DE2529941A1 - Azetidinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung "betrifft neue Azetidinonderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Vor kurzem ist es erstmals gelungen, die chemische Struktur der Substanz FR-1923 zu identifizieren. Bei der Substanz I¹R-1923 handelt es sich um ein bekanntes Antibiotikum, das aus der Fermentationsbrühe eines S baum es des Genus Nocardia (hinterlegt bei der American Type Culture Collection unter der ATCC Nr. 21806) isoliert werden kann, wobei nähere Einzelheiten beispielsweise in der deutschen Patentschrift 2 242 699 beschrieben sind. In dieser Patentschrift wird die Substanz ER-1923 durch ihre verschiedenen physikalisch-chemischen Eigenschaften definiert, ohne daß darin Angaben übei* ihre chemische Struktur enthalten sind.

Nach -umfangreichen Untersuchungen ist es nun gelungen, die chemische Struktur der Substanz FR-1923 zu identifizieren und ihr die folgende chemische Struktur zuzuordnen:

609816/1289

NH

COOH

MOH

W-CH-^jV OH
.COOH

Substanz FR-1923

die als 1-(oc-Carboxy-4-hydroxyt>enzyl)-3-C2-^4-(3-amino-3-carboxypropo:cy)phenyl}-2-hydroxyiminoacetamido]-2-azetidinon bezeichnet werden kann.

Dadurch war es zum ersten Mal möglich, einige chemische Modifikationen der Substanz FR-1923 zu untersuchen. Dabei ist es nun gelungen, eine Gruppe von neuen und in einzigartiger Weise modifizierten Verbindungen, die sich von der Substanz FR-1923 ableiten, und verwandte Verbindungen zu synthetisieren.

Nachfolgend sind einige von Penicillinen abgeleitete bekannte Verbindungen mit den zugehörigen Literaturstellen angegeben, die den derzeitigen Stand der Technik erläutern sollen.

-0-CH₂CONH-

(US-Patentschrift 3 487 072)

CH-Vo-C-CONH-

NO.

Ih.

-NH

(Journal of Organic Chemistry, Band 38, Seiten 94-0-94-3, 1973;

CH₃COiJH-

0'

CH.

I * -ίί-CII—- CH

' ι

COOH CH,

('Tetrahedron'; Band 23, Seite 4 769, 1967)

609815/1289

CH.

i ^; M-CH- CH

ί !

COOH CII.

('Tetrahedron", Band 23, Seite 4769, 1967)

\_/"^C0Ni

CH.

/
^li-CH CH

i \
COOH Cf

("Tetrahedron", Band 23, Seite 4- 769, 1967)

Gegenstand der Erfindung sind neue Azetidinonderivate, insbesondere neue Azetidinonderivate mit antimikrobiellen Aktivitäten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Azetidinonderivate mit antimikrobiellen Aktivitäten anzugeben. Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren zur Herstellung solcher Azetidinonderivate anzugeben.

Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Azetidinonderivate weisen eine neue und einzigartige chemische Struktur auf, die von dem Fachmann auf diesem Gebiet nicht zu erwarten war.

Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Azetidinonderivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

-N-A

worin bedeuten:

609815/12

Amino oder Acylamino, Wasserstoff,

- einen gesättigten oder ungesättigten normalen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder ein Derivat davon, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist,

- eien gesättigten, verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder ein Derivat davon, Cyano, Hydroxy und/oder Amino substituiert ist,

- einen ungesättigten, verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder ein Derivat davon, Cyano, Hydroxy und/oder Amino substituiert ist, oder

- einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Aryl substituiert ist, dessen Ring durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Alkylthio, Halogen und SuIfο substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R^ 2-[4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)-phenyl]-2-hydroxyiminoacetamido bedeutet,

A Wasserstoff,

- einen gesättigten oder ungesättigten normalen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder ein Derivat davon, Cyano, Hydroxy und/oder Amino substituiert ist,

- einen gesättigten verzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder ein Derivat davon, Cyano, Hydroxy und/oder Amino substituiert ist,

- einen ungesättigten, verzweigten, aliphatischen Koh-

609815/1289

lenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder ein Derivat davon, Cyano, Hydroxy und/oder Amino substituiert ist, oder

- einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Aryl substituiert ist, dessen Ring dixrch einon oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Amino, Hitro,

-Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Alkylthio, Halogen und SuIfο substituiert sein kann, bedeutet;

daß dann, wenn R^, Acetamido, Benzoylamino oder Phenylacetamido bedeutet,

A Wasserstoff,

- einen gesättigten oder ungesättigten normalen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder ein Derivat davon, Cyano, Hydroxy und/oder Amino substituiert ist,

- einen ungesättigten verzweigten, aliphatischen Rest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder ein Derivat davon , Cyano, Hydroxy und/oder Amino substituiert ist, oder

- einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Aryl substituiert ist, dessen Ring durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Alkylthio, Halogen und SuIfο substituiert sein kann, bedeutet;

daß dann, wenn R^ 2-(2-Nitrophenoxy)acetamido oder 2-(2-Nitrophenoxy)-2-methylpropionamido bedeutet,

A einen gesättigten oder ungesättigten normalen.aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder ein Derivat davon, Cyano, Hydroxy und/oder Amino substituiert ist,

6 0 9 8 15/1289

(6) Verfahren 6

HOOCCH(CH₉)

2 ^J \

-C-CONH-

3 .

R.

>0H

I
COOH

HOOCCH(CH₉) ₉0-(-' v-CHCONH-^R3

Verfahren 7 HOuCCH(CH₉) NH.

HOOCCH(CH₇) ^R8 COOH

"1

R₆ R₇ ή N-CH-^y-OH

COOH

ΤΊ

io₀>-^N-f^H-V-^N>^OH

COOH

(VII)

(VIII)

(IX)

(X)

(8) Verfahren 8 X₁-A₁CONH

(9) Verfahren 9 R₁₂-NH

COOH

' />—N-CH

ο ι

OR

COOH χ.

(XII)

R₁₂- NH-

7

Λ N-CH-^A

i COOH

:ooh

(XIII)

(XIV)

609815/12 8

2 b 2 9 9 4

(10) Verfahren 10

R₁₄-NH-

-' >-0Η

COOII

(XV) ^R14-^WI-[—1 .Xj

λ I)-C)W/ "V OH

0 ; V^/

COOH x

(XVI)

(11) Verfahren 11

R₁.- CHCONH-Ib j

R,.

J? N-CH-

Cf

COOH

OH >

(XVII) R₁₅-CHCONH
^R17 O"

(XVIII)

CGOr:

(12) Verfahren 12

R₁₀-CHCONH-1« ι

(XIX)

COOH

(13) Verfahren 13

HOOCCH(CH₉) ,0-(^3-CHCONH-T

R_7n NH₀

20 2 ο

HOOCCH(CH,),0</ SVCHCONH-

R_lo-CHC0NH-r

19
(XX)

v-

OH

COOH

MHR,, X--21 ₀- -N-CH-v
COOH

-N-CH-C VOH

COOP

(XXI)

(XXII)

603(31 5/12Ü9 ORIGINAL fi-GPECTED

- einen gesättigten, verzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder ein Derivat davon, Cyano, Hydroxy und/oder Amino substituiert ist,

- einen ungesättigten, verzweigten, aliphatischen Kohlenv/asserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder ein Derivat davon, Cyano, Hydroxy und/oder Amino substituiert ist, oder

- einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch Aryl substituiert ist, dessen Ring durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Alkylthio, Halogen und SuIfο substituiert sein kann.

Die erfindungsgemäßen Azetidinonderivate der Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, die aus Zweckmäßigkeit ßgründen durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden können:

(1) Verfahren 1

-N-A 0

CD

R₁

-N-A'

0 0

•6 09811/12 B 9

Verfahren

[

3

- 7 -

S

V=L/ Κ N

-CONH-r 3H j- 0

2 Γ

0

(III

]

252994 1

(3)

Rin j

M - Y

J— 0

-N-A

,J-N-A O

} HI

\ <^)-C

I CONH-ι—

(II)

—.—, ί COOH

d')

(IV)

0 I^

Verfahren

Verfahren

0

η

]

(4)

R ' -

HOOCCH(CH f R2

4

S

-M-CH-(^

Nl!

Kl

COOH

)

HOOCCH(CH I

Q/J

I 2

(5)

5

(V)

2^2°-

)-0Η ■

2^2°-

(VI) .

609815/12 89

(XXV)

ο

- 10 -

/Γ

νΛ_ Γ-ΓΠ MH

-C C

H-/^ ' V-OF-1

—-τ ι»· ■

ι' ν^ COOH

1 I

I

Oh

2 b 2 9 9 4 Ί

j

J ,.*!*. _. COOH

(16) Verfahren 16

-^ I I

00Η

-1N-CH-(^VOH

--ν -ch-^jV οη

(14) Verfahren 14

γ

UTU-

(^7V C -CONHt- Vr- ·· ,

NOH J-

COOH

COOH

IIOOCCH(CH?)2O-

R?r -C-^Vo-A7-CONH r\

26 χ \ζι/ 2 N-R77 ■ ο

1 NOH 0;

OH

NH2

U

R7ς-CONH-

(XXIII)

ί VVl r T T "\

ί AAV IiJ

\ X, R -C-f^ 'VO-A -CC

ο

HOOCCH(CH7) 0-

I ΛΛ

(XXVI)

R23

// ιη,π -γ 'J-

(XXIV)

• (XXVIII)

I COOH

(15) Verfahren 15

R74-CONH--—, 24 j

I

' O^

ι —Ν

609816/12U9

ORIGINAL INSPECTED

(17) Verfahren 17

«

\

•

- 11 -

-—1

——·■ι I 1

Ί '

I

COOH

■η

2529941

*

{XXXIVJ

HOOCCH(CH-J0O-'' ; ^ -* "ν."

HOOCCH(CM )90-<^ I 2 "■ v~

JA-CHCONH-T-

ί ,-, -N-CH-"'' 1T-OH ( ■

-N-CII-'" VwOII

-N-CH-'-' ^VOH , ^-^

!

N-CH- -OR40

1 *

R2 8

HOOCCH(CIi2) 0-^A

NH- i 2 0

COOH

COOH

COOH

Π r '

(XXIX)

(18) Verfahren 18

I .

HOOCCH(CH2) 70-/^

Ώ D K22 *33

COOH

NH2 R

(19) Verfahren 19

Λ-CiICONH-r- -* ί ί

HOOCCH (CH2) 20-(:

L R29 0'

(XXX)

34

Vc-CONH-j-

R41OOGCH(CH7)O-(^

_,-'\ [ ^O R31 ö'

(XXXI)

R34 R:

VC-CONH-t—

^\ I ? ρ l_ 30 31 ο

(XXXII)

^C-CONI^

35 R36 J-

CXXXIII)

/ >-C-CONH-i—

>/ ^3 0

C ü ii Ί i; / ί Ί ü vJ

tNSPECTQ)

(20) verfahren 20

R..^-S-A,-CONHCHCONH-4/. ο ι

O'

/V

J,

N-CIM

I
COOH

-OH

S/

R₄₂-S-A₃CONIICHCONh -ι

N-CH-< I
COOH

(XXXV)

(XXXVI)

(21) Verfahren 21

HOOCCH(CH _Ί )O -f~\ C-CONH

ι—t—

NH.

Il

\r~

. cnjU Vs-OH (XXXVII)

COOH

HOOCCH(CH₂) ₂0
OH

C-CONH _ο

00H

60981S/1289

Verfahren 22

1

-

13 -

ο'

j V= COOH

-CH-f

DH

Γ)

«

prwii

2529941

(22)

NH2-A4-COMH-J— ι 4 σ

(XXXXI)

coon

R44

-LUMi—i 1

-N-CH i I

Verfahren 24

V Öl·

I

(XXXIX)

COOH

RlT~i

R.,-NH-A, -COKII 4ο 4 0

J l··

λ N-CH-<f A

"V OH

—^

(XXXXI

(XXXX)

R47

ζ/

/

(23)

Verfahren 23

(XXXXIII)

Rl

I T

R. .-CONHn 44

Verfahren 25

\ N-CH-V i ^=

I .—

R47

COOR45

.■— ■ ^>-

I)

(24)

(XXXXV)

R50^

U (

-^NH2

J

(XXXXIV)

(25)

J Ii-A '

XXXXVI)

609815/1289

(26) Verfahren 26

(XXXXVII)

-N-A

(XXXXVIII)

(2 7) Verfahren 27

51

CXXXXVII)

ι:-α

(XXXXIX)

(28) Verfahren 28

54

-N-A

(XXXXXII)

^ N-A

(XXXXVII)

(29) Verfahren 29

55

-4*-A

(XXXXXIII)

^R5 7 " ^CH2 ^-

-N-A

^0CH2 ^C0NH"

N-CH-(XXXXXIV)

(XXXXXV)

COOH

'■'Von (χχχχχνί)

609Ö1S/1289

(30) Verfahren 30

V)-CHCONH
Nil
COCH-O

Lt i

I ^!

V OH

COOH

NIICOCH₉X,

2 (3

•CHCONH-j ,

—N-CH-f >0H

COCH₂Q

COOH

ΓίΓ ^C0 V=/ ^NKC0CII2 ^Ν~

^χ6 χ;

(31) Verfahren 31
H₇N-C-NHCONH-

Il

NH

(XXXXXVII)

(XXXXX VIII)

NH

COOH _C00H

(XXXXX) (XXXXXI)

Bezüglich des vorstehend erläuterten Verfahrens sei darauf hingewiesen, daß das Verfahren 1 und das Verfahren 2 selbstverständlich Grundverfahren sind und daß die übrigen Verfahren Alternatiwerfahren darstellen. Die in den obigen Formeln verwendeten Symbole haben die nachfolgend angegebenen Bedeutungen:

6 0 y y J Ii/ 1

R. ist wie oben definiert; A ist wie oben definiert;

A' ist wie das Symbol "A" definiert mit Ausnahme von Wasserstoff;

R_-1' Acylamino,

Y Alkyl, dessen erstes Kohlenstoffatom durch geschütztes Amino, geschütztes Hydroxy, Oxalo oder verestertes Oxalo substituiert ist,

R₂ Amino oder Acylamino,

R^ Amino oder Acylamino,

R₁, Oxo oder Hydroxyimino Rt- Amino oder Hydroxy,

R_fi und R₇ gemeinsam Oxo oder Hydroxyimino oder einzeln Rg Wasserstoff und R₇ Amino oder Hydroxy,

Ro Acylamino,

R_Q und R₁₀ gemeinsam Oxo oder Hydroxyimino oder einzeln Rq V/asserstoff und R₁₀ Amino, Hydroxy, Acylamino oder Acyloxy,

X₁ einen Säurerest,

A₁ einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,

R₁₁ den Rest eines Nukleophils,

R₁₂ Acyl mit einer oder mehreren geschützten Amino-, geschützten Hydroxy- oder geschützten Carboxyfunktion(en),

R₁₂ ¹ Acyl mit Amino-, Hydroxy- oder Carboxyfunktion(en),

R₁, Wasserstoff oder Alkyl,

X₂ Wasserstoff oder Halogen,

R₁₄ Acyl,

X, Wasserstoff oder Halogen, X^ Halogen,

R₁₅ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, eine

heterocyclische Gruppe oder heterocyclisch.es Alkyl,

R^ Amino oder einen Kohlenwasserstoffrest mit Amino,

R^₇ Acylamino oder einen durch Acylamino substituierten Kohlenwasserstoffrest,

R„ο Wasserstoff oder Aryl, Io

Alkyl, N-Arylcarbamoylalkyl oder Aryl,

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252994

Amino oder Acylamino,

Aryl, das durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Nitro und verestertes Carboxy substituiert ist, Arylamino, dessen Arylring durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Nitro und verestertes

Carboxy substituiert ist, Mono- oder Dialkylamino,

Nitroaryl, oc Aminoaryl, pg Wasserstoff oder Aryl, r Wasserstoff oder Halogen,

p einen bivalenten aliphatischen Kohlenv/asserstoffrest, p₇ Hydroxy, Alkoxy oder Alkanoylamino,

Acylamino,

Acylamino,
R^₀ und R₇,* gemeinsam Oxo oder Hydroxyimino oder einsein

R^₀ Wasserstoff und R^_x, Hydroxy, R,~ und R₇,₇ Wasserstoff oder Alkyl, R-z₄ Acylamino,

'«Hid R,g gemeinsam Oxo oder Hydroxyimino oder einzeln R^₁-

Wasserstoff und R^g Acylamino oder Hydroxy, und R^o gemeinsam Oxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino oder substituiertes Alkoxyimino oder einzeln R^₇ Wasserstoff und R,ro Acylamino, Hydroxy, Alkoxy oder substituiertes

Alkoxy, Alkyl oder substituiertes Alkyl, Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl, Alkyl oder substituiertes Alkyl,

Alkyl, Aryl oder Aralkyl,
A, Alkylen,
A₁. einen bivalenten aliphatischen Kohlenv/asserstof frest, -A-ryl» das durch mindestens einen Substituenten 3με der Gruppe Nitro und verestertes Carboxy substituiert ist, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe,

Aralkyl, R₄₅ Alkyl,

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ORIGINAL INSPECTED

Wasserstoff oder Alkyl,

Carboxy oder ein Derivat davon, geschütztes Amino,

Acylamino mit Carboxy oder ein reaktionsfähiges

Derivat davon,
Rt₃₀ Acylamino mit Carbazoyl, N-(Hydroxyalkyl)carbamoyl

oder N-Aralkylcarbamoyl,
R_ry, Acylamino mit Amino,

Rc-o Acylamino mit verestertem Carboxyalkylamino, R₁-, Acylamino mit Älkenoylamino, das durch verestertes Carbo

substituiert ist,

R^ Acylamino mit Nitro oder Azido, E Acylamino mit einem Rest aus der Gruppe Pormyl, Alkanoy

und Aroyl,
H cc Acylamino mit Hydroxyalkyl oder Hydroxyaralkyl,

Aralkylamine,
₆ Halogen,
R₅₈, R₅Q und R₆₀ Jeweils Alkyl und
R_ryt Aralkanoylamino.

Beispiele für die Definitionen der oben angegebenen Symbole sind die folgenden: in bezug auf die Verbindungen (I), (I"), (III), -(H^, (XXXXIlf) und XXXXIV gilt folgendes:

ein Acjlves-p in der A9ylaminogruppe, für die R^ steht, kann umfassen ein aliphatisch.es Acyl, ein aromatisches Acyl, ein heterocyclisches Acyl und ein aliphatisches Acyl, dessen aliphatischer 5est durch eine aromatische oder heterocyclische Cj-rupjpe substituiert ist. Beispiele für solche Acylreste sind nachfolgend angegeben;

ein alipha|;ischer Rest in dem aliphatischen Acylrest kann,-umfassen einen gesättigten oder ungesättigten aqyclischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, in aera der acyclis.i' e Ko.hlenwass.erstoffrest verzweigt und teilweise cyclisiert sein kann. Geeignete Beispiele für solche acyclischen oder

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ORIGINAL INSPECTED

alicyclischen Kohlenwasserstoffreste (nachfolgend als aliphatisch er Kohlenwasserstoffrest bezeichnet) sind insbesondere die folgenden:

- Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Fentyl, ITeopentyl, Octyl, Undecyl, Tridecyl, Pentadecyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthyl, Bornanr/1 und dgl.);

- Alkenyl (z.B. Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, 3-Methylbutenyl, Butenyl, 2-Methylpropenyl, Pentenyl, Octadeceiiyl, 3-Cyclohexenylraethyl und dgl.);

- Alkinyl (z.B. Äthinyl, 2-Propinyl und dgl.);

- Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indanyl, Bornyl, Adeanantyl und dgl.); und

- Cycloalkenyl (z.B. 1-Cyclopenten-i-yl, 2-Cyclopenten-1-yl» 3-Cyclohexen-1-yl, Bornenyl und dgl.).

Eine geeignete aromatische Gruppe in dem aromatischen Acyl kann beispielsweise sein Aryl, wie Phenyl, Tolyl, Naphthyl und dgl.

Eine heterocyclische Gruppe in dem heterocyclischen Acyl kann umfassen eine monocyclisch- oder polycyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und dgl. enthält.'Geeignete Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind insbesondere die folgenden:

- eine 3- "bis 8-gliedrige monocyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Schwefelatom enthält (z.B. Thienyl, Dihydrothiopyranyl und dgl.);

- eine 3- bis 8-gliedrige monocyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Sauerstoffatom enthält (z.B. Oxiranyl, Furyl, Dihydrofuryl,'Pyranyl, Mhydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl und dgl.);

- eine 3- bis 8-gliedrige monocyclisch-heterocr/clische Gruppe, die mindestens ein Stickstoffatom ent-

609b 1 5/ i 209

hält (z.B. Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolyl, 2- oder 3H-Pyrrolyl, 2- oder 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, ImidazoIyI, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Piperidinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl und dgl.);

- eine 3- bis 8-gliedrige monocyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Sauerstoffatom tmd mindestens ein Stickstoffatom enthält (z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Sydnonyl und dgl.)

- eine 3- bis 8-gliedrige monocyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Schwefelatom und mindestens ein Stickstoffatom enthält (z.B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl und dgl.);

- eine polycyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Schwefelatom enthält (z.B. eine an Benzol ankondensierte heterocyclische Gruppe, wie Benzothienyl, Benzothiopyranyl und dgl.;

- eine polycyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Stickstoffatom enthält (z.B. Indoxyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydroisochinolyl, Chinazolyl, 1- oder 2H-Indazolyl, 1- oder 2H-Benzotriazolyl, Purinyl, Carbazolyl und dgl.);

- eine polycyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Sauerstoffatom und mindestens ein Stickstoffatom enthält (z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.); und

- eine polycyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Schwefelatom und mindestens ein Stickstoffatom enthält (z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.).

Ein aliphatischer Rest in dem aliphatischen Acyl, dessen· aliphatischer Rest durch eine aromatische oder heterocyclische Gruppe substituiert sein kann, hat die gleichen Bedeutungen, wie sie oben bei der Erläuterung des aliphatischen

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2 b 2 9 9 4 1

Restes in dem aliphatischen Acyl angegeben worden sind und er umfaßt die gleichen geeigneten Beispiele davon, wie sie oben im einzelnen angegeben worden sind. Auf die gleiche V/eise haben auch die aromatische Gruppe und eine heterccr/clische Gruppe die gleichen Bedeutungen, wie sie oben bei der Erläuterung der aromatischen Gruppe in dem aromatischen Acyl und der heterocyclischen Gruppe in dem heterocyclischen Acyl angegeben worden sind und sie umfassen auch die gleichen geeigneten Beispiele davon, wie sie oben jeweils im einzelnen angegeben worden sind.

Die gegebenenfalls vorhandene Kohlenstof jfcette des wie oben definierten aliphatischen Acyls kann ersetzt und/ode-- i-nterbrochen sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe eines bivalenten aromatischen Restes, eines bivalenten heterocyclischen Restes, -0-, -N=, -S-, -SO-, -SO₂- und -IIE7 dessen V/asserstoffatom durch Alkyl oder Aryl substituiert sein kann.

In dem aliphatischen Acylamino, aromatischen Acylamino, heterocyclischen Acylamino und in dem aliphatischen Acylamino, dessen aliphatischer Rest durch eine aromatische oder heterocyclische Gruppe substituiert ist, die wie oben definiert sind, können jeweils der aliphatische Rest, die aromatische Gruppe und die heterocyclische Gruppe gewünschtenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, verestertes Carboxy, Hydroxy, -N₅, -CN, -NHNH₂, =0, =NH, =S, Sulfo und =NOH, dessen Wasserstoff atom durch Alkyl oder Aralkyl ersetzt sein kann, substituiert sein und die heterocyclische Gruppe in der oben angegebenen Acylarainogruppe kann gewünsentenfalls durch Alkyl und/oder eine aromatische Gruppe substituiert sein.

6098 15/12 8 9

Besonders geeignete Beispiele für das oben erwähnte Acylamino, für das E_x, steht, sind folgende:

- Alkanoylaaino,

- Alkenoylamino,

- Aroylamino»

- heterocyclisches Carbonylamino,

- durch Aryl oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoylamino,

- durch Aryl oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkenoylamino,

- Alkanoyl-oder Alkenoylamino, dessen gegebenenfalls vorhandene (n) Kohlenstoffkette(n) durch einen bivalenten aromatischen Rest und/oder einen bivalenten heterocyclischen Rest unterbrochen ist (sind), :

- Alkanoyl· oder Alkenoylamino, das durch Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiert ist, worin die gegebenenfalls vorhandene(n) Kohlenstoffkette(n) des acyclischen Kohlenwasserstoffrestes durch einen bivalenten aromatischen Rest und/oder einen bivalenten heterocyclischen Rest unterbrochen ist (sind),

- durch Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl·-oder Alkenoylamino, worin die gegebenenfalls

■ vorhandene(η) Kohlenstoffkette(η) des/Konlenwasserstoffrestes durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -S-, -SOp- und -M-, dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder

Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist,

- durch Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl- oder Alkenoylamino, worin die gegebenenfalls

acyclischen vorhanden©(ü) Kohlenstoffkette(n) des/Kohlenwasserstoffrestes durch einen aromatischen Rest und/oder einen bivalenten heterocycllsGhöil Köat unterbrochen ist (sind) und außerdem durch einen oder Mehrere Keste aus der Gruppe -0-, -N=?, -S-, -S-,

-SOg- und -NH-, dessen Wasserst off at οΐΰ durch ülnyl ocer ' Ar-yl ersetzt sein kann, unterbrochen ist (sind),

¹'I. ll II I ■■■ ■ ■ ■ ' * ■"" "■■■

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Alkanoyl·- oder Alkenoylamino, dessen gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -S-, -SOp- und -IiH-, dessen Wasserstoff atom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist, Alkanoyl·-oder Alkenoylamino, dessen gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette durch einen bivalenten aromatischen Rest und/oder einen bivalenten heterocyclischen Rest unterbrochen ist und ferner durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -8-, -£-» -SO₂- und -NH-, dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist, Aroylamino oder heterocyclisches Carbonylamino, in dem die Bindung zwischen dem Ring und dem Carbonyl durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -8-, -SOp- und -NH-, dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder°Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist,

durch Cycloalkyl, Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl-oder Alkenoylamino, worin die Bindung zwischen dem Ring und dem acyclischen Kohlenwasserstoffrest durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -S-, SO₂ und -NH-, dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder

Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist,

durch Cycloalkyl, Aryl und/oder eine., heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl-oder Alkenoylamino, worin jeweils die Bindung zwischen dem Ring und dem acyclischen Kohlenwasserstoffrest und eine- gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette des acyclischen Kohlenwasserstoffrestes durch einen bivalenten aromatischen Rest und/oder einen bivalenten heterocyclischen Rest und/oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -S-, -S0_P- und -NH-, dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist,

Aroylamino oder heterocyclisches Carbonylamino, worin die Bindung zwischen dem Ring und dem Carbonyl durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe der bivalenten aromatischen

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_ 24 _

Eeste und/oder der bivalenten heterocyclischen Reste unterbrochen ist,

- durch Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl·-oder Alkenoylamino, worin die Bindung zwischen dem Ring und dem acyclischen Kohlenwasserstoffrest durch einen bivalenten aromatischen Rest und/oder einen bivalenten heterocyclischen Rest und außerdem durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -S-, -SOo- und -IiH-, dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist, und

- durch Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl-oder Alkenoylamino, worin die Bindung zwischen dem Ring und dem acyclischen Kohlenwasserstoffrest durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe der bivalenten aromatischen Reste und/oder der bivalenten heterocyclischen Reste unterbrochen ist.

Ein beliebiges Kohlenstoffatom der oben definierten Acylaminogruppe kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, verestertes Carboxy, Hydroxy, -Ν,,,-CN, -NHNH₂, =0, -NH, =S, SuIfο, =NOH, dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder Aralkyl ersetzt sein kann, substituiert sein und die heterocyclische Gruppe in der oben angegebenen Icylaminogruppe kann gewünschtenfalls durch Alkyl substituiert sein. Besonders geeignete Beispiele für Acylamino, für das R^ steht, sind folgende:

- Alkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (eventuelle ) Kohlenstoffkette durch Phenylen unterbrochen ist und außerdem beliebige (gegebenenfalls vorhandene) Kohlenstoffatome durch ein Halogen und Oxo substituiert sind,

- Phenylalkanoylamino, worin ein beliebiges Kohlenstoffatom durch einen Substituenten aus der Gruppe Amino, Carboxy, verestertes Carboxy, Hydroxy, Halogen,'Nitro, Sulfo, Oxo, Hydroxyimino und Benzyloxyimino substituiert sein kann,

- Naphthylalkanoylamino,

- Dihydropyranylalkanoylamino, worin ein beliebiges Kohlenstoff-

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atom durch, ein Hydroxy substituiert ist,

- Morpholinoalkanoylamino, , %

' (eventuelles)

■ Thienylalkanoylamino, worin ein beliebiges/Kohlenstoffatom durch einen Substituenten aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Oxo und Hydroxyimino substituiert sein kann,

• Furylalkanoylamino,

■ Tetrazolylalkanoylamino,

• Indolylalkanoylamino, worin ein beliebiges Kohlenstoffatom durch ein Amino substituiert ist,

• Diphenylalkanoylamino,

- durch Phenyl und Thienyl substituiertes Alkanoylamino,

■ 3-Alkyl-1,2,5-oxadiazol-4~yl-alkanoylamino,

■ Phenylalkenoylamino,

■ Phenylalkanoylamino, v/orin eine beliebige (gegebenenfalls vorhandene) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch ein Phenolen unterbrochen ist,

Phenylalkanoylamino, worin eine beliebige (gegebenenfalls vorhandene) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -KH-, -N-

und -S- unterbrochen ist und außerdem ein oder mehrere be-^Cii;5

liebige Kohlenstoffatome der so definierten Gruppe durch 1 bis 4- Substituenten aus der Gruppe Amino, Carboxy, verestertes Carboxy, Halogen, Oxo und =NH substituiert sein kann, Thienylalkanoylamino, worin eine beliebige (gegebenenfalls vorhandene) Kohlenstoffkette(n) des Alkanrestes durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -S- und -NH-unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom^) der so definierten Gruppe durch 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe Amino, Carboxy, Halogen und Oxo substituiert ist,

Dihydropyranylalkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch -NH- unterbrochen ist und ein beliebiges Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch Halogen substituiert ist, Diphenylalkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoifkette(n) des Alkanrestes durch 1 ois ρ bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -N=, und -NH- unterbrochen

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ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom(e) der so definierten Gruppe durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Hydroxy und Oxo substituiert sein kann, durch Phenyl und Thienyl substituiertes Alkanoylamino, -worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette(n) des Alkanrestes durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -N= und -KH- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom(e) der so definierten Gruppe durch 1 bis 5 Substituenten aus der Gruppe Amino, Halogen, Oxo und Thioxo substituiert sein kann, durch Phenyl und Indolyl substituiertes Alkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette(n) des Alkanrestes durch ein -0- und ein -NH- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch ein Oxo substituiert ist, durch Phenyl und Benzofdj isoxazolyl substituiertes Altcanoylamino, worin -eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette(n) des Alkanrestes durch ein -0- und ein -NH-unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch ein Oxo substituiert ist, Phenylalkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette(n) des Alkanrestes durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe Phenylen, 2-0xoazetidin-1,3-d-iyl, 1,3,4-Thiadiazol-1,5-diyl und 1,3-0xazolidin-3,4--diyl und einen bis vier bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -NH- und -N- unterbrochen ist und außerdem

CH,
ein beliebiges Kohlenstoffatom^) der so definierten Gruppe durch 1 bis 6 Substituenten aus der Gruppe Amino, Halogen, Hydroxy, verestertes Carboxy, Oxo, Hydroxyimino, Benzyloxyimino und Hydrazine substituiert sein kann, Thienylalkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette(n) des Alkanrestes durch ein Phenylen und zwei bivalente Reste a-us der Gruppe -0- und -NH-unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom(e) der so definierten Gruppe durch Carboxy, Oxo und Hydroxyimiao substituiert ist,
Benzo{VJpyrrolidinylalkanoylamino, worin eine gegebenenfalls

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vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch ein Phenylen und ein -0- unterbrochen ist und außerdem beliebige Kohlenstoffatome der- so definierten Gruppe durch vier Substituenten aus der Gruppe Amino, Carboxy, Hydroxy, verestertes Carboxy, Oxo, Hyaroxyiniino und Methoxyimino substituiert sind,

Diphenylalkanoylamino, worin gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffketten des Alkanrestes durch ein Phenylen und ein -0- und ein -NH- unterbrochen ist und außerdem ein eventuelles Kohlenstof fatom(e) der so definierten Gruppe durch zwei bis vier Substituenten aus der Gruppe Amino, Halogen, Nitro, Oxo und Hyaroxyimino substituiert ist, durch Phenyl una Furyl substituiertes Alkanoylamino, worin die gegebenenfalls vorhandenen (beliebigen) Kohlenstoffketten des Alkanrestes durch ein Phenylen und ein -NH- und ein -0-unterbrochen sind und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom^) der so definierten Gruppe durch drei Substituenten aus der Gruppe Halogen und Oxo substituiert ist, Alkanoylamino, worin eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette(n) durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -S-, -NH-, -SO₂- und -N- unterbrochen ist

und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom(e) der so definierten Gruppe durch 1 bis 2 Substituenten aus der Gruppe Amino, Azido, Carboxy, Hydroxy, Οχο,-Thioxo und =NH substituiert sein kann,

Alkenoylamino, dessen gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette durch ein -S- unterbrochen ist, Alkanoylamino, in dem eine gegebenenfalls vorhandene (beliebi ge) Kohlenstoffkette(η) durch ein oder zwei Phenylene und

1 bis 5 bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -NH-CH₅

und -N- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom(e) der so definierten Gruppe durch 1 b.is 7 Substituenten aus der Gruppe Amino, Carboxy, Hydroxy, Halogen, Azido, SuIfο, verestertes Carboxy, Oxo, Thioxo, Hydroxyimino ur.a Methoxyimino substituiert sein kann (können), Alkanoylamino, in dem eine beliebige (gegebenenfalls Vorhände

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ne) Kohlenstoffkette durch ein 1,3,4--Thiadiazol-2,5-diyl und einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -S- und -NH-unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom(e) der so definierten Gruppe durch 1 bis 6 Substituenten aus der Gruppe Amino, Hydroxy und Oxo suostituiert ist (sind), Alkenoylamino, worin eine beliebige (gegebenenfalls vorhandene) Kohlenstoffkette durch ein Fhenylen und einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0- und -NH- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom(e) der so definierten Gruppe durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Carboxy, verestertes Carboxy, Nitro, Oxo und Hydroxyimino substituiert ist,

1,2-Oxazolidinylcarbonylainino, worin die Bindung zwischen dem 1,2-Oxazolidinyl und dem Carbonyl durch -NH- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges. Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch ein Oxo substituiert ist, BicycIo[2,2,1] heptylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem BicycIoC2,2,11 heptyl und dem Alkanrest durch ein -O- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom(e) des Bicyclo[2,2,ilheptanringes durch drei Alkylgruppen substituiert ist,

Phenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Phenyl und dem Alkanrest durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -S-, -NH- und -SO₂- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom der so definierten. Gruppe durch, einen Substituenten aus der Gruppe Halogen und Nitro substituiert sein kann,

Naphthylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Naphthyl und dem Alkanrest durch einen bivalenten Rest aus der Gruppe -O- und.-NH- unterbrochen ist, Pyridylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Pyridyl und dem Alkanrest durch ein -0- unterbrochen ist, 1,Sf^-Thiadiazolylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem 1,3,4-Thiadiazolyl und dem Alkanrest durch ein -S- unterbrochen ist,

ΊΗ-1,2,3-Benzotriazolylaltcanoylamino, worin die Binaung zwischen dem 1H-1,2,3-Benzotriazolyl und dem Alkanrest durch ein

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-O- unterbrochen ist,

• Pyridyl-1-oxidalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Pyridyl-1-oxid und dem Alkanrest durch ein -S- unterbrochen ist,

■ Diphenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem einen oder beiden Phenyl und dem Alkanrest durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -3-, -NH- und -SOp- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom(e) der so definierten Gruppe durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Carboxy, Halogen, Hydroxy und Oxo substituiert ist,

durch Phenyl und Naphthyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Naphthyl und dem Alkanrest durch ein -0- unterbrochen ist,

durch Phenyl und Pyrimidinyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Pyrimidinyl und dem Alkanrest durch -S- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom^) der so definierten Gruppe durch ein Amino und ein Hydroxy substituiert ist,

durch Bicyclo[2,2,1] heptyl und Phenyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Bicyclo^,2,1] heptyl und dem Alkanrest durch ein -0- unterbrochen ist und eine beliebige (gegebenenfalls vorhandene) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch ein -NH- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom des Alkanrestes durch Oxo substituiert ist und beliebige Kohlenstoffatome des Bicyclo [2,2,1] heptanringes durch drei Alkyl substituiert sind, Diphenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Diphenyl- und/oder Alkanrest durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -NH-, -S-, -S-, -SO₂- und -N- unterbrochen ist und eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -NH- und.-S- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom(e) der so definierten Gruppe aurch einen bis drei Substituenten aus der Gruppe Carboxy, verestertes Carboxy, Halogen, Nitro und Oxo substituiert ist(sind),

