwünscht, unter Kühlen, meist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt.

In einer Verbindung der Formel XVIII kann eine Aeylgruppe Ac, insbesondere eine leicht abspaltbare Aeylgruppe, in an sich bekannter Weise, eine tert.-Butyloxyearbonylgruppe z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Metall

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oder einer Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -Chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in „Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden, Wasserstoff-abgebenden Mittels, vorzugsweise von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden. Ferner kann in einer Verbindung der FormelXVlli, worirr eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-O-R_?vorzugsweise eine z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierung, z.B. mit einer geeigneten organischen Halogensiiicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelie Gruppen vorzugsweise geschützt sind, durch Behandeln mit; einem Imidhalogenidbildenden Mittel, wie einem geeigneten anorganischen Säurehalogenid, z.B. Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin,. Umsetzen des entstandenen Imidhalogenide mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Methanol, und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, abgespalten werden.

In einer so erhaltenen Verbindung der Formel XVIII kann die unsubstituierte Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z.B. wie oben beschrieben, acyliert werden, wobei man eine Acylgruppe auch stufenweise einführen kann. So kann man in die freie Aminogruppe einer Verbindung der Formel XVIII eine

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Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-Halogen-niederalkanoylaminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien/ wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapto-l-methyl-imidazol_# oder Metallsalzen, z.B. Natriumazid, umsetzen; man gelangt so zu substituierten Niederalkanoylaminoverbindungen.

In einer Verbindung der Formel XVIII mit einer veresterten Carboxylgruppe, wobei letztere z.B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgrup-

A
pe der Formel -C(=0)-0-R₂ darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art des veresternden Restes R in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden, eine Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R oder -C(=O)-O-R z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essigsäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine

Gruppierung der Formel ~C(=O)-O~R z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 ταμ, arbeitet, wenn R z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substi-

109823/2235

tuierten Arylmethylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290 πιμ, wenn R^ z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Arylmethylrest bedeutet, eine Gruppierung der Formel -C(=0)-

d e

0-R_q oder -C(=0)-0-R_q z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder. Trifluoressigsäure, und eine Gruppierung der Formel -C(=Q)-0~R hydrolytisch, gegebenenfalls unter schwach-sauren oder-basisehen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit einem schwach basischen Mittel, wie wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9.

In einer Verbindung der Formel XVIII kann eine Gruppierung der Formel -C(=0)-0-Rp in eine andere dieser Formel übergeführt werden, z.B. eine 2-Bromäthoxycarbonylgruppe -C(=O)-O~R durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe.

Eine z.B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

In einer Verbindung der Formel XVIII mit einer Gruppe der Formel -C(=Q)-O-R , worin R für Wasserstoff steht, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem '* Phenyl-diazo-niederalkan, z.B. Pheny!diazomethan oder Diphe-

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nyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aikohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, verestert werden. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), oder aktivierte Ester, z.B. solche mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder z.B. mit Halogenameisensäure-nieder alkyles tern, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid, gebildete gemischte Anhydride durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in Ester übergeführt werden.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel XVIII, in welchen R für Wasserstoff steht und in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie ali~ phatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aiiphatische und aliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di-

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oder Polyamine für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederallylamine/ z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure~2-diäthylamino-äthylester, Alkylenamine, z.B. 1-Aethy!-piperidin, Cycloalky!amine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. Ν,Ν'-Dibenzyl-äthylendiamin. Verbindungen der Formel XVIII, in welchen z.B. R für Wasserstoff steht oder die in einem Acylrest R, eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren bilden. Verbindungen der Formel XVIII, worin R₂ für Wasserstoff steht,und in denen R für Wasserstoff steht oder die in einem Acylrest R, eine basische Gruppe enthalten, können auch in der Form eines inneren Salzes, d.h. in zweitterionischer Form, vorliegen.

Salze von Verbindungen der Formel XVIII können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel XVIII, worin R für Wasserstoff steht, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze er-

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- 46 - 2 Q 5 7 3 8 O

hält man üblicherweise z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscherreagens. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Die neue Verbindung' der Formel I kann ebenfalls wie folgt als Ausgangsmaterial zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen verwendet werden:

Setzt man die Verbindung der Formel I mit einem Glyoxylsäureester der Formel XI oder einem Aldehydderivat, insbesondere dem Hydrat davon, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, um, so erhält man eine Verbindung der Formel

H„C. CH,
3 ·.. / 3

CH C

//■

.^b . (XX)

CH CH

O=C N

^XCHOH

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2Q57380 - 47 -

in welcher die freie Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt wird. Eine so erhältliche Verbindung der Formel

-O. CH„ 3 ··. / 3

S (XXI)

I ·

• ·

CH CH

_o \_q [

CHZ

worin Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere ein Halogenatom und in erster Linie für ein Chlor-, sowie ein Bromatom steht, wird mit einer Phosphinverbindung der Formel XIV, umgesetzt und die Phosphoranylidenverbindung der Formel

H-C. OH-3-/3

CH C

N S

CH CH

O=C Έ ?a

O=O-O-R^

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- 4ο -

erhalten, die man in wässrigem Medium,, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 5 bis etwa 8, stehen lässt und dadurch in eine Ceph-3-em-verbindung der Formel

CH CH C

I 1 |^NCH (XXIII) C N CH °

worin R für Wasserstoff und R für den organischen Rest R_g stehen, überführt. In einer solchen Verbindung kann in an sich bekannter Weise entweder zuerst die freie Aminogruppe in eine Acylaminogruppe übergeführt werden, in welcher Acyl für den Aeylrest Ac einer organischen Carbonsäure, in erster Linie für den in einem pharmakologisch aktiven N-Acylderivat der β-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-eephalosporansäure vorkommenden oder dann für einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats steht, und dann die Carboxylgruppe freigesetzt oder aber zuerst die veresterte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umgewandelt und dann die freie Aminogruppe acyliert werden.

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Verbindungen der Formel XXIII, insbesondere diejenigen, in welchen R einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure- und 7-Aminocephalosporansäureverbindungen vorkommenden Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, und R_ Wasserstoff oder einen zusammen mit der Carboxylgruppierung eine physiologisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest darstellt, sind, ähnlich wie die entsprechenden Verbindungen der Formel XVIII, gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, insbesondere auch gegen Penicillinresistente Bakterien dieses Typs, z.B. in Verdünnungen bis zu 0,0001 7/ml, und gegen gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coil, wirksam. Andere Verbindungen der Formel XXIII, z.B. diejenigen, in welchen R für Wasserstoff und/oder R_p für einen leicht durch Wasserstoff ersetzbaren organischen Rest darstellen, können, z.B. ähnlich wie die entsprechenden Verbindungen der Formel XVIII und wie oben gezeigt wird, als Zwischenprodukte ζμΓ Herstellung der obigen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen verwendet werden.

Zu Ceph-3-emverbindungen der Formel XXIII kann man ebenfalls gelangen, wenn man eine Phosphoranylidenverbindung der Formel XXII mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie einem den Rest Ac liefernden Carbonsäurehalogenide z.B.

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-so·- 205738Q

Chlorid, in Abwesenheit eines basischen Mittels N-acyliert; man erhält nach dem Behandeln des gebildeten Zwischenprodukts mit Wasser in dieser Weise eine Ceph-3-em-verbindung der Formel XXIII, worin R für einen Acylrest Ac und R für

A
den organischen Rest R₂ stehen, und in welcher die freie Carboxylgruppe aus der veresterten Carboxylgruppe und, in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls im Acylrest Ac vorhandene funktionelle Gruppen aus geschützten funktioneilen Gruppen freigesetzt und/oder der Acylrest Ac abgespalten und die freie Aminogruppe acyliert werden können.

Die Kondensation der Verbindung der Formel I mit dem Glyoxylsäureester der Formel XI, die Umwandlung der sekundären Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel XX in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z, in erster Linie in ein Halogenatom, und die Reaktion einer Verbindung der Formel XXI, worin die Gruppe Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit einer Phosphinverbindung der Formel XIV, worin jede der Gruppen R , R, und R in erster

el D C

Linie einen gegebenenfalls substituierten Niederalkyl- oder Phenyl-, z.B. η-Butyl- oder Phenylrest, steht, werden nach den oben beschriebenen Verfahren vorgenommen.

Die Umwandlung einer Phosphoranylidenverbindung der Formel XXII in eine Verbindung der Formel XXIII, die bei einem pH-Wert von etwa 5 bis etwa 8 vor sich geht, wird vor-

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zugsweise in einer geeigneten Pufferlösung, z.B. in einer wässrigen Di-alkalimetall -hydrogenphosphat-tri-alkalimetallphosphat-, wie einer wässrigen, z.B. 0,05- bis O_-,5-molaren Dikaliumhydrogenphosphat-Trikaliumphosphatpufferlösung, vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen vorgenommen.

In einer Verbindung der Formel XXIII kann, wenn erwünscht, die Aminogruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, acyliert und eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe je nach der Art des Alkoholrestes in jene, z.B. nach dem oben beschriebenen Esterspaltungsverfahren, umgewandelt werden.

Ein zur direkten Umwandlung einer Phosphoranylidenverbindung der Formel ΧΧΪΙ in eine Verbindung der Formel XXIII, worin PL für einen Acylrest und R für einen organischen Rest Rp stehen, verwendbares Acylierungsmittel ist in erster Linie ein Halogenid, insbesondere das Chlorid, einer organischen Carbonsäure der Formel Ac-OH (XXIV), ferner ein entsprechendes, gegebenenfalls gemischtes Anhydrid. Dabei führt man die Acylierungsreaktion in Abwesenheit eines sonst üblichen basischen Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels., wie Dioxan, durch. Das N-acylierte Zwischenprodukt behandelt man, üblicherweise ohne es zu isolieren, mit mindestens einem Mol, jedoch keinem allzu grossen Ueberschuss Wasser, wobei man, wenn

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notwendig, während einer kurzen Periode erwärmt.. Nach dem Entfernen des Wassers, z.B. durch Behandein mit einem wasserfreien Trocknungsmittel, wie Natriumsulfat, wird das Reaktionsgemisch z.B. auf etwa 50°C bis etwa 100°C erwärmt, um die vollständige Bildung der Verbindung der Formel XXIII zu gewährleisten. In dieser können, wenn erwünscht, in üblicher V/eise, z.B. nach den oben beschriebenen Verfahren, die veresterte Carboxylgruppe und gegebenenfalls im Acylrest Ac vorhandene geschützte funktionell Ie Gruppen freigesetzt, ferner eine Acylgruppe Ac durch Wasserstoff ersetzt und eine freie Aminogruppe acyliert werden.

Die obgenannten Acylgruppen Ac, wie auch Ac , stellen in erster Linie die in pharmakologisch aktiven N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylreste von organischen Carbonsäuren, wie z.B. die oben genannten Acylreste, ferner leicht abspaltbare Acylreste, wie z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbare Acylreste von Kohlensäurehalbestern, wie z.B. der tert,-Butyloxycarbonyl-, tert.-Pentyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Jodäthoxycarbonylrest oder ein in letzteren überführbaren Rest, wie der 2-Brpmäthoxycarbonyl-

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restj sowie der Phenacyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, α-4-Biphenylyl-α-methyl-äthyloxyearbonyl- oder Purfuryloxycarbonylrest dar.