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• durch 9H-Purinyl und Phenyl substituiertes Alkanoylaoiino, worin die Bindung zwischen dem 9H-Purinyl und dem Alkanrest durch ein -S- unterbrochen ist und eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette aes Alkanrestes durch ein -MH- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch ein Oxo substituiert ist,

durch Phenyl und Thienyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen Phenyl und dem Alkanrest durch einen bivalenten Best aus der Gruppe -O- und -KH- unterbrochen ist und ein beliebiges Kohlenstoffatom des Alkanrestes durch ein -NH- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoff atom(e) der so definierten Gruppe durch drei Substituenten aus der Gruppe verestertes Carboxy, Halogen, i\'itro und Oxo substituiert ist (sind),

durch Phenyl und Pyridyl-1-oxid substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Pyriayl-1-oxid und dem Alkanrest durch ein -S- unterbrochen ist und eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch ein -NH- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch Oxo substituiert ist,

durch Naphthyl und Phenyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Naphthyl und dem Alkanrest durch einen b-ivalenten Rest aus der Gruppe- -0- und -NH- unterbrochen ist und eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoff kette des Alkanrestes durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -S-, -NH- und -S- unterbrochen ist

4·

und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch Oxo substituiert wird, durch Phenyl und Pyrimidinyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Pyrimidinyl und dem Alkanrest durch ein -S- unterbrochen ist und eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch ein -NH- unterbrochen ist und außerdem beliebige Kohl^nstoiiatome der so definierten Gruppe durch eine Amino-, Hydroxy- und eine Oxogruppe substituiert sind,

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- Triphenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem einen oder beiden Phenylen und dem Alkanrest durch einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0- und -NH- unterbrochen ist und eine gegebenenfalls vorhandene (beliebige) Kohlenstoffkette des Altcanrestes durch ein -NH- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom(e) der so definierten Gruppe durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen und Oxo substituiert ist,

• durch Naphthyl und Diphenyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Naphthyl- und dem Alkanrest durch ein -O- und eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch ein -NH- unterbrochen ist und. worin außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch Oxo substituiert ist, durch Dinaphthyl und Phenyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen den beiden Naphthyl- und dem Alkanrest durch ein -0- und eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch ein -NH- unterbrochen ist und worin außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch Oxo substituiert ist, Phenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Fhenyl- und dem Alkanrest durch einen bivalenten Rest aus der Gruppe -0-, -NH und -S- und die gegebenenfalls vorhandenen Kohlenstoffketten des Alkanrestes durch ein Fhenylen und einen bis drei bivalente Reste aus der Gruppe -0- und -NH- unterbrochen sind und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom(e) der so definierten Gruppe durch einen bis fünf Substituenten aus der Gruppe Carboxy, verestertes Carboxy, Halogen, Nitro, Oxo, Thioxo und Hydroxyimino substituiert ist (sind), Naphthylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Naphthyl- und dem Alkanrest durch ein -NH- und die gegebenenfalls vorhandenen Kohlenstoffketten des Alkanrestes durch ein Phenylen und drei bivalente Reste aus der Gruppe -0- und -NH-unterbrochen sind und worin außerdem beliebige Kohlenstoff-, atome der so definierten Gruppe durch ein Carboxy, Oxo und Thioxo substituiert sind,
durch Pyridyl und Phenyl substituiertes Alkanoylamino, worin

die Bindung zwischen dem Pyridyl- und dem Alkanrest durch ein -S- und die gegebenenfalls vorhandenen Kohlenstoffketten des Alkanrestes durch zwei Phenylene und drei bivalente Reste aus der Gruppe -0- und -NH- unterbrochen sind und außerdem beliebige Kohlenstoffatome der so definierten Gruppe durch vier Substituenten aus der Gruppe Halogen und Oxo substituiert sind,

• durch Phenyl und Benzo[c] pyrrolidinyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Phenyl- und dem Alkanrest durch ein -NH- und eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette(n) des Alkanrestes durch ein Phenylen und ein -0- unterbrochen ist und worin außerdem beliebige Kohlenstoff atome der so definierten Gruppe durch fünf Substituenten aus der Gruppe Carboxy, verestertes Carboxy, Nitro und Oxo substituiert sind,

Diphenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem einen oder beiden Phenylresten und dem Alkanrest durch ein oder zwei -HH- und eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette(n) des Alkanrestes durch ein Phenylen und einen bis drei bivalente Reste aus der Gruppe -0- und -KH- unterbrochen ist und worin außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom(e) der so definierten Gruppe durch einen bis fünf Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Nitro, verestertes Carboxy, Oxo und Thioxo substituiert ist,

Dinaphthylalkanoylamino, worin die Bindungen zwischen den beiden Naphthyl- und dem Alkanrest durch ein -NH- und die gegebenenfalls vorhandenen Kohlenstoffketten des Alkanrestes durch ein Phenylen und drei bivalente Reste aus der Gruppe -0- und -NH- unterbrochen sind und worin außerdem beliebige Kohlenstoffatome der so definierten Gruppe durch drei Substituenten aus der Gruppe Carboxy und Thioxo substituiert sind, durch Phenyl und Thienyl substituiertes Alkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Thienyl- und dem Alkanrest durch ein Tetrazol-1,5-diyl und eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch ein -NH- unterbrochen ist und worin außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch ein Oxo substituiert ist,

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• Phenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Phenyl- und dem Alkanrest durch ein -0- und eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch ein -NH- unterbrochen ist und worin außerdem beliebige Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch ein Halogen, ein Nitro und ein Oxo substituiert sind,

■ Diphenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Phenyl- und dem Alkanrest durch ein Phenylen und ein -0- unterbrochen ist und worin eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch ein -NH- unterbrochen ist und worin außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch ein Oxo substituiert ist, Diphenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Phenyl- und dem Alkanrest durch ein l3oxazol-3,4--diyl unterbrochen ist, das durch ein Alkyl substituiert ist, und eine gegebenenfalls vorhandene Kohlenstoffkette des Alkanrestes durch ein -NH- unterbrochen ist und worin außerdem ein belieoiges Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch ein Oxo substituiert ist,

Benzamido, worin die Bindung zwischen dem Phenyl und dem Carbonyl durch Isoxazol-3,4~diyl unterbrochen ist, das durch ein Alkyl substituiert ist,und worin außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch Halogen substituiert ist,

Phenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Phenyl- und dem Alkanrest durch einen bivalenten Rest aus der Gruppe Phenylen und 1,3,5-0xadiazol-2,4-diyl und einen oder zwei bivalente Reste aus der Gruppe -0-, -NH- und -SO₂- unterbrochen ist und außerdem ein beliebiges Kohlenstoffatom der so definierten Gruppe durch ein Carboxy und ein Hydroxy substituiert sein kann,

Phenylalkanoylamino, worin die Bindung zwischen dem Phenyl- und dem Alkanrest durch ein 4,5-Dihydro-1,2,4~oxadiazol-3,4-diyl unterbrochen ist und ein beliebiges Kohlenstoffatom aer so definierten Gruppe durch ein Oxo substituiert ist, Thienylalkänoylamino, worin die Bindung zwischen dem Thienyl- und dem Alkanrest durch 1H-Tetrazol-1,5-diyl unterbrochen ist.

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gleichen); Gycloalkylester (ζ. Β. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylester und dergleichen) und dergleichen, sowie aliphatische Ester, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten, wie z. B. niedere Alkoxyalkylester (z. B. Methoxymethyl-, Xthoxyäthyl-, Methoxyäthylester und dergleichen); niedere Alkanoyloxyalkylester (z. B. Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Pivaloyloxymethylester und dergleichen); Alkylthioalkylester (z. B. Methylthiomethyl-, A'thylthioäthyl-, Methylthiopropylester und dergleichen); Dialkylaminoester (z. B. Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dipropylaminoester und dergleichen); Alkylidenaminoester (z. B. Kthylidenamino-, Propyliaenamino-, Isopropylidenaminoester und dergleichen); niedere Alkylsulfinyl(niedrig)-alkylester (z. B. Methylsulfinylmethyl-, Ätnylsulfinylmethylester und dergleichen) und dergleichen.

Zu geeigneten Estern, die einen aromatischen Ring enthalten, gehören z. B. Arylester (ζ. B. Phenyl-, XyIyI-, ToIy 1-, Naphthyl-, Indanyl-, Dihydroanthrylester und dergleichen); Aralkylester (z. B. Benzyl-, Phenäthylester und dergleichen); Aryloxyalkylester (z. B. Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxypropylester und dergleichen); Arylthioalkylester (z. B. Phenylthiomethyl-, Phenylthioäthyl-, Phenylthiopropylester und dergleichen); Arylsulfinylalkylester (z. B. Phenylsulfinylmethyl-, Phenylsulfinyläthylester und dergleichen); Aryloxyalkylester (z. B. Benzoylmethyl-, Toluoyläthylester und dergleichen); Aryloylaminoester (z. B. Phthalimidoester und dergleichen) und dergleichen.

Zu geeigneten Estern, die einen heterocyclischen Ring enthalten, gehören z. B. heterocyclische Ester, heterocyclische Alkylester und dergleichen, in denen der geeignete heterocyclische Ester beispielsweise eine gesättigte oder ungesättigte, kondensierte- oder nicht-kondensierte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische G-ruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.'B. Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, enthalten kann (wie z. B. Pyridyl-, Piperidino-, 2-Pyridon-1-yl-, Tetrahydropyranyl-,

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In bezug auf die Verbindungen der Formeln (I) ,(I^ ,II) ,(XZaXV) * (XXXXVI),(XXXXVII),(XXXXVIII) ,OCXXXIX),(XZZZXII), (XZXXZIII) und

(XXXZ-IaIV)gilt folgendes:

Geeignete Beispiele für den gesättigten oder ungesättigten normalen (oder verzweigten) aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, für den "A" steht, sind z.B. Alkyl, das verzweigt sein kann (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Isopropyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methylpentyl, Äthylpropyl, Methylbutyl, Äthy !butyl, ITeopentyl, Dimethy !butyl und dgl.), und Alkenyl, das verzweigt sein kann (z.B. 1-Propenyl, Allyl, 1-Butenyl, 1-Pentenyl, Isopropenyl, Methylpropenyl, Methylbutenyl, Methylpentenyl, Ithylpropenyl, Äthylbutenyl, Dimethylpropenyl, Dimethylbutenyl und dgl.) Der unter "A" angegebene aliphatische Rest, der einen oder mehrere der genannten Substituenten aufweisen kann, kann durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder ein Derivat davon, CN, OH oder NH_? substituiert sein.

CL

Geeignete Beispiele für das Derivat an Carboxy in dem gesättigte oder ungesättigten normalen (oder verzweigten) aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder einem Derivat davon, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert, sind z. B. ein Ester, ein Säureamid und ein Salz, wie z. B. die folgenden:
(a) Ester,: Bei den Estern handelt es sich um konventionelle

• Ester einschließlich der Silylester, der aliphatischen Ester und der Ester, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten. Beispiele für geeignete Silylester sind Tri(niedrig)alkylsilylester (z. B. Trimethylsilyl, Triäthylsilylester und dergleichen) und dergleichen. Beispiele für geeignete aliphatische Ester sind gesättigte oder ungesättigte acyclische oder cyclische aliphatische Ester, die verzweigt sein können oder einen cyclischen Ring enthalten können, wie z. B. aliphatische Ester, wie Alkylester (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, "I-Cyclopropyläthyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Octyl-, Nonyl-, Undecylester und dergleichen); Alkenylester (z, B. Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 3-Butenylester und dergleichen^; Alkinylester (wie z. B. 3-Butinyl-, 4-Pentinylester und der-

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Chinolyl-, Pyrazolylester und dergleichen) und dergleichen^und die geeigneten heterocyclischen llkylester können beispielsweise eine gesättigte oder ungesättigte, kondensierte oder nichtkondensierte 5- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatome!!, wie z. B. Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomenyenthalten,_vwie z. B. durch Pyridyl,. Piperidino,, 2-Pyriiion-i-yl, Tetrahydropyranyl, Chinolyl, Pyrazolyl und dergleichen substituierte Alkylester (wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propylester und dergleichen) und dergleichen.

Die Silylester, die aliphatischen Ester und die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Ester, wie oben erwähnt, können 1 bis 10 geeignete Substituenten enthalten, wie z. B. niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und dergleichen), niederes Cycloalkyl (wie Cyclopropyl, Cyclohexyl und dergleichen), niederes Alkoxy (wie Methoxy, Xt&oxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert,-Butoxy und dergleichen), niederes Alkylthio (wie Methylthio, Äthylthio, [ Propylthio rand dergleichen), niederes Alkylsulfinyl (wie Methylsulflay1, ÄthylsulXinyl, Propylsulfinyl und dergleichen), niederes Alkansülfonyl (wie Methansulfonyl, "Äthansulfonyl und dergleichen), Phenylazo, Halogen (z. B. Chlor, Brom, Fluor und dergleichen), Cyano,· Nitro und dergleichen, und geeignete Beispiele sind Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkylester j (ζ. B, Chloraethyl-, Bromäthyl-, Dichlormethyl-, 2,2,2-Tri- . i chloräthyl-, 2,2,2-Tribromäthylester und dergleichen), Cyano-(niedrig)alkylester (z. B. Cyanomethyl-, Cyanoäthylester und dergleichen), -^; Mono (oder Di- oder Tri- oder Tetra- oder Penta-)-halogenphßi^-lester (z. B. 4-Chlorphenyl-, 3,5-Dibromphenyl-, 2,4,5-TricJalorphenylr-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenylester und. dergleichen"), niedere Alkansulfonylphenylester (z. ■ B. 4-Methansulfonylphenyl-, 2-Äthansulfonylphenylester und dergleichen), 2-(oder 5- oder 4-)P5aenyla2ophenylester, Mono.(oder Di- oder fri-)iiitroplißDylester (z. B. 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 5,4,5-TrInitrophenylester und dergleichen), Mono-(oder Di- oder fri- oder Tetra- oder Penta-)halogenphenyl-(niedrig)allgrlester (z. B. 2-Chlorbenzyl-, 2,4-Dibrombenzyl-,

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3,4-,5-Trichlorbenzyl-, Pentachlorbenzylester und dergleichen), I\iono(oder Di- oder Tri-)nitrophenyl(niedrig)alkylester (z. B. 2-Nitrobenzyl-, 2,4—Dinitrobenzyl-, 3,4-,5-Trinitrobenzylester und dergleichen), Mono(oder Di- oder Tri-)(niedrig)alkoxyphenyl(niedrig)alkylester (z. B. 2-Methoxybenzyl-, 3,4—Dime thoxy benzyl-, 3,4-»5-Trimethoxybenzylester und dergleichen), Hydroxy- und Di(niedrig)alkylpheriyl(niedrig)alkylester (ζ. Β. 3,5-Diinethyl-4— hydroxybenzyl-, 3,5-Di-tert.-buty1-4—hydroxybenzylester und dergleichen) und dergleichen.

(b) §äureamidj_ Beispiele für geeignete Säureamide sind ein K-

unsubstituiertes Säureamid, ein K-Kiedrigalk:ylsäureamid,(wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid und dergleichen), ein N,N-Di(niedrig)alkylsäureamid (wie N, ft-Dime thylsäureamid, N, N-D iäthyl säure amid, K-'vIethyl-N-äthylsaureamid und dergleichen), ein N-Phenylsäureamid oder ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, 4-Niedrigalkylimidazol (wie 4-Methylimidazol, 4— Äthylimidazol und dergleichen) und dergleichen.

(c) Salzj_ Zu geeigneten Salzen gehören ein Salz mit einer anorganischen Base (z. B. ein Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Immoniumsalz und dergleichen) und ein Salz mit einer organischen Base (z. B. ein Dicyclohexylamin-, Pyridin-, üthanolaminsalz und dergleichen).

In Bezug auf die Verbindung der Formel (IV) gilt folgendes:

Geeignete Beispiele für Alkyl in der Definition für "Y" sina solche, in denen das Alkyl verzweigt sein kann, wie sie oben erwähnt sind.

Geeignete Beispiele für die Schutzgruppe in dem geschützten Amino oder in dem geschützten Hydroxy in der Definition für "Y" sind ein konventionelles Acyl, wie z. B. ein konventionelles Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl und dergleichen); ein konventionelles Halogenalkanoyl (z. B. Dichloracetyl, Trifluoracetyl und dergleichen), ein konventionelles Aroyl (z. B.

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Benzoyl und dergleichen), ein konventionelles Alkoxycarbonyl (z. B. Äthoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl und dergleichen), ein konventionelles Halogenelkoxycarbonyl (z. B. Trichloräthoxycarbonyl und dergleichen), ein konventionelles substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, p-NitrQbenzyloxycarbonyl und dergleichen) und dergleichen.

Die oben angegebenen Schutzgruppen beziehen sich auf eine Gruppe, die an die endstäncLige Amino- oder Hydroxyfunktion in de Acylamino für R,, gebunden ist und zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck "Schutzgruppe" mit der gleichen Bedeutung, wie sie oben angegeben ist, auch auf eine Gruppe, die an eine andere endständige funktioneile Gruppe, z. B. an eine Carboxygruppe, wie sie nachfolgend beschrieben wird, gebunden ist.

In Bezug auf die Verbindung (I¹) gilt folgendes:

Zu geeigneten Beispielen für Acyl in dem Acylamino für R,,' gehören die gleichen Beispiele, wie sie oben für Acyl in der Definition für R^, angegeben worden sind.

In Bezug auf die Verbindung der Formel (I") gilt folgendes:

Zu geeigneten Beispielen für die Gruppe "A" gehören die gleichen Beispiele, wie sie oben für die Gruppe in der Definition für "A" angegeben worden sind, mit Ausnahme von Wasserstoff.

In Bezug auf die Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XXI), (XXIX), (XXX), (XXXIII) und (XXXIV) gilt folgendes:

Ein geeigneter Acylrest in dem Acylamino für R₂, Rz, R_Q, It]₀* ^R20' ^R22' ^R28' ^R29' ^R34-' ^R36 ^{unci R}38 ^{ist z# B}* ^das bleiche aliphatische Acyl, aromatische Acyl, heterocyclische Acyl und aliphatische Acyl, dessen aliphatischer Rest durch eine aromati-

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sehe oder heterocyclische Gruppe substituiert ist, wie es für das Acyl in dem Acylaminorest für R,, angegeben worden ist.

Geeignete Beispiele für das oben angegebene Acyl sind folgende: Alkanoyl oder Cycloalkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl, Cyclohexancarbonyl und dergleichen); Aralkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Naphthylacetyl und dergleichen); heterocyclisches Alkanoyl (z. B. Thienylacetyl, Tetrazolylacetyl, Purylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Thiazolylaeetyl, Morpholinoaeetyl, Piperazinoacetyl, Benzothiazolylacetyl, Thienylpropionyl und dergleichen); Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl und dergleichen); heterocyclisches Carbonyl (ζ. B. Thenoyl, Furoyl, Prolyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Benzodioxancarbonyl und dergleichen) oder Cycloalkylalkanoyl (z. B. Cyclopentylacetyl, Cyclohexylacetyl und dergleichen).

In den oben angegebenen Beispielen kann eine beliebige Bindung in dem Alkylenrest, die Bindung zwischen dem Carbonyl und der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Gruppe und/oder die Bindung zwischen dem Alkylen und der Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Gruppe durch einen bivalenten Rest -0-, -S- oder -HH- unterbrochen sein. Geeignete Beispiele für '■ solches Acyl sind Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, ^; Äthoxycarbonyl, Prορoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und der- · gleichen); Cycloalkoxycarbonyl (ζ. B. Cyclopropoxycarbonyl, '■ Cyclohexyloxycarbonyl, Bornyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl und dergleichen); Aralkoxycarbonyl (ζ. B. Benzyloxycarbonyl, ' Phenäthyloxycarbonyl und dergleichen); heterocyclisches Alkoxy- i carbonyl (ζ. B. Purfuryloxycarbonyl, Pyrrolidinylmethoxycarbonyl Fyridylmethoxycarbonyl und dergleichen); Aryloxycarbonyl (z. B. ! Phenoxycarbonyl, Naphthoxycarbonyl und dergleichen); Alkoxy- ' thiocarbonyl (z. B. Methoxythiocarbonyl, Äthoxythiocarbonyl, · J Propoxythiocarbonyl und dergleichen);-Alkoxyalkandlyl (z. B. ! Methoxyacetyl, Äthoxypropionyl, und dergleichen);'Cycloalkoxy- ' alkanoyl (z. B. Cyclohexyloxyacetyl, Bornyloxyacetyl, Adamantyloxyacetyl und dergleichen); Alkylthioalkanoyl (z. B.

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In Bezug auf die Verbindung der Formel (XII) gilt folgendes:

Zu geeigneten Beispielen für den Rest des Nucleophils in der Definition für R^ gehören substituiertes oder unsubstituiertes Alkylthio (z. B. Methylthio, Athylthio, Propylthio, Isopropylthio und dergleichen); Alkenylthio (z. B. Vinylthio, Properiylthio, Isopropenylthio, Butenylthio und dergleichen); Alkinylthio (z. B. 2-Propinylthio und dergleichen); Arylthio (z. B. Phenylthio, Naphthylthio und dergleichen); substituiertes oder unsubstituiertes Aralkylthio (z. B. Benzylthio, Phenäthylthio, Phenylpropylthio, Phenylbutylthio und dergleichen), worin ein beliebiges Kohlenstoffatom des Alkylrestes durch mindestens einen Rest aus der Gruppe -0-, -M- ersetzt sein kann und außerdem durch Oxo substituiert sein kann; substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Thio (z. B. Morpholinylthio, Thiadiazolylthio, Oxadiazolylthio, Triazolylthio, Pyrimidinylthio, Oxazolylt-hio, Tetrazolylthio, Purinylthio, Pyridin-1-oxid-2-ylthio, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolylthio, 5-A'thyl-1,3 ,4--thiadiazolylthio, 1-Methyltetrazolylthio, 2-Aminothiazolylthio, 1-Methyltriazolylthio und dergleichen); substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxy (ζ. B. Phenoxy, Tolyloxy, Chlorphenoxy, Biphenylyloxy, Naphthoxy, Methoxyphenoxy, Phenoxyphenoxy, Vinylphenoxy, Propenylphenoxy, Acetylphenoxy, Benzoylphenyloxy, Benzoylnaphthoxy und dergleichen); substituiertes oder unsubstituiertes Arylamino (z. B. Anilino, N-Methylanilino, Naphthylamino und dergleichen); substituiertes oder unsubstituiertes Aralkylamine (z. B. Benzylamino, N-Methylbenzylamino, Phenäthylamino, Naphthylamino und dergleichen).

In den; oben angegebenen Gruppen kann der Rest des Nucleophils durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy, verestertes Carboxy (ζ. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und dergleichen), Halogen (z. B. Brom, Chlor und dergleichen), Nitro, Formyl, Amino, Hydroxy, geschütztes Amino oder geschütztes Hydroxy und dergleichen, substituiert sein.

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Methylthioacetyl, Athylthioacetyl, Isopropylthioacetyl, Butylthioacetyl und dergleichen); Arylthioalkanoyl (ζ. B. Phenylthioacetyl und dergleichen); heterocyclisches Thioalkanoyl (z. B. Thienylthioacetyl, Thienylthiopropionyl, Thiazolylthioacetyl, Thiadiazolylthioacetyl, Oxazolylthioacetyl, Oxadiazolylthioacetyl, Triazolylthioacetyl, Tetrazolylthioacetyl, Benzothiazolylthioacetyl und dergleichen); N-Alkylcarbamoyl (z. 3. N-jsäethylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl und dergleichen); N-Arylcarbamoyl (z. B. N-Phenylcarbamoyl, N-Naphthylcarbamoyl und dergleichen); N-Alkylthiocarbanioyl (z. B. N-Methylthiocarbamoyl, N-Äthylthiocarbamoyl und dergleichen), ft-Arylthiocarbamoyl (z. B. N-Phenylthiocarbaiüoyl und dergleichen) und dergleichen.

Ein beliebiges Kohlenstoffatom der Acylgruppe kann durch einen oder mehrere geeignete Substituenten, z. B. ein Halogenatom (wie Chlor, Brom und dergleichen), Nitro oder Formyl substituiert sein.

Im Hinblick auf die Verbindung der Formel (XI) gilt folgendes:

Geeignete Beispiele für den Säurerest in X^ sind ein Säurerest einer anorganischen Säure (z. B. von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen), einer organischen Säure, wie z. B. einer organischen Sulfonsäure (z. B. Methansulfonsaure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure), einer organischen Carbaminsäure (z. B. Dimethylcarbaminsäure oder Diäthylcarbaminsäure und dergleichen) .

Zu geeigneten Beispielen für den bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest in der Definition für "A^" gehören Alkylen oder Alkyliden (z. B. Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen, Pentyliden", Hexamethylen und dergleichen), worin ein beliebiges Kohlenstoffatom durch mindestens einen Rest aus der Gruppe -MH-, -0- und -V_-Jv- ersetzt sein kann und außerdem durch Oxo, Aryl, wie Phenyl, Naphthyl und dergleichen, oder eine heterocyclische Gruppe, wie Thionyl, substituiert sein kann.

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In Bezug auf die Verbindungen der Formeln (XIII) und (XIV) gilt folgendes:

Ein geeignetes Beispiel für den Acylrest in einem Acyl mit einem geschützten Amino, geschützten Hydroxy und/oder geschätzten Carboxy für R^₂ sind z. B. die gleichen Beispiele wie sie oben für das Acyl in dem Acylamino für R^, angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für den Acylrest eines Acyls mit einer Amino-, Hydroxy- oder Carboxyfunkt ion in R¹^₁₂ ^sind- &xe gleichen Beispiele, wie sie oben für das Acyl in dem Acylamino für R^ angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für Alkyl in der Definition für EL, sind Methyl, Äthyl, Propyl und dergleichen. Geeignete Halogene in der Definition für Xp sind Brom, Chlor und dergleichen.

In Bezug auf die Verbindungen der Formeln (XV) und (XVI) gilt folgendes:

Geeignete Beispiele für Acyl für R^ sind die gleichen Beispiele wie sie für das Acyl in dem Acylamino für R^ oben angegeben worden sind und dazu gehören insbesondere Aroyl (z. B. Benzoyl, Naphthoyl und dergleichen), Aralkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dergleichen); heterocyclisches Alkanoyl, wie Thienylalkanoyl (z. B. Thienylacetyl, Thienylpropionyl, Thienylbutyryl und dergleichen); ein Alkoxyaralkanoyl, worin ein beliebiges Kohlenstoffatom durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Hydroxyimino, Carboxy, Amino, geschütztes Amino und dergleichen substituiert ist, wozu die folgenden Beispiele gehören: 2-[4-(3-Carboxy-3-acetamidopropoxy)phenyl] -2-hydroxyiminoacetyl, 2-[4-{3-Carboxy-3-(3-phenylureido)propoxy} phenyl]-2-hydroxyiminoacety1, 2-t4-{3-(2,2,2-Trifluoracetamido)-3-carboxypropox3r) phenyl] -2-hydroxyiminoacetyl und dergleichen.

Geeignete Beispiele für Halogene für X, und X^ sind die gleichen, wie sie für die Halogene für X₂ angegeben worden sind.

In Bezug auf die Verbindungen der Formeln (XVII) und (XVIII)

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gilt folgendes:

Geeignete Beispiele für die Definition für R^j- sind folgende: Aryl (ζ. B. Phenyl, Naphthyl und dergleichen); Alkyl (ζ. Β. Methyl, Äthyl, Propyl und dergleichen); Aralkyl (z. B. Benzyl, Phenylpropyl und dergleichen); Aryloxy (z. B. Phenoxy, Naphthoxy und dergleichen); eine heterocyclische Gruppe (z. B. Thienyl, Pyranyl, 5»6-Dihydro-2H-pyranyl, Isobenzofuranyl, Indolyl und dergleichen); heterocyclisches Alkyl (ζ. Β. Thienylmethyl, Thienylpropyl, Fury!methyl, Puryläthyl, Furylpropyl, Indolyläthyl, Thiadiazolylmethyl, Thiadiazolyläthyl, Oxazoly!methyl und dergleichen).

Geeignete Beispiele für Kohlenwasserstoffreste mit Amino in der Definition für R^₆ sind Aminoalkyl (ζ. B. Aminomethyl, Aminoäthyl, Aminopropyl und dergleichen) und Aminoaryl (z. B. Aminophenyl, Aminonaphthyl und dergleichen) und dergleichen.

Geeignete Beispiele für die Definition für R^₇ sind folgende:

Die Kohlenwasserstoffgruppe in dem acylaminosubstituierten Kohlenwasserstoff rest für R^₇ kann beispielsweise umfassen Alkyl (ζ. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen) ; Alkenyl (ζ. B. Vinyl, Propenyl, Isopropenyl und dergleichen); Aryl (ζ. B. Phenyl, Naphthyl und dergleichen); Aralkyl (z. B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl und dergleichen) und ein beliebiges Kohlenstoffatom der Kohlenwasserstoffgruppe kann durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Halogen (z. B. Brom, Chlor und dergleichen), Hydroxy, Carboxy und dergleichen substituiert sein und außerdem kanndn"be-Bebiges Kohlenstoffatom der Kohlenwasserstoffgruppe durch minae-

Divalenten

stens einer/Rest aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Imino, Carbonyl, Thiocarbonyl und Carbamoyl ersetzt sein.

Geeignete Beispiele für Acyl in Acylamino und dem acylaminosubstituierten Kohlenwasserstoffrest für R₁₇ sind die gleichen, wie sie oben für Acyl in dem Acylamino für R₁ angegeben worden

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sind.

In Bezug auf die Verbindungen der Formeln (XIX) und (XX) gilt folgendes:

Geeignete Beispiele für Aryl für R^g sind die gleichen, wie sie oben angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für Alkyl und Aryl für R^₀. sind die gleichen, wie sie oben angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für N-Arylcarbamoylalkyl für R^q sind N-Phenylcarbamoylmethyl, N-Phenylcarbamoyläthyl, N-Naphthylcarbamoyläthyl, N-Naphthylcarbamoylmethyl und dergleichen.

In Bezug auf die Verbindung der Formel (XXII) gilt folgendes:

Geeignete Beispiele für "durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Nitro und verestertes Carboxy substituiertes Aryl" für R₂^ sind p-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, 2-Fitro-4--methoxycarbony!phenyl und dergleichen und geeignete Beispiele für den substituierten Arylrest in Arylamino, dessen Arylring durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Nitro und verestertes Carboxy substituiert ist, für Rp₂ sind die gleichen, wie sie oben für die Definition von Rp^, angegeben worden sind.

In Bezug auf die Verbindung der Formel- (XXIV) gilt folgendes: Geeignete Beispiele für Mono- oder Dialkylamino für R^z sind Monoalkylamino, wie !ethylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino und dergleichen, und Dialkylamino, wie Dimethylamine, Diäthylamino und dergleichen, und ein beliebiges Kohlenstoffatom des Mono- oder Dialkylamino kann durch verestertes Carboxy, wie Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und dergleichen) und dergleichen^substituiert sein.

In Bezug auf die Verbindung der Formel (XXV) gilt-folgendes: Geeignete Beispiele für Nitroaryl für R₂^ sind Mono- oder Dinitrophenyl, Mono- oder Dinitronaphthyl und dergleichen. ·

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In Bezug auf die Verbindung der Formel (XXVI) gilt folgendes: Geeignete Beispiele für Aminoaryl für Rp,- sind Mono- oder Diaminophenyl, '«!ono- oder Diaminonaphthyl und dergleichen.

In Bezug auf die Verbindungen der Formel (XXVII) und (XXVIII) gilt folgendes :

Geeignete Beispiele für Aryl für R₂6 sind Phenyl und Naphthyl und dergleichen. Geeignete Beispiele für Alkylen für "Ap" sind die gleichen, wie sie ooen in der Definition für "A^ " angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für Halogenatome für X^ sind Brom, Chlor und dergleichen. Geeignete Beispiele für Alkoxy für R27 sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy und dergleichen, deren Alkylrest durch geeignete Substituenten, wie z. B. Carboxy, verestertes Carboxy und dergleichen, substituiert sein kann, wie z. B. Carboxymethoxy, Methoxycarbonylmethoxy und dergleichen.

Geeignete Beispiele für Alkanoylamino für R₂₇ sind Formamido, Acetamido, Propionamido und dergleichen, dessen Alkylrest durch einen Ammoniorest substituiert sein kann (z. B. Ν,Ν,Ν-Trimethylammonio, Ν,Ν,Ν-Triäthylanimonio oder Pyridinio und dergleichen), der ein Anion, wie Chlor, Brom, Jod, Sulfoxy, Methylsulfoxy, Äthylsulfoxy, Förmyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy und dergleichen trägt.

In Bezug auf die Verbindung der Formel-(XXXII) gilt folgendes: Geeignete Beispiele für Alkyl für R^₂ und R₅₅ sind die gleichen, wie sie oben für Alkyl für R^, angegeben worden sind.

In Bezug auf die Verbindungen der Formeln (XXXIII) und (XXXIV) gilt folgendes :

eeignete Beispiele für Alkyl für R^g, R^₀ und R₄₁und den Alkylrest in Alkoxy und Acyloxyalkoxy für R₅₈ sind die gleichen, wie sie oben für Alkyl für R₁₅ angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für den Acylrest in Acyloxyalkoxy für R₃₅₈ isz ein konventionelles Alkanoyl (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl,

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Isobutyryl, Pivaloyl und dergleichen) und dergleichen, wie es für die geschützte Gruppe für Y angegeben worden ist.

Geeignete Beispiele für substituiertes Alkyl in den Definitionen für R^q und R^ sind Acyloxyalkyl, wie Alkanoyloxyalkyl (z. B. Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl, Acetoxypropyl, Propionyloxymethyl, Propionylox.yäthyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl und dergleichen) und Halogenalkyl, wie Monohalogenalkyl (z. B. Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Chloräthyl, Bromäthyl, Chlorpropyl, Brompropyl und dergleichen), Dihalogenalkyl (z. B. Dichloräthyl, 2,3-Dichlorpropyl und dergleichen) und Trihalogenalkyl (z. B. Trichlormethyl und dergleichen) und dergleichen.

In Bezug auf die Verbindungen der Formeln (XXXV) und (XXX⁵ZI) gilt folgendes:

Zu geeigneten Beispielen für Aryl in der Definition für R^₂ gehören Aryl, das durch einen geeigneten Substituenten, wie z. B. Carboxy und dergleichen, substituiert sein kann, wie Phenyl, Carboxyphenyl, ToIyI₁ Naphthyl und dergleichen. Geeignete Beispiele für Alkylen für "A*" sind Methylen, Äthylen, Propylen und dergleichen. _s

In Bezug auf die Verbindungen der Formeln (XXXIX) und (XXXX) gilt folgendes:

Geeignete Beispiele für- Aryl, das durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Mtro und verestertes Carboxy substituiert ist, für R^ sind die gleichen wie sie weiter oben für die gleiche Gruppe für R₂₁ angegeben worden sind. Zu geeigneten Beispielen für die aromatische heterocyclische Gruppe für R^ gehören die gleichen wie sie in der Erläuterung der heterocyclischen Grupppe für R₁ der Verbindung (i) angegeben worden sind und bevorzugte Beispiele dafür sind Pyridyl, Pyridy1-1-oxid, Pyrimidinyl, Oxadiazolyl und dgl., die durch Aryl, wie Phenyl, ToIyI, Naphthyl und dgl., substituiert sein können.

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In bezug auf die Verbindungen XXXXI und XXXXII gilt folgendes: Geeignete Beispiele für Aralkyl für R₄₄ sind die gleichen wie sie oben für R,,,- angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für Alkyl für R₄₅ und E₄₆ sind die gleichen wie sie für R^ angegeben worden sind·

In bezug auf die Verbindungen XXXXIII und XXXXIV gilt folgendes: Geeignete Beispiele für "Carboxy oder ein Derivat davon" für R₄₇ sind die gleichen wie sie in der Erläuterung für "A", und zwar für "Carboxy oder ein Derivat davon" angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für die geschützte Gruppe (Schutzgruppe) in dem geschützten Amino für R^g sind die gleichen wie sie in der Erläuterung für Y angegeben worden sind.

In bezug auf die Verbindungen XXXXV, XXXXVI, XXXXVII, XXXXVIII, XXXXIX, XXXXXII, XXXXXIII und XXXXXIV gilt folgendes: Geeignete Beispiele für den "Carboxyrest oder ein reaktionsfähiges Derivat davon" in der Definition für R₄₀^ sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung von "A", d.h. für "Carboxy oder ein Derivat davon" angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für den "N-(Hydroxyalkyl)carbamoyl-Rest" in der Definition für R^q sind N-(Hydroxymethyl)carbamoyl, N-(Hydroxyäthyl)carbamoyl, N-(Hydroxypropyl)carbamoyl und dgl. Geeignete Beispiele für den "N-Aralkylsarbamoyl-Rest" in der Definition für R^q sind N-Benzylcarbamoyl, N-Phenäthylcarbamoyl und dgl., worin der Arylrest durch einen oder mehrere geeignete Substituenten substituiert sein kann. Geei'gnte Beispiej-Ie für den Acylrest der Acylamino gruppe für R^ocg sind die gleichen wie für Acyl in Acylamino für R^ angegeben?-^ Geeignete Beispiele für den Ester in dem "veresterten Carboxyalkylamino-Rest" in der Definition für R₁-O sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung für "A", d.h. für "Ester" angegeben worden sind -und dazu gehören insbesondere Methoxyäthylamino, Ä"thoxyäthylamino, Eropoxymethylamino und dgl · '"

Geeignete Beispiele für "durch verestertes Carboxy substituiertes Alkenyl in der Definition für R₁-Z sind ein Alkoxycarbo-

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nylalkenyl, wie Methoxycarbonylvinyl, Methoxycarbonylpropenyl, Ithoxycarbonylvinyl, Methoxycau?bonyl-1-methylvinyl, Ithoxycarbonyl-2-propenyl und dgl.>und zu weiteren Beispielen für den Ester in dem "veresterten Carboxyrest" gehören die gleichen wie sie oben bei der Erläuterung für "A", d*h· für "Ester" angegeben worden sind.