Verbindungen der Formeln XVIII und XXIII mit phamakologischen Wirkungen können z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten und die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z.B. Wasser, Gelatine, Saccharide, wie Laktose, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette und OeIe, Alginsäure, Benzylalkohol, Glykole oder andere bekannter Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorlen, oder in flüssigee Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-j, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Ferner können sie andere, pharmakologisch verwendbare Substanzen auf v/eisen. Die pharmazeutischenpräparate, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, können in an.sich bekannter

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Weise hergestellt v/erden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 :

Eine Lösung von 5 g 6-Amino-2 _} 2-dimethyl-3-(N-2,2,2-trichloräthyloxycarbonyl-amino) -penam in 100 ml Dimethylformamid wird zu 65 ml einer 1,7-molaren wässrigen Chrom-II-chlorid-Lösung gegeben, wobei man diese bei 0° hält und unter einer Stickstoffatmosphäre arbeitet. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten unter einer Stickstoff. atmosphäre bei 22° gerührt und anschliessend durch Zugabe von 50^-iger wässriger Trikaliumphosphatlösung auf einen pH-Wert von 7*5 gebracht. Man dampft unter einem Druck von OjI mm Hg ein und digeriert den Rückstand mit Methylenchlorid. Der unlösliche Rückstand wird abgetrennt, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran' und Diäthyläther kristallisiert und ergibt das ^,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diaza-bicyclo[ⁱ}-.2.0j oct-2-en-B-on der Formel

H₃C OH,

CH σ

N S

• ·

"OH CH ■

Il .

• O=G BH

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das bei 152-I53 schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (SiIikagel): Rf = 0,09 (System: Toluol-Aceton 8:2) und Rf = 0,25 (System: Toluol-Aceton 6:4); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,01μ, 3,49μ, 5,β3μ, 6,07μ, 7,33μ> 7,48μ, 8,52μ, 9,27μ und 1Ο,39μ·

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Aufschlämmung von 30 g des Kaliumsalzes der 2,2-Dimethyl-6-(N-phenylacetylamino)-penam-3-carbonsäure in einem Gemisch von I50 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 12 ml Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei -15° mit 9 ml Trichloracetylchlorid versetzt und während I5 Minuten bei -15° gerührt. Die klare gelbe Lösung wird mit 6,5 g festem Natriumazid versetzt und erneut während 15 Minuten bei -I5⁰ gerührt, dann unter Rühren auf ein Gemisch von 4θΟ ml Toluol und 4θΟ ml Eiswasser ausgegossen. Die Phasen werden getrennt; die wässrige Lösung wird in der Kälte zweimal mit je 250 ml Toluol extrahiert. Die drei organischen Lösungen werden zweimal mit je 250 ml Eiswasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand enthält das 2,2-Dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam-3-carbonsäureazid; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenohlorid): charakteristische Banden bei 3>Ο2μ, 4,69μ, 5,6θμ, 5,93μ, 6,7Ομ und 8,5^-μ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ="O,49 (System Toluol/Aceton 8:2) und Rf = 0,69 (System: Toluol/Aceton 6:4); das noch Lösungsmittel enthält und beim weiteren Trocknen in das 3-Isocyanato-2,2-dimethyi»6-(N-phenyl-

08*X(*AVr

acetyl-amino)-penam übergeht.

24,3 g des als Eindampfrückstand erhaltenen 2,2-Dimethyl~6-(N-phenylacetyl-amino)-penam-3-carbonsäureazids werden bei 20° während 24 Stunden unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält so das 3-Isocyanato-2,2-dimethyl~6-(N-phenylacetylamino)-penam als hellbraunen Schaum; Infrarotspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00μ, 4,44μ, 5,59μ, 5,93μ, 6,69μ, 7ί*98μ und 8,35μ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,23 (System Toluol/Aceton 8:2), und Rf = 0,52 (System Toluol/Aceton'6:4). Man erhält das 3-Isocyanato-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl'-amino)-penam ebenfalls bei halbstündigem Erhitzen einer Benzollösung des 2,2-Dimethyl-6-(N-phenylaeetyl-amino)-penam-3-carbonsäureazids auf 70 unter einer Stickstoffatmosphäre.

- Eine Lösung von 19,3 S 3-Isocyanato-2,2-dimethyl-

6- (N-phenylacetyl -amino )-penam in 200 ml Benzol wird mit 14., 1 ml 2,2,2-Trichloräthanol versetzt und die exotherme Reaktion durch Zugabe von 0,9 ml Triäthylamin in Gang gebracht; dabei wird die Temperatur durch Kühlen bei 20° gehalten. Man lässt eine Stunde bei 20° und eine Stunde bei 0° stehen, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit 50 ml eines kalten 1;1-Gemisches von Benzol und Hexan und mit Hexan (Raumtemperatur). Das so erhaltene 2,2-Dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino-)-penara schmilzt bei 200-202° (korr.)j Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf = 0,35 (System Toluol/ Aceton 8:2), und Rf = 0,66 (System Toluol/Aceton 6i4).