Geeignete Beispiele für Alkanoyl in der Definition für IL-sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung des Acylrestes in Acylamino für IL angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für den Aroylrest in der Definition für R₁-C sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung des Acylrestes in Acylamino für R^ angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für den Alkylrest in der Definition für R^g sind die gleichen wie sie für R^, angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für den a-Hydroxyaralkylrest in der Definition für R₁-,- sind oc-Hydroxybenzyl, 1-Bydroxy-1-(1-naphthyl)methyl und dgl.

In bezug auf die Verbindung XXXXXV gilt folgendes: Geeignete Beispiele für den Aralkylrest in Aralkylamine für Ern sind die gleichen wie sie für R^c angegeben worden sind.

In bezug auf die Verbindungen XXXXXVI und XXXXXVII gilt folgendes :

Geeignete Beispiele für Halogen für Xg sind die gleichen wie sie in der Definition für Xp angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für Alkyl für Hrn, R₁-Q und Rg₀ sind die gleichen wie sie für R_x.^ angegeben worden sind·

In bezug auf die Verbindung XXXXXI gilt folgendes: Geeignete Beispiele für den Aralkanoylrest in Aralkanoylamino für Rg^ sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung des Acylrestes in Acylamino für R^ angegeben worden sind.

Nachfolgend werden die erfindungsgemäßen Verfahren näher erläutert ·

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Erfindungsgemäß werden als Schlussel-Ausgangsverbindungen die Substanz FR-1923 und das 1-substituierte-3-Amino-2-azetidinon (a), das von der Substanz FR-1923 abgeleitet werden kann, das 1-substituierte-3-Amino-2-azetidinon (b) und das 3-Amino-2-azetidinon (c), die von dem 3-Acylamino-2-azetidinon abgeleitet werden können, verwendet. Diese Ausgangsverbindungen können beispielsweise nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt sind:

(1) NH₂ CHCII 0OH

CH.O-^
2 2 W

CCONH

Ii

NOH
0

. COOH

Substanz FR-1923

Deacylierung

H₂N-

N- CH -f\ OH COOH

(a)

(2)

CH-

i
-O-C-CONH-

NO₂ CH,

A¹ - X

De acy lierung

CH

COK₁₁

^N02 ^CH3 (/— ^N"^A'

Deacylierung

NH,

-N-A¹ (b)

NIL

-NH (c)

worin X einen Säurerest "bedeutet und..A¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat.

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(1) Verfahren_1j._(II)_z±-i!l

Nach diesem Verfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung (I) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder eines reaktionsfähigen Derivats davon an der Aminogruppe mit einem Acylierungsmittel.

Beispiele für Acylierungsmittel, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind eine organische Carbonsäure, eine organische Sulfonsäure und die entsprechende Thio- oder Imidosäure sowie insbesondere eine aliphatische Säure, eine aromatische oder heterocyclische Carbonsäure und die entsprechende Sulfonsäure, Carbaminsäure, Kohlensäure und Thiosäure und reaktionsfähige Derivate davon. Beispiele für reaktionsfähige Derivate sind ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester, ein Isocyanat und ein Isothiocyanat und dergleichen.

Beispiele für reaktionsfähige Derivate sind folgende: ein Säureazid;

ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z. B. Dialkylphosphorsäure, Pheny!phosphorsäure; Dipheny!phosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure, Dialkylphosphorig säure, Schwefligsäure, Thioschwefelsäure, Halogenwasserstoff säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen), Schwefelsäure, Monoalkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (z. B. Essigsäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure), einer aromatischen Carbonsäure (z. B. Benzoesäure) oder ein symmetrisches Säureanhydrid;

ein Säureamid mit Pyrazol, Imidazol, ^--substituiertem Imidazo!, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; und ein Ester (z. B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Methansulf onylphenyl-, Phenylazophenyl-,'" ' Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Cresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester oder ein.Ester mit Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon,

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N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid) und dergleichen.

Die oben angegebenen reaktionsfähigen Derivate werden ausgewählt in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Säure. Bei der Reaktion kann dann, wenn als Acylierungsmittel eine freie Säure verwendet wird, die umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N¹-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N¹ -(M--diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, N,N¹-Diäthylcarbodiimid, K,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N'-Carbonyldi-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimid, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz, 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid(chlormethylen)dimethylammoniumchlorid, 2,2,4,4,6,6-Hexachlor-2,2,4,4,6,6-hexahydro-1,3,5*2,4,6-triazatriphosphorin oder eines gemischten Kondensationsmittels, wie z. B. Triphenylphosphin und eines Tetrahalogenkohlenstoffs (wie Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff und dergleichen) und dergleichen, durchgeführt werden.

Ein Beispiel für eine Acylgruppe, die durch das oben angegebene Acylierungsmittel in die Aminogruppe in der Verbindung (I) eingeführt werden kann, ist eine dehydroxylierte Gruppe einer aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäure oder der entsprechenden Sulfonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure und Thiosäure und dergleichen und die Acylgruppe kann insbesondere die gleiche Acylgruppe sein, wie sie bei der Erläuterung der Acylgruppe in der Acylaminogruppe für R.* angegeben worden ist. Als reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe in der 3-Stellung der Verbindung (II) sei beispielsweise genannt eine Schiffsche Base, ein Salz mit einer Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure) und das konventionelle reaktionsfähige Derivat davon.

Die.Acylierung kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren auf eine konventionelle Weise, wie sie dem Fachmanne bekannt ist, durch-

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geführt werden, wie z. B. die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure oder 7-Cephalosporansäure unter Bildung des entsprechenden 6-Acylaminopenicillins oder der entsprechenden 7-Acylaminocephalosporinverbindungen. Das heißt, die erfindungsgemäße Umsetzung wird in der Weise durchgeführt, daß man die Verbindung (II) oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe mit einem Acylierungsmittel, in der Regel in einem Lösungsmittel, welches keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung ausübt, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan, Tetrahydrofuran, A'thylacetat, Dimethylformamid, lyridin und dergleichen, umsetzt und das oben angegebene hydrophile Lösungsmittel kann in Mischung mit Wasser verwendet werden.

•Die erfindungsgemäße Reaktion kann auch in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base (wie eines Alkalimetallbicarbonats und dergleichen) und einer organischen Base, wie eines Trialkylamins (z. B. Triethylamin, Triäthylamin, Tributylamin und dergleichen), N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Dialkylanilin (wie Ν,Ν-Dimethylanilin, Ν,Ν-Diäthylanilin und dergleichen), Ν,Ν-Dialkylbenzylamin (wie N,N-Diäthylbenzylamin und dergleichen), I>yridin, Picolin, Lutidin, 1,5-Diazabicyclo-O,3,Cf]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo [2,2,2]octan, 1,8-Diazabicyclo- £5,4-,0]undecen-7 und dergleichen, durchgeführt werden. Bei der erfindungsgemäßen Reaktion kann als Lösungsmittel bei der Umsetzung auch eine flüssige Base oder ein flüssiges Kondensationsmittel verwendet werden. Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine Beschränkungen und die erfindungsgemäße Umsetzung kann vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.

Bei diesem Verfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung (I") hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (III) mit 3inem Reagens der Formel: A'-X¹, worin A¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und X¹ einen Säurerest bedeutet. In dem Reagens

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der Formel A'-X'sind Beispiele für die Definitionen für A' die gleichen wie sie bei der Erläuterung der Definitionen für A angegeben worden sind mit Ausnahme von Wasserstoff. Beispiele für den Säurerest für X¹ sind ein Säurerest einer anorganischen Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen); ein Säurerest einer organischen Säure, z. B. ein organisches SuIfat ( wie Methylsulfat, Äthylsulfat und dergleichen), einer organischen SuIfonsäure (z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen) und einer organischen Carbaminsäure (z. B. von Dimethy!carbaminsäure, Diäthy!carbaminsäure und dergleichen) und dergleichen.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Aceton Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Tyridin und dergleichen, unter denen das hydrophile Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden kann. Es kann auch jedes beliebige andere Lösungsmittel verwendet werden, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausübt. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Beschränkung und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt.

Wenn die so hergestellte Verbindung (X") als Substituenten das Carboxy- oder geschützte Carboxyderivat aufweist, kann die Verbindung (Iⁿ) einer Eliminierungsreaktion unterworfen werden, wodurch das Carboxyderivat oder die geschützte Gruppe in die entsprechende Carboxygruppe umgewandelt wird, deren Reaktion ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fällt. Die Eliminierungsreaktion wird nach einem konventionellen Verfahren durchgeführt, bei dem es sich im wesentlichen um die gleichen Verfahren handelt, wie sie bei der Eliminierungsreaktion für das weiter unten beschriebene Verfahren 3» beispielsweise der Sblvolyse, der Reduktion und dergleichen, erläutert werden.

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Verfahren_3j._(1.0_ζ±-ίIl 1

Nach diesem Verfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung (II) durch Eliminieren der Acylgruppe der Verbindung (I¹) auf konventionelle Weise hergestellt werden. Sin geeignetes Verfahren, das zur Eliminierung des Acylrestes in der Acylaminogruppe angewendet werden kann, ist z. B. die Solvolyse, beispielsweise die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure oder einer Base, die Hydrazinolyse und die Reduktion, beispielsweise die chemische oder katalytische Reduktion und ein kombiniertes Verfahren, das die Iminohalogenierung, Iminoverätherung und Solvolyse umfaßt. Beispiele für Reagentien, die in der obigen Reaktion verwendet werden können, sind folgende:

Für_ die_Solvo_ly_se_: Die Solvolyse wird in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt. Beispiele für geeignete Säuren sind eine anorganische Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen), eine organische Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen), ein saures Ionenaustauscherharz und dergleichen. Beispiele für geeignete Basen sind eine anorganische Base, z. B. ein Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines Alkalimetalls (wie Natrium, Kalium und dergleichen), eines Erdalkalimetalls (wie Magnesium, Calcium und dergleichen) und dergleichen, eine organische Base, z. B. ein Alkylat des oben angegebenen Metalls, ein tertiäres Amin, z. B. ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen), ein disubstituiertes Arylamin (z. B. Ν,Ν-Dimethylamin und dergleichen) oder ein heterocyclisches Amin (z. B. N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Ν,Ν-Dimethylpiperazin, Pyridin und dergleichen), ein basisches Ionenaustauscherharz und dergleichen.

Für d.ie_ Rjeduktj._gn_: Die Reduktion wird mit einem üblichen chemischen Reduktionsmittel oder durch konventionelle katalytische Reduktion durchgeführt. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind ein Metall (z. B. Zinn, Zink, Eisen und dergleichen) oder eine Kombination aus einer Metallverbindung (z. B. Chromchlorid, Shromacetat und dergleichen) und einer organischen oder

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anorganischen Säure (ζ. B. Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoff säure und dergleichen). Beispiele für geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion verwendet werden können, sind die üblichen Katalysatoren, wie z. B. Platinkatalysatoren (wie eine Platinplatte, Platinschwamm, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid oder Platindraht), Palladiumkatalysatoren (z. B. Palladiumschwamm, Palladiummohr, Pallaaiumoxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat oder Palladium auf Bariumcarbonat), Nickelkatalysatoren (z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid oder Raney-Nickel), Kobaltkatalysatoren (z. B. reduziertes Kobalt oder Raney-Kobalt) Eisenkatalysatoren (z. B. reduziertes Eisen oder Raney-Eisen"), Kupferkatalysatoren (z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer oder Ullman-Kupfer) oder andere konventionelle Katalysatoren.

Fü.r_da_s_ ]combi.nie_rte_ Verfahrejnj Die Iminohalogenierung, Iminoverätherung und Solvolyse werden mit einem konventionellen Iminohalogenierungsmittel und einem konventionellen Iminoverätherungsmittel und dann durch konventionelle Solvolyse durchgeführt. Beispiele für geeignete Iminohalogenierungsmittel sind eine Phosphorverbindung, z. B. Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, und ihre Reaktionsäquivalente, wie Thionylchlorid, Phosgen und dergleichen. Beispiele für geeignete Iminoverätherungsmittel, die bei der Umsetzung mit· dem bei der obigen Iminohalogenierung der Acylaminoverbindung (I¹) erhaltenen Produkt verwendet werden können, sind ein Alkohol, z. B. ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol und dergleichen) oder das entsprechende Alkanol mit Alkoxy (ζ. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen) als Substituent(en) an dem Alkylrest davon und ein Alkylat eines Metalls, wie es oben angegeben ist -(z. B. Natriumalkylat, Kaliumalkylat, Calciumalkylat, Bariumalkylat und dergleichen), wobei jedes davon von einem Alkohol abgeleitet ist. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls auf übliche Weise solvolysiert.

Bei den ElimiQierungsreaktionen, d. h. der Solvolyse, der

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Hydrazinolyse, der Reduktion und bei dem kombinierten Verfahren, umfassend die Iminohalogenierung, die Iminoverätherung und die Solvolyse, handelt es sich um konventionelle Verfahren, wie sie für die Eliminierung der Acylgruppe in einem Acylaminorest von Penicillin und Cephalosporinverbindungen angewendet wird und diese Reaktionen können unter ähnlichen Bedingungen wie die Eliminierungsreaktion bei Penicillin und Cephalosporin durchgeführt werden. So werden beispielsweise die Iminohalogenierungs- und die Iminoverätherungsreaktionen vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt und die Solvolyse läuft ab, wenn man einfach die Reaktionsmischung auf Wasser oder eine ■■Mischung aus einem hydrophilen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol una dergleichen) und Wasser gieiit una erforderlichenfalls eine Säure oder Base, wie sie oben an Hand von Beispielen angegeben worden ist, zugibt.

Die bei der obigen Eliminierungsreaktion erhaltene erfindungsgemäße Verbindung (II) kann auch als Schlüssel-Zwischenprodukt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) verwendet werden. Das heißt, durch Einführung einer von derjenigen der Verbindung (I¹) verschiedenen Acylgruppe in 1-substituiertes-$- Amino-2-azetidinon (II) kann ein neues i-substituiertes-3-Acylamino-2-azetidinon (I) mit einem anderen antimikrobiellen Aktivitätsspektrum als die Verbindung (Γ) hergestellt werden.

(4-) Verfahren_4_i_£iv)__rif_(III)

Die Verbindung (III) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (IV) einer Eliminierungsabbaureaktion unterwirft. Geeignete Verfahren, die zur Durchführung dieser Eliminierungsreak-

ion angewendet werden können, sind die konventionelle Solvolyse, »ie ζ. B. die Hydrolyse (z. B. eine saure oder basische Hydro-Lyse) und die Reduktion (z. B. eine chemische oder katalytische Deduktion), die in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbiniung (IV) nach Wunsch gewählt werden kann. Die Solvolyse, beispielsweise die Hydrolyse, wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure oder einer Base auf übliche Weise durchgeführt. Dafür

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. fc-τ-ν-

geeignete Beispiele sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens 3 angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für Reduktionsmittel für die Durchführung der chemischen Reduktion und für Katalysatoren für die Durchführung der katalytischen Reduktion sind ebenfalls die gleichen, wie sie oben bei der Erläuterung des Verfahrens 3 angegeben worden sind. Dis Abbaureduktion wird in der Regel in der //eise durchgeführt, äail man die Verbindung (IV) mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel auf konventionelle Weise reduziert. Die Reaktionsbedingungen, beispielsweise das zu verwendende Lösungsmittel una die Reduktionstemperatur, werden je nach dem angewendeten Reduktionsverfahren und/oder der Art der Verbindungen (IV) und/oder (III) ausgewählt. Im allgemeinen wird bei dem katalytischen Reduktionsverfahren vorzugsweise ein Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Äthylacetat oder dergleichen, verwendet. Bei dem Verfahren, bei dem eine Kombination aus einer Metallverbindung und einer Säure verwendet wird, wird die Säure im allgemeinen als Lösungsmittel verwendet, erforderlichenfalls wird jedoch ein Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton und dergleichen, verwendet. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen speziellen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühleqbä. Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die wie vorstehend beschrieben hergestellte Verbindung (III) kann ebenfalls als Schlüssel-Zwischenprodukt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I¹) verwendet werden.

(5) Verfahren_5£_(V)^_-(VI)

Nach diesem Verfahren wird die Verbindung (VI) hergestellt durch Hydrolysieren der Verbindung (V) oder einem Derivat an Carboxy ds von. Beispiele für Carboxyderivate der Ausgangsverbindung sind die gleichen wie sie oben bei der Erläuterung von "A" der Verbindung (I) angegeben worden sind. Di.e Hydrolyse wird auf übli-

he Weise durchgeführt. Das heißt, ein geeignetes·Verfahren, das zur Durchführung dieser Hydrolyse angewendet werden kann, wird in Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt, für die ntsprechende Beispiele bei der Erläuterung des Verfahrens 3 bei

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der Hydrolyse angegeben worden sind. Obgleich die Reaktionstemperatur keinen Beschränkungen unterliegt, kann sie in Abhängigkeit von den bei der Umsetzung angewendeten Hydrolysebedingungeη ausgewählt werden und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur^je nach Art des verwendeten Lösungsmittels oder des anderen Reagens durchgeführt .

(6) Yerfahren_§2_(VII)__r^_(VIII)

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (VIII) hergestellt werden durch Reduzieren der Verbindung (VII) oder eines Derivats davon an der Carboxygruppe. Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (VII) sind die gleichen wie sie oben bei der Erläuterung für "A" der Verbindung (I) angegeben worden sind. Bei der Reduktion wird die Umsetzung nach einem konventionellen Verfahren durchgeführt, beispielsweise durch katalytische Reduktion, durch Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall, wie Eisen, Zinn oder Zink, und einer Säure, z. B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergleichen) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure oder dergleichen), einer Kombination aus einer Legierung (wie Natriumamalgam, Aluminiumamalgam und dergleichen), einem Metall (wie Zink, .Zinn, Eisen und dergleichen) oder einem Salz davon (wie Zinkchlorid, Zinn(ll)chlorid, Eisen(IIl)- oder Eisen(II)chlorid und dergleichen) und Wasser, einer Alkalilösung oder eines Alkohols (wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol), einer Hydraζinverbindung (wie Phenylbiydrazin oder Hydrazin), einer Kombination aus Titanchlorid und Chlorwasserstoffsäure, eines Alkaliborhydrids, wie Natriumbortiydrid und Kaliumborhydrid, Diboran oder einer elektrolytischen Reduktion.

Geeignete Beispiele für Katalysatoren für die katalytische Reluktion sind die gleichen wie sie oben bei der Erläuterung des Katalysators für das Verfahren 2 angegeben worden sind. Die Reiktionsbedingungen für diese Reduktion, beispielsweise das

verwendete Lösungsmittel und die angewendete Reaktionstemperatür, können in Abhängigkeit von der angewendeten Reduktionsmethode beliebig ausgewählt werden. Im allgemeinen wird vorzugsweise ein Lösungsmittel, wie Wasser, ein Alkohol, wie er oben genannt ist, Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, lyridin und dergleichen verwendet und außerdem kann auch die Säure,wie oben angegeben, als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen speziellen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt .

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (X) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IX) oder eines Derivats davon an der Carboxygruppe mit einem Acylierungsmittel. Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung sind die gleichen, wie sie oben bei der Erläuterung für "A" der Verbindung (I) angegeben worden sind. Beispiele für Acylierungsmittel, die in der erfindungsgemäßen Reaktion geeignet sind, sind die gleichen, wie sie oben bei der Erläuterung der Acylierungsmittel für das Verfahren 1 angegeben worden sind. Die Reaktionsbedingungen, beispielsweise das verwendete .Lösungsmittel und die angewendete Reaktionstemperatur, sind ebenfalls praktisch die gleichen wie -sie oben bei der Acylierung für das Verfahren 1 angegeben worden sind. Die erfindungsgemäße Acylierung umfaßt auch den Fall, daß die Ausgangsverbindung (IX) freie Hydroxy- und/oder Hydroxyiminogruppe(p) aufweist, die gelegentlich ebenfalls acyliert ist (sind).

(8) Verfahren

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XII) hergestellt wer den durch Umsetzung der Verbindung (XI) oder eines reaktionsfähigen Derivats davon an der Carboxygruppe mit einem nucleo-

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philen Agens der Formel R^-H, worin R^ den Rest eines nucleophilen Agens bedeutet oder einen Salz davon. Das nucleophile . Agens der Formel R^-H, worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat, das als Reagens verwendet werden kann, umfaßt ein Atnin, beispielsweise ein primäres und sekundäres Amin, eine Thiolverbindung bzw. eine Hyaroxyverbindung. Beispiele für Reste des nucleophilen Agens sind aliphatisches Kohlenwasserstoffamino (ζ. B. Alkylamino, Alkenyl&mino und dergleichen), dialiphatisches Kohlenwasserstoffamino (ζ. B. Dialkylamino und dergleichen), aromatisches Amino (ζ. B. Phenylamino, Tolylamino, Uaphthylamino und dergleichen), heterocyclisches Amino (Thienylamino, Thiadiazolylthio, Triazolylthio und dergleichen) und ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, substituiert durch eine aromatische oder heterocyclische Gruppe, sowie aliphatisches Kohlenwasserstoff-

hio (oder -oxy), aromatisches Thio (oder Oxy), heterocyclisches Thio (oder Oxy) und aliphatisches Kohlenwasserstoffthio (oder -oxy), substituiert durch eine aromatische oder hetero-

yclische Gruppe, wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffrest gesättigt oder ungesättigt und verzweigt oder teilweise eye Iisiert sein kann und der aliphatische Kohlenwasserstoffrest, der aromatische Ring und der heterocyclische Ring durch minaestens

inen möglichen Substituenten substituiert sein können.

eeignete Beispiele für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, eine aromatische Gruppe, eine heterocyclische Gruppe, inen aliphatischen Kohlenwasserst offrest, substituiert durch

ine aromatische oder heterocyclische Gruppe, sind die gleichen wie sie oben bei der Erläuterung der Definitionen für R₁ angegeben worden sind. Besonders geeignete Beispiele für den Rest sines nucleophilen Agens sind bei der Erläuterung der Verbindung

XII) angegeben.

'.n dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das nucleophile Agens 'ür die oben angegebene Thiol-oder phenolische Hydroxyverbindung .n Form eines Salzes, beispielsweise eines Alkalimetallsalzes wie eines Natrium-, Kaliumsalzes und dergleichen) und eines !rdalkalimetallsalzes (z. B. eines Magnesium-, Calciumsalzes und .ergleichen) verwendet werden. Wenn die Thiolverbindung ein

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freies Amino als Substituent aufweist, kann die aminosubstituierte Thiolverbinuung in Form des Salzes der Aminogruppe mit einer Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen) und einer organischen Säure (wie Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen), verwendet werden. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt. 'Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind beliebige Lösungsmittel, die keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausüben, insbesondere Wasser, Aceton, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen, unter denen die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden können.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise in Gegenv/art

iner Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydfoxids (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), eines 3rdalkalimetallhydroxids (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen), eines Alkalimetallcarbonate (wie Natriumcarbonat und dergleichen), eines Erdalkalimetallcarbonats (wie alciumcarbonat und dergleichen), eines Alkalimetallalkylats (wie Natriumalkylat, Kaliumalkylat und dergleichen), eines Erdalkalimet allalkylats (wie Calciumalkylat, Bariumalkylat umi d.erleichen), eines organischen Amins (wie Trimethylamin und derleichen), eines basischen Ionenaustauscherharzes und dergleichen, durchgeführt werden. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Beschränkung und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur lurchgeführt.

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9:_(ΧΙΙΙ)

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXV) hergestellt werden durch Entfernung der Schutzgruppe an der endständigen Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxygruppe in der Acylamino gruppe in der 3-Stellung der Verbindung (XIII) oder einem Derivat an der Carboxygruppe davon. Beispiele für Schutzgruppen an dem endständigen Amino, Hydroxy und Carboxy sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung einer Schutzgruppe für die Verbindung (IV) angegeben worden sind einschließlich der Beispiele der Ester der Carboxygruppe (d.h. von verestertem Carboxy), wie sie bei der Erläuterung des Derivats an der Carboxygruppe für die Verbindung (I) angegeben worden sind.

Die geeigneten Verfahren, die bei der erfindungsgemäßen Reaktion angewendet werden können, sind die üblichen einschub ich einer üblichen Solvolyse, einer üblichen Reduktion, eines konventionellen Verfahrens unter Verwendung eines Schwermetalls und dgl., die in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindung (XIII) ausgewählt werden· Die Solvolyse und Reduktion kann praktisch auf die gleiche Weise durchgeführt werden wie dies bei der Erläuterung des Abbaue liminierungsverf ahrens für das Verfahren 4- dargestellt worden ist. Geeignete Beispiele für Schwermetalle, die in dem unter Verwendung eines Schwermetalls durchgeführten Verfahren verwendet werden, sind Kupfer, Zink und dgl.

Obgleich bezüglich der Reaktionstemperatur keine spezifische Beschränkung besteht und eine bevorzugte Temperatur in Abhängigkeit von der Art der zu entfernenden Schutzgruppe und der krt des verwendeten Verfahrens angewendet werden kann, wird iie Umsetzung in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperabur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. Durch lie erfindungsgemäße Reaktion wird die Schutzgruppe an der sndständigen Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxygruppe in dem !Lcylaminorest in der 3-Stellung der Ausgangsverbindung (XIII)

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entfernt unter Bildung der entsprechenden freien Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxygruppe und wenn es sich bei dem Substituenten in der 1-Stellung der Ausgangsverbindung (XIII) des Derivats an der Carboxygruppe um einen Ester handelt, wird auch dieser Ester in die entsprechende freie Carboxygruppe umgewandelt, was ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fällt.

l0i)_Verfahren_10:_(XV2

Nach diesem Terfahren kann die Verbindung (XVI) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XV) oder ihres Derivats an der Carboxygruppe mit einem Halogenierungsmittel.

Beispiele für das Derivat an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XV) sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung für die Verbindung (II) angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für Halogenierungsmittel sind Halogen, wie Chlor, Brom und dgl., Unterhalogenige Säure oder ihre Alkylester, wie Unterchlorige Säure, tert.-Butylhypochlorit und dgl., N-Halogenamid, wie ET-Bromacetamid, N-Jodacetamid, N-Bromsuccinamid, N-Chlorsuccinimid, N-Chlorphthalimid und dgl., ein Kupfer(I)halogenid, wie Eupfer(l)chlorid, Kupfer(I)-bromid und dgl., und Fyridiniumhydrobromid-Perbromid, Dioxandibromid und dgl., und dgl.

Die Umsetzung wird in der Hegel in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, gehören beliebige Lösungsmittel, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, wie z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Essigsäure, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dgl.

Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungs-

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temperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.

1l:_(XVII) -₌-±_

Fach diesem Verfahren kann die Verbindung (XVIII) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XVII) oder eines Derivats an der Carboxygruppe davon mit einem Acylierungsmittel Bei den Derivaten an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XVII) handelt es sich um die gleichen wie diejenigen, die bei der Erläuterung der Verbindung (I) angegeben worden sind.

Beispiele für Acylierungsmittel, die in der erfindungsgemäßen Reaktion verwendet werden können, sind die gleichen Beispiele, wie sie bei der Erläuterung der Acylierungsmittel für das Verfahren 1 angegeben worden sind. Die Acylierung des erfindungsge mäßen Verfahrens wird auf übliche Weise durchgeführt und die Reaktionsbedingungen, beispielsweise das zu verwendende Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur, sind praktisch die gleichen wie diejenigen, die bei der Acylierung in dem Verfahre] 1 angewendet worden sind.

(pO

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XX) hergestellt werden durch Oxydieren der Verbindung (XIX) oder eines Derivats an der Carboxygruppe davon. Bei den Derivaten an der Oarboxygruppe der Ausgangsverbindung (XIX) handelt es sich um die gleichen wie sie bei der Erläuterung für die Verbindung (I) angegeben worden sind.

Die Oxydation wird bei der erfindungsgemäßen Umsetzung auf übliche Weise mit einem konventionellen Oxydationsmittel durchgeführt, das eine -S-Gruppe zu einer -S-Gruppe oxydieren kann· Beispiele für geeignete Oxydations- 0 mittel sind eine anorganische Persäure oder ein Salz davon

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(z.B. Perjodsäure, Perschwefelsäure und dgl. oder das Natrium- oder Kaliumsalz davon), eine organische Persäure oder ein Salz davon (z.B. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perameisensäure, Peressigsäure, Chlorperessigsäure, Trifluorperessigsäure und dgl, oder das Natrium- oder Kaliumsalz davon und dgl.), Ozon, Wasserstoffperoxid, Harnstoff-Wasserstoffperoxid und dgl.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Verbindung durchgeführt, die ein Metall der Gruppe Vb oder VIb des Periodischen Systems der Elemente enthält, wie z.B. Wolframsäure, Molybdänsäure, Vanadinsäure und dgl., oder eines Salzes davon mit einem Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium und dgl.), einem Erdalkalimetall (z.B. Calcium, Magnesium und dgl.) oder Ammonium und dgl. oder Vanadinp ent oxid.

Die Oxydation wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, Chloroform, Methylenchlorid, einem Alkohol (z.B. Methanol, Ithanol und dgl.), Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die erfindungsgemäße Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Bezüglich der Reakt ions temperatur bestehen keine speziellen Beschränkungen und die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt.

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXII) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXI) oder eines Derivats an der Carboxygruppe davon mit einem Arylhalogenid der Formel R'-X', worin B' Aryl bedeutet, das durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Nitro und verestertes Carboxy substituiert ist, und X¹ Halogen bedeutet. Bei den Derivaten an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XXI) handelt es sich um die gleichen wie sie in der Erläuterung für die

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Verbindung (I) angegeben worden sind.

Geeignete Beispiele für Aryl in dem durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Nitro und verestertes Carboxy substituierten Aryl für E* sind die gleichen wie sie oben bei der Erläuterung der Definitionen von R«^ und Rp~ fü> die Verbindung (XXII) angegeben worden sind und geeignete Beispiele für Halogen sind Chlor, Brom und dgl. Zu Beispielen für den Ester in dem veresterten Carboxy gehören ferner die gleichen wie sie bei der Erläuterung des Esters für die Definition von A für die Verbindung (I) angegeben worden sind.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, N,N-Dimethy!formamid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die erfindungsgemäße Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise in einer Base, z.B. einer anorganischen oder einer organischen Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.), einem Erdalkalimetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dgl.), einem Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat und dgl.), einem Erdalkalimetallcarbonat (wie CaI-ciumcarbonat und dgl.), einem Alkalimetallalkylat (wie Natriumalkylat, Kaliumalkylat und dgl.), einem Erdalkalimetallalkylat (wie Calciumalkylat, Bariumalkylat und dgl.), einem organischen Amin (z.B. Trimethylamin und dgl.), einem basischen Ionenaustauscherharz und dgl., durchgeführt. Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine speziellen Beschränkungen und die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei. Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXIV) hergestellt

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werden durch Umsetzung der Verbindung (XXIII) oder seines Derivats an der Carboxylgruppe mit einer Carbonylverbindung der Formel R""-C=O , worin E"' und R"", die gleich oder

^NRⁿ'

voneinander verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeuten, oder einem Acetal oder Ketal davon und anschließendes Reduzieren des dabei erhaltenen Produktes. Bei den Derivaten an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XXIII) handelt es sich um die gleichen wie sie bei der Erläuterung des Derivats an der Carboxygruppe für "A" in bezug auf die Verbindung (I) angegeben worden sind.

Beispiele für Alkyl in einer Carbonylverbindung sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und dgl., die durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Alkoxycarbonyl und Halogen (Chlor, Brom und dgl.) substituiert sein können, und Beispiele für Aralkyl sind Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, ffaphthy!methyl und dgl., deren Arylrest durch mindestens einen Substituenten aus der oben angegebenen Substituentengruppe substituiert sein kann. Geeignete Beispiele für die Carbonylverbindung sind ein Aldehyd, z.B. ein Alkanaldehyd (wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Valeraldehyd und dgl.) und ein Aralkanaldehyd (wie Benzaldehyd) und ein Keton (wie Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Methylpropylketon, Methylphenylketon, Methyltolylketon und dgl.).

Das dabei erhaltene Produkt, das durch Umsetzung der Verbindung (XXIII) oder eines Derivats an der Carboxygruppe davon mit der Carbonylverbindung hergestellt werden kann, kann der nachfolgenden Reduktion unterworfen werden mit oder ohne Isolierung desselben·

In der folgenden Reaktion wird die Reduktion auf* übliche Weise durchgeführt einschließlich der praktisch gleichen Verfahren und Reaktionsbedingungen (Lösungsmittel, Temperatur und dgl.),

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wie sie bei der Erläuterung der Reduktion für das Verfahren angegeben worden sind. Die erste Stufe dieser Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dioxan, Methanol, Äthanol, ΝγΝ-Dimethylformamid oder dgl. Die Carbonylverbindung in der Flüssigkeit kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Es besteht keine spezielle Beschränkung bezüglich der Reaktionstemperatur, die ge nach Art der verwendeten Carbonylverbindung und des verwendeten Reduktionsmittels ausgewählt wird,und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.

Bei dieser Reaktion kann im Verlaufe der Umsetzung oder der Nachbehandlung das Derivat an der Carboxygruppe in das entsprechende Carboxy umgewandelt werden, -C- kann durch Reduk-

NOH tion in -CH- umgewandelt werden und der Substituent Halogen

NH₂

kann durch Dehalogenierung in Wasserstoff überführt werden. Der oben angegebene Fall fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

)_Verf ahrenjj? :_(XXV ) ^-^ _(XXVI) ·

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXVI) hergestellt werden durch Reduzieren der Verbindung (XXV) oder seines Derivats an der Carboxygruppe. Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XXV) sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung der Verbindung (I) angegeben worden sind.

Bei dieser Reaktion wird die Reduktion auf übliche Weise durchgeführt und Beispiele für geeignete Reduktionsmittel und Reduktionsbedingungen sind die gleichen wie sie bei der Erläuteruni der Reduktion in dem Verfahren 6 angegeben worden sind.

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16.) Verfahren^6:__(XXVII)

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXVIII) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXVII) oder seines Derivats an der Carboxygruppe mit einer Aminverbindung der Formel Ep₁₇-IiH₂, worin R₂^ die oben angegebenen Bedeutungen hat. Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XXVII) sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung der Verbindung (I) angegeben worden sind.

Beispiele für die Alkoxygruppe und den Alkanoylrest in Alkanoyl amino in den Definitionen für R^n in der Aminverbindung sind die gleichen wie sie in der obigen Erläuterung der Verbindung (XXVII) angegeben worden sind· Bei der Umsetzung kann die Aminverbindung (E₂O-NH₂) in Form ihres Salzes mit einer Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.) und einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure und dgl.) verwendet werden und in diesem Falle wird die Umsetzung vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxide (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), eines Erdalkalimetallhydroxids (wie Calciumhydroxid und dgl.) und dgl durchgeführt. Die Eeaktion wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele.für geeignete Lösungsmittel sind Wasser und ein hydrophiles Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol und N,N-Dimethylformamid sowie jedes beliebige andere Lösungsmittel, welches die erfindungsgemäße Eeaktion nicht nachteilig beeinflußt. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXX) hergestellt werden durch Acylieren der Verbindung (XXIX) oder ihres

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Derivats an der Carboxygruppe mit einem Acylierungsmittel. Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe der Ausgangsver-Mndung (XXIX) sind die gleichen wie sie in der Erläuterung der Verbindung (I) angegeben worden sind.

Beispiele für das Acylierungsmittel und die Acylgruppe in Acylamino für E₂Q sind die bei der Erläuterung des Verfahrens angegebenen Beispiele. Die bei der Acylierungsreaktion angewendeten Bedingungen, beispielsweise das Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur, sind ebenfalls die gleichen. Dieses Verfahren wird auf übliche Weise durchgeführt und es kann unter praktisch den gleichen Bedingungen (in bezug auf Lösungsmittel, Reaktionstemperatur und dgl.) durchgeführt werden, wie sie oben bei der Erläuterung des Verfahrens 1 angegeben worden sind.

;18^)_Verfahren_18:_(XXXI) ^-^ .(X^¹I).

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXXII) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXXI) oder ihres Derivats an der Carboxygruppe mit einer Hydroxyalkansulfonsäure der Formel HO-C-SO^H oder eines Salzes davon, worin

und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XXXI) sind die gleichen wie sie oben bei der Erläuterung der Verbindung (I) angegeben worden sind.

Beispiele für Alkyl in den Definitionen von R^₂ und R„ für das obige Reagens, die Hydroxyalkansulfonsäure, sind bei der Erläuterung der Verbindung (XXXII) angegeben. Ein Beispiel für die Salze der Hydroxyalkansulfonsäure ist ein Salz mit einem Metall, wie z.B. einem Alkalimetall (wie Natrium, Kalium und dglO» einem Erdalkalimetall (z.B. Calcium, Magnesium und dgl.)

6 Q ü ö 1 b / 1 2 3 9

Die als Reagens verwendete Hydroxyalkansulfonsaure kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Carbonylverbindung der Formel R-J₀-G-R₂₂ (worin R₂₀ und R₂-, die oben angegebenen

02 η OO 52 OO O

Bedeutungen haben) mit Schwefliger Säure oder einem Salz davon (z.B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz davon). Ferner kann die Verbindung (XXXII) auch hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXXI) mit der obigen Carbonylverbindung und anschließend mit Schwefliger Säure oder einem Salz davon und dies fällt ebenfalls in den Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, hydrophile Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ν,Ν-Dimethylformamid und dgl. und eine Mischung davon sowie jedes andere Lösungsmittel, welches die erfindungsgemäße Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Bezüglicl der Reaktionstemperatur besteht keine besondere Beschränkung und die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Im Verlaufe der Umsetzung kann die Amino gruppe der Verbindung (XXXI) mit der Hydroxyalkansulfonsaure reagieren, die in die entsprechende disubstituierte Aminogruppe [-N(-0-SO₂H)₉

oder ein Salz davon] umgewandelt wird, ein Fall, der ebenfalls in den Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens fällt.