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-58- 205738Q

Eine Lösung von 11,0 g 2,2~Dimethyl-6-(N~phenylacetyl amino)-3-(N-2,2,2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam in einem Gemisch Von 2^0 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 25;6 ml Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei -10° mit ΐββ ml einer 10$igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und anschliessend während 30 Minuten bei 0 gerührt. Dann gibt man unter starkem Kühlen (-10°) 120 ml absolutes Methanol zu und rührt während 2 Stunden weiter. Man versetzt mit 80 ml Wasser,'stellt den pH-Wert (in mit Wasser verdünnten Proben gemessen) mit etwa 9 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 3*3 und lässt während einer Stunde bei 0 und während einer weiteren Stunde bei 20° reagieren. Man giesst dann unter Rühren auf 500 ml einer 1-m. wässrigen Dikaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung aus und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 50$iger wässriger Trikaliumphosphat-: lösung von 6,5 auf 7,0 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid gewaschen; die drei organischen Lösungen werden je zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 40 ml eines l:l-Gemisches von Benzol und Hexan aufgenommen; das Gemisch wird während 15 Minuten bei 0° gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält so das 6-Amino-2,2-dimethyl -3- (N-2, 2, 2-trichloräthoxycarbonyl-amino)-penam, das bei 179'-l80 (kerr.) schmilztj Infrarotabsorptionsspektrum:

charakteristische Banden (in Methylenchlorid) bei 2,90μ, 5,5δμ,

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β,6'2μ, *7>17μ, 7,27μ, 8,32μ, 8,4βμ, 8,82μ, ·9,25μ (in Nujol) bei 2,95μ, 3,Ο1μ, 3,11μ, 5,64μ, 5 7>87μ,'8,ΟΟμ, 8,27μ, 8,β5μ, 8,7Ομ, 9,1βμ und schichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,17 (im System Toluol/ Aceton 8:2) und Rf = 0,43 (i^m System Toluol/Aceton 6:4); charakteristische Gelbfärbung mit Ninhydrin-Collidin (freie Aminogruppe).

Beispiel 2 :

Ein Gemisch von 0,005 g 6-Amino-3-(N-4-methoxybenzyloxycarbonyl-amino)-2,2~dimethyl-penam und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann bei 0,1 mm Hg eingedampft. Man nimmt den Rückstand in einem Gemisch von Pyridin und Toluol auf und dampft erneut ein. Der Rückstand enthält das 4,4-Dimethyl-5--thia-2,7-diazabieyelo [4.2.0]oet-2-en-8-oni das im Dunnschichtchromatogramm (Silikagel) einen Rf-Wert von 0,08 (System: Toluol-Aceton 8:2) und von 0,22 (System: Toluol-Aceton 6:4) aufweist; F. 152-153° (korr.) nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Tetrahydro-• furan und Diäthylather.

Verwendet man anstelle von 1 ml Trifluoressigsäure 1 ml Ameisensäure und lässt das Gemisch während 30 Minuten stehen, erhält man ebenfalls das 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diaza[4.2lo] oct-2-en-8-on,

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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 4,61 g rohem 3-Isocyanato-2,2~dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam in 50 ml.Benzol wird mit 3*73 S 4-Methoxybenzylalkohol und 0,2 ml. Triäthylamin versetzt und während 3 Stunden stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 250 g Silikagel chromatographiert; die mit einem 9tl-Gemisch von Toluol und Aceton eluierten Fraktionen enthalten das amorphe 3~(N-4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-amino)-2,2~dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam, das im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) im System Toluol-Aceton (8:2) einen Rf-Wert von 0,27, und im System Toluol-Aceton (6:4) einen Rf-Wert von 0,59 aufweist; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88μ, 5,56μ, 5,76μ, 5,91μ, 6,ΐ6μ, 6,64μ, 8,48μ und 9,67μ.

Eine Lösung von 3^0 g 3-(N-4-Methoxybenzyloxycarbonyl-amino)-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam in einem Gemisch von 65 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 7*1 ^l Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei -10 mit 46 ml einer !Obigen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlcrid versetzt und anschliessend während 30 Minuten bei 0 gerührt. Dann gibt man unter starkem Kühlen (-10 ) 33 nil absolutes Methanol zu und rührt während 2 Stunden weiter. Man versetzt mit 22 ml Wasser, stellt den pH-Wert (in mit Wasser verdünnten Proben gemessen) mit .etwa 2 ml einer 2-n, wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 3,3 und lässt während einer halben Sr-unde bei 0° und während einer Stunde bei 20 reagieren. Man gierst dann unter

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Rühren auf l4o ml einer 1-m. wässrigen Dikaliumhydrogenphosphat-Pufferlösung aus und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 10.,7 ml einer 50$igen wässrigen Trikaliumphosphatlösung auf 7,0 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit je I¹I-O ml Methylenehlorid gewaschen; die vier organischen Lösungen werden je zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der amorphe Rückstand wird mit Hexan digeriert; der in Hexan nicht lösliche· Anteil enthält das 6-Amino-3-(N-²I--methoxybenzyloxycarbonyl~amino)-2,2-dimethyl~penam,das im Dünnschichtchromatogramm im System Toluol-Aceton (8:2) einen Rf-Wert von 0,13 und im System Toluol-Aceton (6:^jl-) einen Rf-Wert von 0,32 aufweist; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenehlorid): charakteristische Banden bei 3*00μ, 5^2μ, 5,8ΐμ, β,21μ, β,70μ, und 9

. Beispiel 3 ^: ·

Eine Lösung von 0,26 g 6-Amino-3-(N-2-jodäthyloxycarbonyl-amino)-2,2-dimethyl-penam in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit" 15 ml 90$iger wässriger Essigsäure verdünnt, auf 0° abgekühlt und unter intensivem Rühren mit 2 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten bei 0° weitergerührt und dann durch ein Filter mit einem Aufsatz eines Diatomeenerdepräparates filtriert. Der Filterrückstand wird