Wenn die Hydroxyalkansulfonsaure als Reagens verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Alkaii- oder Erdalkalimetalls durchgeführt.

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Verfahr en 19.1 £ζρρ:ΐ)

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXXIV) mit einer veresterten Carboxygruppe (-COOK™ und -COOR^, worin R-,q und R₂^ eine Gruppe bedeuten, die von einem Veresterungsmittel abgeleitet ist) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindurjg

(XXXIII) mit einem üblichen Veresterungsmittel.

Beispiele für die veresterte Carboxygruppe der Verbindung

(XXXIV) sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung des Esters für das Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung

(I) angegeben sind einschließlich eines Silylesters, eines aliphatischen Esters, eines einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Esters. Bei dem Veresterungsmittel kann es sich um irgendein konventionelles Mittel handeln, das eine Carboxygruppe verestern kann unter Bildung einer veresterten Carboxygruppe. Beispiele für geeignete Veresterungsmittel sind eine Halogenidverbindung, z.B. ein Alkylhalogenid (wie Methylgodid, Ithylbromid, Äthyljodid, Propylbromid und dgl.), ein Alkenyl- oder Alkinylhalogenid (wie Allylbromid, liethallylbromid, Eropinylbromid und dgl.)» ein substituiertes Alkylhalogenid, z.B. ein Alkanoyloxyalkylhalogenid (wie Acetoxymethylchlorid, Acetoxyäthylchlorid, Acetoxypropylbromid und dgl.), ein Aroylalkylhalogenid (z.B. Phenacylbromid und dgl.), ein Aralkylhalogenid (z.B. Benzylchlorid, Phenäthylchlorid) und dgl.; ein Dialkylsulfat (z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Dipropylsulfat und dgl.); ein Alkylsulfonat (z.B. Methylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Äthyl-4-brombenzolsulfonat und dgl.); ein Halogenformiat, z.B. ein Alkylhalogenformiat (wie Methylchlorformiat, Äthylchlorformiat, Eropylchlorformiat und dgl.), ein Alkenyl- oder Alkinylhalogenformiat (wie Allylchlorformiat, Propinylchlorformiat und dgl.); ein Diazoalkan (z.B. Diazomethan, Diazoäthan und dgl.); sowie eine Hydroxyverbindung, z.B. ein Alkohol, beispielsweise ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, 2-Chloräthanol, 2,2,2-Trichloräthanol, Butanol, 1-Cyclopropyläthanol und dgl.), ein Cycloalkanol (wie Cyclopropanole

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Cyclopentane!_t Cyclohexanol, Borneol, Adamantanol und dgl.) und ein Aralkanol (wie Benzylalkohol, Diphenylmethanol, Phenäthylalkohol und dgl.) und dgl.

Wenn in diesem Verfahren eine Hydroxyverbindung als Veresterungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise solcher durchgeführt, wie sie bei der Erläuterung des Kondensationsmittels für das Verfahren 1 angegeben sind. Im Verlaufe der Reaktion kann das Wasserstoffatom in der Hydroxygruppe der Ausgangsverbindung (XXXIII) durch eine Gruppe ersetzt werden, die von einem Veresterungsmittel abgeleitet ist, d.h. die Hydroxygruppe kann beispielsweise alkyliert, aralkyliert und dgl. werden· Die oben erwähnten Fälle fallen ebenfalls in den Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, Aceton, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylformamid, Äther und dgl., durchgeführt. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine speziell» Beschränkung und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungetemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt .

20^)_Verfahren_20:_(XXXV2

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXXVI) hergestellt werden durch Oxydieren der Verbindung (XXXV) oder ihres Derivats an der Carboxygruppe. Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XXXV) sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung für die Verbindung (I) angegeben worden sind. Die erfindungsgemäße Oxydation wird auf übliche Weise durchgeführte

Beispiele für Oxydationsmittel, die verwendet werden können, sind die Beispiele, wie sie für die Oxydationsmittel für das Verfahren 12 angegeben worden sind. Die Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens wird auch unter praktisch den gleichen

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~⁷⁵~ 252994

Bedingungen (z.B. in bezug auf Lösungsmittel, Reaktionstemperatur und dgl.) durchgeführt, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens 12 angegeben sind.

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXXVIII) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXXVII) oder ihres Derivats an der Carboxygruppe mit einem Diazotierungsmittel und anschließende Solvolyse des dabei erhaltenen Diazoniumsalzes.

Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XXXVII) sind die gleichen wie sie in der Erläuterung der Derivate an der Carboxygruppe für "A" in bezug auf die Verbindung (I) angegeben worden sind.

Geeignete Beispiele für Diazotierungsmittel, die in der Reaktior verwendet werden können, sind Distickstofftrioxid, Salpetrige Säure oder ein Derivat davon, beispielsweise ein Alkylester (z.B. Methylnitrit, Äthylnitrit, Amylnitrit und dgl.), ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit und dgl.) und ein gemischtes Anhydrid (z.B. Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid, Nitrosylschwefelsäure, Nitrosylessigsäure und dgl.). Die Diazotierung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel,durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat.

Das durch Umsetzung der Verbindung (XXXVII) oder eines Derivats an der Carboxygruppe davon mit einem Diazotierungsmittel gebildete Diazoniumsalz wird solvolysiert durch Behandeln der Reaktionsmischung selbst oder des daraus isolierten Diazoniumsalzes unter sauren Bedingungen in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dgl.)pdei

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einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.). Bezüglich der Heaktionstemperatur besteht keine Beschränkung und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

In der erfindungsgemaßen Reaktion wird die Aminogruppe in der Ausgangsverbindung (XXXVII) zuerst diazotiert und dann wird das dabei erhaltene Diazoniumsalz zu der entsprechenden Hydroxygruppe solvolysiert. Dann kann je nach Art des verwendeten Diazotierungsmittels die Verbindung (XXXVIII) oder ein Derivat an der Carboxygruppe davon hergestellt werden durch Diazotieren der Verbindung (XXXVII) oder eines Derivats an der Carboxygruppe davon in einer Stufe unter sauren Bedingungen, d.h. in einem sauren Lösungsmittel aus der Gruppe der oben angegebenen flüssigen anorganischen oder organischen Säuren und einer Mischung aus der anorganischen oder organischen Säure und dem Lösungsmittel wie oben angegeben, wobei die Verbindung (XXXVIII) ohne Jede spezifische Solvolysebehandlung erhalten wird.

22.) Verfahren 22: (XXXIX) —^- (XXXX)

Fach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXXX) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung ("XTXIX) oder eines Derivats an der öarboxygruppe davon mit einem Arylhalogenid der Formel R¹¹X', worin R" Aryl, das durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Nitro, verestertes Carboxy und heterocyclische Gruppe substituiert sein kann, und X¹Halogen bedeuten·

Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XXXIX) sind die gleichen wie sie oben bei der Erläuterung der Verbindung (I) angegeben sind. Geeignete Beispiele für Aryl in dem Aryl, das durch mindestens einen Substituenten aue der Gruppe Nitro, Verestertes Carboxy und heterocyclische

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Gruppe substituiert sein kann, für R^, sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens 13 (in bezug auf die Erläuterung der Verbindung XXII) angegeben worden sind. Weitere Beispiele für Ester in dem veresterten Carboxy sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Esters für die Definition von A in bezug auf die Verbindung (I) angegeben worden sind. Beispiele für die heterocyclische Gruppe sind in der Erläuterung für die Verbindung (XXXIX) angegeben. Die Umsetzung wird unter praktisch den gleichen Bedingungen (in bezug auf Lösungsmittel, Reaktionstemperatur und dgl.) durchgeführt, wie sie bei der Erläuterung der Reaktion für das Ver fahren 13 oben angegeben worden sind.

Nach dieser Reaktion kann die Verbindung (XXXXII) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXXXI) mit einem Alkylierungsmittel.

Beispiele für geeignete Alkylierungsmittel sind ein Alkanol (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butanol und dgl.), ein Diazoalkan (z.B. Diazomethan, Diazoäthan und dgl.), ein Dialkylsulfat (z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Dipropylsulfat und dgl.), ein Alkyltosylat (z.B. MethyItοsylat, Äthyltosylat und dgl.) und dgl. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Äther, Dimethylformamid und irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.

Wenn ein Diazoalkan, Dialkylsulfat oder Alkyltosylat als Alkylierungsmittel in der erfindungsgemäßen Reaktion verwendet wird, werden in der Regel sowohl die Carboxy- als auch die Hydroxygruppen der Verbindung (XXXXI) alkyliert, wenn jedoch ein Alkanol als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird die Carbpxyeruppe der Verbindung (XXXXI) selektiv alkyliert. Wenn

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als Alkylierungsmittel in dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Dialkylsulfat oder Alkyltosylat verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base (wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.) und einer organischen Base (wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin und dgl.) durchgeführt _t und wenn ein Alkanol als Alkylierungsmittel in der erfindungsgemäßen Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines üblichen Kondensationsmittel, wie z.B. 1-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol, durchgeführt.

Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und sie kann in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Verbindung (XXXXI) und des verwendeten Alkylierungsmittels in geeigneter Weise gewählt werden. Wenn in der erfindungsgemäßen Umsetzung beispdel sweise ein Diazoalkan verwendet wird, kann die Reaktion unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ablaufen.

24.) Verfahren 24: (XXXXIII) ± (XXXXIV)

Nach dieöem Verfahren kann die Verbindung (XXXXIV) hergestellt werden, indem man die Verbindung (XXXXIII) einer Reaktion zur Eliminierung der Amino schutz gruppe unterwirft. Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion wird auf übliche Weise, d.h. unter praktisch ähnlichen Bedingungen wie sie für die Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe der Verbindung (XIII) in dem Verfahren 9 beschrieben worden sind, durchgeführt,

Beispiele für die Schutzgruppe sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung in bezug auf die Verbindung (IV) oben angegeben worden sind. Bei dieser Reaktion kann dann, wenn'die Ausgangsverbindung (XXXXIII)eine weitere geschützte Amino-, geschützte Hydroxy- und/oder geschützte Carboxygruppe aufweist, diese geschützte Gruppe bei der Reaktion eliminiert und in die ent-

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sprechende Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxygruppe überführt werden, deren Reaktion ebenfalls in den Rahmen des erfindungs gemäßen Verfahrens fällt.

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXXXVI) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXXXV) mit einem Reagens, das aus der Gruppe Hydrazid, Hydroxyalkylamin und Aralkylamin oder ein Salz davon ausgewählt wird.

Beispiele für geeignete Hydroxyalkylamine sind Hydroxyäthylamin, Hydroxypropylamin und dgl. und Beispiele für geeignete Aralkylamine sind Benzylamin, Phenäthylamin und dgl. Beispiele für geeignete Hydrazid-, Hydroxyalkylamin- oder Aralkylaminsalze sind das Salz einer organischen Säure (z.B. das Acetat, lialeat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) und das Salz einer anorganischen Säure (z.B. das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und dgl.).

Die erfindungsgemäße Reaktion kann unter praktisch ähnlichen Bedingungen wie sie bei der Erläuterung der Acylierung der Verbindung (II) in dem Verfahren 1 angegeben worden sind, durchgeführt werden.

Nach-diesem Verfahren kann die Verbindung (XXXXVIII) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXXXVII) mit einer veresterten Alkencarbonsäure.

Beispiele für den Alkenrest in der veresterten Alkencarbonsäure sind Alkenyl, das verzweigt sein kann, wie z.B. Alkyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 1-Pentenyl_t Isopropenyl, Methylpropenyl, Methylbutenyl, Methylpentenyl, Xthylpropenyl, Äthylbutenyl und dgl», und Beispiele für den Esterrest darin können

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einen nicht-reaktiven Ester in dem Ester umfassen, wie bei der Erläuterung des Esters in bezug auf die Verbindungen (I) ♦ (I¹) und (II) angegeben.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Hegel in einem Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Dimethylformamid und dgl., durchgeführt. Die erfindungsgemäße Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base (wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.) und einer organischen Base (wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin und dgl.)_tdurchgeführt werden. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine speziell Beschränkung und die Umsetzung kann unter Kühlen oder unter Erwärmen durchgeführt werden.

27_<.)__Verfahren_27:_(XJQCXVII)_ ^_r^-_ fXXXXIX)_

Die Verbindung.(XXXXIX) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXXXVII) oder eines Salzes davon mit.einer veresterten aliphatischen Kohlenwasserstoffcarbonylessigsäure oder einem Salz davon.

Beispiele für den aliphatischen Kohlenwasserstoffrest in der veresterten aliphatischen Kohlenwasserstoffcarbonylessigsäure sind die gleichen wie sie oben bei der Erläuterung desjenigen in Acyl in bezug auf die Verbindung (I) angegeben worden sind. Geeignete Beispiele für die veresterte aliphatische Kohlenwasserstoffcarbonylessigsäure sind eine veresterte Alkanoylessigsäure, wie veresterte Acetyl-, Propionyl-, Butyrylessigsäure und dgl. Die Beispiele für den Esterrest in der veresterten aliphatischen Kohlenwaeserstoffcarbonylessigsäure können auch einen nicht-reaktiven Ester in dem Ester umfassen, wie bei der Erläuterung des Esters in bezug auf die Verbindungen (I), (I¹) und (II) angegeben.

6 G 9 b^! 1 b / 1 ü d ü

252994 I

Zu geeigneten Salzen der Verbindung (XXXXVII) gehören das Salz einer organischen Säure (z.B. das Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) und das Salz einer anorganischen Säure (z.B. das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und dgl.) und zu einem geeigneten Salz eines Alkanoylessigsäureesters gehört auch das Salz einer anorganischen Base (z.B· das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.).

Die erfindungsgemäße Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Methanol, Äthanol, Propanol, Äther, Aceton, Benzol, Toluol und irgendein anderes Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion ausübt. Die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base (wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.) und einer organischen Base (wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin und dgl.) durchgeführt. Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine speziellen Beschränkungen und die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.

Die auf diese Weise hergestellte Verbindung (XXXXIX) umfaßt auch ein Isomeres der Verbindung (XXXXIX), worin E„ durch eine Acylaminogruppe mit einem Alkylidenaminorest ersetzt ist, der durch eine veresterte Carboxygruppe substituiert ist.

28^)J/erfahren_28:QC.XXXXIl2 _-~^. I^xP2Xra)_

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung(XXXXXVII) hergestellt werden durch Reduziren der Verbindung(XXXXXII).

Die Reduktion wird auf übliche Weise durchgeführt, in dei? eine Nitro- und Azidogruppe zu einer Aminogruppe reduziert werden kann einschließlich des Reduktionsverfahrens, wie es für die Reduktion in bezug auf das Verfahren I5 beschrieben worden ist.

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Eine geeignete Reduktion, die auf die erfindun^sgemäße Reaktion angewendet werden kann, ist z.B. eine chemische Reduktion unter Verwendung eines Metalls (wie Zinn, Zink, Eisen und dgl.) und einer Säure (wie Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.) oder eine katalytische Reduktion in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium auf Kohle, Raney-ITickel, Platinoxid und anderer konventioneller Katalysatoren. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol und dgl., durchgeführt. Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine speziellen Beschränkungen und sie kann entsprechend der Art der verwendeten Verbindung(XXXXXII) und der angewendeten Reduktionsverfahren in geeigneter Weise ausgewählt werden.

29^)_-_(a)__Verfahren_29 - Ia^r

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXXXXIV) hergestellt werden durch Reduzieren der Verbindung (XXXXXIII). Die Reduktion wird auf übliche Weise durchgeführt. Eine geeignete Reduktion, die für die erfindungsgemäße Reaktion anwendbar ist, ist beispielsweise die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid und dgl.). Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung ausübt, wie z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Chloroform, Benzol, Toluol und dgl., durchgeführt. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung und sie kann entsprechend der Art der verwendeten Verbindung (XXXXXIII) und der Art der angewendeten Reduktionsverfahren in geeigneter Weise ausgewählt werden.

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXXXXVl) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXXXXV) oder ihres Derivats an der Carboxygruppe mit einem Aralkylamin unter

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reduktiven Bedingungen.

Geeignete Beispiele für Aralkylamin sind Benzylamin, Phenäthylamin und dgl., wobei der Benzolring durch mindestens einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann. Beispiele für die Derivate an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XXXXXV) sind die gleichen wie sie in der Erläuterung des Derivats an der Carboxygruppe für "A" in bezug auf die Verbindung (I) angegeben worden sind.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird unter reduktiven Bedingungen, d.h. durch Umsetzung der Ausgangsverbindung (XXXXXV) mit einem Aralkylamin in Gegenwart eines konventionellen Reduktionsmittels oder durch Umsetzung der Ausgangsverbindung (XXXXXV) mit einem Aralkylamin und anschließendes Reduzieren des dabei erhaltenen Produktes mit einem konventionellen Reduktionsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind ein Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid und dgl.) und es können auch andere konventionelle Reduktionsmittel und Reduktionsverfahren, wie in bezug auf das Verfahren 16 erläutert, angewendet werden.

Wenn die Reaktion durch Umsetzung der Verbindung (XXXXXV) mit einem Aralkylamin und anschließendes Reduzieren des dabei erhaltenen Produktes durchgeführt wird, wird die Umsetzung der Verbindung (XXXXXV) mit einem Aralkylamin vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.) und einer organischen Base (wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin und dgl.)>durchgeführt. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Benzol, Toluol und dgl., durchgeführt. Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine speziellen Beschränkungen und sie kann entsprechend der Art der verwendeten Ver-

6 ο u υ ι b /1 ;ukj

■bindung (XXXXXV), des verwendeten Aralkylamine und der angewendeten Reduktionsbedingungen oder Reduktionsverfahren in geeigneter Weise ausgewählt werden.

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXXXXVIII) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXXXXVII) oder eines Derivats an der Carboxygruppe davon mit einem Trialkylamin.

Beispiele für Derivate an der Carboxygruppe sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung des Derivats an der Carboxygruppe für "A" in bezug auf die Verbindung (I) angegeben worden sind. Zu geeigneten Trialkylaminen gehören Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin und dgl. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Segel in einem Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Äther, Dimethylformamid und dgl., durchgeführt. Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine speziellen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

^1^)_Verfahren_.31.:_(XXXXX)_ ZT*"-

Nach diesem Verfahren kann die Verbindung (XXXXXI) hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXXXX) oder ihres Derivats an der Carboxygruppe mit einem Acylierungsmittel.

Die Derivate an der Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XXXXX) sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung des Derivats an der Carboxygruppe für "A" in bezug auf die Verbindung (I) angegeben worden sind. Die Acylierung wird auf' übliche Weise durchgeführt und die Umsetzung wird unter praktisch den gleichen Bedingungen (in bezug auf Lösungsmittel, Reaktionstemperatur und dgl.) wie für die Acylierung in bezug

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auf das Verfahren 1 angegeben, durchgeführt. Beispiele für geeignete Acylierungsmittel sind die gleichen wie sie bei der Erläuterung des Acylierungsmittels in bezug auf das Verfahren 1 angegeben worden sind.

Je nach Art der in den oben erwähnten Verfahren angewendeten Reaktionen kann die Carboxygruppe in das entsprechende Derivat an der Carboxygruppe überführt werden und/oder das Derivat an der Carboxygruppe kann im Verlaufe der Reaktion der Ausgangsverbindungen oder der Nachbehandlung der Reaktionsmischungen oder der Endverbindungen in die entsprechende freie Carboxygruppe überführt werden. Auf die gleiche Weise kann (können) die geschützte Gruppe(n) von geschütztem Carboxy, geschütztem Amino und/oder geschütztem Hydroxy in die entsprechende(n) Carboxy-, Amino- und/oder Hydroxygruppe(n) überführt werden. Die oben genannten Reaktionen fallen ebenfalls in den Rahmen der erfindungsgemäßen Verfahren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen antimikrobielle Aktivitäten gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen auf und sie eignen sich für die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch solche Mikroorganismen bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden. Für einige repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen werden nachfolgend die antimikrobiellen Aktivitäten gegenüber pathogenen Mikroorganismen in Form der minimalen Hemmkonzentration (M.I.C.) die wie nachfolgend angegeben auf konventionelle Weise bestimmt wurde,angegeben. Die nachfolgend angegebenen M.I.C.-Werte beziehen sich auf ng pro ml:

Verbindung (Endverbindung) gemäß Beispiel 39: Pseudomonas aeruginosa (3),

Verbindung gemäß Beispiel 51: Bacillus subtilis (.12,5), Verbindung gemäß Beispiel 112: Escherichia coli (60), Proteus vulgaris (^3), Staphylococcus aureus (60),

6098 15/12 89

Verbindung gemäß Beispiel 157: Bacillus subtilis (7,5), Staphylococcus aureus (7,5), Verbindung gemäß Beispiel 158: Bacillus subtilis (80), Staphylococcus aureus (80), Verbindung gemäß Beispiel 161: Escherichia coli (16), Proteus vulgaris (8), Staphylococcus aureus (8), Verbindung gemäß Beispiel 291: Escherichia coli (1,6), Proteus vulgaris (25)» Verbindung gemäß Beispiel 300: Pseudomonas aeruginosa (15)?

Escherichia coli (60), Verbindung gemäß Beispiel 400: Pseudomonas aeruginosa (32), Escherichia coli (16), Verbindung gemäß Beispiel 4-09: Escherichia coli (60), Proteus vulgaris (^-3), Staphylococcus aureus (60), Verbindung gemäß Beispiel 469: Bacillus subtilis (60), Escherichia coli (4), Staphylococcus aureus (4), Verbindung gemäß Beispiel 489: Pseudomonas aeruginosa (15), Escherichia coli (3,9), Proteus vulgaris (60),

Verbindung gemäß Beispiel 507: Pseudomonas aeruginosa (6,3),

Proteus vulgaris (25),

Verbindung gemäß Beispiel 5O8: Pseudomonas aeruginosa (6,3),

Proteus vulgaris (25),

Verbindung gemäß Beispiel 508: Pseudomonas aeruginosa (6,3),

Proteus vulgaris (25), Staphylococcus aureus (1,6), Verbindung gemäß Beispiel 5II: Bacillus subtilis (6), Escherichia coli (30), Staphylococcus aureus (60).

Die bevorzugten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste bzw. -grupp wurden oben im einzelnen definiert bzw, erläutert. Allgemein aus gedrückt sind bevorzugt Reste bzw. Gruppen mit 1 bis 18, besonders 1 bia 15, besonders 1 bis 12, besonders 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere bevorzugt sind niedere Gruppen mit 1 bis 6, besonders 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Als- Halogene sind allgemein bevorzugt Flor, Chlor, Brom und/oder Jod. Allgemein umfaßt der Begriff Carboxy auch Derivate davon wie Salze, Ester usw..

60981 S/1239

Wie bereits ausgeführt, sind die gemäß dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen neu. Besonders bevorzugt sind die neuen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

^Ra\

CHC _c H

worin die einzelnen Synbolc die folgenden Bedeutungen haben:

(1) R und R-, bedeuten jeweils Wasserstoff

el D

(2) R_Q bedeutet Wasserstoff und

9.

R-J₃ bedeutet Kohlenwasser stoff sulfonyl (z.B. Arensulfonyl, usw.),

(3) R„ und R-, bilden zusammen eine bivalente Acylgruppe,

die von einer Dicarbonsäure abgeleitet ist (z.B. Phthalsäur e, usw.),

(4) R bedeutet Wasserstoff und R, ist eine Acylgruppe der

Art, wie sie als Acylgruppe für das Symbol R^ erläutert ist, insbesondere eine der folgenden Acylgruppen:

(i) -, _/rv.

Rt. -CH (CH₉) O-fV C ~ CO-

worin bedeuten:

η eine ganze Zahl von O bis 4

Rj₃ Wasserstoff, oder Carboxy oder ein Derivat

davon (z.B. ein Salz, Ester usw.), 2
R-J₃ ist Hydroxy; Halogen; Azido; Amino;

- 88 -

6 O a U 1 Ii / U; υ J

aliphatisches Radikal-Amino wie

Alkylamino, Alkenylamino, Cycloalkylamino, usw.;

Arylamino;

Acylamino, wie aliphatisches Acylamino, (z.B. Alkanoylamino, usw.), aliphatisches Radikal-Oxy(thiοcarbonyl)amino (z.B. Alkoxy(thiocarbonyl)amino, usw.), Aryloxy-aliphatisches Acylamino (z.B. Aryloxyalkanoylamino, usw.), Aryl-aliphatisches Acylamino (z.B. Aralkanoyl-, amino, usw.), Aryloxy-aliphatisches Acylamino (z.B. Aryloxyalkanoylamino), heterozyklischesaliphatisches Acylamino (z.B. heterozyklisches Alkanoylamino, usw.), Aroylamino, usw.; substituiertes Ureido, wie N'-Arylureido, usv;.: substituiertes Thioureido, wie N'-Arylthioureido, usw.;
oder Arylthio;

^ ist Wasserstoff; Hydroxy; Amino;
Arylamino;

Acylamino, wie aliphatisches Acylamino (z.B. Alkanoylamino, usw.), aliphatisches Radikal-Oxy(thiοcarbonyl)amino (z.B. Alkoxy(thiocarbonyl)amino, usw.), Aroylamino, usw.; substituiertes Ureido, wie N'-Arylureido, usw. ;

oder substituiertes Thioureido, wie N¹-Arylthioureido, usw.;

ist Wasserstoff oder

4 und R-J₅ bilden zusammen Oxo;

Hydroxyimino; oder

substituiertes Hydroxyimino, wie Alkoxyimino,

usw.,

- 89 -

609815/1209

wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffteil substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten der Gruppe Carboxy oder Derivate davon (z.B. Salze, Ester, usw.), Halogen, Sulfo, und wobei die Aryl- und heterozyklischen Ringe substituiert sein können durch mindestens einen geeigneten Substituenten der Gruppe Nitro, Halogen, Carboxy oder Derivate davon (z.B. Salze, Ester, usw.).

(ii) R^ - C —CO-U. 5 b

worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

5
R-j: ist Oxo; Hydr oxyimino; ο der

substituiertes Hydroxyimino, wie aliphatisches Radikal-Oxyimino (z.B. Alkoxyimino, usw.), Aryl-aliphatisches Radikal-Oxyimino (z.B. Aralkoxyimino, usw.);

R^₃ ist Cyano; aliphatisches Radikal, wie Alkyl, usv/. ; Aryl;

heterozyklisches Radikal;

aliphatisches Radikal-Amino, wie Alkylarnino,

usw. j

Aryl-aliphatisches Radikal-Amino, wie Aral-

kylamino, usw.; oder

aliphatisches Radikal-Oxy, wie Alkoxy, usv/. ;

worin der aliphatische Teil substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten wie Hydroxy, Carboxy oder Derivate davon (z.B. Salze, Ester, usv/.) und der Aryl- und heterozyklische Ring substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten wie Hydroxy, aliphatisches Radikal-Oxy (z.B. Alkoxy, Alkenylox?;·, v.s\-^T.), *i° eine Carboxygruppe oder ein Derivat davoit< Arylaliphatisches Radikal-Oxy (z J3. Aralkoxy, usw.)·

*) tragen können i. qq

609815/1289

(iii) R^ -CO-

worin das Symbol die folgende Bedeutung hat:

R-£ ist Aryl;
Aryloxy;

Aryl-aliphatisches Radikal-Oxy, wie Aralkyloxy, usv;. ;
Arylamino;

heterozyklisches Radikal;
Guanidino; oder

substituiertes Guanidino, wie Acylguanidino (z.B. 3-Aralkanoylguanidino, usw.), usw.;

worin ein Aryl oder heterozyklisches Radikal substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten wie Nitro, Halogen, aliphatische; Radikal (z.B. Alkyl, usw.), aliphatisches Radikal-Oxy (z.B. Alkoxy), usw.;

(iv, R^-(CH₂) CH-(CH₂) _n--- CO-

R⁸

worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: n₂ und n·, sind jeweils ganze Zahlen von O bis 4, R-J₃ ist Wasserstoff;

aliphatisches Radikal, wie Alkyl; Aryl;

substituiertes Oxy, wie Aryloxy, usw. ; heterozyklisches Radikal; oder N-substituiertes Carbamoyl, wie N-Arylcarbamoyl, usw.,

worin das Aryl- und heterozyklische Radikal substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Hydroxy usw·. ) ;

- 91 - i

6 O 9 Ö15/1269 ' ·

R? ist Wasserstoff; Amino; Azido; Halogen; Hydroxy;

Carboxy oder Derivate davon (z.B. Salz, Ester, usw.);
SuIfο;

substituiertes SuIfο, wie Arylsulfo, usw.; aliphatisches Radikal, wie Alkyl, Alkenyl, usw.,

die substituiert sein können durch mindestens einen geeigneten Substituent aus der Gruppe Amino, geschütztes Amino, Azido, Kalogen, Hydroxy, Carboxy oder Derivate davon (z.B. Salze, Ester, usw.), Sulfo, Acyl (z.B. Aroyl), Ν,Ν-Disubstituiertes Amino (z.B. N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, usw.), Aryl, substituiertes Aryl, heterozyklisches Radikal, substituiertes heterozyklisches Radikal, usw.,

Aryl,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Nitro, Carboxy oder Derivate davon, Halogen, substituiertes Sulfonamido (z.B. aromatisches Ring-Sulfonamido (z.B. Benzolsulfonamid, usw.), das mindestens einen Substituenten tragen kann (z.B. Carboxy, Hydroxy usw.), usw.,

heterozyklisches Radikal,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Suteätenten aus der Gruppe aliphatisches Radikal, Aryl, heterozyklisches Radikal, Acylamino usw. \z.B. heterozyklisches Radikal, Alkyl-heterozyklisches Radikal, Aryl-heterozyklisches Radikal, Heterozyklus-heterozyklisches Radikal, Heterozyklusaliphatisches Acyl (z.B. Heterozyklus-Alkano}^!, us"¹·:."! Amino-heterozyklisches Radikal, Aryl-aliphatisches - 92 -

. 6 ο a ö ι ü /1;: ti -J

Acyl (z.B. Aralkanoyl, usw.), Amino-heterozyklisches Radikal, wobei Aryl und der heterozyklische Ring mindestens einen geeigneten Substitunten tragen können (z.B. Oxo, Halogen, usw.)Λ usw.,

Acyl,
wie Aroyl, usw.; aliphatisches Radikal-Oxy wie

Alkoxy, Cycloalkyloxy, usw., das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten,

Aryloxy,

dessen Arylring substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten der folgenden Gruppe: Nitro, Halogen, Acyl (z.B. Formyl, Alkanoyl, usw.), Acylamino (z.B^ Alkanoylamino, usw.), Aryl, Arylaliphatisches Radikal (z.B. Aralkylamine, usw.), und aliphatisches Radikal" (z.B. Alkyl, Alkenyl, usw.), das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten, fz.B. Carboxy oder Derivate davon (Salze, Ester, usw.), Amino, Hydroxy, Nitro, Hydroxyimino, substituiertes Hydroxyimino wie aliphatisches Radikal-Oxyimino, (z.B. Alkoxyimino, usw.), das substituiert sein kann durch Carboxy, usw., (N-Halö-N,N,N-triali]±atisch.es Radikalammonio)-aliphatisches Acylhydrazono (z.B. (N-halo-N,N,N-trialkylammonio)-alkanoylhydrazono, usw.), aliphatisches Ra~dikal-Thio-aliphatisch.es Acylamino (z.B. Alkylthioalkanoylamino, usw.), wobei der aliphatisch« Thio-Teil substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Amino, Carboxy, usw.), usw»;J

heterozyklisches Oxy;

aliphatisches Radikal-ThIο, . ,- ·

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe Amino, Carboxy, Acyl, Acylamino, usw.,vz.B. Alkylthio, Alkenyl-

- 93 -

609815/1289

thio, Acylamino-aliphatisches Radikal-Tniο (z.B. Aroylalkanoylamino-Alkylthiο, usw.), Acyl-aliphatisches Radikal-Thio (z.B. Aroyl-Alkylthio, N-Arylcarbamoylalkylthio, usw.), die mindestens einen geeigneten Substiuenten tragen können (z.B. Halogen, Nitro, usv/. M;

aliphatisches Radikal-Sulfinyl,

die substituiert sein können durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe substituiertes Carbamoyl usw. (z.B. Alkylsulfinyl, N-Arylcarbamoylalkylsulfinyl, usw.);

Arylthio,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe Carboxy usw.

heterozyklisches Thio,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten-Substituenten der Gruppe Amino, Hydroxy, Amino-aliphatisches Radikal, Acylamino-aliphatisches Radikal usw. (z.B. heterozyklisches-Thio, Aisinoalkyl-heterozyklisches-Thio, Alkanoylaminoalkylheterozyklisches Thio, usw.), das mindestens einen geeigneten Substituenten tragen kann (z.B. Hydroxy, usw.);

Arylamino,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten;

heterozyklisches-Amino,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Aryl, usw. (z.B. Oxo-substituiertes heterozyklisches Amino, Aryl-heterοzyklisches Amino, usw.);

mono- oder di-substituiertes Amino,

wie aliphatisches Radikal-Amino (z.B. Alkylamino, usw.), N-aliphatisches Radikal -N-geschütztes Amino

- 94 -

609815/1289

(z.B. N-Alkyl-N-geschütztes Carboxyamino, usw.), N-Substituiertes-N-Arylamino, z.B. N-aliphatisches Radikal-N-Arylamino (z.B. N-Alkyl-N-arylamino, usw.) N-Acyl-N-arylamino (z.B. N-Alkanoyl-N-arylamino, usw.), N-aliphatisches Radikal-N-Arylamino(z.B. N-Alkyl-N-Arylamino, usw.), worin der aliphatische Kohlenwasserstoffteil mindestens einen geeigneten Substituenten tragen kann, (z.B. Azido, Carboxy, usw.), N-substituiertes Sulfonyl-N-arylamino (z.B. N-Alkansulfonyl-N-arylamino, usw.);

Acylamino aus der Gruppe:

aliphatisches Acylamino (z.B. Alkanoylamino, usw.), das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Halogen, Amino, usw.);

aliphatisches Radikal-Oxy-aliphatisches Acylamino (z.B. Cycloalkyloxyalkanqi, usw.),

das substituiert sein kann durch mindestens einen

geeigneten Substituenten,

aliphatisches Radikal-Thio-aliphatisches Acylamino (Alkylthioalkanoylamino, usw.),

wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffteil substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Amino, Halogen, Carboxy, usw.),

Aryl-aliphatisches Acylamino,

wobei der Arylring substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe aliphatisches Radikal-Oxy, Aryloxy, usw. (z.B. Alkoxy-aralkanoylamino, Aryloxy-aralkanoylamino, usw.), wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffteil und der Arylring mindestens einen geeigneten Substituenten tragen können, z.B. Halogen, Aryl-aliphatisches Radikal-Oxyimino (z.B. Aralkoxyimino, usw.), Arylamino, Amino, Hydroxy, usw.;

- 95 -

609815/120ü

Arylamino-aliphatisches Acylamino- (z.B. Arylaminoalkanoylamino, usw.),

worin der Arylring und der aliphatische Kohlenwasserstoffteil substituiert sein können durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Halogen, Carboxy, Amino);

Aryloxy-aliphatisches Acylamino,

dessen Arylring substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten der Gruppe aliphatisches-Radikal (z.B. Alkyl, usw.), Aryl, Arylaliphatisches Radikal (z.B. Aralkyl, usw.), heterozyklisches Radikal, Acyl (z.B. aliphatisches Acyl, substituiertes Aroyl, heterozyklisches Carbonyl, usw.), Arylaliphatisches Radikal-Amino-aliphatisches Radikal (z.B. Aralkylaminoalkyl, usw.), usw., wie Aryloxyalkanoylamino, das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Halogen, Nitro, Carboxy, Pormyl, Carbazoyl, usw.);

Alkyl-aryloxyalkanoylamino,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Hydroxy, usw.);

Aryl-aryloxyalkanoylamino; Aralkyl-aryloxyalkanoylamino,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Hydroxyimino, Halogen, usw.);

Formyl-aryloxyalkanoylamino; Alkanoyl-aryloxyalkanoylamino; Aroyl-aryloxyalkanoylamino,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Nitro, Amino, Halogen, usw.);

- 96 -

609Ö15/12Ü9

" ⁹⁶ " 2629941

Alkylthioalkanoylaminoaroyl-aryloxy-aikanoylamino,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Halogen, Amino, Carboxy, usw.);

Alkyl thioalkylaminoaro3?-l-aryloxyalkanoylamino,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Amino, Halogen, usv/.)

(N-HaIo-N,N,N-trialkylammoniο)-alkanoylaminoaroyl-aryloxyalkanoylamino,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Halogen, usw.);

heterozyklisches-Carbonyl-aryloxyalkanoylamino,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Halogen, usv/.);

Aralkylaminoalkyl-aryloxyalkanoylamino,

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Alkoxy, Carboxy-Alkoxy, Carboxy, usw.);

heterozyklisch-Aryloxyalkanoylamino,

wobei der heterozyklische Ring substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Alkyl, Aryl, substituiertes (z.B. durch Halogen) Aryl, usw.), und der Alkanteil substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Halogen, Amino, usw.);

Diaryloxy-aliphatisches Acylamino (z.B. Diaryloxyalkanoylamino, usw.),

wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffteil substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneter

- 97 -

609815/12Ü9

Substituenten (z.B. Halogen, Amino, usw.);

Arylthio-aliphatisches Acylamino, (z.B. Arylthioalkanoylainino, usw.),

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Carboxy, usw.);

heterozyklisch-aliphatisches Acylamino,

wobei das heterozyklische Radikal mindestens einen geeigneten Substituenten tragen kann, z.B. ein aliphatisches Radikal (z.B. Alkyl, usw.), Aryl, das einen Substituenten tragen kann (z.B. Halogen, usw.), usw., und wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffteil mindestens einen geeigneten Substituenten tragen kann (z.B. Halogen, Amino, usw.);

He^erozykliseh-Heterozyklisch-aliphatinches Acjrlamino (z.B. Heterozyklisch-Heterozylclisch-Alkanoyl, usw.);

Heterozyklischthio-aliphatisches Acylamino (z.B. Heterozyklischthioalkanoylamino, usw.),

das substituiert sein kann durch mindestens einen geeigneten Substituenten, z.B. Hydroxy, Amino, aliphatische s Radikal (Alkyl), das mindestens einen geeigneten Substituenten tragen kann (z.B. Amino, usw.);

Acylamino-aliphatisches Acylamino, z.B. arylaliphatisches Acylamino-aliphatisches Acylamino, (z.B. Aralkanoylamino-alkanoylamino, usw.),

wobei der aliphatische Kohlenwasserstoffteil und/odei Arylring substituiert sein können durch mindestens einen geeigneten Substituenten (z.B. Amino, Halogen, Carboxy, us w. ) ;

Substituiertes Sulfinyl-aliphatisches Acylamino (z.B. Arylsulfinylalkanoylamino,

das substituiert sein kann durch mindestens einen - 98 -

-se- 252994!

geeigneten Substituenten (z.B. Carboxy, usvr.) ;

Substituiertes Sulfo-aliphatisches Acylamino, z.B. Arylsulfoalkanoylamino, usw.;

Ν,Ν-Disubstituiertes Amino-aliphatisehes Acylamino, z.B. (N-Aryl-N-ary]£ulfonylamino)-alkanoylamino, usw.);

Substituiertes Glyoxyloylamino, (z.B. Arylglyoxyloylamino, usw.);

Substituiertes-Oxalylamino, (z.B. Alkoxalylamino, Aralkylaminooxalylamino, usw.);

N-substituiertes Carbamoyl (z.B. N-Arylcar— bamoyl, usw.);

Guanidinocarbonylamino;

Substituiertes Sulfonamido, z.B. aromatisches Ringsulfonamido (z.B. Benzolsulfonamide, usw.) aliphatisches Kohlem^asserstoffsulfon^Lido (z.B. Alkansulfonamido, usw.),

das mindestens einen geeigneten Substituenten haben kann (z.B. Hydroxy, Carboxy, Halogen, usw..);

Substituiertes Ureido, z.B. Acylureido (z.B. N'-Aroylureido, usw.);

Substituiertes Aminoxy, wie Acylaminoxy, z.B. aliphatisches Acylaininoxy,

das substituiert sein kann durch Aryloxy (z.B. Aryloxyalkanoylaminoxy, usw.), Alkylidenaminoxy, das substituiert sein kann durch Aryl, heterozyklisches Radikal, (z.B. Alkylidenaminoxy, heterozyklisches-Alkylidenaminoxy, Ar alkylidenaminoxy, usw.), das mindestens einen geeigneten Substituenten haben kann (z.B. Carboxy oder ein Derivat davon, Alkoxy, usw.), worin der Aryl- und heterozyklische Ring zusätzlich substituiert sein kennen dnroh "Irdestens einen geeigneten Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder Derivate davon (z.B. Salze, Ester - - . - - 99 -

6 0 9 8 I b / 1 j 8 ¹J

-99- 2Β2994Ί

usw.), Amino oder geschütztes Amino, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Halogen, Nitro, Oxo, Carbazyl, Acyl £z.B. Alkanoyl (z.B. Formyl, Alkanoyl, usw.), usv/., aliphatisches Radikal (z.B. Alkyl, usw.), aliphatisches Radikal-Oxy (z.B. Alkoxy, usw.), Aryl, Aryl-aliphatisches Radikal (z.B. Aralkyl, usv/.), Acylamino (z.B. AIkanoylamino, usw.J, usv/.; und wobei der aliphatische Teil oder das Radikal 1-6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können und zusätzlich substituiert sein können durch mindestens einen geeigneten Sutstituenten aus der Gruppe Carboxy oder Derivate davon (Salze, Ester, usv/.), Amino oder geschütztes Amino, Azido, Nitro, Halogen, Hydroxy, SuIfο, usv/.

In der obigen Definition bezeichnet der Ausdruck heterozyklisches Radikal bevorzugt raonoaliphatische oder -aromatische heterozyklische Radikale, die 5 - 7-gliedrige Heterozyklen sein können und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und polyaliphatische oder -aromatische heterozyklische Radikale, beispielsweise mit Heterozyklus verschmolzenes Aryl, mit Keterozyklus verschmolzener Heterozyklus usv/., v/ob ei der Heterozyklus ein 5-7-gliedriger Heterozyklus sein kann und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthält.

In der Formel XX]CCXII steht das Symbol A bevorzugt für Aä
\ ρ

worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

Aa ist ¥asserstoff,

Aa ist Wasserstoff, ein aliphatisches Radikal (z.B. Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, usw.); oder" Aryl, die substituiert sein keinen durch mindestens einen geeig neten Substituenten aus der Gruppe Hydroxy oder ge-

-JtOX)

schütztes Hydroxy, Amino oder geschütztes Amino, Nitro, Halogen, aliphatisches Radikal, aliphatisches Radikal-Oxy (z.B. Alkoxy, usw.), aliphatisches Radikal-Thio (z.B. Alkylthio, usw.) usw., oder

Aa und Aa bilden zusammen aliphatisches Radikal-Methylen (z.B. Alkyliden, usw.), oder Cycloalkadienyü iden, und

Aa ist Carboxy oder ein Derivat davon (z.B. Salz, Ester, Azido, usw.), Cyano, Amino oder geschütztes Amino oder Hydroxy oder geschütztes Hydroxy.

Die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung können zur Verabreichung in üblicher Weise wie andere Antibiotika formuliert werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können dementsprech« in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form, die die aktiven Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung in Mischung mit einem pharmazeu-

- 100 -

609815/1289

tischen organischen oder anorganischen Träger oder Excipiens enthalten, die geeignet sind zur äußeren oder inneren Anwendung. Der aktive Bestandteil kann conpoundiert werden, beispielsweise mit üblichen Träger- oder Hilfsstoffen zu Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, wässrigen Suspensionen und anderen geeigneten Formen zur Verabreichung. Als Träger können beispielsweise verwendet werden Glukose, Lactose, Gum-Acacia, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxid, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Trägerstoffe, die für das Herstellungsverfahren geeignet sind, und in fester, halbfester oder flüssiger Form vorliegen. Zusätzlich können verwendet werden irgendwelche Hilfsstoffe, Stabilisiermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe und Geschmacks- und Geruchsstoffe. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung können auch Mittel zum Haltbarmachen oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch die aktiven Bestandteile in den gewünschten Zubereitungen hinsichtlich ilier Aktivität stabilisiert werden. Die Zubereitungen enthalten die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung in einer Menge als ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt auf den durch Bakterien infizierten Prozeß oder Zustand auszuüben. Die Dosis oder therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung schwankt in Abhängigkeit vom Alter und Zustand des jeweiligen zu behandelnden Patienten. Im allgemeinen wird täglich eine Dosis von etwa 0.5 bis 5 g, vorzugsweise 1 bis 2 g an aktiver Verbindung zur Behandlung von Krankheiten verabreicht, gegen die die Verbindungen der Formel I wirksam sind.

Anhand der nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

- 101 -

609815/1289

Beispiel 1

3-Amino-1-(£6-carboxy-4-hydroxybenzyl)-2-azetidinon (nachfolgend bezeichnet als 3-Aminolactacillansäure) (0.94 g), wurde in Wasser (10 ml) suspendiert. Anschließend wurde zu der Suspension ilatriumbicarbonat (0.80 g) gegeben. Zur Lösung wurde Aceton (10 ml) gegeben, und sie wurde dann auf -7⁰C abgekühlt, worauf Aceton (5 ml) enthaltend 2-Phenylacetylchlo.rid (0.80 g) zur Lösung gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde das Aceton unter vermindertem Druck ab- ; destilliert. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äther gewaschen und dann mit 10 ^iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Danach wurde zweimal mit Äthylacetat (15 ml) extrahiert. Die erhaltenen Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem ivlagnesium sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird vom Extrakt abdestilliert, und der erhaltene Rückstand mit einer geringen Menge eines Gemisches aus Äthylacetat und Äther behandelt, wobei 3-(2-Phenylacetamido)-lactacillansäure (0.53 g)» P. 134 bis 141° C erhalten wird.

Im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise wurden die nachfolgenden Verbindungen erhalten:

R₁

T"¹

(D

- 102 -

609815/1209

	R1 (Anm. 1)	κ A	p. (0C) (Zers.)
Beispiel	CH-CH-CHCONH- 3 2I Br	-CH -v__y— oh COOH	156 - 158
2	/7^\ *1 V V-CHCONH- NHCOOCH 7~y y	Il	146 - 148
3	y \- chconh~ SCH3	Il	159 - 162 ^
^ 4 a	\_\- CHCONH- Br	Il	I 173 - 175
i ; 5	(/ y-CHCONH- I // \\ 0—γ γ	Il	(Natriumsalz) 195 - 197
I i 6	^ y-CHCONH-	Il	(Natriumsalz} <·Ο co 186 - 189 4>-
7

AVi

VD

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CO VO

O CJ

η O co

ιη co

Γ»

CTl VO

rH

- 104 -

6 09815/1289 INSPECTED

	-	I	/~~^~\	t-l	Ih O	—	cn	I	in	2529941 ι Ο . I ι- rH	O
		W	YV U		•n		co	ES O O CN W O I		··
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Beispiel 57

N-Phenylglycylchloridhydrochlorid (492 mg) wurde in Methylenchlorid (10 ml) suspendiert, und die Suspension wurde auf -15° C abgekühlt. Zu der Suspension wurde auf einmal eine Lösung zugefügt, die durch Auflösen von 3-Aminolactacillansäure (472 mg) und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (2.03 g) in Methylenchlorid (17 ml) erhalten worden war. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, wobei die Reaktionstemperatur des Gemisches auf 0 bis -10° C gehalten wurde. Dann wurde nach Entfernung des Kühlbades noch 1.5 Stunden lang gerührt. Das Methylenchlorid wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung nacheinander gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und zum Rückstand wurde eine geringe Menge Aceton gegeben, wobei Kristalle von 3-(N-Phenylglycinamido)lactacillansäure (116 mg) F. 194 bis 194.5° C erhalten wurden. Das Filtrat wurde unter Kühlen stehen gelassen, wobei Kristalle der gleichen gewünschten Verbindung (60 mg) F. 193 bis 194.5° C erhalten wurden. Die Gesamtausbeute betrug 176 mg.

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach dergleichen Verfahrensweise erhalten.

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Beispiel 83

Ein Gemisch aus N,N-Dimethylformamid (320 mg) und Thionylchlorid (780 mg) wurde 30 Minuten auf 40 "bis 50° C erwärmt, und das überschüssige Thionylchlorid wurde aus dem Gemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid (10 ml) suspendiert. Zur Suspension wurde 4-Hydroxyphenylglyoxylicsäure (370 mg) unter Kühlen auf -15 bis -20⁰C gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Nachdem die Reaktionstemperatur des Gemisches auf -5 bis -10⁰C gestiegen war, wurde das Gemisch 10 Minuten gerührt, um eine klare Lösung enthaltend 4-Hydroxyphenylglyoxyloylchlorid zu erhalten. Anschließend wurde die Lösung auf -45 bis -5O⁰C abgekühlt, und es wurde tropfenweise eine Lösung von Triäthylamin (440 mg) und Methylenchlorid (2 ml) während 5 Minuten zugegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt. Zu'dieser Lösung wurde bei einer Temperatur von -45 bis -50 C auf einmal eine Lösung gegeben, die dadurch erhalten wurde, daß 3-Aminolactacillansäure (470 mg) und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1.2 g) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren während einer Stunde gelöst worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann noch 1.5 Stunden gerührt, wobei die Reaktionstemperatur nach Entfernung des Kühlbades langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Das Methylenchlorid wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde in einer 5 $igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat (10 ml) gewaschen. Dann wurden 50 ml Äthylacetat zu der Lösung gegeben, und die wäßrige Schicht wurde mit 5 Seiger Salzsäure unter ausreichendem Schütteln auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äthylacetat (20 ml) zweimal extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungs-

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mittel wurde aus der Lösung abdestilliert, wobei rohe Kristalle von 3-(4-Hydroxyphenylglyoxyloylamino)lactacillansäure (460 mg) erhalten wurden. Dieses Produkt (760 mg), das in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben erhalten worden war, wurde in Äthylacetat (3 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Verwendung von Silicagel der Kolonnenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit Äthylacetat wurden verschiedene Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, erhalten und gesammelt. Der Rückstand, der durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Eluat erhalten worden war, wurde in Aceton gelöst. Dann wurde eine Aceton-Lösung von Natrium-2-äthylhexanat zu der Lösung gegeben, wobei eine Lösung des Natriumsalζes der gewünschten Verbindung erhalten wurde. Dann wurde das Aceton aus dieser Lösung abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Äther pulverisiert, und das Pulver wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen, wobei 3-(4-Hydroxyphenylglyoxyloylamino)-lactacillansäure-Natriumsalz (170 mg), F. 220 bis 225°C erhalten wurde. Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise wie oben beschrieben erhalten:

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Beispiel 89

Natriumbicarbonat (0.453 g) wurde in Wasser (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt. Zur Lösung wurde 3-Aminolactacillansäure (0.427 g) und dann Aceton (10 ml) gegeben. Dann wurde zu dieser Lösung tropfenweise während 5 Minuten eine Aceton (5 ml)-Lösung von Buttersäureanhydrid (0.38 g' ) gegeben. Zum Reäktionsgemisch wurde Natriumbicarbonat (0.04 g) gegeben. Dann wurde 1.5 Stunden bei 5°0 gerührt. Das. Aceton wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert, und die wäßrige Schicht wurde mit Äther gewaschen und dann mit 10 56iger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 30 ml Äthylacetat extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (50 ml) und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingeengt, wobei Kristalle von 3-Butyramidolactacillansäure (112 mg), F. 178 bis 178.5⁰O (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 90

Pivaloylchlorid (0.350 g) wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde eine Lösung gegeben, die hergestellt worden war durch Auflösen von 4-Methoxyphenylglyoxylsäure (0.520 g) und Triäthylamin (0.290 g) in Methylenchlorid (10 ml). Das Lösungsgemisch wurde 1 Stunde reagieren gelassen, wobei eine Lösung eines gemischten Anhydrides mit 4-Methoxyphenylglyoxylsäure und Pivalinsäure erhalten wurde. Andererseits wurde N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (2.3 g) zu einer Suspension gegeben, die dadurch hergestellt worden war, daß 3-Aminolactacillansäure (0.680 g) in Methylen-.Chlorid (10 ml) suspendiert und diese Suspension eine.Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die erhaltene Lösung wurde zu der wie vorstehend beschrieben erhaltenen Lösung des gemischten Anhydrides gegeben, und das Reaktionsgemisch

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wurde 2 Stunden reagieren gelassen, wobei die Reaktionstemperatur auf -10 bis -15⁰C gehalten wurde. Das Methylenchlorid wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Me Lösung wurde mit 5 ^iger Salzsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Von der Lösung wurde das Lösungsmittel abdestilliert,und zum Rückstand wurde Diisopropylather (etwa 30 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das ausfallende Material wurde durch Filtration gesammelt, wobei ein Pulver (1.14 g) erhalten wurde. Dieses Pulver wurde in Äthylacetat (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Aktivkohle (0.11 g) behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 2 ml eingeengt, und durch Reiben der Wandung des Gefäßes, das die Lösung enthielt, wurden Kristalle erhalten. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einer geringen Menge Äthylacetat umkristallisiert, wobei Kristalle von 3-(4-Methoxyphenylglyoxy"loylamino)lactacillansäure (0.16 g), F. 178 bis 181⁰C (Zers.) erhalten wurden Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise wie vorstehend beschrieben erhalten:

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Beispiel 109

3-Aminolactacillansäure (0.944 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (60 ml) suspendiert, und zu dieser Suspension wurden N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (7.0 g) und N,N-Dimethylformamid (0.7 ml) gegeben, wonach das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Andererseits wurde zu einer trockenen Methylenchlorid (30 ml)-Lösung von Äthylehloroformat (0.523 g) tropfenweise während sieben Minuten unter Kühlen auf -5 bis -10 C eine trockene Methylenchlorid (30ml)-Lösung von N-Benzyloxyearbonyl-2-(2-thienyl)glycin (1.40 g) und Triäthylamin (0.485 g) gegeben, und dieses Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 20 Minuten gerührt, wobei eine Lösung eines gemischten Säureanhydrides erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurde während etwa 20 Minuten tropfenweise die wie oben beschrieben erhaltene Lösung gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Während 2 Stunden wurde unter Rühren die Reaktions-.temperatur dann langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser nacheinander gewaschen und dann getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert, wobei Kristalle von 3-j^2-(2-Thienyl)-N-benzyloxycarbonylglycinamidojlactacillansäure (1.40 g) erhalten wurden.

I.E. Absorptionsspektrum ^ cm""¹ (Flüssigkeitsfilm) : 1730, 1710, 1650

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt, wie sie vorstehend beschrieben wurde.

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Beispiel 111

2-(4-Methoxyphenyl)-2-methoxyiminoessigsäure (500 mg) und NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid (495 mg) wurden in einem Gemisch aus Chloroform (9 ml) und Dioxan (3 ml) gelöst, und die Lösung wurde 1.5 Stunden unter Eiskühlen gerührt. Zu der lösung wurde auf einmal eine Lösung gegeben, die dadurch hergestellt worden war, daß 3-Aminolactacillansäure (472 mg) und N,0-Bis-(trimethylsilyl)acetamid (1.22 g) in Chloroform (10 ml) gelöst wurden. Dann wurde das Reaktionsgemiseh 4 Stunden.bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert, und zum Rückstand wurde eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat gegeben. Each Rühren des Gemisches wurde die wäßrige Schicht abgetrennt, mit 10 folger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde vom Extrakt abdestilliert, und zum Rückstand wurde Äther gegeben, wobei rohe Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei Kristalle von 3- r2-(4-Methoxyphenyl)-2-methoxyiminoacetamidoJlactacillan säure (150 mg), P. 157 bis 161° C (Zers.) erhalten wurden.

Die folgende Verbindung wurde im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise erhalten, wie sie vorstehend beschrieben wurde:

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- 129 -

60981 5/1289

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60981 5/1289

Beispiel 113

3-Aminolactacillansäure (0.472 g) wurde in Methylenchlorid (10 ml) suspendiert, und zu dieser Suspension wurde bei Raumtemperatur N,O-Bis(trirnethylsilyl)acetamid (1.22 g) gegeben. Dann wurde die Lösung auf -15 G gekühlt. Zur Lösung wurde tropfenweise während 25 Minuten eine Methylenchloridlösung (10 ml) von Triäthylammoniumsalz des Säureanhydrides (935 mg) gegeben, das aus 2-Phenyl-2-sulfoessigsäure und Äthylchloroformat hergestellt worden war, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und dann weitere 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. V/asser (50 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 5 bis 6 eingestellt. Dann wurde die Lösung filtriert. Das Piltrat wurde konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde an einer mit einem nicht-ionischen Adsorptionsharz Amberlite XAD-4 (Warenzeichen, Hersteller: Rohm and Haas Co., Ltd.) (20 ml) gefüllten Kolonne adsorbiert, die vorher mit Methanol behandelt worden war. Die gewünschte Verbindung wurde mit Wasser eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und zum Eluat wurde Äthanol gegeben, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Eluat abdestilliert wurde. Zum Rückstand wurde Äthanol gegeben, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle von 3-(2-Phenyl-2-sulfoacet-

amido)lactacillansäure-Dinatriumsalz (120 mg) erhalten wurden. Außerdem
/wurde das Piltrat konzentriert, und das erhaltene ölige Materi al wurde mit Aceton behandelt, wobei pulverförmige Kristalle von 3-(2-Phenyl-2-sulfoacetamido)Iactacillansäure-Dinatriumsalz (0.45 g), P. H4 bis 152° G erhalten wurden.

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise erhalten:

- 131 -

60981Ö/1289

609815/1289

CD CD CD CD

cn

K5 CO co

Beispiel	Ri	A	■ P-(0C)	(Zers.)
114 ι	(( y- CHCONH- OH	-ch/\oh COOH	180 -	18 3
VjO I 115	^ .co ·	■ 1	196 -	199

CTi K) CD CD

Beispiel 116

2-(Benzo[dJisoxazol-3-yl)-N-benzyloxycarbonylglyein (652 mg) und Triäthylamin (202 mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran ( 8 ml) gelöst. Zur Lösung wurde 6-Chlor-1-(4-chlorbenzolsulfonyloxy)benzotriazol (69O mg) unter Rühren und Eiskühlung gegeben, und die Lösung wurde dann bei der gleichen Temperatur 3 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurde, während sie unter Eiskühlung gehalten wurde, eine Lösung gegeben, die durch Auflösen von 3-Aminolactacillansäure (472 mg) und Triäthylamin (202 mg) in einem Lösungsmittelgemisch aus Aceton und Wasser (1:1) (10 ml) erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde dann vom Reaktionsgemisch abdestilliert. Zum erhaltenen Rückstand wurde Wasser (20 ml) gegeben. Dann wurde Äthylacetat zu der Lösung gegeben, und die Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe von 1 η-Salzsäure unter Schütteln angesäuert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, worauf die wäßrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Äthylacetat-Extrakte wurden vereinigt. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein Rückstand (1.2 g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagel der Kolonnenchromatographie unterworfen. Es wurde mit Äthylacetat enthaltend 10 fi Methanol (500 ml) eluiert, wobei Fraktionen mit der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Der durch Konzentrieren des Eluats erhaltene Rückstand wurde mit Äther behandelt, wobei Kristalle von 3-{5-(BenzoCdIiisoxazol-3-yl)-N--benzyloxycarbonylglycina-

midq]lactacillansäure (180 mg), P. 159 bis 168° C erhalten wurden.

-134-

609815/1289

Die folgende Verbindung wurde im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt:

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- 135 -

609815/1289

	——■ ' ■ 1 —- ■ Beispiel Rl " <Anm· 1>	• *1 ^S, rpCH2CHCONH- ^V^L^ NHCOOCH2-^Jy H	A	p. (° C) (Zers.)	*
	σ» I1 '	"CH v-v 0H COOH	235 - 240
609815/1
CO CO

— 1*5 G —

Beispiel 118

3-Aminolactacillansäure (0.472 g) wurde in Wasser (20 ml) suspendiert, und zu der Lösung wurde Natriumbicarbonat (0.420 g) gegeben. Dann wurde zu der Lösung Aceton (20 ml) gegeben, und die Lösung wurde auf 0 bis 5° C abgekühlt. Dann wurde tropfenweise eine Acetonlösung (2 ml) enthaltend Phenylisocyanat (0.286 g) zugefügt. Dann wurde 2.5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Aceton wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde filtriert, um unlösliche Bestandteile zu entfernen.

Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann mit 10 j&iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Danach wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene Athylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Der .Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen und durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle von 3-(N'-Phenylureido)lactacillansäure (0.470 g), P. 167 bis 172° C erhalten wurden,

Beispiel 119

Gruanidinocarbohydraziddihydrochlorid (0.38 g) wurde in Wasser (2 ml) gelöst, und zur Lösung wurde Natriumnitrit (0.14 g) unter Kühlen auf 0 bis 5⁰C gegeben. Dann wurde die Lösung 15 Minuten lang gerührt, wobei eine Lösung von Guanidinocarbonylazid hergestellt wurde. Andererseits wurde 3-Aminoactacillansäure (0.240 g) in Wasser (7 ml) suspendiert, und zur Suspension wurde Natriumbicarbonat (0.170 g) gegeben. Die wäßrige Lösung wurde auf 0 bis 5⁰G gekühlt, und zu der Lösung wurde tropfenweise während 10 Minuten die wie oben beschrieben hergestellte Lösung von Gu ani d ino carbonyl a z. id gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden gerührt. Dann wurde - 137 -

609815/1289

-OT-

das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat (10 ml) gewaschen und konzentriert, bis die verbleibende Lösung transparent wurde. Dann wurde das Äthylacetat, mit dem die wäßrige Schicht gesättigt war, vollständig abdestilliert, ⁱwobei sich Kristalle abschieden. Die Kristalle enthaltende Lösung wurde eine Zeitlang stehengelassen, und danach wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 3-(Guanidinocarbonamido)-lactacillansäure (0.15 g), F. 206 bis 210° C erhalten wurde.

Beispiel 120

Eine Lösung enthaltend 2-Phenyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)glycin (1.42 g) und Thionylchlorid (15 ml) wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde dann von der Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde in Aceton gelöst. Zur Lösung wurde tropfenweise eine Lösung enthaltend 3-Aminolactacillansäure (1.0 g), Natriumbicarbonat (0.9 g), Wasser (40 ml) und Aceton (40 ml) unter Kühlen auf 0 bis 5°C gegeben Das Aceton wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, und die zurückbleibende Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde mit 10 ^iger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt, und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Ä.thylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der Äthylacetatlösung abdestilliert, und der erhaltene Rückstand (2.1 g) wurde in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen, wobei Kristalle von 3-[2-Phenyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-glycinamidojlactacillansäure (1.69 g), F. 130 bis 132⁰C (Zers.) erhalten wurden.

- 138 -

609815/1289

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt.

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- 139 -

609815/1289

	Beispiel 121	Rl	C	""^-«^-OCH-jCONH- -CH3	A	! COOH	# η	p.(0C) (Zers.)
	122		t[ JL CHCONH-	ti	234 - 236
	123	^\- CHCONH- COOH	Il	106 - 109 I
I I I	124	/T\\ (/ -y- OCH- CONH- NO2	Il	I 139 - Ϊ43
	125		(Dinatriumsalz) 209 - 214
	(Natriumsalz) 116

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60981 5/1289

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Beispiel 131

3-Aminolactaeillansäure (700 mg) wurde in trockenem Methylenchlorid (15 ml) suspendiert und zur Suspension wurde N,0-Bis-(trimethylsilyl)acetamid (3.6 g) gegeben. Dann wurde das Gemisch 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf -50 bis -4O⁰C abgekühlt, und zu dieser Lösung wurde auf einmal 2-(2-Pyridyloxy)acetylchioridhydrochlorid (630 mg) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde während 40 Minuten die Reaktionstemperatur langsam auf -10⁰C ansteigen gelassen, und das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde und dann eine weitere Stunde unter Eiskühlung gerührt. Das Methylenchlorid wurde rom Reaktionsgemisch abdestilliert, und zum Rückstand wurde eine 5 $ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung (25 ml) und Äthylacefet (30 ml) gegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetfennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 $iger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 3 eingestellt. Dann wurde die wäßrige Lösung 'mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die verbleibende wäßrige Schicht mit 10 ^iger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Dann wurde die wäßrige Lösung mit Äthylacetat mehrere Male extrahiert. Diese Äthylacetatschichtpn und die wie vorstehend beschrieben erhaltene Äthylacetatschicht wurden vereinigt, und die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der Äthylacetatschicht abdestilliert, und der erhaltene Rückstand (330 mg) wurde mit Äther pulverisiert. Das Pulver wurde mit Aceton gewaschen, wobei Kristalle von 3-[2-(2-Pyridyloxy)acetamido[Jlactacillansäure (130 g), i¹. 192.5 bis 193° C (Zers.) erhalten wurden.

- 142 -

60 9 815/1289

Beispiel 132

Ein Gemisch aus Ν,Ν-Dimethylformamid (292 mg) und Thionylchlorid (710 rag) wurde 30 Minuten auf 5O⁰C erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde vom Gemisch abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen. Zum Rückstand wurde Methylenchlorid (7 ml) gegeben. Dann wurde die Lösung auf 0 bis 5° C abgekühlt, worauf eine Lösung tropfenweise zugefügt wurde, die hergestellt worden war durch Auflösen von 2-(5_}6-Dihydro-2H-pyran-3-yl)-glycolsäure (455 mg) in Methylenchlorid (5 ml). Zum Reaktionsgemisch wurde während 10 Minuten unter Kühlen auf -50° C tropfenweise eine Methylenchloridlösung (5 ml) von Triäthylamin (600 mg) gegeben, und die Lösung wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösung wurde auf einmal ; zu einem Gemisch von 3-Aminolactacillansäure (472 g), N,0- ' Bis(trimethylsilyl)acetamid (1.22 g) und Methylenchlorid(10 ml) gegeben, welches vorher 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei -50⁰C und dann 2 Stunden weiterhin gerührt, wobei die Reaktionstemperatur langsam auf O⁰C ansteigen gelassen wurde. Das Lösungsmittel wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert, und zur verbleibenden Lösung wurde eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat und Äthylacetat gegeben. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit 10 $iger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt, und die Lösung wurde dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei Kristalle von 3-H2-(5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl)glycolamidollactacillansäure (80 mg) erhalten wurden.

I.R. Absorptionsspektrum ^cnT¹ (Nujol) : 1740, 1685, 1660

- 143 -

609815/1289

Beispiel 153

Zu einer Lösung von Methylenchlorid (10 ml) enthaltend Äthylchloroformat (216 mg) wurde tropfenweise unter Kühlen auf
-30⁰C ein Gemisch aus 2-(2-Bromacetamido)-2-phenylessig3^:iure (576 mg), Triäthylamin (200 mg), Ν,Ν-Dimethylbenzylamin (ein Tropfen) und Methylenchlorid (8 ml) gegeben, und das Reaktions gemisch wurde dann "bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Ein Gemisch von 3-Aminolactacillansäure (472mg), N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1.2 g), Methylenchlorid (10 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 ml), das eine Zeitlang bei Raumtemperatur gerührt und auf O⁰C gekühlt war, wurde auf einmal zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei die Temperatur des
Reaktionsgemisch.es auf -30⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei -25°C und dann eine weitere Stunde gerührt, wobei die Reaktionstemperatur langsam auf O⁰C ansteigen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und zum erhaltenen Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser gegeben. Dann wurde das Gemisch mit 10 pilger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen und dann mit Äthylacetat pulverisiert, wobei 3-[2-(2-Bromaeetamido)-2-phenyl-. acetamido]Iactacillansäure (400 mg) erhalten wurde. Außerdem wurde die gleiche Verbindung (188 mg) aus der Mutterlauge
gewonnen. Die Gesamtausbeute betrug 588 mg. P. 156 bis 161 C (Zers. ).

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach dem
gleichen Verfahren hergestellt:

-N-A .

(D - 144 -

609815/1289

CD O CD OC

cn

N3 OO CO

Beispiel	R1	A	P (0C) (Zera.)
134	^\- C=N-OCH2CONH- COOC2H5	-CH -^V OH COOH	(Natriumsalz) 157 - 160
135	fl\-CHCONH- CONH-yy	Ii	(Natriumsalz) 183 - 187
136	^\· CHCONH- COOC2H5	t	103 - 107
137	f^ä CHCONH- ■ V ι NHCOCH2Cl	Il	211 - 217
138	<fny CHCONH- S-CH0 0	Il	I.R. χ) Cm-1CNuJoI) 1740, 1720, 1665

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- 146 -

609815/1280

Beispiel 141

Ein Gemisch aus N-Phenylimidinodiessigsäure (537 mg), Ν,ΐί¹-Dicyclohexylcarbodiiuiid (495 mg), Chloroform (9 ml) und Dioxan (3 ml) wurde 1.5 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert, und zum Filtrat wurde auf einmal ein Gemisch von 3-Aminolactacillansäure (472 mg), Methylenchlorid (10 ml) und Ν,Ο-Bis (trimethylsilyl)acetarnid (1.2 g) gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Zur Lösung wurde eine wäßrige Hatriumbicarbonatlösung gegeben. Das Gemisch wurde mit 10 >iiger Salzsäure auf pH 4.0 eingestellt, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die verbleibende wäßrige Schicht wurde mit 10 ^iger Salzsäure auf pH 1 bis 3 eingestellt, und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei Kristalle von 3-(N-Carboxymethyl-N-phenylglycinamido)lactacillansäure (260 mg), 3?. 142.5 bis \. 145° C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 142

Eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 2-[4-(3-Brompropoxy)phenyl]essigsäure (300 mg) und Thionylchlorid (300 mg) in Chloroform (2 ml), wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde in trockenem Aceton (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise unter Kühlen auf 0 bis 5°C und Rühren zu einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war durch Auflösen von 3-Aminolactacillan— säure (240 mg) und Natriumbicarbonat (210 mg) in einem Gemisch aus Wasser (10 ml) und Aceton (10 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Aceton wurde vom Reaktionsgemisch abflestilliert, und ·??■* zurückbleibenden wäßrigen Schicht wurde Äthylacetat (30 ml)

- 147 -

609815/1289

gegeben. Das Gemisch wurde mit 10 $iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde dann mit Äthylacetat (20 ml) extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt und mit einer gesättigten wäßrigen ITatriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat ,getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand (510 mg) wurde mit Äther gewaschen, wobei Kristalle von 3-Jß-{4-(3-Brompropoxjphenylj acetamido^Jlactacillansäure (420 mg), F. 120 bis 123°C (Zers.) erhalten wurden.

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise erhalten.

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809815/1289

Beispiel 148

Ein Gemisch von 3-Aminolactacillansäure (472 mg), Ν,Ο-Bis-(trimethylsilyl)acetamid (1.2 g), Methylenchlorid (10 ml) und Ιί,Ιί-Dimethylformamid (1 ml) wurde 1 Stunde bei Raum temperatur gerührt. Die lösung wurde auf 0 bis 5 C abgekühlt, und dann wurde tropfenweise eine Methylenchloridlösung (3 ml) enthaltend Hexadecanoylchlorid (548 mg) zugefügt. Danach wurde das Reaktionsgemisch 1.5 Stunden bei der gleichen Temperatur und weiterhin 30 Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und zur verbleibenden Lösung wurden Äthylacetat und Wasser gegeben. Dann wurde das Gemisch mit 10 ^iger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die abgeschiedene Äthylacetatlösung wurde mit ¥fösser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert, wobei rohe 3-Hexadecanoylaminolactacillansäure (0.95 g) erhalten wurde. Außerdem wurde das Produkt (600 mg) der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel und durch Eluieren mit Äthylacetat unterworfen. Das Lösungsmittel wurde vom Eluat abdestilliert, wobei die gewünschte gereinigte Verbindung (110 mg) mit dem Schmelzpunkt 157 bis 161⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 149

Zu einer Lösung von 2-|)i-(2-Thenyliden)aminooxy[3-2-phenylessigsäure (400 mg), Triäthylamin (155 mg) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise während 5 Minuten bei Kühlung auf -2 bis OC eine Lösung gegeben, die hergestellt worden war durch Auflösen von Pivaloylchlorid (184 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml). Dann wurde das Gemisch 30 Minuten ■ gerührt. Zu dieser Lösung wurde auf einmal unter Kühlung auf -30⁰C eine Lösung von 3-Aminolactacillansäure (320 mg), H,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (825 mg) und Methylenchlorid (10 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2.5 ο turnen reagieren gelassen, wobei die Reaktionstemperatur langsam - 150 -

809815/1289

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auf 1O⁰C ansteigen gelassen wurde. Vom Reaktionsgemisch wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und die verbleibende Lösung wurde mit einer wäßrigen Katriumbicarbonatlösung und Äthylacetat versetzt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 folger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, wobei ein Rückstand (3CO mg) erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in Aceton gelöst. Dann wurde zu dieser Lösung Natrium-2-äthylhexanat gegeben, wobei Kristalle von 3_£2-fN-(2-Thenyliden)aminoox;^-2-phenylacetamidoJlactaeillan-

säure-Natriumsalz (160 mg) erhalten wurden.

I.R. Absorptionsspektrum ^ cm"¹ (Nujol) : 1730, 1650, 1600.

Beispiel 150

^-Aminolactacillansaure (355 mg)," Ν,Ο-Bis(trimethylsilyl)-acetamid (0.92 g) und Ν,Ν-Dimethylformamid (0.23 ml) wurden zu Methylenchlorid (7 ml) gegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Andererseits wurden 2-(2-Nitrophenoxy)-2-phenoxyessigsäure (380 mg), Triäthylamin (132 mg) und N,N-Dimethylbenzylamin (2 Tropfen) in Methylenchlorid (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf -30⁰C gekühlt. Zur Lösung wurde tropfenweise Äthylchloroformat (141 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 40 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde die wie oben beschrieben hergestellte Lösung schnell zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5.5 Stunden bei -40 bis -2O⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgeraisch unter vermindertem Druck abdestilliert, und zum Rückstand wurde Äthylacetat und eine wäßrige Natriumbicarboriatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht, die sich'abschied, wurde mit 10 ^iger Salzsäure auf pH T bis 2 eingestellt.

Dann wurde das Gemisch, mit Äthylacetat extrahiert. Der Extraki!

- 151 - j

609815/1289

wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel von der Lösung abdestilliert. Der erhaltene Rückstand (540 mg) wurde in einer geringen Menge Aceton gelöst, und es wurde Natrium-2-äthylhexanat zugefügt. Zur Lösung wurde Äther gegeben, und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit einem Lösungsmittelgemisch aus Äther und Aceton gewaschen, wobei Kristalle von 3-£2-(2-Nitrophenoxy)-2-phenoxyacetamidqJ-lactacillansäure-Natriumsalz (380 mg), F. 169 bis 172⁰G (Zers.) erhalten wurden.