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in Tetrahydrofuran suspendiert, erneut filtriert und mit Methylenchlorid gut nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck und bei tiefer Temperatur eingedampft und der Rückstand zur Entfernung der Essigsäure mehrmals mit Toluol unter Hochvakuum zur Trockne genommen, dann in 8o ml Methylenchlorid und 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung aufgenommen und gut durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit ^O ml einer 0,5-molaren, mit Natriumchlorid gesättigten,--wässrigen Dikaliumhydrogenphosphat-. lösung und 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden zweimal mit je 70 ml Methylenchlorid nachgewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ο,θδ5 g des Rückstandes in Methylenchlorid wird an 5 g Silikagel (enthält Ί% Wasser; Säule) chromatographiert. Das 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo [3.2.0]heptan-7-on, P. I5I-I55⁰ nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan, wird mit Methylenchlorid, enthaltend von etwa 10$ bis etwa 20$ Essigsäuremethylester, eluiert. Das ebenfalls gebildete ^Jf,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazacyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on, F. 152-153° nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthyläther, wird mit Methylenchlorid, enthaltend etwa 50$ Essigsäuremethylester, ausgewaschen.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

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Die gelbe Lösung von 23 g rohem, durch Erwärmen von 2 _s 2-Dimethyl-β-(N-phenylacetyl-amino)-penam-3-carbonsäureazid hergestelltem 3-Isocyanato-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetylamino)-penam in 230 ml Benzol wird mit 4,9 ml 2-Bromäthanol und 0,1 ml Bis-tri-n-butylzinnoxyd versetzt und während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann eingedampft. Der Rückstand wird in Methyienchlorid aufgenommen und an 350 g Silikagel chromatographiert (Säule). Man eluiert das 3-(N-2~Bromäthyloxycarbonyl-amino)-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam mit ε-inem 9:!-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Gyclohexan oder Aceton und Cyclohexan bei 149-150°5 M$° = +99° ±1° (c = 1,008 in Chloroform); Dünnschichtchromatograrnm (Silikagel): Rf = 0^51 (System Toluol/Esslgsäureäthylester l:l), Rf = 0,32 (System Toluol/Aceton 4:l) urtd Rf = 0,71 (System Toluol/Aceton 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):λ * 252 mn

max . -

(E = 3OO), 258 πιμ (£ = 270) und 265 η>μ (£ = l8o)j Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,9ΐμ, 5,5δμ, " 5,77μ, 5,94μ, 6,β2μ (Schulter), β,ββμ, δ,21μ, 8,3Ομ, 8,48μ, 9,32|xund 9,64μ (in Methylenchlorid) und bei 2,93μ, 2,95μ, 3,01μ, 5,62ji, 5,79μ, 5,82μ (Schulter), 5,91μ, 5,98μ, β,53μ, β,57μ, 6,68μ und 7,36μ (in Mineralöl). ·

Man übergiesst 5,2β5 g 3-(N-2-Bromäthyioxyearbonyl-. amino)-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam mit - einer Lösung von 6,9 g Natriumiodid in 34,5 ml gereinigtem Aceton

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und lässt während 1β Stunden bei 30 stehen; schon nach wenigen Minuten beginnt ein dichter Niederschlag von Natriumbromid auszufallen. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in JO ml Wasser und 70 ml Essigsäureäthylester aufgenommen. Die goldgelbe organische Phase wird nach Zugabe von einigen Tropfen 0,1-n. wässriger Natriumthiosulfatlösung geschüttelt; die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 20-30 ml eingeengt. Man verdünnt mit 50 ml Methylenchlorid und versetzt mit 200 ml heissem Cyclohexan, kühlt auf Raumtemperatur ab und lässt dann während einer Stunde bei 4° stehen. Die farblosen Nadeln werden abfiltriert und mit einem 4:1-Gemisch von Cyclohexan und Aether gewaschen. Man erhält das 3-(N-2-Jodathyloxycarbonyl-amino)-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam, das nach Kristallisieren aus Essigsäuremethylester und Cyclohexan bei 153-154° ^° ° + 1°

schmilzt; [a]^° = +89° + 1° (c = 1,011 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,56 (System Toluol/ Essigsäureäthylester 1:1), Rf = 0,35 (System Toluol/Aceton 4:1) und Rf = 0,7^ (System Toluol/Aceton 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektruni (in Aethanol):} _mQji 252 ΐημ (<ί= 815), 258 ημ (£ = 775), 264 ιπμ (£ = 6θθ) und 335 πιμ (£ = 45); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,90μ, 5,58μ, 5,7βμ, 5,93μ, 6,65μ, ⁶ _g*|^ ^^g 8,3V, 8,47μ und 9,37μ (in

Methylenchlorid) und bei 2,97μ (Schulter)/ 3>Ο3μ^ 5*62μ, 5,87μ, 6,5δμ, β,59μ> 6,β7μ, 7.»65μ, δ,ΟΙμ, 9^7μ und 13,92μ (in Mineralöl).

Eine Lösung von 5*03 g 3-(N-2-Jodäthyloxycarbonylamino)-2,2-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-penam in 105 ml absolutem Methylenchlorid und 11 ml absolutem Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf etwa -10° abgekühlt und mit 91 ml einer Beigen Lösung von Phosphorpentachlprid in absolutera Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 0° gerührt, dann erneut auf -10° abgekühlt und mit 50 ml absolutem Aethanol behandelt. Nach 105 Minuten bei 0° wird das Reaktionsgemisch mit 36* ml Wasser verdünnt, d<er pH-Wert der zweiphasigen Lösung durch Zugabe von · etwa 12 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung- von 2,1 auf 3.»3 gestellt und während 30 Minuten bei 0°, dann während ty.5 Minuten be,i Zimmertemperatur weitergerührt. Man giesst das Reaktionsgemisch auf 120 ml einer 1-molaren wässrigen Dikaliumphosphatlösung aus und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 50#iger wässriger Trikaliumphosphatlösung auf 7,0 ein. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit je ^O ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid zurückextrahiert und die vereinigten organischen Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck und schonenden Bedingungen (tiefe Temperatur) eingedampft und der Rückstand kurz unter vermindertem Druck getrocknet.