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise erhalten:

- 152 -

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- 188

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15/1289	VJI ,166	U	(ι V-CHCONH- NHCOCONHCh9-Y y	Il •	$ 118 - 123 T^
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- 158 -

609815/1283

Beispiel 175

2-(j4— f3-(4-Nitrophenylthio)propoxyJ phenylessigsäure (260 mg) und Thionylchlorid (300 mg) wurden in Chloroform (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid wurden aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde in Aceton (1 ml) gelöst. Die Acetonlösung wurde tropfenweise unter Kühlung auf 0 "bis 5° C zu einer Lösung von 3-Aminolactacillansäure (180 mg), Natriumbiearbonat (160 mg), Wasser (5 ml) und Aceton (5 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann 45 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Aceton wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, und zum erhaltenen Rückstand wurde Äthylacetat (40 ml) gegossen. Dann wurde die Lösung mit 10 ^iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgeschieden, und die verbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (20 ml) extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung abdestilliert, wobei Kristalle von 3-[2~ R.~f3-(4'-liitrophenylthio)propoxyJphenyl2Jacetamidq]-lactacillansäure (400 mg), F. 142 bis 146⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 176

Eine trockene Tetrahydrofuran-Lösung (10 ml) enthaltend 2-£2-(2-Naphthoxy)acetamidooxyJ-2-phenylessigsäure (351 mg) und Triäthylamin (101 mg) wurde auf -1O⁰C gekühlt, und zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine trockene Tetrahydrofuran Lösung (5 ml) enthaltend Pivaloylchlorid (120 mg) gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf -30⁰C abgekühlt, und zu dieser. Lösung wurde auf einmal eine trockene Lösung von Lothyienc-hlorid (5 ml) enthaltend 3-Aminolactacillansäure (236 mg)

- 159 -

€098 Ϊ5Π 2Ü3

und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (600 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -1O⁰C und 1 Stunde bei O⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wurde vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, und zum Rückstand wurde eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10 $iger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und mit Äthylaeetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Äther pulverisiert, wobei Kristalle von 3- [2--f2-(2-Naphthoxy )acetamidooxyj -2-phenylacetamidq] lactacillansäure (340 mg), P. 109 bis 112⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 177

2-p>-0xo-3-(2-phenylacetamido)-1-azetidinylJ -3-methylbuttersäure (455 mg), Triäthylamin (151 mg) und N,N-Dimethylbenzylamin (2 Tropfen) wurden zu Methylenchlorid (10 ml) gegeben, und die Lösung wurde auf -30⁰C abgekühlt. Zu der Lösung wurde tropfenweise eine Methylenchloridlösung (5 ml) enthaltend Äthylchloroformat (163 mg) gegeben. Die Lösung wurde auf -40⁰C gekühlt, und zu der Lösung wurde auf einmal eine Lösung zugefügt, die hergestellt worden war durch Auflösen von 3-Aminolactacillansäure (389 mg), N,O-Bis-(trimethyleilyl)acetamid (1.0 g) und N,N-Dimethylformamid (0.25 ml) in Methylenchlorid (10 ml) und anschließendes 3-stündiges Rühren der Lösung bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde 1.5 Stunden unter Rühren reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, und zum Rückstand wurde Äthylacetat und eine wäßrige Hatriumbicarbonatlösung gegeben. Dann wurde die

wäßrige Schicht abgetrennt. Die erhaltene wäßrige Schicht wurde mit 1n-Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt, und durch - 160 -

609815/1289

Zugabe von Äthylacetat zu der Lösung wurde extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die verbleibende wäßrige Schicht wurde ebenfalls mit Äthylacetat extrahiert. Diese Äthylacetatschichten wurden vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Von der Lösung
wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und das erhaltene
Pulver .(480 mg) wurde mit Äther gewaschen, wobei Kristalle von 3-£2-C2-0xo-3-(2-phenylacetamido)-1-azetidinyl}-3-nethylbutyramidojlactacillansäure (359 mg)» F. 160 bis 164°C- (Zers.) erhalten wurden.

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt:

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- 161 -

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- 164 -

609815/1289

Beispiel 188

2-Methyl-5,6-dihydro-1,4-oxathiin-3-carbonsäure (0.320 g) wurde in Chlroform (10 ml) gelöst. Zur Lösung wurde eine trockene Lösung von Methylenchlorid (5 ml) enthaltend Thionylchlorid (7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann konzentriert, wobei eine Lösung eines Säurechlorides von 2-Methyl-5,6-dihydro-1,4-oxathiin-3-carbonsäure erhalten wurde. Andererseits wurde 3-Aminolactacillansäure (0.236 g) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) suspendiert, und zu der Suspension wurde Ν,Ο-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1.50 g) gegeben. Dann wurde das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurde tropfenweise unter Kühlen auf -5 bis O⁰C die wie oben beschrieben hergestellte Säurechloridlösung gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur und dann 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Äthylacetat und eine wäßrige liatrium-■ bicarbonatlösung wurden zum Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde genügend gerührt, worauf die wäßrige Schicht abgetrennt wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther gewaschen und mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Dann wurde die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein Pulver erhalten wurde. Heißes Äthylacetat (5 ml) wurde zum Pulver gegeben, und unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration aus der Lösung entfernt. Auf diese Weise wurde rohe 3-(2-Methyl-5,6-dihydro-1 ,4-oxathiin-3-carbonylamino)lactacillansäure (240 mg) erhalten. Dieses Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei die gereinigte gewünschte Verbindung (172 mg) erhalten wurde. P. 172.5 bis 175.0⁰C (Zers.). '

- 165 -

609815/1289

Abb

Beispiel 189

3-Aminolactacillansäure (0.708 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (20 ml) suspendiert. Zur Suspension wurde N,0-Bis-(trimethylsilyl)acetamid (2.0 g) gegeben, und das Gemisch
wurde eine Zeitlang gerührt, um es aufzulösen. Andererseits wurde N-[]j.-(3-Benzyloxycarbonyl-5-oxo-1 ,3-oxazolidin-4-yl)-butyryl·]succinimid (1.212 g) in Dioxan (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0 bis 5°C gekühlt. Zu dieser Lösung
wurde tropfenweise die oben erhaltene Lösung gegeben, und
das Gemisch wurde 6 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgeinisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Zu dem Rückstand wurden eine wäßrige 5 $ige Natriumbicarbonatlösung
und Äthylacetat gegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt
und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der Lösung abdestilliert, und das ölige Material (0.470 g) wurde unter Verwendung von Silicagel (10 g) der Kolonnenchromatographie unterworfen. Es wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol
(Volumenverhältnis 50 : 1) eluiert, und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Diese Fraktionen wurden vereinigt,' und das Lösungsmittel wurde
aus der Lösung abdestilliert, wobei 3-£4-(3-Benzyloxycarbonyl-5-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl)-butyramidoJlactacillansäure (0.100 g) erhalten wurde.

I.B, Absorptionsspektrum ^om"¹ (liujol) : 1730, 1720, 1700-1680, 1650.

- 166 -

809815/1289

Beispiel 190

3-Aminolactacillansäure (472mg), 2-(2-Propionylphenoxy)-essigsäure (458 mg) ur;d Äthylchloroformat (238 mg) wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 109 "beschrieben behandelt, wobei 3-[2-(2-Propionylphenoxy)acetamido] -lactacillansäure (40 mg), P. 114 bis 118° C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 191

3-Aminolactacillansäure (0.236 g), 2-jV-{4-Chlor-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)anilinomethylj-phenoxyJ-2-methylpro.pionsäure (0.610 g) und Thionylchlorid (7 ml) wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 120 beschrieben behandelt, wobei 3-Γ²-Γ⁴~ί⁴~
äthoxycarbonyl)anilinomethylj-phenoxy]-2-methylpropionamidoJ- -lactaciiXansäufe'(45Ö"mg)_f P. 76 bis 82⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 192

1_-(1-Methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-phenoxyacetamido- ^jaapJcidinqn (1.0 g) wurde in Methylenchlorid (40 ml) gelöst. Zur Lösung wurde N,N-Dimethylanilin (0.55 g) gegeben, und die Lösung wurde auf -35 bis -30⁰G abgekühlt. Unter Rühren wurde auf einmal Phosphorpentachlorid (0.94 g) zu der Lösung gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch 1.5 Stunden b/ei-^-der 'gleichen Temperatur gerührt. Methanol (0.9 g) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und die Lösung wurde dann 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Unter Erwärmen der Reaktionstemperatur auf 0 bis 5⁰C wurde Wasser (0.6 ml) zu der- Lösung gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde gerührt. Das-Reaktionsgemisch wurde dreimal (Gesamtvolumen: 10 ml) mit Wasser extrahiert, und diese wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und mit Natriumbicarbonat auf etwa pH 7 eingestellt Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat (10 ml) und danach mit Äthylacetat (5 ml·) gewaschen.

- 167 : ■ :

Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid ausgesalzen und dann mit Chloroform (8 ml) siebenmal extrahiert. Diese Chloroformextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel von der Lösung abdestilliert, wobei Kristalle von 3-Amino-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propeny"l)-2-azetidinon (0.34 g) erhalten wurden. Ein Teil dieses Produktes wurde mit p-Toluol sulfonsäure in üblicher Weise behandelt, wobei das p-Toluolsulfonsäuresalz der gewünschten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 169 bis 171⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 193

1-(1-Carboxy~2-methylpropyl)-3-phenylacetamido-2-azetidinon (I.52 g) und N,N~Dimethylanilin (2.15 g) wurden in Methylenchlorid (12 ml) suspendiert, und zur Suspension wurde Trimethylsilylchlorid (0.88 g) gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -50⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Phosphorpentachlorid (1.1 g) gegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden gerührt (die Reaktionstemperatur wurde während des Rührens auf etwa -30⁰C erhöht). Die Lösung wurde auf -5O⁰C abgekühlt, und n-Butylalkohol (1.85 g) wurde zu der Lösung gegeben. Dann wurde die Lösung 2 Stunden gerührt (während dieser Zeit wurde die Reaktionstemperatur auf etwa -3O⁰C erhöht). Die Lösung wurde dann wiederum auf -5O⁰C abgekühlt, und eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von Natriumbicarbonat (1.3 g) in Wasser (I5 ml) wurde zu dieser Lösung gegeben.

Hierbei wurde die Reaktionstemperatur auf etwa -25°C ansteigen gelassen. Die Lösung zeigte einen pH-Wert von etwa 3. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf-pH 4 eingestellt, und die wäßrige Schicht wurde .abgetrennt, und mit. Äther gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt", wobei die Temperatur der Lösung unter 25°C gehalten wurde. Zum erhaltenen Rückstand wurde

- 168 -

609815/1289

Isopropylalkohol (15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde filtriert, wobei ein unlöslicher Stoff und ein Filtrat erhalten wurde. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Diese Operation wurde zweimal wiederholt, wobei farbloses pulverförmiges 3-Amino-1-(1-carboxy-methyl propyl)-2-azetidinon (0.3 g) erhalten wurde. Diese gemäß dem obigen Verfahren in Isopropylalkohol unlöslichen Stoffe wurden vereinigt und in einer geringen Menge Y/asser gelöst. Die Lösung wurde mit 1 η-Salzsäure auf pH 2.5 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 25 C zur Trockne eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Isopropylalkohol in ähnlicher Weise wie oben beschrieben behandelt, wobei die gewünschte Verbindung (0.13 g) gewonnen wurde. Die Gesamtausbeute betrug 0.43 g. Dieses Produkt wurde in üblicher Weise behandelt, um das Salz der D-Campher-10-sulfonsäure herzustellen. Dieses Salz wurde aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristallisiert, wobei das D-Campher-10-sulfonsäure-Salz der gewünschten Verbindung erhalten wurde. P. 178 bis 183⁰C.

Beispiel 194

3-[[2-£4-(3-Benzamido-3-carboxypropoxy)phenylJ-2-(3-phenylthioureido)acetamidojlactacillansäure (7.2 g) wurde in Essigsäure (20 ml) gelöst, und zur Lösung wurde tropfenweise konzentrierte Salzsäure (2 ml) unter Kühlung und Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1.5 Stunden lang gerührt und in ein Gemisch von Eiswasser (50 ml) und Äthylacetat (50 ml) gegossen.

Das Gemisch trennte sich in eine Äthylacetatschicht und in eine wäßrige Schicht. Die Äthylacetatschicht wurde zweimal mit Eiswasser (20 ml) extrahiert. Diese wäßrige Schicht und die wie oben beschrieben erhaltene wäßrige Schicht wurden vereinigt und mit Äthylacetat (20 ml) gewaschen. Zur v:ä!?ri.~?r Schicht wurde ein schwach-basisches Anionenaustauscherharz

- 169 -

609 a 15/1289

Amberlite IR-45 (OH-Typ) (Warenzeichen, Hersteller: Rohm and Haas Co., Ltd.) (60 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Eiskühlung"gerührt und dann filtriert. Das Harz wurde mit Eiswasser (10 ml) gewaschen. Dann wurde die Y/aschlauge mit dem Piltrat vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Zum Rückstand wurde Methanol gegeben, und der Rückstand wurde durch Filtration gesammelt. Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen, v/obei 3-Aminolaetaeillansäure (0.59 g), P. 203 bis 206⁰C (Zers.)

erhalten wurde.

■ .

I.R. Absorptionsspektrum

^V cm"¹ (Nujol) : 1763, 1742

N.M.B« Absorptionsspektrum

'^δ ppm (D₂On-NaOD) : 2.89 (IH, d,d, J=3Hz, .6Hz)

3.79 (IH, t, J=6Hz)

4.22 (IH₅ d,d, J=3Hz, 6Hz)

5.26 (IH, s)

6.91 (2H, d, J=9Hz)

7.23 (2H₅ d, J=9Hz)

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Beispiel 19g

3-(2-Phenylacetamido)laetacillansäure wurde im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 193 beschrieben behandelt, wobei 3-Aminolactacillansäure erhalten wurde, die durch Vergleich des I.R. Absorptionsspektrums, des N.M.R. Absorptionsspektrums und des Schmelzpunktes mit denjenigen einer authentischen Probe identifiziert wurde.
- 170 -

609815/1289

Beispiel 1 96

3-r2-[~4-£3-(3-Phenylthioureido)-3-carboxypropoxyj-phenyl]-2-(3-phenylthioureido)acetamidcT]lactacillansäure (1.44 g) wurde in "Wasser (10 ml) suspendiert, und zur Suspension wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (0.56 g) gegeben. Die Lösung (pH 9) wurde 27 Stunden bei 30⁰C gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde durch Zugabe von Äthanol (50 ml) verdünnt, und die Lösung wurde unter Eiskühlung stehen gelassen, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde mit 5 ^iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde mit Natriumcarbonat auf pH 7.5 eingestellt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei das Pulver (0.75 g) erhalten wurde. Zum Pulver wurde Wasser (7 ml) gegeben, und das in Wasser unlösliche Material wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 3-Aminolactacillansäure (40 mg) erhalten wurde. Das Piltrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und die vereinigte Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, wobei rohe Kristalle von 3-Aminolactaeillansäure (123 mg) erhalten wurden. Diese gewünschten Verbindungen wurden vereinigt und in einer 30 folgen wäßrigen Methanollösung suspendiert. Die Suspension wurde 1 Stunde gerührt und dann filtriert, wobei gereinigte Kristalle von 3-Aminolactacillansäure (133 mg) erhalten wurden. Diese wurden identifiziert durch Vergleich von I.R.-Absorptionsspektrum, N.M.R.-Absorptionsspektrum und Schmelzpunkt mit denjenigen Werten einer authentischen Probe.

Beispiel 197

3- [2-£4-13- (3-Phenylthioureido)-3-carboxypropoxyJ -phenylj-2-(3-phenylthioureido)acetamido]lactacillansäure (O.36 g) wurde in Methanol (3 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde kon-

- 171 -

6 0 ü ü 1 ü / 1 2 L? 0

zentrierte Salzsäure (0.1 ml) unter Eiskühlung gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Natriumbicarbonat (0.08 g) gegeben, und die Lösung wurde 10 Minuten gerührt. Zur Lösung wurde Eiswasser (10 ml) gegossen, und die Lösung wurde filtriert, um ausgefallene Kristalle zu entfernen. Das FiItrat wurde mit Äthylacetat (10 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Zum Rückstand wurde Methanol gegeben, wobei sich Kristalle abschieden. Diese wurden durch Filtration gesammelt, wobei 3-Aminolactacillansäure (10 mg) erhalten wurde. Die Mutterlauge wurde eingeengt, um 80 mg der gewünschten Verbindung zu isolieren. Diese wurde identifiziert durch Vergleich des I.R.-Absorptionsspektrums, des N.IvI.R.Absorptionsspektrums und des Schmelzpunktes mit denjenigen Werten einer authentischen Probe.

Beispiel 198'

3~[2-£4-f3-(3-Phenylthioureido) -3-carboxypropoxyJ -phenyl] -2-(3-phenylthioure±do)acetamidoJlactacillansäure (0.50 g) wurde in 2,2,2-Trifluoressigsäure (4 ml) gelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (etwa 10 ml) gegossen, und die Lösung wurde mit Äthylacetat (10 ml) zweimal gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit einem schwach-basischen Anionenaustauscherharz Amberlite IR-45 (OH-Typ) (Warenzeichen, Herstellen Rohm and Haas Co., Ltd.) (9.5 ml) auf pH 4 eingestellt, und das Harz wurde vom Gemisch abfiltriert. Dann wurde das FiI-trat eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Zum Rückstand wurde Methanol gegeben, wobei sich Kristalle abschieden. Diese wurden durch Filtration gesammelt, wobei 3-Amino-lactacillansäure (30 mg) erhalten wurde. Dieses Produkt wurde durch Vergleich von I.R.-Absorptionsspektrum, N.M.R.-Absorptionsspektrum und des Schmelzpunktes mit denjenigen Werten einer authentischen Probe identifiziert.

- 172 -

60901C/1209

Beispiel 199

3-£2-{4- (3-Acetamido-3-carboxypropoxy) phenylj -2- (3-phenylthioureido^cetamidq^lactacillansäure (0.67 g) wurde in Essigsäure (6.7 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde auf einmal konzentrierte Salzsäure (0.15 ml) unter Wasserkühlung und Rühren gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 198 beschrieben behandelt, wobei 3-Amino lactacillansäure (90 mg) erhalten wurde. Diese wurde identifiziert durch Vergleich von IR-Absorptionsspektrum, Ii.IvI.R.Absorptionsspektrum mit denjenigen Werten einer authentischen Probe.

Beispiel 200

3-£2-£4-£3-Carboxy-3-fi\^T-äthoxy(thiocarbonyl)aminopropoxyJ] phenylJ-2^-äthoxy(thiocarbonyl)aminojacetarnidc[j-lactacillansäure wurde im wesentlichen in gleicher V/eise wie im Beispiel 199 beschrieben behandelt, wobei 3-Aminolactacillan.säure erhalten wurde.

Beispiel 201

3-£2-£4-(3- (3-Phenylthioureido)-3-carboxypropoxyj -phenylj -2-(3-phenylthioureido)acetamido]lactacillansäure (2.28 g) wurde in Essigsäure (6 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde tropfenweise ein Gemisch von konzentrierter Salzsäure (0.45 ml) und Essigsäure (6 ml) während 15 Minuten unter Wasserkühlung und Rühren gegeben. Dan wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt, und Äthylacetat (25 ml) und Wasser (25 ml), wurden zum Reaktionsgemisch gegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch wiederum gerührt. Die abgeschiedene Äthylacetatschicht wurde mit Wasser (10 ml) extrahiert. Dieser Extrakt und die wie oben beschrieben erhaltene wäßrige ^chicht wurden vereinigt, und die vereinigte wäßrige Lösung wurde ir.it Äth:,*1-acetat gewaschen und mit einem schwach-basischen Anionenaus-

- 173 -

609815/1289

tauscherharz Amberlite I.R.-45 (OH-Typ) (Warenzeichen, Hersteller: Rohm and Haas Co., Ltd.) (15 ml) auf pH 3.4 eingestellt. Das Harz wurde vom Gemisch abfiltriert, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Zugabe von Methanol zum Rückstand liefert Kristalle, die filtriert wurden, wobei man 3-Aminolactacillansäure (0.25 g) erhielt. Diese wurde identifiziert durch Vergleich des LR.-Absorptionsspektrums, des H.M.R.-Absorptionsspektrüms und des Schmelzpunktes mit denjenigen Werten einer authentischen Probe.

Beispiel 202

3-f2-i^>4-(3-Benzamido-3-carboxypropoxy)phenylj-2-(2-nitro-4-methoxycarbonylanilino)acetamidojlactacillansäure (1.54 g) wurde in einem Gemisch aus Wasser (10 ml) und Methanol (20 ml) gelöst. Zur Losung wurde 10 $ige Palladium-Kohle (500 mg) als Katalysator gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre unter erhöhtem Druck gerührt, wobei 'ein Mitteldruck-Reduktionsapparat bei Raumtemperatur eingesetzt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Methanol aus dem FiItrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und gekühlt. Zur Lösung wurde Aceton gegeben, wobei sich Kristalle abschieden. Diese wurden abfiltriert, wobei 3-Aminolactacillansäure (83 rag) erhalten wurde. Außerdem wurde die Mutterlauge unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Methanol unter Bildung von Kristallen gewaschen. Die Kristalle wurden filtriert, wobei 50 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Gesamtausbeute 123 mg. Dieses Produkt wurde identifiziert durch Vergleich des I.R.-Absorptionsspektrums und des N.M.R.-Absorptionsspektrums mit denjenigen Werten einer authentischen Probe.

- 174 -

603 Ö 1 5/1289

Beispiel 203

3-fj2-[jt-i3-(2-Nitro-4-methoxycarbonylanilino)~3-carboxy~ propoxyjphenylJ-2-(2-nitro-4-methoxycarbonylanilino)acetamido] lactacillansäure wurde im wesentlichen in gleicher V/eise wie im Beispiel 202 beschrieben behandelt, wobei 3-Aininolactacilla säure erhalten wurde.

Beispiel 204

3- |j2-Ur- (3-Acetamido-3-carboxypropoxy)phenyl]-2- J3-(1 -naphtha thioureidoj acetamido]lactacillansäure (2.5 g) wurde in Essigsäure (10 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde konzentrierte Salzsäure (0.56 ml) unter Rühren und Wasserkühlung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Llinuten gerührt und dann in ein Gemisch aus Eiswasser (10 ml) und Äthylacetat (20 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die verbleibende Äthylacetatschicht wurde mit Eiswasser (10 ml) extrahiert. Die wäßrigen Schichten wurden vereinigt und mit Äthylacetat (10 ml) gewaschen. Zu der Lösung wurde ein schwach-basisches Anionenaustauscherharζ Amberlite IR-45 (OH-Typ) (V/arenzeichen, Hersteller: Rohm and Haas Co., Ltd) (15 ml) gegeben, und das Gemisch (pH 3.4) wurde 5 Minuten gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit Eiswasser (5 ml) gewaschen. Das Piltrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 3-Aminolactacillansäure (149 ^g) erhalten wurde. Außerdem wurden die Mutterlaugen konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, wobei 80 mg der gewünschten Verbindung gewonnen wurden. Gesamtausbeute: 229 mg. Dieses Produkt wurde identifiziert durch Vergleich des I.R.-Absorptionsspektrums und des N.M.R.Absorptionsspektrums mit denjenigen Werten einer authentischen Probe.

- 175 -

60981 5/1239

Beispiel 205

-3-c.3-(1 -naphthyl)thioureidoj-propoxyj~

c jj

phenyl]-2-O-(1-naphthyl)thioureidojacetamido^-lactacillansäure (2.6 g) wurde im wesentlichen in gleicher V/eise wie. im Beispiel 204 beschrieben behandelt, wobei 3-Aminolactacillansäure (190 mg) erhalten wurden. Diese wurde identifiziert durch Vergleich von I.R.-Absorptionsspektrum und Schmelzpunkt mit den entsprechenden Werten einer authentischen Probe. ·

Beispiel 206

3-(2-Phenylacetamido)-2-azetidinon (816 mg) und Benzyl-2-brom-2-phenylacetat (1.22 g) wurden in K,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde Natriumhydrid (50 $ ölig) (210 mg) unter Stickstoffatmosphäre, Eiskühlung und Rühren gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Äthylacetat (150 ml) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, und die Lösung wurde mit Wasser, einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser nacheinander gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei ein gelbes öliges Material (1.7 g) erhalten wurde. Dieses Materia] wurde der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von SiIicagel (Entwickler: Chloroform) unterworfen, wobei zwei Isomere von 1-(oi-Benzyloxycarbonylbenzyl)3-(2-phenyl)acetamido-2-azetidinon erhalten wurden. Ausbeute an Isomer A beträgt 26 mg und an Isomer B 65 mg. '

Physikalische Konstanten von Isomer A: ■ Öl

Massenspektrum m/e =428 (M⁺)

- 176 -

609815/1289

	2529941	0	- (I")	-	•	9
I.E. Absorptionsspektrum,
v cm"1 (CHCl3) : 1760, 1740 (Schulter)^ 1678			177 -
K.M.R. Absorptionsspektrum,
δρρΐη (CDC13) : 3·-·6 (2H> m)> 3·55 (2H> s)'	4.96
(IH, m), 5.15 (2H, s), 5.61	(IH5 s),
6.37 (IH, d, J=8Hz), 6.90 -	7.60
. * (15H5 Bi).
Physikalische Konstanten von Isomer B:
F: 96 bis 980C
Massenspektrum
m/e = 428 (M+)
I.E. Absorptionsspektrum
V cm"1 (Nujol) : 1750, 1732, 1680.
N.M.R. Absorptionsspektrum:
6^m (CDCl,) : 3.03 (IH, d,d, J=3Hz, 5Hz), 3 Ppm ο	.53 (2H, s),
3.85 (lH,d,d, J=5Hz, 5 Hz), 4	.88 (IH; m),
5.17(211,s), 5.62 (IH, s) , 6.0	5 (IH,d,
J=SHz), 7.00 - 7.60 (15H, m).
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach der
gleichen Verfahrensweise hergestellt:
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Rl
— N-A1

609 8 15/1239

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2X5	■ — j CH3OOCCH (CH2) 2O-^Vc"CONH~ N N-OCH.,	"CHV_y0CH3 COOCH3	I.R. Pcm"1 (Flüssigkeitsfilm) 1745, 1720. 1675
216	(( y- OCH2CONH-	Il	I.R. i) cm"1 (NaCl) : , 1770, 1740, 1680 ^ I

Anmerkung 1

Die Verbindung mit dem Zeichen *1 ist das D-Isomer, wobei das asymmetrische Kohlenstoffatom mit *1 bezeichnet ist.

a) D- oder L-Isomer mit dem mit *2 gekennzeichneten asymmetrischen Kohlenstoffatom.

b) Isomer A oder B mit dem mit *2 gekennzeichneten asymmetrischen Kohlenstoffatom.

CD CC,

Beispiel 217

3-(2-Phenylacetamido)-2-azetidinon (610 mg), Methyl-2-brom-2~(3-nitrophenyl)acetat (900 mg) und. wasserfreies Kaliumcarbonat (460 mg) wurden zu Äthylmethylketon (60 ml) gegeben, und die Lösung wurde 8 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Dann wurde das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Liagnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt, und der erhaltene ölige Rückstand wurde der Kolormenchromatographie unterworfen. Die Fraktionen, die mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (100:1) eluiert wurden, wurden der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silicagel (Entwickler: Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 40:1) unterworfen, wobei ein Gemisch von zwei Isomeren von 1-(ar-Methoxycarbonyl-3-nitrobenzyl)-3-(2-phenylacetamido)-2-azetidinon (7-5 mg) erhalten wurde.

I.R. Absorptionsspektrum:

^cm~¹ (CHOI,) : 1765, 1745, 1680.

Beispiel 218

3-(2-Phenylacetamido)-2-azetidinon (612 mg) und Methyl~2-brom-2-(4-methylthiophenyl)acetat (825 mg) wurden in I¹J,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst. Unter Stickstoffatmosphäre wurde während einer Stunde zu dieser auf 20 bis 30⁰C gehaltenen Lösung eine Benzol (20 ml)-Lösung von Natrium-N,llbis(trimethylsilyl)amih (546 mg) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Äthylacetat (150 ml) gegeben, und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser nacheinander

- 181 -

609815/1289

-Wr-

gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der Lösung abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand (1.2 g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel (Entwickler: Chloroform) unterworfen, wobei zwei Isomere von 1-(oc-Methoxycarbonyl-4-methylthiobenzyl)-3-phenylacetamido-2-azetidinon erhalten wurden. Ausbeute an Isomer A: 10 mg, P. 115 bis 117⁰C (Zers.). Ausbeute an Isomer B: 43.5 mg, P. 157 bis 159°C (Zers.)

Beispiel 219

3-(2-Phenylaeetamido)2-azetidinon (408 mg) und 2-Chloracetonitril (152 mg) wurden in N,iT-Dimethylformamid (15 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde liatriumhydrid (50 $ ölig) (105 mg) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Äthylacetat (100 ml) zum Reaktionszenisch gegeben. Die Äthylacetatsehicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand (0.25 g) wurde mit Silicagel in der Kolonne chromatograp'hiert. Yon den mit Chloroform eluierten Fraktionen wurde i-Cyanomethyl-3-(2-phenylacetamido)-2-azetidinon (56.3 mg) erhalten. P. 108 bis 109°C (Zers.).

Beispiel 220

2-(2-Phenoxyacetamido)~2-azetidinon (154 mg) wurde in IT,IT-Dimethylformamid (1.75 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde auf einmal Thalliumäthoxid (174.6 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung gegeben, die hergestellt worden war durch Auflösen von Äthyl-2-brom-2~(4-äthoxycarbonyloxyphenyl)acetat (232 mg) in Ν,Ν,-Dimethylformamid (0.6 ml). Dann wurde das lieaktioiiö^eraisch 2 ,-j-.^isoc·· bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde filtriert. Der Hück-

- 182 -

609816/1289 OR/gi_Nal /_NSPECTED

stand wurde mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und mit Äthylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Konzentrieren unter vermindertem Druck erhält man einen gelblichen öligen Rückstand, der unter Verwendung von Silicagel in der Kolonne chromatographiert wurde. Die mit Benzol eluierten ira-ktionen ergeben ein Öl von 1-(o6-Äthoxycarbonyl-4-äthoxycarbonyloxybenzyl)-3-(2-phenoxyacetamido)-2-azetidinon.

I.R. Absorptionsspektrum:

* cm"¹ (Flüssigkeitsfilm) : 1760, 1740 (Schulter), 1675.

Beispiel 221

Das Isomer B von 1~(p<i-Benzyloxycarboriylbenzyl)-3-(2-phenylacetamido)-2-azetidinon (63 mg), das gemäß Beispiel 206 hergestellt wurde, wurde in Isopropylalkohol (12 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde 10 "folge Palladiumkohle (10 mg) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und unter liormaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert, bis die Absorption von Wasserstoffgas aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde vom Piltrat abdestilliert. Zum Rückstand wurde Äther gegeben, wobei Kristalle von 1-(öi-Carboxybenzyl)-3-(2-phenyl-acetamido)-2-azetidinon (27 mg) erhalten wurden, die aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert wurden, wobei die gewünschte Verbindung mit dem Schmelzpunkt 174 bis 175°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 222

Durch Behandlung von 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3-(2-phenylacetamido)-2-azetidinon in im wesentlichen gleicher Weise, wie sie in Beispiel 221 beschrieben wurde, wurde 1-Carboxymethyl-3-(2-phenylacetamido)-2-azetidinon erhalten. W. 144 bis 145° C - 183 -

6 0 9 Ü 1 b/ 1 263

Beispiel 223

3-(2-Phenylacetamido)-2-azetidinon (750 mg) und Benzyl-2-brom-2-(4-benzyloxyphenyl)acetat (1.51 g) wurde zu wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) gegeben, und durch kurzzeitiges Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, und es wurde auf einmal Natriumhydrid (50 $ölig) (178 mg) unter Rühren zugegeben. Nach Entfernung aus dem Kühlbad wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt, nachdem Äthylacetat zugefügt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser, 2 folger Salzsäure und Wasser nacheinander gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein öliges Produkt (1.98 g) erhalten wurde, das unter Verwendung von Silicagel (40 g) der Kolonnenchromatographie unterworfen wurde. Die Fraktionen, die mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform eluiert wurden, wurden der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silicagel unterworfen, und die Dünnschicht wurde mit einem Gemisch aus Chloroform und Aceton entwickelt, wobei zwei Isomere von 1 - (oi-Benzyloxycarbonyl-4-benzyloxybenzyl)-3-(2-phenylac etamido)-2-azetidinon erhalten wurden. Das Isomer A wurde umkristallisiert aus einem Gemisch aus Chloroform und Äther. Ausbeute: 90 mg. F. 129 bis 130⁰C (Zers.). Das Isomer B ist ein öliges Material. Ausbeute: 120 mg. Das Isomer A (90 mg) wurde in Methanol (7 ml) gelöst, und zur Lösung wurde 10 folge Palladiumkohle (30 mg) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck in einer Y/asserstoffatmosphäre behandelt, bis die Absorption von Wasserstoff aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Piltrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther umkristallisiert, wobei Kristalle von 3-(2-Phenylacetamido)lactaeillan säure erhalten wurden. Dieses Produkt wurde identifiziert durch Vergleich des I.E. Absorptionsspektrums, des rl.;...il.

Absorptionsspektrums und des Schmelzpunktes mit den Werten

- 184 -

609815/1289

einer authentischen Probe, die nach einem anderen Verfahren aus 3-Aminolactacillansäure hergestellt worden war.

Beispiel 224

3-(2-Phenylacetamido)-2-azetidinon (300 mg) und Benzyl-2-brom-2-(4-benzyloxyphenyl)acetat (604 mg) wurden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (4 nil) unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde dann in einem Kühlbad abgekühlt, und es wurde auf einmal Natriumhydrid (50 $ ölig) (71 mg) zugegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch kurze Zeit gerührt. ITach Entfernung aus dem Kühlbad wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde Äthylacetat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat mit Wasser, einer 2 $igen Salzsäure und Wasser nacheinander gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Die Lösung wurde konzentriert, wobei ein öliger Rückstand (727 mg) erhalten wurde, der der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel (15 g) unterworfen wurde. Es wurde mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform eluiert, wobei ein öliges Material (255 mg) erhalten wurde. Ein Teil dieses Materials (200 mg) wurde in Methanol (14 ml) gelöst, und zur Lösung wurde 10 folge Palladiumkohle (60 mg) gegeben. Das Gemisch wurde unter Normaldruck und Normaltemperatur mit Y/asserstoff hydriert, bis die Absorption von Yfasserstoff beendet war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das PiI-trat unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther kristallisiert, wobei 3-(2-Phenylacetamido)lactacillansaure erhalten wurde.

I.E. Absorptionsspektrum:

^cm"¹ (NuJoI) : 1745, 1690,. 1650.

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach der gleichen Verfahrensweise erhalten.

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-NH

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- -M- Z ^Rl

-?■ ι—

/-■ N-A'

(ΠΓ)

186 -

609815/1289

ORIGINAL INSPECTED

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	Verbindung (III)	Reagenz	Rl	Verbindung (I")	Il	P.(°0	.1
Beispiel	Rl		the same as R, of Compound (HI)	·. A'	Il	I.R. ϊ) 1740,
225	CH2CONH- ()	3-CH2O-QCHBr		COOH ■	Il	I.R. v>	) (Zers.)
, 226 co	■ HO-Yy-CH2CONH-	Il				cm (Nujol) : 1690, 1660
ι 227	' CH3CH2CH2CONH-	Il				cm (Nujol) : 1740, 1650 I
• 228	CH3OCH2CONH-	Il	Il	f 172 - 177 ;
			Il	121 - 127
	Il

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609815/1289

Beispiel 239

Das durch die Reaktion von Äthyl-3-(2-phenoxyacetamido)-2-azetidinon und Äthyl-2-brom-2-(4-äthoxycarbonyloxyphenyl)-acetat nach der im Beispiel 220 beschriebenen Weise erhaltene rohe Produkt (157 mg) wurde ohne Abtrennung und Reinigung in Äthanol (3 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde unter Kühlung im Eiswasserbad 1 n-Uatronlauge (1.0 ml) gegeben, und die Lösung wurde nach Entfernung des Kühlbades 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und zum Rückstand wurde Wasser gegeben. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann mit 1 η-Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Dann wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck von der Lösung abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, wobei 3-(2-Phenoxyacetamido)lactacillansäure erhalten wurde.

I.R. Absorptionsspektrum:

¹ (Nujol) : 1745, 1690, 1660

Die entsprechenden 3-Acylamino-2-azetidinon wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie oben beschrieben behandelt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

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^{1 n} Rl

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-NH 0

(nr)

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K) 00 CD

	Verbindung III Rl	j CII2CONH- V	-COCONH-	Reagenz	Rl	Ver	bindung (j»\	p. (0C) (Zers.)	-I	i
3eispiel	U γ-CHCONH- n Cl			„ ΑΛ /Γ\ TT tiCi^i\Jf \\ ft TT T^ v* I C2H5OOc	wie von Rl dung		A'	(Natriumsalz) I.R. pcm"1(Nujol) : 1730, 1660, 1635,
240	CH	U	Il	Il	Verbin-	I COOH	1740, 1680, 1665	1600
241 ι ι _* VD -A			Il	Il		Il	I.R. V^ cm (NujOl) : 1750, 1680, 1670
I 242		-CH2CONH-	Il	Il		Il	151 - 157	ΐ
243 -		(f y~COCH?CH2CONH-	Il	Il		Il «	I.R. ■j)cm"1(Nujol) : 1745, 1690, 1640	I
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	°2N^3"CONH"	Il	Il	Il	190 - 195 · (Natriumsalz) I.R.^cm"1 (Nujol) : 1735, 1655, 1610
257	wcl <QnrT-C0NH-. Nn^CH3	Il	ti	Il	I. R. >) cm""1 (Nu j ο L) : ^ 1735, 1710, 1660 "*
258	CH2=CHCiI 2O^V:0C0NH-	Il	Il	Il	f 128 - 135 '
259	^f CHCONH-	Il	Il	Il	I.R. ^cm"1(Nujol): 1740, 1690, 1670
,260	^V CHCONH-	Il	Il	Il
261

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S

609815/1289

Die 3-Acylaraino-2-azetidinon (III) der nachfolgenden Tabelle wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 224 beschrieben behandelt, wobei die Verbindungen (Iⁿ) der nachfolgenden Tabelle erhalten wurden.

^Ri _r ^Ri _Ί h

J— NH O

(IE) (I")

-196 -

09815/1289

CD CD CO CC __i vn

ro co CD

	Verbindung (III)	^ OCH0CONH- ^Λ 2	Reagenz	Rl	Il	Verbindung (I")	I	P.(°C)(Zers.)
Beispiel	Rl		fl~\- CH 2 0"~Y__Y~ CHBr	wie von Verbin-		A1	COOH
				RIL dung				157 - 161
264	CH,(CH0),-CONH-	^V-CHCONH-	^CH2OOC	(HI)		Il
		\=/ I CH3
	CH3	NHCOCH 2°v-~"~""	Il	Il		106 - 109
' 265	(51				I
ι _* VO			Ol'
		Il	1
I
	Il	130 - 134
266

CD

co 00

IO OO co

	yy-CHCONH- NHCOCH9O-Y y COOC JBL / b	Il	Il	Il	ti	Il	H	r 127'- 130
267	^V- CHCONH- CONH-^ y	Il	Il	Il	(Natriumsalz) 183 - 187 I t
268 I -A	(( y-CHCONH- COOC2H5	■1	Il	Il	I 103 - 107 «Ä
ω 269	U V-" CHCONH- CONH(CH-J9NH I COCH2-^ y				115 - 118
270

ro CD CO

Die 3-Acylan)ino-2-azetidinon (III) der folgenden Tabelle wurden Im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel beschrieben behandelt, wobei die Verbindungen (I") der folgenden Tabelle erhalten wurden:

- NH (HC)

^Ri

- 199 -

609ÖU/12ÖQ

m ο co

Beispiel !

j Verbindung (III) Reagenz

271

ro 8.

272

273

R-,

ο-

CH₂CONH-

OCH₂CONH-

CHCONH- ·

NHCOCH

CH.

CH.

;CHCH-Br

COOC₂H₅

C₂H₅OOCO -^V CHBr C₂H₅OOC

Verbindung (I")

wie R₁ von

Verbindung ^{m)

A¹

-CHCH

COOH

COOH

(Zers.)

- 109

192.5 - 193

(Natriumsalz)
- 224

252994Ί

OO

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I		^Z CJ-O / ■ \		■Η	Z=A W	T»	O
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cn

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283	((y- OCH2CONH- „ NO2	η	11	Il	(Natriumsals) 116
284	^V-O-CHCONH- O UTN02	Brx C OH ,.OOC-C-YVcHBr B COOC2H5	Il	Il	(Natriumsalz) 169 - 172
k85 O OJ I	Vy- CH2CONH-	C7HqOOC-O-^V CHBr COOC2H5	Il	wBr -CH-^y-OH 1 ^Br COOH a	I 161 - 162 ? I O U
286	U V- CHCONH- • · W| COOC2H5		yJy-CHCONH" COOH	-CH-^VoH COOH	(Dinatriumsalz) 209 - 214

(JD (JD -F-

Die 3-Acylamino-2-azetidinon (III) wurden in gleicher 7/eise wie im Beispiel 239 beschrieben behandelt, wobei die Verbindungen (I") der folgenden Tabelle erhalten wurden:

-NK

-M-Z

-iNf-Ä'

- 20k -

609815/1289

Beispiel	Verbindung (III) Rl	U	Reagenz	Verbindung (I")	F(0C) (Zers.)
287	U V-CHCONH- V=/ I 0-N=CHv		C2H5OOC-O-^VcH-Br COOC2H5	R1 A1	(Natriumsalz) I. R. 1^Cm-1CNuJoI) 1730, 1650, 1600
ι 288 ro ο VJl ι	^V-CHCONH- s (CH2) 2nhcoch2O-^jk:i NO2	Il	wie /n\ R1 von -CH^Q-OH Terbin- C00H dung (III)	77 - 81 Og
289	°2N"O~ S (CH2) 3°O<:H2C0NH"'	' v Il	Il Il	142 - 146 i
290	,^VcHCONH- SCH „CONH-fii>Nip553 2 W	Il	Ii η	124 - 128
Il Il

406

Beispiel 291

3-{^2-j4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylJ-2-hydroxyiminoacetamido3lactacillansäure (1.0 g) wurde in einer 1.5 wäßrigen ITa triumbicarbonat-Lö sung (20 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde Natriumhydrogensulfit ("1.0 g) gegeben. Dann wurde das Gemisch 3 Stunden auf 80 0 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ^c/o±ger Salzsäure auf pH 3 eingestellt, und das Gemisch wurde auf ein Volumen von etwa 10 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 10 ^iger Salzsäure wiederum auf pH 3 eingestellt, wobei Kristalle von 3-[[4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylaminojlactacillansäure (0.57 g), F. 216⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 292

3-£2--f4-(3-Acetamido-3~carboxypropoxy) phenyl} -2-hydroxyiminoacetamidojlactacillansäure wurde im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 291 beschrieben behandelt, wobei Kristalle von 3-£4-(3-Acetamido-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylaminojlactacillansäure, Έ. 96 bis 102⁰G (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 293

3-[j2-^4-(3-Carboxy-3-plithalimidopropoxy)phenylf-2-hydroxyiminoacetamidollactacillansäure (4.2 g) wurde in Methanol (40 ml) gelöst. Eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von Natriumhydrogensulfit (4.2 g) in Wasser (80 ml) wurde zu der Lösung gegeben, und das Lösungsgemisch wurde 3·5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf ein Volumen von etwa 30 ml konzentriert, und das Konzentrat wurde mit 10 $iger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2.0 eingestellt. Dann wurde die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde dann vom'Extrakt abdestilliert, wobei 3-£4-(3-Carboxy-3-phthaliinidopropoxy)~

phenylglyoxyloylaminol-lactacillansäure (2.1 g), P. 115 bis

^- 206 -

609815/1289

- so* -

12O⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispie.1 294

3- [2- [jr—^3-Garboxy-3- (3-phenylureido) propoxyj phenyl"} -2-hydroxyiminoacetamidcT] lactacillansäure wurde im wesentlichen in gleicher Y/eise wie im Beispiel 293 beschrieben behandelt, wobei 3-{4-J3-Carboxy-3-(3-phenylureido)propoxyj phenylglyoxyloylaminqjlactacillansäure, Έ. 100 bis 106⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 295

3- J_2--j_4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylj-2-hydroxyiminoacetamidoj lactacillansäure (0.5 g) wurde in einer wäiBrigen Lösung (10 ml) von Ammoniumacetat (1.93 g) suspendiert, und 28 T&iges Ammoniakwasser (0.3 ml) und Zinkpulver (0.435 g) wurden zu der Lösung gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 η-Salzsäure auf pH 4 eingestellt, und Schwefelwasserstoff gas wurde in die Lösung eingeleitet. Dann wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in Wasser (10 ml) gelöst und dann mit Äthanol (200 ml) versetzt wurde. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 3-[2-j4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylj glycinamidoj lactacillansäure (420 mg), P. 206 bis 208⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 296

N,N-Dimethylformamid (0.5 ml), Ameisensäure (0.5 ml) und Zinkpulver (1.0 g) wurden zu einer Lösung enthaltend 3-Γ2-f4-(3-Phthalimido-3-carboxypropoxy)phenylj--2-hydroxyimino~ acetamidoj lactacillansäure (1.00 g), Methanol (8 ml) und Y/asser (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Das Zinkpulver wurde vom Reaktionsgemisch abfiltriert,

- 207 -

^09815/1289

- 50?

und in das Filtrat wurde Schwefelwasserstoff eingeleitet. Dann wurde vom Unlöslichen filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton pulverisiert, wobei 3—Ij2-f4-(3-Phthalimido-;3-carboxypropoxy)phenyl] glycinamidojlactacillansäure (0.68 g), F. 215 bis 219° C (Zers.) erhalten wurde.

- 208

609815/1289

- see-- 503

Beispiel 297

10 ?£ige Palladiumkohle (0.6 g) wurde zu einer Lösung enthaltend 3-[2-(4- (3-Acetamido-3-carboxypropoxy)phenylJ~2-hydroxyimirsoacetamidojlactacillansäure (1.85 g), Matrlumbiearbonat (0.6 g) und Wasser (20 ml) gegeben. Von diesem Gemisch wurde eine vorberechriete Menge Wasserstoffgas bei Normaltemperatür und Normaldruck absorbieren gelassen. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit 10 $iger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 3 eingestellt und dann mit Aktivkohle behandelt. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde aus Aceton (150 ml) unter Eiskühlung sum Kristallisieren gebracht. Die Kristalle wurden filtriert und nacheinander mit Wasser (10 ml) und Aceton gewaschen, wobei 3-[|2-|4-(3-Acetamido-3-carboxypropoxy)phenyljglycinamido]-Iactacillansäure (0.38 g) erhalten wurde. Außerdem wurde die Mutterlauge unter Eiskühlung aus Aceton (10 ml) zum Kristallisieren gebracht, und die Kristalle wurden mit Aceton gewaschen und dann durch Filtration gewonnen, wobei die gewünschte Verbindung (0.32 g) erhalten wurde. Gesamtausbeute: 0.70 g. F. 198 bis 204⁰C (Zers.).

Beispiel 298

10 folge Palladiumkohle (3 g) wurde zu einer Lösung von 3- j[2-j4-(3-Benzamido-3-carboxypropoxy)phenyl|-2-hydroxyiminoacetamidojlactacillansäure (10.0 g), Natriurnbicarbonat (2.79 g) und Wasser (70 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Schütteln bei Raumtemperatur und 3 Atmosphären Druck katalytisch reduziert. Nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat mit 10 fuiger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 3.0 eingestellt, wobei Kristalle von 3-Jj2-.f4-(3-Benzamido-3~carboxypropoxy )phenylrglycinamidojlactacillansäure (7.8 g) erhalten wurden. Außerdem wurde die gewünschte Verbindung (0.4 g) aus de,r Mutterlauge gewonnen. Gesamtausbeute: 8.2 g» F. 171 bit- 176°d ("-·,'·.

- 209 6098 15/1239 " . ^ ^CaiGiNAL

Beispiel 299

3_ Π}._(3-Carboxy-3-phthalimidopropoxy)phenylglyoxyloylaminoj lactacillansäure (1.10 g) wurde in Wasser (11 ml) suspendiert, und zu dieser Lösung wurde Katriumbicarbonat (0.40 g) gegeben, um sie aufzulösen. Zur Lösung wurde Natriumborhydrid (0.08 g) unter Eiskühlung gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reactions gemisch wurde mit 10 folger Salzsäure auf pH 2 eingestellt, wobei Kristalle von 3-p-f4-(3-Carboxy-3-phthalimidopropoxy)phenyl}-2-hydroxyacetamidqJlactacillansäure (0.91 g), P. 160 bis 163°C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 500

Essigsäureanhydrid (20 ml) wurde zu einer Suspension gegeben, die dadurch hergestellt worden war, daß 3-£2-£4-(3-Amirio~3-carboxypropoxy)phenyl] -2-hydroxyiininoacetainidojlactacil!ansäure (10 g) in Methanol (150 ml) suspendiert wurde, und das Gemisch wurde 4.5 Stunden gerührt. Das Reaktionogeniech wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, dem Toluol zugefügt wurde. Die Lösung wurde wieder unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Zugabe von Äthylacetat -ein Pulver von 3-[2--J4-(3-Acetamido-3-earboxypropoxy)-phenylJ-2-hydroxyiminoacetamidoJlactacillansäure (10.3 g)> F. 90 bis 93⁰C (Zers.) lieferte.

Beispiel 301

Essigsäureanhydrid (6 ml) wurde zu einer methanolischen Suspension (60 ml) von 3-[4~(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylaminoj lactacillansäure (3.0 g) unter Eiskühlung gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem 'Druck konzentriert, und das Konsentrat mit Zither in ein Pulver ubar-

- 210 -

S09Ü15/1289

252994

führt, wobei 3-f4-(3-Acetamido-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylaminollaetaeillansäure (2.26 g), E. 96 "bis 102⁰G (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 302

3- [2-)4- (3-Aiuino-3-carboxypropoxy) phenyl? glycinamidoj -* lactacillansäure wurde im wesentlichen in gleicher Weise wie in Beispiel 301 beschrieben behandelt, wobei 3-[J2-H-(3-Acet- -N-ace ty IgIj⁷O inamidol lactacillansäure erhalten wurde.

I.R. Absorptionsspektrum,

cm"¹ (Nujol) : 1735, 1650.

Beispiel 303

3-r2-}4-(3-Amino-3~carboxypropoxy)phenylJ-2-hydroxyiininoacetamidoj lactacillansäure (0.50 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (20 ml) suspendiert. Zur Suspension wurde N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1.50 g) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt. Dann wurden Triäthylamin (0.12 g) und 2,2,2-Trifluoressigsäureanhydrid (0.27 g) zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Methylenchlorid wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in Äthylacetat (20 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde fünfmal mit 2 $iger Salzsäure, zweimal mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung einmal gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und zum Rückstand wurde Benzol gegeben, wobei pulverförmige Kristalle von 3-[2-£4-C3-Carboxy-3-(2,2,2-tri^ fluoracetamido )propoxyj phenyl]-2-h'ydroxyiminoacetamidollactacillansäure (0..41 g), P. 143 bis 147⁰C (Sero.) erhalten wurden.

-211-

609815/12 8 9

Beispiel 304

N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (15 ml) wurde zu einer Suspension gegeben, die hergestellt worden war durch Suspendieren von 3-[_4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylaminojlactacillansäure (4.0 g) in trockenem Methylenchlorid (80 ml), und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, um das Ausgangsmaterial vollständig in Lösung zu bringen. Zur Lösung wurde Triäthylamin (0.88g ) unter Eiskühlung gegeben. Dann wurde zu dieser Lösung während 30 Minuten tropfenweise eine Lösung gegeben, die hergestellt worden war durch Auflösen von 2,2,2-Trifluoressigsäureanhydrid (1.9 g) in Methylenchlorid (5 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 1.5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf der Rückstand in ein Gemisch von Eiswasser (50 ml) und'Äthylacetat (100 ml) gegossen wurde. Die abgetrennte Äthylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert wobei ein Rückstand erhalten wurde, der nach Zugabe von Benzol pulverförmige Kristalle von 3-[4-i3-Carboxy-3-(2,2,2-trifluoracetamidoipropoxyfphenylglyoxyloylaminol-lactacillansäure (3.0 g) lieferte.

I.R. Absorptionsspektrum, "^cm"¹ (JJujol) : 1730, 1680.

Beispiel 305

3-£2-i4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylJ-2-hydroxyiminoacetamidöjlactacillansäure (20.0 g) wurde in einem Gemisch aus Wasser(200 ml) und Aceton (200 ml) suspendiert. Dann wurde Natriumbicarbonat (6.8 g) zugegeben, um Auflösung zu bewirken. Zu der Lösung wurde unter Eiskühlung Benzoyl-

chlorid (6.7 g) tropfenweise gegeben, wobei die Lösung auf pH 8.0 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden

-212-

609815/1289

gerührt. Dann wurde das Aceton vom Reaktionsgemisch abdestilliert. Die verbleibende wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, und zur Lösung wurde Äthylacetat (400 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit 10 $iger" Salzsäure unter Kühlen auf pH 2.0 eingestellt. Dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt und nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumehlorid-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wurde von der Lösung abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in Wasser (200 ml) suspendiert wurde. Zur Suspension wurde eine 1 n-Natronlauge (160 ml) gegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden gerührt. Zur Lösung wurde Äthylacetat (400 ml) gegeben, und das Gemisch wurde mit 10 $Siger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2.0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein Pulver (21.6 g) erhalten wurde, das aus einem Gemisch aus Aceton und Benzol umkristalliöiert wurde, wobei Kristalle von 3-^2-j4-(3-Benzamido-3-carboxypropoxy)phenylJ-2-hydroxyiininoacetamidoj lactacillansäure (10.4 g), F. 170 bis 172⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 306

3- [4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylaminoj -Iactacillansäure (970 mg) wurde in Wasser (10 ml) suspendiert, und die Suspension wurde mit 1n-Natronlauge unter Eiskühlung auf pH 8 bis 9 eingestellt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Acetonlösung (10 ml) von Phenylisocyanat (360 mg) gegeben, wobei die Lösung auf pH 8 bis 9 gehalten wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt, und der als Nebenprodukt gebildete Diphenylharnstoff wurde von der Lösung abgetrennt. Das Piltrat wurde mit 10 $iger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat fretrool^nt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei Kristalle

-213-

609815/1269

2S2994I

von 3-£4-f3-Carboxy-3-(3-phenylureido)propoxyjphenylglyoxyloylaminoj lactacillansäure (1.33 g), F. 100 biß 106⁰C (Zero.) erhalten wurden.

Beispiel 307

3-^2-J4-(3-Amino-3~carboxypropoxy)phenylJglycinanidoJ-lactacillansäure-(250 mg) wurde in Wasser (5 ml) suspendiert, und die Suspension wurde mit 1n-Katronlauge auf pH 8 eingestellt, um unter Eiskühlung Lösung zu bewirken. Eine trockene Acetonlösung (2 ml) von Phenylisocyanat (150 mg) wurde unter Kühlung zu dieser Lösung gegeben, wobei während der Zugabe die Lösung auf pH 8 bis 9 gehalten wurde. Die Lösung wurde eine Stunde unter Eiskühlung gerührt und dann mit 10 ^biger Salzsäure auf pH 2 eingestellt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann in einer wäßrigen liatriumbicarbonat-Lösung gelöst. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Filtrat mit 10 ?Siger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt, wobei Kristalle abgeschieden wurden, die durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann über Phosphorpentachlorid getrocknet wurden, wobei Kristalle von 3-£2-Γ4-j3"Carboxy-3-(3-phenylureido)propoxyjphenylJ-2-(3-phenylureido)acetamidoJlactacillanDäure (0.35 g) F. 170 bis 172⁰G (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 308

Eine Suspension von 3-£2-i4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)-phenyl]-2-hydroxyiminoacetamidoJlactacillansäure (10 g), Wasser (100 ml) und Aceton (30 ml) wurde mit 1n-Natronlauge unter Eiskühlung auf pH 8 bis 9 eingestellt. Zur Lösung wurde tropfenweise eine Acetonlösung (5 ml) von Phenylisocyanat (2.9 g) bei der gleichen Temperatur .gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck vom Reaktionsgemisch abdestilliert, iviü

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ORIGINAL INSPECTED

-344- US'

die verbleibende Lösung wurde mit 10 ^Siger Salzsäure auf pil 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser nacheinander gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wurde abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der aus Äther (100 ml) urnkristallisiert wurde. Man erhielt Kristalle von 3-£2-p— f3-Carboxy-3-(3-phenylureido)propoxyJphenylJ-2-hydroxyiminoacetamidoj-lactacillansäure (10.3 g), F. 135 bis 139°C (Zers.).

Beispiel 309

Eine Acetonlösung (5 ml) enthaltend Äthylphthalimidoformo.t (0.60 g) wurde tropfenweise zu einer Lösung enthaltend 3-f2-£4-(3-iimino-3-carboxypropoxy)phenylj-2-h;,-droxyinir:o~ acetamidojlactacillansäure (0.94 g), eine 10 ^ige wäßrige Lösung von Dikaliumhydrogenphosphat (20 ml) und Aceton ( 10ml gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, wobei der pH-Wert auf 8 gehalten wurde. Dann wurde das Aceton vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, und die verbleibende Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde von der Lösung abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wurde. Dabei wurden Kristalle von 3-[[2-£4-(3-Carboxy-3-piithalimidopropoxy)-phenyl?-2-hydroxyiminoacetamido^lactacillansäure (0.69 g)> Έ. 160 bis 165°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 310

3-f2-\A-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenyl? glycolamidoj-lactacillansäure wurde im wesentlichen in gleicher Weise wie. im Beispiel 309 beschrieben behandelt, wobei Kristalle von 3-jJ?- f4- (3-Garboxy-3-phthaliniidoproporv) phcnylj -?.;*cο 1"~i *cl -lactacillansäure, P. 160 bis 163°C (Zers.) erhalten wurden.

-215-

609815/128 9

Beispiel 311

3_ p._(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenyIgIyoxyloylaminoj -lactacillansäure wurde im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 309 "beschrieben behandelt, wobei Kristalle von 3-r4-(3-Carboxy-3-phthaliinidopropoxy)phenylglyoxyloylaminoj lactacillansäure, P. 216⁰G (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 312

Phenylisothiocyanat (320 mg) wurde zu einer 50 ^igen wäßrigen Pyridin-Lösung (6 ml) von 3-{ß—f4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)-phenyljglycinamidojlactacillansäure (250 mg) unter Rühren bei 40⁰C gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, wobei es mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung auf pH 8 bis 9 gehalten wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und dann mit 10 ^iger Salzsäure unter Kühlen auf pH 1 bis 2 eingestellt, wobei Kristalle von 3~£2-[4-(3-Carboxy-3-(3-phenylthioureido)-propoxyj phenyl]-2-(3-phenylthioureido) acetamidojlactacillansäure (250 mg), i\ 190 bis 195°C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 313

3-[]2-C4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenyljglycinamido_J-lactacillansäure (2.0 g) wurde in einer 50 ^igen wäßrigen Pyridin-Lösung (20 ml) suspendiert, und diese Suspension wurde mit 1 η-Natronlauge auf pH 8.6 eingestellt, um Auflösung zu bewirken. Die Lösung wurde mit 1-Naphthylisothiocyanat (1.94 g) versetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther gewaschen und mit 10 ?Siger Salzsäure unter Kühlen auf pH 2.0 eingestellt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Dann wurde der Niederschlag in einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gelöst, und zu der Lösung wurde 10 -.'ige Salzsäure gegeben, wobei sich Kristalle von 3-(^2-[A-Q- _fi

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ORIGINAL INSPECTED

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Carboxy-3-{3-(1-naphthyl)thi our eidojpropoxy^] phenyl]-2-

ί3-(1 -naphthyl)thioureido7-acetamidojlactacillansäure (2.7 g)

F. 169 Ms 173⁰C (Zers.) abschieden.

Beispiel 314

3-[2-i4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenyljglycinar.ido]-lactacillansäure (480 mg) wurde in Wasser (10 ml) suspendiert, und zu der Suspension v.-urde unter Eiskühlung und Rühren eine 1n-Kalilauge (5 ml) gegeben. Zu der Losung v.urde eine Acetonlösung (5 ml) von O-Äthyl-S-methyldithiocarbonat (0.72 g) gegeben, und das Geraisch wurde dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ie it- Atlier gewaschen, und die verbleibende wäßrige Schicht wurde abgeschieden. Die wäßrige Lösung wurde mit 10 ?iiger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 3-f2-[_4-f3-üarboxy-3-äthoxy(thiocar"bonyl)aminopropoxyJ-phenylJ-2~ät,hoxy(thiocarbonyl)aminoacetarnidö] lactacillansäure (230 mg), P. 112 bis 119⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 315

3- (j2-£4-(3Amino-3-carboxypropoxy)phenyl}-2~hydroxyiminoacetamidojlactacillansäure (1.0 g) wurde in einem Gemisch aus einer 0.1n-Natronlauge (40 ml) und Aceton (15 ml) gelöst. Zur Lösung wurde tropfenweise eine Acetonlösung (5 ml) enthaltend 2-(4-Chlor-2-nitrophenoxy)acetylchlorid (550 mg) und eine 0.1n-Natronlauge (40 ml) unter Eiskühlung und Rühren gleichzeitig gegeben. Das Gemisch (pH 9.2 bis 9.4) wurde 40 Minuten bei der gleichen Temperatur und dann 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgeinisch mit Äthylacetat gewaschen. Anschließend wurde Äthylacetat zu der wäßrigen Schicht gegeben, und das Gemisch wurde mit 10 ^iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die Äthylacetat-

-217-

609815/1289

schicht wurde abgeschieden, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der Lösung abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mehrere Male mit Äther gewaschen wurde. Der Rückstand wurde in Äthylacetat unter Erwärmen gelöst, unlösliches Material wurde abfiltriert, und die Lösung wurde dann mit Chloroform versetzt, wobei ein Pulver erhalten wurde, das man durch Filtration sammelte. Auf diese V/eise wurde 3-£2- ß.-jJ5-f 2-(4-Chlor-2-nitrophenoxy )acetamirioj -3-carboxypropoxyH phenyl 3-2-hydr oxy iminoacetarnidoj Iac tacillansäure (150 mg) erhalten. Außerdem wurde die gewünschte Verbindung in einer Menge von 30 mg aus der Mutterlauge erhalten. Gesamtausbeute: 180 mg. Ϊ. 145 bis 150⁰C (Zers.).

Beispiel 316

Eine Acetonlösung (4 ml) enthaltend 2-(2-Thienyl)acetylchlorid (352 mg) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung enthaltend 3-[2-f4-(3-Airiino-3-carboxypropoxy)phenyl]-2-hydroxyiminoacetamido]lactacällan3äure (1.0 g), Natriumbicarbonat (504 mg). Wasser (30 ml) und Aceton (10 ml) gegeben, wobei der pH auf 8 gehalten wurde. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei der gleichen Temperatur und'dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat gewaschen, und anschließend wurde Äthylaeetat zu der Lösung gegeben. Danach wurde das Gemisch mit 10 folger Salzsäure auf pH 2 eingestell" Die Äthylacetatschicht wurde abgeschieden, und die verbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Diese Äthylacetatschichten wurden vereinigt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und zum erhaltenen Rückstand (740 mg) wurde eine 0.1n-Natronlauge (30 ml) gegeben. Diese Lösung (pH 9· 4) wurde eine Stunde bei liau::: t;cr:rv-r:^.^

609815/1289 ' .

ORIGINAL INSPECTED

gerührt, mit Äthylacetat gewaschen und dann mit Äthylacetat versetzt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 10 ^iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dann in gleicher V/eise wie oben beschrieben behandelt, wobei ein Rückstand (450 mg) erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in einem Gemisch aus Aceton und η-Hexan gelöst, und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mehrere Male mit Äther und einmal mit η-Hexan gewaschen wurde, wobei 3-£2-[}|--j3-Carboxy-3-[2-(2-thienyl)acetamidoJpropoxy] phenyl] 2-hydroxyiminoacetamidq]lactacillansäure (400 mg), P. 145 bis 150° C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 317

Eine Acetonlösung (25 ml) enthaltend 06-Äthoxycarbonyloxycarbonyl-iaC-toluolsulfonsäuretriäthylaminsalz (3.1 g) und eine wäßrige Lösung (10 ml) von Natriumbicarbonat (756 mg) wurden tropfenweise während 15 Minuten unter Eiskühlung au einer Lösung enthaltend 3-[[2-£4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenyl}-2-hydroxyiminoacetamido3-lactacillansäure (2.0 g), liatriumbicarbonat (756 mg), Wasser (35 ml) und Aceton (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch (pH 7.6) wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert, und die verbleibend« Lösung wurde mit 10 ^iger Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Das Äthylacetat wurde abgeschieden, und die verbleibende wäßrige Lösung mit 10 folgev Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit n-Butylalkohol extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde einmal mit 5 $iger Salzsäure und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung nacheinander gewaschen und dann über wasserfreiem" Magnesiumsulfat, getrocknet. Der Extrakt wurde mit einer Acetonlpsung (21 ml) enthaltend Iiatrium-2-äthylhexanat (11 mg) auf pH 6 eilige-* stellt, wobei ein Pulver erhalten wurde, das durch Piltratior

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609815/1289

gesammelt wurde. Das Pulver wurde mit Aceton gewaschen, wobei ein farbloses Pulver (2.3 g) erhalten wurde. Ein Teil des Pulvers (1.0 g) wurde in Wasser (3 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 10 $iger Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Danach wurde die lösung der Kolonnenchromatographie unter Verwendung eines nicht ionischen Adsorptionsharzes Amberlite XAD-2 (Warenzeichen, Hersteller: Rohm and Haas Co., Ltd.) unterworfen. Die Verbindung wurde mit Wasser eluiert und gefriertrocknet, wobei 3-£2-[j--f3-Carboxy-3-(2-phenyl-2--sulfoacetamido)propoxy}-phenyl]-2-hydroxyiminoacetamidoJ~lactacillansäure-iiatriumsalz (350 mg) erhalten wurde. Weiterhin wurde die gewünschte Verbindung in einer Menge von 4-80 mg aus den Fraktionen gewonnen, die mit 20 ^L/o Methanol enthaltendem Wasser und mit Methanol erhalten wurden. G-esamtausbeute: 830 mg. F. 244 bis 250⁰C (Zers.).

Beispiel 318

Kaliumcarbonat (0.127 g) und Wasser (3 ml) wurden zu einer Acetonlösung (3 ml) enthaltend N-Methylanilin (0.200 g) gegeben, und die Lösung wurde bei 25 bis 28⁰C gerührt. Zur Lösung wurde tropfenweise ein Gemisch (4 ml) von Aceton und Wasser (1:1) enthaltend 3-(2-Bromacetamido)lactacillansäure (0.321 g) und Natriumbicarbonät (0.067 g) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur 17 Stunden reagieren gelassen. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und die verbleibende wäßrige Schicht mit Äthylacetat gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkrista.llisiert, wobei Kri-stalle von 3-(lT-Methyl-N-phenylglycinamido)lactacillansäure (0.208 g), F. 198 bis 199°C (Zers.) erhalten wurden.

-220-609815/1289

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben erhalten.

XrA-CONH R_n-AjCONH

J- -¹- ι

(Nucleophil J

! j

- /i-CH-f^-OH > ο-'-N-CH-C ;--0!I

COOH COOH

Cxi) (XU)

ORIGINAL INSPECTED

-221-

609815/1289

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tv) CS CD

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ro

	Verbindung (X1)	-A1-	Nucleophil	Verbindung (XH)	Rll	-A1-	p.(0C) (Zers.)
Beispiel	χι-	-CH2-	<Q-NH2	Q-NH-	wie A1 der Ver bindung (XI)	193 - 194.5 J
319	Br-	-CH-	Il	Il	Il	I 97 - 101
320	Il	-CHCONHCH-	Il	Il	Il	< 158 - 161 I
321	Il	—CH~ —	<^r\-CH2-NH CK3	^V-CH2N- I CH3	Il	154 - 157
322	Il

cn ro to co

to

Beispiel 323

Morpholin (0.262 g) vnirde in einem Gemisch (5 ml) von Aceton und Wasser (1:1) gelöst, und die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (0.180 g) versetzt. Die Lösung wurde auf 10⁰C gekühlt, und dann wurde tropfenweise ein Gemisch (5 ml) von Aceton und Wasser (1:1) enthaltend 3-(2-Bromacetamido)Iactacillansäure (0.464 g) und Natriumbicarbonat (0.110 g) zugefügt. Das Beaktionsgemiseh wurde 5 Stunden reagieren gelassen, wobei die Reaktionstemperatur auf 10 bis 2O⁰C gehalten wurde. Dann wurde das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert, und die verbleibende wäßrige Lösung mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung vnirde mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit Katriümbicarboiiat auf pH 4.5 bis 4.8 eingestellt, dann unter verminderten! Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit Methanol extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert, wobei ein öliges Material erhalten wurde, das in einer geringen Menge Methanol gelöst wurde. Zur Lösung wurde Aceton gegeben. Dann wurde filtriert. Das Piltrat wurde konzentriert, wobei ein öliges Material (0.38 g) erhalten wurde, das unter Verwendung eines nicht-ionischen Adsorptionsharzes, Amberlite XAD-2 (Warenzeichen, Hersteller: Rohm and Haas Co., Ltd.) (35 ml) der Kolonnenchromatographie unterworfen wurde. Die Isolierung und Reinigung erfolgte in üblicher Weise. Die mit Wasser eluierten Fraktionen wurden gesammelt, und das V/asser wurde vom Eluat abdestilliert, wobei Kristalle von 3-(2-Morpholinoacetamido)Iactacillansäure (0.38 g), F. 201 bis 203°C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 324

Ein Gemisch enthaltend 3-£2-(2-Bromacetamido)-2-phenylacetamidoJIactacillansäure (196 mg), 2 Mercaptobenzoesäure (62 mg und 0.1n-.watronlauge wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur ge-

-223-

60981 5/1 289

-fifiS· tiff

rührt. Das Reaktionsgemisch (pH 6.8 bis 7.8) wurde mit 1n-Salzsäure (0.4 ml) auf pH 3 eingestellt, mit Äther gewaschen und dann mit 1n-Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Y/asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 4 ml eingeengt, wobei Kristalle erhalten wurden, die mit Äther gewaschen wurden. Man erhielt Kristalle von 3-£2~£2-(2-Carboxyphenylthio)acetamido|-2-phenylacetamidoJ-lactacillansäure (125 mg), Außerdem wurden 50 mg der gewünschten Verbindung vom Piltrat isoliert. Gesamtausbeute: 175 mg. F. 143 bis 146⁰G (Zers.)·

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben erhalten.

XrArCONH

N-CH- f ! ^v COOH

Nucleophil

R-A-CONH 11 1

-N-CH-Q-OH

COOH

(XI)

(XII)

-224-

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ro

	Verbindung (χΙ^	-A1-	Nucleophil	Verbindung (XlI)	R.11-	-A1-	F(0C) (Zers.)
Beispiel	V	-CH2-	CH3SH	CH3S-	wie A1 der Ver bindung (XE)	154 - 155
325	Br-	Il	CH2=CHCH2SH	CH2=CHCH2S-	Il	178 - 183 λ
326	Il	• Il	0-SH	ο-«- ■	■ I	183 - 185 ^
327	It	Il	N — N	N N M-	Il	j I t ( 163 - 167 i
328	Il	-CH-	CH3SH	_ CH3S-	I.	159 - 162
j 329 j	Il

cn K) CD CD

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609815/1200

-227-

Beispiel 340

3-(2-Brom-2-phenylacetamido)lactacillansäure (86 mg) und Cysteinhydrochlorid (Monohydrat) (35 mg) wurden in T/asser (3 ml) suspendiert, und zur Suspension wurde eine 1n-Natronlauge (0.4 ml) unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Die Lösung wurde etwa 3 Stunden reagieren gelassen, dann auf pH 8 eingestellt und nochmal 2 Stunden reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1n-Salzsäure auf etwa pH 2 eingestellt und dann filtriert. Das Piltrat wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung auf pH 8 bis 9 eingestellt und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der unter Verwendung eines nicht-ionischen Adsorptionsharzes, Amberlite XAD-2 (Warenzeichen, Hersteller: Rohm and Haas Co., Ltd.) (20 ml), das vorher mit Methanol und Wasser gewaschen worden war, der Kolonnenchromatogräphie unterworfen wurde. Die durch Eluieren mit Wasser erhaltenen Fraktionen wurden gesammelt und das Eluat eingedampft, wobei Kristalle von 3-£2-(2-Amino-2-carboxyäthylthio)-2-phenylaeetainidoJ lactacillansäure, Dinatriumsalz der Carboxygruppe (20 mg), P. 211 bia 216°C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 341

3-(2-Brom-2-phenylacetamido)lactacillansäure (150 mg) und 2-Aminoäthanthiol (35 mg) wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 340 beschrieben behandelt, wobei Kristalle von 3-£2-(2-Aminoäthylthio)-2-phenylacetamido]-lactacillansäure-Natriumsalz (54 mg), F. 171 bis 173°0 (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 342

Ein Gemisch von 3-(2-Bromacetamido)lactacillansäure (107 mg), Wasser (3 ml) und 1n-Kalilauge (0.6 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung enthaltend Cysteinhydrochlorid (38 mg), Wasser (3 ml) und 1n-Kalilauge (0.9 ml) unter Eiskühlung

609815/1289

-es»-

und Rühren gegeben. Dann wurde die Lösung 1 Stunde bei der gleichen Temperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgeraicch wurde mit 1n-Salzsäure (0.9 ml) auf etwa pH 4 eingestellt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst. Die Lösung wurde unter Verv/endung eines nicht-ionischen Adsorptionsharzes, Amber]ite XAD-2 (Y/arenzeichen, Hersteller: Rohm and Haas Co., Ltd.) der Kolonnenchromatographie unterworfen. Die mit Wasser eluierten Fraktionen wurden gesammelt und ergaben nac-i dein Einengen Kristalle von 3-|[2-(2-ArAino-2-carboxyäthylthio )~ acetaiaidoj-lactacillansäure (95 mg), P. 105 bis 11O⁰G (Zers.)

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt.

X-A-CONH ¹Il"! "^

j-X-l

"* ο- , _zj

COOII COO ti

(XI) ■ (XIi)

ORIGINAL SHGPECTED _₂29-

609Ö1S/12Ö9

Verbindung

(Beispiel

X₁-Verbindung (χΐΐ)

Nucleophil

-A₁-

F. (⁰C) (Zors.).

343

Br-

H₂NCH₂CH₂S-

HCl

wi e ;

^Al der Verbindung (XI)

171 - 175

344

N N

N N

SR

H JSCH

HCl

176 - 180

345

-L

-CH₂CONH

HOOC-CHCH₀SH-I ²

NH₀-HCl

HOOC-CHCH_S-

²

NH_n

187 - 192

346

HO

-CH₂CONHCH-

HO
■ >-N.