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Der amorphe, honigartig gefärbte Rückstand in Methylenchlorid wird an 100 g Silikagel (Säule) chromatographiert, wobei unpolare Nebenprodukte mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend 3$ Essigsäuremethylester, ausgewaschen werden. Das 6-Amino~3-(N-2~jodäthyloxycarbonyl-amino)-2,2-dimethyl-penam wird mit Methylenchiorid, enthaltend 5-20$ Essigsäuremethylester, eluiert und schmilzt nach wiederholter Chromatographie bei 131-134^Oj [a]^° =* +86° + 1° (c = 0,97^ in Chloroform); Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,18 (System l:l-Gemisch Toluol:Essigsäureäthylester), Rf = 0,30 (System 4:1-Gemisch Chloroform:Aceton) und Rf = 0,58 (System l:l-Gemisch Toluol; Aceton); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische 3anden in Methylenchlorid.bei 2,90μ, 5ίβθμ, 5*77μ* 6,ΐ8μ, 6,6Ημ, 6,85μ, 8,17μ, 8,3²HJ-, 3,47μ, 9,25μ, 9^37μ und 9,ββμ, und in Mineralöl bei 2,98μ, 5,7¹^i 5,79μ, 6,5Ομ, 7,6ΐμ, 8,θ4μ, 8,39μ, 9,ΐ8μ, 9 1Ο,65μ und 11,5^μ.

Das erfindungsgemäss erhältliche 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazacyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on kann z.B. wie folgt weiterverarbeitet werden.

Beispiel 4:

0,051 g 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.0] oct-2-en-8-on und 0,1 g Zinkstaub werden in einem Gemisch von 0,5 ml Wasser, 1 ml Aceton und 0,2 ml Eisessig aufgenommen und

ier Stunde gesch
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bei 22° während einer Stunde geschüttelt. Nach dem Filtrieren

wird die Lösung zwischen 20 ml Essigsäureäthylester und 10 ml 1-m. wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung verteilt; die wässrige Phase wird mit 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10 ml 1-m. wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhält so das 3~ Isopropyl-4-thia~2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on_J das It. Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Systeme Toluol/Aceton 6:4 und 8:2) einheitlich ist und nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan bei 151-155 schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,9ομ, 3,32μ* 3,4θμ, 5,65μ, 7,07μ, 8,90μ, 10,5'ΐμ und 11,17μ. ·

Eine Lösung von 1,64 g 3-Isopropy 1-4-^13-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on in 33 ml eines l:l-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird innerhalb von IO Minuten mit 71,7 ml einer 0,5-n. Lösung von Jod in Aethanol versetzt, während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der unter Hochvakuum getrocknete Rückstand wird in 90 ml Acetonitril suspendiert und bei 0° mit 4/5 ml Pyridin und 4,5 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Man lässt während 15 Minuten bei 0° und während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem

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Druck ein. Man trituriert während 30 Minuten mit 10 ml eines l:l-Gemisches von Dioxan und Wasser und nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf; die Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 100 g reinem Silikagel chromatographiert; das ölige Bis-[2-oxo-3ß-(N-phenylacetyl-amino)-azetidin~4j8-yl]-disulfid wird mit einem 19:!-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aceton eluiert und durch Lyophilisieren in eine feinpulvrige amorphe Form umgewandelt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) : Rf^O,36 (System: Essigsäureäthylester/ Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektfum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,Ο8μ, 5,62μ, 5,97μ und 6,51μ.

Eine Lösung von 0,35 g Bis-[2-oxo-3ß-(N-phenylacetylamino)-4ß-azetidinyl]disulfid in 16 ml 9:1-Gemisch Essigsäure und Wasser wird bei etwa 5 mit etwa 3,2 g Aethylenoxyd, dann . mit 3,5 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bei etwa 5 und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht den Filterrückstand mit Aceton nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in etwa 150 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit einem in analoger Weise aus 0,58 g des Bis-12-OXO-3J3- (N-phenylacetyl-amino) - 4ß-azeti-

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dinylj-disulfid erhaltenen Rohprodukt an 50 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit einem 19:l-Gemisch von Essigsäureäthy^e^ter und Aceton das 4ß-(2-Hydroxyäthylmercapto) -3ß-(N-phenylacet/1-amino)-azetidin-2-on als einheitliches Produkt, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei l4l-l42° schmilzt; [a]^° = +44° +2° (c = 0,571 in, .Aethanol); DünnschichtChromatographie (Silikagel; Entwickeln mit Jod); Rf 0,45 (System: Essigsäureäthylester/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3*01μ> 5*68μ, β,ΟΙμ, β,43μ und 6,52μ.

Eine Lösung von 0,61 g 4ß- U-Hydraxyäthylmercapto)-

3j3-(N-phenylacetyl-amino)-azetidin-2-on in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei O° tropfenweise mit 1,38 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 5 ml Tetrahydrofuran, dann mit 1,06 g Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 15- Minuten bei 0° und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silikagel chroma tographiert; man eluiert das 35-(N-Phenylacetyl-araino)~4#-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthy!mercapto]-azetidin-2-on mit einem l:l-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester. Das produkt wird nach Kristallisieren und einmaligem Umkristallisieren aus Diäthyläther in Form von farblosen. Nadeln erhalten, F. 99-101°j Dünnschichtehromatogranun (Silikagel)s

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Rf-^O,46 (System: Essigsäureäthylester; Entwicklung mit Jod); ία]_ = +3° ± 2° (c =0,518 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88P, 5,58μ, 5,64μ, 5,92μ und 6,62P.

Ein Gemisch von 1,0 g 33- (N-Phenylacetyl-amino)-4i3-[ 2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-azetidin-2-on und 3,0 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 50 ml Benzol wird unter Abscheiden von Wasser während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zweimal mit je 25 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den a-Hydroxy-cc-ζ2-oxo-3)3-(N-phenylacetyl-amino) -4/3- [ 2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercaptoj-l-azetidinyll-essigsäure-tert.-butylester, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Der nach dem vorstehenden Verfahren erhältliche rohe a-Hydroxy-a-£2-0X0-33-(N-phenylacetyl-amino)-43-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmercapto]-l-azetidinyl\-essigsäuretert.-butylester wird in 20 ml eines 1:!-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran gelöst und bei -10 tropfenweise mit 0,54 ml Pyridin in 2 ml Dioxan und 0,48 ml Thionylchlorid in 10 ml eines l:l-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10 bis -5 und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit dem o-

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Chlor-α-(2-0x0-33- (N-phenyl acetyl-ami no) -4/3- [2-(2/2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthy!mercapto]-1-azetidinylj -essigsauretert.-butylester eingedampft; das Produkt wird im Rohzustand weiterverarbeitet.

Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhältlichen rohen a-Chlor-a-£2-oxo-3/3- (N-phenylacetyl-amino)-4j3-[2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthy!mercapto]-l-azetidinyl?-essigsäure-tert.-butylesters in 30 ml eines l:l-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 1,15.g Triphenylphosphin und 0,35 ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei 50 erwärmt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g reinem Silikagel chromatographiert, wobei man mit· einem l:l-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester den a-£2-Oχo-33-{N-phenylacetyl-amino) -4j3-[ 2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmercaptoj-l-azetidinyll-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäuretert.-butylester eluiert, welcher mit etwas Triphenylphosphinoxyd verunreinigt ist und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklung mit Jod) gereinigt werden kann, Rf^O,57 (System: Toluol/Äceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00μ, 3,42μ, δ,θβμ, 5,97p, 6,10μ und 6,65μ.

Ein Gemisch von 0,225 g a-^2-Oxo-3ß-(N-phenylacetylamino)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-l-azetidinyll-a-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butyl-

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ester in 10 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure"und Wasser wird mit 3,0 g Zinkstaub versetzt und während-45 Minuten bei 15° gerührt. Man filtriert und dampft das Filtrat ein; der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den α-[43-(2-Hydroxyäthylmercapto)-2-OXp-SjS-(N-phenylacetyl-amino)-1-azetidinyl]-α-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylesterj DÜnnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf -vO,24 (Systemj Toluol/Aceton 1:1).

Ein Gemisch von 0,221 g des rohen d-[4ß-(2-Hydroxyäthylmercapto) -2-OXO-33- (N-phenylacetylanu.no) -l-azetidinylj-α-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylesters in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgenommen; die organische Lösung wird dreimal mit je 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographiert; der gewünschte 7-(N-Phenylacetylamino)-ceph--3--em-4-carbonsäure--tert."-butylester₁ der sich

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durch Ringschluss aus dem intermediär erhaltenen und nicht • isolierten a-[4ß-Formylmethylmercapto-2-oxo-3ß-(N-phenylacetyl-amino)-l-azetidinyll-a-triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert.-butylester bildet, wird mit einem 4:!-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf^O,48 (System: Toluol/ Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum

(in reinem Aethanoi):X 258 ηιμ; Infrarotabsorptionsmax

Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden, bei 3,ΟΟμ, 3,48μ, 5^2μ, 5,8ΐμ, 5,93μ, β,ΙΟμ, β,βΤμ, 7>15μ, 7,31μ_Λ 7,70μ, 8,65μ und 9*031*·

Ein Gemisch von 0,03 g 7-(N-Phenylacetyl~arainö)-ceph-S-em-^carbonsäure-tert.-butylester und O_#5 ml Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit je 5 ml eines Gemisches von Benzol und Chloroform zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel chromatographiert und die 7- (N-Phenylacetyl-aminoHceph-a-em-^cariaonsäure . mit Methylenehlorid, enthaltend 5# Aceton, eluiertj Dünnsohichtchromatogramm (Silikagel: Entwicklung mit Jod): Rf<^-O,49 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30).

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Claims (44)

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von 4_J4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on der Formel

■ H„C. CH, 5-/3

GH C

Vy \

N. .S (I) ,

CH CH

O=C HH

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Penamverbindung der
Formel

CH CH \ /CH_

Il o ⁵ (ii)

O=C N / Ν

NH- 0—X. R ^λ 0

v/or.tn die Gruppe -C (=0)-X₁ eine substituiere, unter neutralen oder sauren Bedingungen spaltbare Hydroxycarbonyl- oder Mercaptocarbonylgruppe darstellt,, and FT Wasserstoff oder einen unter den Bedingungen des Verfahrens ab-

109823/223S .

ι ρρ ■ ■;■'= -j · _:.rnr-i r·· ·' an ■ , « _T s

spaltbaren Aeylrest Ac° einer organischen Säure darstellt, die Gruppe -C(=0)-X unter neutralen oder sauren Bedingungen bei gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit Wasser spaltet, und das 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7~ diazabicyelo[4.2.0]oct-2-en-8-on isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Aeylgruppe Ae im Ausgangsmaterial der Formel II gemäss Anspruch 1 eine Gruppe der Formel -C(=O)-X bedeutet, worin X die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Anspruch 1, verwendet, worin X eine Gruppe der Formel -0-R bedeutet, worin R^a einen 2-Halogen-niederalkylrest darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R^a. den 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthylrest darstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder K₃ dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe -C(=O)-X durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser spaltet.

1G9823/223S

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende Metalle oder Metallverbindungen als ,Reduktionsmittel verwendet.

7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink, Zinklegierungen, Zinkamalgam oder Magnesium, wie Zink, Zinklegierungen oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, sauren Mitteln oder Alkoholen, insbesondere Zink und Essigsäure unter Zusatz von Wasser^ als Reduktionsmittel verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetaliamalgame oder Aluminiumamalgame, vorzugsweise in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, als Reduktionsmittel verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-Chlorid oder Chrom-II-acetat in Gegenwart von wässrigen Medien als Reduktionsmittel verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von mindestens 1 Mol Wasser arbeitet.

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11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Anspruch 1 verwendet, worin X,eine Gruppe der Formel -O-R bedeutet., worin R eine Arylcarbonylmethy!gruppe darstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R den Phenacylrest darstellt.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe -C (=0)-X-^durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser spaltet.

14. Verfahren nach'Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende Metalle oder Metallverbindungen, als Reduktionsmittel verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink, Zinklegierungen, Zinkamalgam oder Magnesium, wie Zink, Zinklegleruhgen oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, sauren Mitteln oder Alkoholen, vorzugsweise Zink und Essigsäure unter Zusatz von Wasser, als Reduktionsmittel verwendet.

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l6. Verfahren nach Anspruch 14-, dadurch gekennzeichnet y dass man Alkalimetallamalgame oder Aluminiuraamalgame, vorzugsweise in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln, als Reduktionsmittel verwendet.

17· Verfahren nach Anspruch l4, dadurch gekennzeichnet, dass man Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-Chlorid oder Chrom-II-acetat in Gegenwart von wässrigen Medien als Reduktionsmittel verwendet.

l8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 11-17, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von mindestens 1 Mol Wasser arbeitet.

19· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss

c Anspruch 1 verwendet, worin X eine Gruppe der Formel -O-R

bedeutet, worin R für eine Arylmethylgruppe steht,

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R einen gegebenenfalls durch Methoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest^ insi.ssondere den 3-oder-'4~Methoxyben2yl-, 3* S-QIffiethoxybc-rtKyl··^ 2-Nitrobenzyl- oder ^lh5-Dimel.hoxy~2-nitro-benzyj.re3t darstellt*

8AD ORIGiNAL

1 Q 9 B 2 3 / 2 2 3 5

21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe -C(=O)-X durch Bestrahlen mit Licht, insbesondere ultraviolettem Licht spaltet.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial, worin R einen in 2-Steilung durch eine Nitrogruppe substituierten Arylmethylrest darstellt, mit ultraviolettem Lieht mit einem Wellenlängenbereich von über 290 πιμ bestrahlt.

23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeiehnet, dass man ein Ausgangsmaterial, worin R einen in 3-* 4- und/oder 5-Steilung durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Arylmethylrest darstellt, mit ultraviolettem Licht mit einem Wellenlängenbereich von unter 29Ο bestrahlt.

24. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Anspruch 1 verwendet, worin X_ den Rest der Formel -0-R darstellt, worin R für eine Methylgruppe steht, welche durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe odefr durch eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder in einem

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oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom.darstellende Ringglied bedeutet.

25· Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R den 4-Methoxybenzyl-, 3*4--^Diraethoxybenzyl-, 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,3-Dihydro-2-pyranylrest darstellt.

26. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss An-

g spruch 1 verwendet, worin X den Rest der Formel -0-R dar-

stellt, worin R eine mehrfach substituierte Methylgruppe darstellt.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R^e den tert.-Butyl- oder tert.-Pentylrest darstellt,

28. Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe -σ(=θ)-Χ durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. mit einer starken organischen Carbon- oder Sulfonsäure, wie einer gegebenenfalls Halogenatome enthaltenden Niederalkancarbonsäure, z.B. Trifluoressigsäure, oder Ameisensäure, spaltet.

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29. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe -C(=0)-X durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. mit einer starken organischen Car bon- oder Sulfonsäuren wie einer gegebenenfalls Halogenatome enthaltenden Niederalkancarbonsäure, z.B. Trifluoressigsäure, oder Ameisensäure, spaltet.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10 und 19-23, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.0]oet-2-en-8-on vom gegebenenfalls gebildeten 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3«2.0]heptan-7-on, z.B. mittels fraktioniertem Kristallisieren oder Adsorptionschromatographie, abtrennt.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche II-18, 24, 25 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabieyclo[4.2.0]oet-2-en-8-on vom gegebenenfalls gebildeten 3-Isopropyl-4-thia-2/6-diazabicyclo[3.2.0] heptan-7-on, z.B. mittels fraktioniertem Kristallisieren oder Adsorptionschromatographie, abtrennt.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 26, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4,4-Dimethyl-5-thia-. 2,7-ctiazabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on vom gegebenenfalls

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gebildeten 3-Isopropyl-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-7-on, z.B. mittels fraktioniertem Kristallisieren oder Adsorptionschromatographie,abtrennt.

33· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, 19-23 und 3Oi dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen vorgenommen werden.

34. ■ Verfahren nach einem der Ansprüche 11-l8, 24, 25, 28 und 31j dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrenssehritte mit diesen vorgenommen werden.

35· Verfahren nach einem der Ansprüche 26, 27, 29 und 32, dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen vorgenommen werden.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, I9-23, 3° und 33* dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

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37· Verfahren nach einem der Ansprüche Il-l8, 24, 25, 28, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 26, 27, 29* 32 und 35i dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

39· Das in den Beispielen 1-3 beschriebene Verfahren.

40. Die nach dem Verfahren der Ansprüche l-lo, 19-23* 30, 33 und 36 erhältlichen Verbindungen.

41. Die nach dem Verfahren der Ansprüche II-I8, 24, 25, 28, 31, 34 und 37 erhältlichen Verbindungen.

42. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 26, 27* 29, 32, 35 und 38 erhältlichen Verbindungen.

43« Das 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on der Formel

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H_C. CH,

CH σ

Ή S

'CE- CH

I I

O=C HH

(D

44. Die in den Beispielen 1-3 beschriebenen neuen

Verbindungen.

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