>>■

230 - 235

347

N N

N N

196 - 199 j

Beispiel 348

Natriumpyridin-1-oxid-2-t.hio3.at (60 mg) wurde unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 3-[2-(2-Bromacetainido)-2-phenylacetamido3-lactacillancäure (200 mg) und 0.1n-^atronlauge (4 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde Äthylacetat zugefügt, und die LüDui^g mit 10 folger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der durch Dekantieren gesammelt wurde. Der Niederschlag wurde getrocknet und r.it Aceton gewaschen, wobei 3-£2--J2-(Pyridyl-1 -oxid-2-thio)acetan;iäoJ-2-phenylacetamidq]lactacillansäure (82 mg) erhalten v.uräe. Die Aceton-Waschlauge wurde konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen, wobei 33 mg der gewünschten Verbindung gewonnen wurden. GesamtauBbeute: 115 mg. F. 160 bis 164°C (Zers.).

Beispiel 349

3-(2-Bromacetamido)lactacillansäure (285 mg) und Natriumpyridin-1-oxid-2-thiolat (120 mg) wurden im wesentlichen in gleicher V/eise wie im Beispiel 348 beschrieben behandelt, wobei 3-£2~(Pyridyl-1-oxid-2-thio)acetamidoJlactacillansäure (250 mg), F. 221 bis 225°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 350

8-Mercapto-9H-purin (76 mg) wurde zu einem Gemisch aus 3-[_2-Phenyl-2-(2-phenylsulfoacetamido)acetamidoJ lactacillansäure (285 mg) und 0.1n-Natronlauge (10 ml) unter Eiskühlung gegeben. Nachdem die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen worden war, wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit In-SaIzsäure (0.5 ml) versetzt, und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Er wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3-[2-Phenyl-2-£2-(9H-purin-8-yl-thio)acetamido} acetamiaojlactacillansäure (120 mg, F. 192 bis 197'U (Zers.) 'erhalten wurde. . _2j5O-

609015/128

Beispiel 351

Na.triumhydrid (50 fi ölig) (9.6 mg) und Phenol (19 mg) wurden zu wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde mit Eis gekühlt. Zur Lösung wurde auf einmal 3~£2-Phenyl-2-(2-bromacetamido)acetamidojlactacillansäure (50 mg) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Äther (10 ml) bildete sich ein Niederschlag, der filtriert wurde. Der Niederschlag wurde in einer geringen Menge Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit 10 $iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert und durch Filtration gesammelt und mit Äther ausreichend gewaschen, wobei 3-C2-Phenyl-2-(2-phenoxyacetamido)acetamidcT] Iac tacillansäure (10 mg) erhalten wurde.

I.E. Absorptionsspektrum,
^ cm"¹ (Nu^oI) : 1740, 1720, 1650.

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleiche! Weise wie vorstehend beschrieben erhalten.

X-A-CONH

R-A-CONH 11 1

₀ J-N-CH-Q-OH

Nucleophil

N-

-OH

COOH

COOH

(XI)

(XII)

-232-

609Ö15/1280

CD to OC

cn

CJ CZ

ro

OJ

oj

Bei-	Verbindung (^1I	-A1-	Nucleophil |	Verbindung (XII)	Rir	-A1-	F-(0C) (Zers.)
τ spiel.	xl~	-CH2-	Q-OH	^0-	wie A1 der Ver bindung (XI)	180 - 184
352	Br-	Il	OHC-(T^y-OH	one -^y- o-	Il	145 - 146
353	Il	It	°2N\_/ 0H	ο2ν-^Λ-ο-	Il	137 - 140
354	H	Il	CH -.0OCCH -Jf V— OH NHCOOCH2 _A >\	CH3OOCCH-V^V-O- NHCOOCH2-/7"^	Il	80 - ' 85
355	Il	. ··	CH3OOCCHCH2-^\- OH NHCOOCH2 JjH^	CH3OOCCHCh2-^V 0- NHCOOCiI 2-^3	It	136 - 140
356	11	It	C2H5OOCCH=CH-^VoH	C2H3OOCCH=CH-^Vo-	Il	109 - 110
357	ί π

r-o cn ro

vo ■«3· «Η

I ΓΟ

jn

■Η

in

σ» m "ro

ο η

ro -234-

609Ö15/12ÜÜ

2&29941

Beispiel 362

3-^2-^2-[]2—T4-(2-Chloracetamido)'benzoyl| -4-chlorphenoxyJacetamido]]-2-phenylacetamidoJlactacillansäure (150 mg) und Pyridin-2-thiol(25 rag) wurden im wesentlichen in gleicher Yteise wie im Beispiel 324 besenrieben behandelt, wobei 5 [2-[4-r2-(ryridin-2-y!]-thio)acetariidoJ-benzoyl_>J-4-chlorphenoxyj acetamid öl 2-pheiiy Iac etamidojj-lact ac illansäure (120 mg), j·¹. 109 - 114⁰O (Zers.) erhalten wurde.

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 362 beschrieben erhalten.

CONH Rj₁A₁-CONH

Nucleophil

COOH · COOH

(XI) (XU)

-235-

60981 5/1209

(O 00

cn

ro οο co

ι ji ι

Verbindung

(XI)

Cl-

-CH2-

Nucleophil

H2

N-CHCH COOH

Verbindung ( ΠΙ)

11-

-A1-

P.(0C)

(Zers.)

Beispiel

χι-

A1-

H0N-CHCH0-SH 2 ( 2 COOH

HOCH2

(CHOH)

2~S-

wie A-, der Ver bindung (χι)

161 -

165

363

-CH2CONHCH2

N—N HOCH2 (CHOH) ^0NH-Us5JLsNa

Ν—Ν ^ΟΝΗ-Ί^ J-*-S-

ti

89 -

92 ( 1 i

364

I ■

U)

Beispiel 565

10 ^ige Palladiumkohle (25 mg) wurde zu einer MethanollöBung (10 ml) von 3-(6-Benzyloxycarbonylaminohexanamido)lactacillan säure (220 mg) gegeben, und während 2 Stunden bei Normaltemperatur und Normaldruck wurde das theoretische Volumen Wasserstoffgas in die Mischung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Piltrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton pulverisiert, mit Aceton gewaschen und filtriert, wobei 3-(6-AmInO-hexanamido)lactacillansäure (100 mg), F. 118 bis 122°C (Zers.) erhalten wurde.

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt.

r NH . R₁O -NH

J N- CH-^V OR₁ 7> ^- N - CH -(- \ OR _Λ

0 j \=/ -¹³ 0 I ^=S 13

COOH COOH

OCIIi)

-237-

609818/1289

eißpiel

Verbindung (ΧΠΕΙ

12

R₁₃

Verbindung QiIV)

13

F. (⁰C) (Zerq)

366

367

o-

CH₂OOCNHCh₂CO-

-H

CH₂OOCNHCHCo-

H₂NCHCO-

R₁₃ der Verbindung (Xl)

I.R.0 cm"¹ (Nujol):
1730, 1665, 1610

193 - 196

368

ο-

CHpOOCNHCHCO-

OH

H₂NCHCO-

OH

205 - 209 -

KO Ca)

369

V_y-CH OOCNHCHCH CO-

H₂NCHCH₂CO-

179 - 185

370

■CH CHCO-

Ί NHCOOCH

-CH₀CHCO-

I.R. 2^cm"
(Nujol) :
1730, 1660, 1600

υ ο ο ο

r^ "5? VD CM A Γ— νο vD • rH rH iH Pi

VD CTi

r-l

CO

VD

m Γ

in

ο in

O U

CN

ro U

υ
in

O4

-O

rs Γη

Μ·

Γη

in Γη

νο Γη

609815/1289

-239-

cn

CTi

CTi

r-l

cn

ο
co

in

rH

r-i

O
U

CN

CN

K
O

CN

O O

ta

D CO CN

ta

CJ S5

ta

co ro

cn

CO

609815/1289

O	υ	O	O
•η		VD	■Η
		rH	rH
rH	H
I		O
		ro
	rH

-241-

609815/1289

Beispiel 383

3-[2-(2-Thienyl)-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)glycin-· amidolIactacillansäure (0.250 g) wurde in einer 90 ^igen wäßrigen Essigsäure (13 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 10⁰C abgekühlt. Zur Lösung wurde während 50 Minuten allmählich Zinkpulver (1.20 g) gegeben, und das Geraisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde reagieren gelassen. Zum Reaktioncgemisch wurde Zinkpulver (0.50 g) während 30 Minuten gegeben, und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden reagieren gelassen. Das Zinkpulver wurde abfiltriert. In das Filtrat wurde Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Der Niederschlag wurde filtriert. Das Mltrat wurde mit Äthylacetat gewaschen, und die verbleibende wäßrige Schicht wurde konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Methanol und Äther kristallisiert, wobei 3-Γ2-(2-^rPhienyl)glycinamido_jlactacillansäure (35 mg) erhalten wurde. Außerdem wurde die Äthylacetatschicht mit V/asser extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde konzentriert, wobei die gleiche Verbindung (15 mg) isoliert wurde. Gesamtausbeute: 50 mg. F. 184 bis 189°C (Zers.).

Die folgenden Verbindungen v/urden im wesentlichen in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt.

R₁₇-NH R ' -NH

IZ ₁₂

₀*—N-CH-O-OR_{15 0} ^J~ *~™-Q-^Q\

0 j W 13

COOH COOH

(XLV)

-242-

609815/1289

00

cn

to co CD

ro KM

Verbindung (XHI)

C13C,

U

-CHCO- NHCO CNHCH -Y__y

R13

K

Verbindung

Ria'

(XIV)

R13

F.(°G)

(Zersjj

Beispiel

R12

3I3CCh2OOCNHCHCO-

-H

H

wie Rj3 der Ver bindung (xm)

198

- 202 i

,M

11

Ü-CHC0- NHCO H2HCH^

Il

193

- 196 I

385

2NCHC0-

i

Afi»

Beispiel 386

il(_a/_Carboxy-3,5-di'brom-4-hydroxybenzyl)-3-[2-[4-{3-carboxy-3-(2,2,2-trifluoracetamido)propoxyj phenyl^-2-hydroxyiminoacetamido]-2-azetidinon (0.50 g) wurde in lasser ( 3 ml)' suspendiert, und zu dieser Suspension wurde 1 n-Natronlauge (3 ml) gegeben. Dann wurde die Lösung 30 Minuten gerührt und anschließend unter Eiskühlung mit 10 $iger Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und mit einer geringen Menge wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt. Nach dieser Behandlung wurde die Lösung mit 10 folger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 4 eingestellt. Der Niederschlag wurde filtriert, wobei 1-(od-Carboxy-3,5-dibrom-4-hydroxybenzyl) -3- p--f4-(3-amino-3-carboxypropoxy)phenyl]-2-hydroxyiminoacetamidoJ-2-azetidinon (40 mg) erhalten wurde. 60 mg der gleichen Verbindung wurden aus der Mutterlauge gewonnen. Gesamtausbeute: 100 mg. P. 190 bis 194°C (Zers.).

Beispiel 387

10 $ige Palladiumkohle (25 mg) wurde zu einer Methanollösung (15 ml) Ton 3-r2-(4-Benzyloxycarbonyloxyphenyl)acetamidoJ-lactacillansäure (230 mg) gegeben. In dieses Gemisch wurde während 2 Stunden bei Normaltemperatur und Normaldruck das theoretische Volumen Wasserstoffgas eingeleitet. Das Reak-' tionsgemisch wurde filtriert, und das Piltrat unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Äthylacetat kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei 3- Jj2-(4--Hydr oxy phenyl) acetamid oj lac t ac illansäure (90 mg), P. 171 bis 176⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 388 . ...

Eine Lösung bestehend aus 3-(2-Äthoxycarbonyl—2-phenylacetamido)lactacillansäure (213 ^g, Äthanol (5 ml) und In-Natron-

-244-

lauge (1.4 ml) wurde'1.25 Stunden "bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Mach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und durch Zugabe von 1n-Salzsäure (1.4 ml) auf pH 1 eingestellt. Dann wurde das Gemisch durch Zugabe von InNatronlauge auf pH 6 bis 7 eingestellt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gewaschen, und die Lösung wurde mit 1n-Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die verbleibende wäßrige Schicht wurde mit 1 η-Natronlauge auf pH 6 eingestellt und konzentriert. Zur Isolierung und Reinigung wurde der Rückstand der Kolonnen Chromatographie unterworfen, wobei ein nicht-ionisches Adsorptionsharz, Amberlite XAD-2 (Warenzeichen, Hersteller: Rohm and Haas Co., Ltd.) (30 ml), das vorher mit Methanol und Wasser gewaschen worden war, verwendet wurde. Die mit V/asser eluierten Fraktionen wurden gesammelt und das Wasser vom Eluat abdestilliert, wobei 3-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)-lactacillansäure, Dinatriumsalz der Carboxygruppe (159 mg), F. 209 "bis 214⁰G (Zers.) erhalten wurde.

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt.

^R12^NH

N-CH-(( \VOR₁ _ y s—H-CH-(/ V

I ^Nc=^{/ 13} O

^ N-CH-(( \VOR₁ _ y s—H-CH-(/ VOR,,

0 . I ^Nc=^{/ 13} Oj V=/ 13

COOH COONa

OCIII) (XIV)

-245-

609815/1289

Beispiel

Verbindung (ΧΠ)

σ> ο te co —-a. tn

389

390

CH₃OOC-CH₂CH₂CO-

•■Ο*

CH₃COO-U V-COCO-

_m TT

Verbindung (χιν) '

NaOOC-CH₂CH₂CO

HO-</_y-coco-

13

wie

E^₃ der Verbindung

P(⁰C) (Zers.)

I.R. ι> Cm^-1CKBr)

1740, 1660, 1585

220 -

rv>

Beispiel 391

3-[2-]2-{2-Äthoxycarbonylphenoxy ^cetamidoj^- acetamidojractacillansäure (170 mg) .wurde in 1n-Eatronlauge (0.9 ml) gelöst," und die Lösung wurde 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (etwa 10 ml), zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde mit 10 $iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert, Der Extrakt wurde zweimal mit einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Äthylacetatlösung abdestilliert, und der Rückstand aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 3-£2-(2-(2-Carboxyphenoxy)acetamidoj-2-phenylacetamidoj--lactacillansäure (120 mg), P. 130 bis 135°G (Zers.) erhalten wurde.

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt.

R₁₂-NH

-NH

ι—

o^ -

Ν-CH-COOH

(XIII)

'13

J-—N-CiH' V-OR₁, ο ι V^/ 13

COOH (XIV)

-247-

609815/1289

(NO

Bei-» · Verbindung

(xnrr Verbindung (XIV)

spie

392

393

394

395

12

CH₀OOCCH₀O-V V-COCO-

CH₃OOCCH₂ON=C

OCH₂CO-

CH₃OOCCH₂On=CH-^V-OCHCO-

C. I₃OOC

SCh₂CONHCHCO-

-H

Rn

HOOCCH₂0 -M y-COCO-

HOOCCH₀ON=CH

HOOCCH₂ON=CH -^Y- OCHCO-

HOOC

SCH₂COnHCHCO-

13

wie

R₁₃ der Verbindung (MH)

P.(⁰G) (Zers.)

- 95

- 147

- 121

- 146

396

397

398

399

O-^VsO₇NH -V_\-

COOCH

CH₂CO-,

SCH₂COnHCHCO

^Η0

^S02^NHCHC0"

COOCH

CHCO-

CH₂CO-

SCh₂CONHCHCO

NHCHCO-

NHCOCH

^cl

150 - 154

175 - 181

162 - 166

202 - 206

I

a

- 196

O

O

2529941 _

- 140

«F AD

I

S

f

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U O O

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U- O

in

I

S

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ro CX) rH I

-

I

-

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2 -,

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O

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- 101

O

O

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O

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181

>0CHO

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O

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CN

CN

W

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UJ

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U

V

C

HDO

HDO-i

CN

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O

CN

W

I

I=DDO

CJ

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O

O

OCC=N

O

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•U

O

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(CH

U ,

JTj

M

O

CN

ooc-c

I

O

K

• M

K

CCH=C

ro

O

O

O

O

CM

O

σ

U

W CN

U =

U

S

CN

ω

ic π

a

U

O

I O

U

ΊΓ

I = a

U

O

O

CN

O

CN

v. ta U I

U

U

U

O

O

J

O

W

H=CH-

U

U

O

O

in

CN

U

«H

O

609815/1289

405

J-

CHCO-

OCOCH.

-CHCO-

OH

187 - 191

K5

cn

CD

CO

406

CH^COOCHCO-

HOCHCO-

_ -ι

I.R. i) cm
(Nujol) :

1740, 1685, 1660

407

408

409

VJl -A I

OCOCH.

HOOC

OH

HOO

OCOCH.

OH

HOOC

. SO₂NHCHCO-

SO₂NHCHCO-

CH₃COOCHcONHCHCO-

HO-CHCONHCHCO-

150 - 154

Crt

162 - 166

90 - 93

Beispiel 410 "■

1 -(C£-Methoxycarbonyl-4-methoxybenzyl)-3- |j2-[4-f3-methoxycarbonyl-3-(2,2,2-trifluoracetamido)propoxyjphenylj-2-methoxyiminoacetamidoJ-2-azetidinon (0.19 g) wurde in Aceton (2 ml) gelöst. Bei Raumtemperatur wurde zu dieser Lösung 1n-2iatronlauge (0.9 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Das Aceton wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert, und die verbleibende Lösung mit 10 $iger Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Das abgeschiedene ölige Material wurde durch Dekantieren' isoliert, mit Aceton und Wasser gewaschen und dann mit Acetonitril pulverisiert, wobei 1-(o£-Carboxy-4-methoxybenzy1)-3-£2-£4-(3-amino-3-carboxypropoxy)phenylj -2-methoxyiminoacetamidoJ-2-azetidinon (0.02 g), P. 170 bis 176°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 411

3- f2- [4-/4-ChIOr-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)anilinomethylj phenoxy]-2-7methyl-propionamido~] Iac tacillansäure (320 mg) wurde im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 365 beschrieben behandelt, wobei 3- £2-£4-(4-Chloranilinomethyl)phenoxyj ^2-methylpropionamidoJ Iactacillansäure (110 mg), F. 130 bis 136⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 412 '.

Natriummethylat (15 mg) und absolutes Methanol (20 ml) wurden zu 1-Methoxylat-3-(2-phenoxyacetamido)-2-azetidinon (1.1 g) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert' und der Rückstand in Aceton gelöst. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und in der Kälte stehen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 3-(2-Phenoxyacetamido)-2-azetidinon (456 mg) erhalten wurde. Außerdem wurden 109

609815/1289

der gleichen Verbindung aus der Mutterlauge gewonnen. Gesamtausbeute: 565 mg. P. 153 bis 155°C.

Beispiel 413

1~Methoxalyl-3-benzyloxycarbonylaniino2-azetidinon (240 ng) wurde in Methanol (10 ml) gelöst. Zur Lösung wurde Natriummethylat (6 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 45 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde vom Reaktionsgernisch abdestilliert und der Rückstand mit Äther gewaschen, wobei rohes 3-Benzyloxycarbonylamino-2-azetidinon (126 mg) erhalten wurde. Dieses Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei die gereinigte Verbindung (50 mg) erhalten wurde. Aus der Mutterlauge wurden 54 mg der gleichen gereinigten Verbindung gewonnen. Gesamtausbeute: 104 mg. 3?. 164 bis 165 C.

Beispiel 414

1_(1-Acetoxy-2-methylpropyl)-3-(2-phenylacetarnido)-2-azetidinon (13.8 g) wurde in einer Lösung von Methanol (100 ml und Wasser (100 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurden zu dieser Lösung Kaliumcarbonat (6g) und Natriumborhydrid (1.65 g) gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde bei 20 G reagieren gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3-(2-Phenylacetamido)-2-azetidinon (5.15 g) erhalten wurde. Außerdem wurden 1.35 g der gleichen Verbindung aus dem Piltrat gewonnen. Gesamtausbeute: 6.5 g. P. 191 bis 193⁰G.

Beispiel 415

1 - £2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-2-methylpropyl]-3-(2-phenylacetainido)-2-azetidinon (1.13 g) wurde in einer 90 ^iigen wäßrigen Essigsäure (20 ml) gelöst, und die.Lösung wurde auf 5°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde in 5 Minuten portionsweise Zinkpulver (1.62 ^) gegeben, und c??r C?rl-?^v wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde nochmals 1.62 g Zink-

-253

6038 15/12 89

pulver zu dem Gemisch gegeben, undoes wurde 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (0.65 g) wurde der präpärativen Dünnschichtchromatographie unterworfen unter Verv/endung von Silicagel (Entwicklungsmittel: Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat, Äthylmethylketon, Wasser und Ameisensäure im Volumenverhältnis 5:3:1:1), isoliert und gereinigt, wobei 3-(2-Phenylacetamido)-2-azetidinon (0.3 g), 3?. 190 bis 192⁰C erhalten wurde.

Beispiel 416

1 - (fti-Methoxycarbonyl-4-hydroxybenzyl)-3-[2-(2-thienyl)-acetamido]]-2-azetidinon (0.18 g) wurde in einer Lösung bestehend aus einem Natriumborat-Puffer (pH 7.8) '(3 ml), Methanol (5 ml) und Aceton (3 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf -5°C abgekühlt. Eine Methanollösung (0.5 ml) enthaltend tert.-Butylhypochlorid (0.10 g) wurde während 15 Minuten dreimal zu dieser Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert, und die verbleibende Lösung wurde mit 10 $iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Äthylacetat-Lösung abcestilliert, und der Rückstand (0.22 g) der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel (10g) unterworfen. Die mit Chloroform eluierten Fraktionen wurden gesammelt und das Chloroform vom Eluat abdestilliert, wobei 1-(c£-Methoxycarbo2-¹-yl-3,5-dichlor-4-hydroTy'benF:y1 )-?-£?-(?-t>ii envl Ϊ-acetamido7-2-azetidinon (50mg) erhalten wurde.

-254-

60981 5/1289

2S29941

9SST

I.E. Absorptionsspektrum,
^ cm"¹ (Plüssigkeitsiilffl) : 327O₁ 1760,.1755, 1665,

Beispiel 417

Chloroform (1.5 ml) wurde zn einer Lösung von 1-(<?C-!ietho;·:;/-car"bonyl-4-hydroxybenzyl)~3-C2-phenylaceta.TaGo)-2-a3etiairion (184 mg) gelöst in Dioxan (2ml) gegeben. Zu diesem Qemlzoh wurde während 5 Minuten unter Eiskühlung eine Chloroformlösung (0.5 ml) enthaltend Brom (184 ng) gegeben. ITaoh Zugabe von Äthylacetat (80 ral) zu diesem EeairtioriEgeniisch wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt; mit Wasser gewasche:·; und über wasserfreiem Kagnesiurisulf st getrocknet, Lie Lösung wurde konzentriert und der Rückstand in einer ceri^ren Menge Aceton gelöst. Die Lösung wurde der präparativen Ic'nn-sehichtuhromatographie unter Verwendung vcn Silicate! unterv/erfen (Ent— Wicklungsmittel: ein Gemisch au? Chloroform ur-cl Liethanol im Verhältnis 5:0:5)ι um den gewünschten Stoff zu isolieren und zu reinigen. Oas so erhaltene Produkt wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Aceton umkristallisiert, wobei 1 - (o6iJethoxycarbonyl-3-broin-4-hyaroxybenzyl) -3- (2-phenylacetamido)-2-azetidinon (18mg), P. 151 bis 153°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 418

Eine Methanollösung (1 ml) von Brom (352 mg) wui*de tropfenweise schnell zu einer Lösung (5 ml) von 3-(2-ihenylacetamido) lactacillansäure (354 mg) und Natriumacetat (246 mg), gelöst in absolutem Methanol, unter Rühren und Eiskühlung gegeben. Dann wurde das Methanol vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Nachdem zum Rückstand ein Gemisch von Äthylacetat und Wasser gegeben worden war, _t wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit Wasser gewr.cchen ν.τΛ über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel

-255-

60981S/1289

wurde abdestilliert, und der Rückstand (590 mg).in Form eines gelb-orangen öligen Materials wurde in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde der Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel (7 g) unterworfen. Die Fraktionen, die mit einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Aceton eluiert wurden, wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde vom Eluat abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silicagel zur Isolierung und Reinigung unterworfen. Die Fraktionen, die mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Essigsäure (5:1) eluiert wurden, wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde vom Eluat abdestilliert, und der Rückstand mit Chloroform pulverisiert. Dieses Pulver wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Aceton umkristallisiert, wobei 1-(o6-Carboxy-3,5-dibrom-4-hydroxybenzyl)-3-(2-phenylacetamido)-2-azetidinon (157mg) erhalten wurde. Außerdem wurde die gleiche Verbindung (26 mg) aus der Mutterlauge gewonnen. Gesamtausbeute: 185 mg· ?· 161 bis 162 C (Zers.).

Beispiel 419 )

3-p-[4-f3-Carboxy-3-(2,2,2-trifluoracetamido)propoxyJ-phenyll-2-hydroxyiminoacetamidoJlactacillansäure (1.77 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumacetat (1.03 g) zu dieser Lösung wurde das Gemisch auf -5 G abgekühlt, und während 15 Minuten wurde tropfenweise eine Methanollösung (5 ml) von Brom (1.06 g) zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang reagieren gelassen. Dann wurde das Methanol vom Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Äthylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) versetzt. Nachdem das Gemisch mit 2 $iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt worden -war, wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit einer wäßrigen Katriumthiosulfat-Lösung, Wasser und einer gesättigten wäßrigen i;ut.riu';ichlorid-Lösung nacheinander gewaschen und dann über wasser-■ : -256-

609315/1289 original inspected

freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatschicht wurde konzentriert, und der so erhaltene Rückstand (2.56 g) wurde zweimal mit einem Gemisch von Benzol und Aceton gefällt, wobei 1 - (oii-Carboxy-3,5-dibrom-4-hydroxybenzyl) -3-^2- £4--f 3-carboxy-3-(2,2,2-trif luoracetamido )propoxyj phenyl^J-2-hydroxyiminoacetamidoJ-2-azetidinon (1.16 g) erhalten wurde.

I.R. Absorptionsspektrum,

"^ cm"¹ (Flüssigkeitsfilm) : 1720 (breit), 1650.

Beispiel 420

3-Glyeinamidolactacillansäure (100 mg) suspendiert in Wasser (5 ml) wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat (70 mg) gelöst. Die Lösung wurde auf 0 bis 5⁰C abgekühlt, und eine Lösung von 2-(4-Chlor-2-nitrophenoxy)acetylchlorid (1üö mg) gelöst in Aceton (5 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden reagieren gelassen. Dann wurde das Aceton vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, und die verbleibende Lösung wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit Äther gewaschen, in einer geringen Menge Methanol gelöst, und zu dieser Lösung wurde Äther gegeben. Das ausgefallene Pulver wurde durch Filtration gesamaielt und getrocknet, wobei 3-[2-|2-(4-Chlor-2-nitrophenoxy) acetamido} acetamido*]-Iac tacillansäure (82 mg), F. 149 bis 153°C (Zers.) erhalten wurde.

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt.

-257-

609815/1289

609815/1289 ORIGINAL INSPECTED

Bei spiel	Verbind.	1	(XVII) R16	Acylierungsmittel I	-Ch3^POCH2COCI	R15	wie	Verbin	dung(xvm)	•
	R15	O-			$~\- CH2OCONH (CH2) 5COC1	R15 der Ver bindung (XVIE)		P. (0C) (Zers)
421	M	H2N-	BrCH2COCl	^\- OCH2COCl	Il
422	' Il	Il	C	fl~\- OCH2COCl ^CHO	Il	BrCH2CONH-	156 - 161
423	It	It		Il	C	130 - 134
424	Il	Il		Il	__5ϊΓΤ^ OCII9CONH-"	111 - 116
425	Il		^VcH9OCONH (CH2) 5C0NII-	107 - 111
<2]VOCH2CONH~	191 - 195 !
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Beispiel 469

3-(2-Phenylglycinamido)lactacillansäure als Ausgangsmaterial und 2- £4-Chlor-2-(o£,-ac et oxy iminobenzyl) phenoxy] acetyl chlor id als Acylierungsmittel v/urden ini wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 420 beschrieben behandelt, v.-obei 3- \2- [2- |4-Chlor-2~ (c6-hy droxyirainobenzyl) phenoxyj acetacidqj -?.--phenylacetamidojlactacillansäure, aus der die Schutsgruppe (d.h. Acetyl) an der Hydroxyiminogruppe des Ausgangsstoffes eliminiert wurde. P. 171 bis 176⁰G (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 470

Eine Suspension von 3-(2-Phenylglycinamido)lactacillanf-äure (200 mg) in einer Lösung bestehend aus Methylerichloria (10 ml), N,N-Dimethylformamid (1 ml) und N,O~Bis(trimethylsilyl)acetamid (1 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 2-Anilino-2-phenylacetylchloridhydrochlorid (140 mg) wurde unter Eiskühlung zum Reaktionsgemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, um Auflösung zu bewirken. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Zugabe von Äthylacetat und Wasser zum Rückstand wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Nachdem die wäßrige Schicht mit 1n-Salssäure auf pH 1 bis 2 eingestellt worden war, wurde sie mit Äthylacetat extrahiert, und der so erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde Äther zum so erhaltenen Rückstand gegeben, und dann wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt. Das abgeschiedene Pulver wurde durch Filtration gesammelt, wobei 3-J2-Phenyl-2-(2-anilino-2-phenylacetamido)acetamidoj[lactacillansäure (89 mg), F. 158 bis 161⁰C (Zers.) erhalten wur-de.

-267-

60981B/1289

25299A1

Beispiel 471

Ein Gemisch aus N,N-Dimethy !.formamid (50 mg) und Thionylchlorid (200 mg) wurde 30 Minuten bei 40 bis 50⁰C gerührt. Nachdem das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert worden v/ar, wurde der Rückstand in Methylenchlorid (5 ml) gelöst, und die Lösung auf -10 bis -5°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde auf einmal 2-[5-(2-Thienyl)tetrazol-1-yl]-essigsäure (114 mg) gegeben und durch Zugabe von N,N-Dimethylformaraid (2 Tropfen) gelöst. Dann wurde das Gemisch 15 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde auf -60 bis -50 G gekühlt, und dann wurde eine Methylenchlorid-Lösung (2 ml) von Triethylamin (65 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Zur auf -60 bis -5O⁰C gekühlten Lösung wurde auf einmal eine Lösung gegeben, di.e dadurch hergestellt worden war, daß eine Suspension bestehend aus 3-(2-Phenylglycinamido)lactacillansäure (200 mg), N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (430 mg), Methylenchlorid (10 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und 1 Stunde bei -20 bis -10⁰C und 1 Stunde bei -10 bis O⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurde Äthylacetat und eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 ^iger Salzsäure auf pH 4 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand (70 mg) wurde mit Äther gewaschen, wobei rohe 3-[2-Phenyl-2-£2-£5-(2-thienyl)-tetrazol-1-yl"|acetamidojacetamido]lactacillansäure (60 mg) erhalten wurde. Dieses Produkt wurde in Äthyläcetat gelöst. Zur Lösung wurde Äther gegeben, um Kristalle auszufällen. Diese Kristalle wurden durch filtration gesammelt, wobei

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609815/1289

252994

das gereinigte Produkt (30 mg) erhalten wurde. P. 170 bis 174⁰C (Zers.)·

Beispiel 472

2-Phenylglycolsäure wurde anstelle von 2-£5-(2-Thienvl)-tetrazol-1-yl]-essigsäure im wesentlichen in gleicher Y/eise wie im Beispiel 471 beschrieben behandelt, wobei 3-p-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido )-2-phenylacetaniido3 lactacillansäure, Έ. 90 bis 93°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 473

Aceton (5 ml) wurde zu einer wäßrigen lösung (5 ml) von 3-[j2-(2-Thienyl)glycinajnidollactacillansäure (0.350 g) und Natriumbicarbonat (0.185 g) gegeben, und die Lösung v/urde auf 0 bis 5°C gekühlt. Zur Lösung wurde tropfenweise eine getrocknete Acetonlösung (5 ml) von 2-(4-Chlor-2-nitrophenoxy)acetylchlorid (0.230 g) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur reagieren gelassen. Nachdem das Aceton vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, v/urde die verbleibende wäßrige Schicht mit Äthylacetat gewaschen, mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein Rückstand (0.34 g) erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in Methanol (2 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde eine Acetonlösung (1 ml) von Natrium-2-äthylhexanat (0.88 g) und dann Äther (15 ml) gegeben. Das ausgefallene Pulver wurde gesammelt und dreimal mit Äther gewaschen, wobei das Natriumsalz von 3-j}?-i2-(4-Chlor-2-nitrophenoxy)aceta:nido^ 2(2-thienyl)acetamido)lactacillansäure (0.i40g), F,- 137 Ms 190°C (Zers.) erhalten wurde.

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Die folgenden Verbindungen wurden irn wesentlichen in gleiche: Weise hergestellt.

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(XVII) (XVm)

609815/1289 oRSGiMAL inspected

Beispiel

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474

475

Verbindung

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Verbindung (xvnr)

Acylierungsmittel*

ClCOOCH,

CH₃SO₂Cl

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(Nujol) : 1740, 1675 1610

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221 - 224

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477

478

479

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186 - 139

224 - 227

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192 - 19'

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481

Natriumnitrat (140 mg) wurde nach und nach zu einer Lösung von Guanidinocarbohyäraziddihydrochlorid (3SO mg), gelost in Wasser (3 ml), unter Kühlung auf 0 "bis 5°C gegeben, und das Gemisch wurde 10 !.!nuten gerührt, um eine Lößunr von GuanidinocarbonylazicL herzustellen. Andererseite wurden 3~(2-Phenylglycinamido)lactacillansäure (220 mg) und liatriumbicarbonat (150 mg) in einem Gemisch aus Wasser (8 ml) luia Aceton (4 ml) gelöst, und die Lösung wurde 15 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt. Nachdem das unlösliche Material durch Filtration aus dieser Lösung entfernt worden war, wurde die wie oben beschrieben hergestellte Lösung tropfenweise in 5 Minuten zu dem Filtrat gegeben, und das GeiaxFch v.-urae 2 Stunden bei 0 bis 5°G gerührt, wobei es durch Zugabe von 5 $iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 7.5 bis gehalten wurde. Die aus dem Reaktionsgemisch ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 3-(2~ Guanidinocarbon3'-lamirjo-2-phenylacetamido)lactacillans?--ure (20 mg) erhalten wurde. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 5 ml konzentriert, wobei Kristalle abgeschieden wurden, die durch Filtration gesammelt wurden. Es wurde die gleiche Verbindung (60 mg) erhalten. Gesamtausbeute: 80 mg. F. 198 bis 202⁰C (Zers.).

Beispiel 482

3-£2-(2-Thienyl)glycinamidq]lactacillansäure (375 mg), suspendiert in Wasser (5 ml), wurde durch Zugabe von Kaliumcarbonat (104 mg) gelöst. Der pH-Wert der Lösung betrug etwa pH 9. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung (10 ml) von Aceton und Wasser (1:1) gegeben. Dann wurde tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von Benzoylisothiocyanat (163 mg) in trockenem Aceton (5 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Während dieser Zeit wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch zugabe einer Lc-oUiig von

-273-

609815/1283

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Kaliumcarbonat (104 mg) in Y/asser (7 nil) auf 8.5 gehalten. Vom Reaktionsgemisch wurde das Aceton abdestilliert. Der wäßrige Rücketand wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der ölige Rückstand (469 mg) wurde an Silicagel (7 g) chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol eluiert, wobei 3-p2-(3-Benzoylthioureido)-2-(2-thienyl)acetanidoj lactacillansäure (97 mg), P. 124 bis 129°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 483

85 5*ige 3-Chlorperbenzoesäure (50 mg) wurde unter Einkühlung zu einer Lösung von 3-(2-Methylthio-2-phenylacetaniido)-lactacillansäure (100 mg) in Methanol (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur unter Rühren 1 Stunde reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand mit Chloroform gewaschen, wobei 3-(2-i.';ethylsulfinyl-2-phenylacetarr;ido)-lactacillansäure (86 mg) erhalten wurde.

I.R. Absorptionsspektrum, ^cm~¹ (Nujol) : 1740, 1720, 1665, 1020.

Beispiel 484-

85 $ige Chlorperbenzoesäure (61 mg) wurde zu einer Lösung von 3-jj2-TN-(2-Naphthyl)carbamoylmethylthio| -2-phenylacetamidq lactacillansäure (171 mg) gelöst in Aceton (7 ml) unter Eiskühlung gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur unter Rühren 1 Stunde reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand aus Chloroform umkristallisiert, wobei 3-[2-ΓϊΤ-( 2-N^phthyi ^- carbamoylmethylsulfinyij-2-phenylacetamidol -lactacillansäure

-274-

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(154 mg), P. 151 bis 155°C (Zers.) erhalten wurde.

Belsriel 485

3-j[2-j~4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylJ-glycinamido]-laetacillansäure (1.00 g) wurde in einer wäßrigen Lösung (20 ml) von ftatriumbjcarbonat (0.66 g) gelöst, und dann v/urde Aceton (10 ml) zugefügt. Nachdem die Lösung mit Eis gekühlt worden war, wurde unter Hühren tropfenweise eine Acetonlösung (5 ml) von 2,4-Dinitro-1 -fluorbenzol (0.75 g) zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Äthylscetat gewaschen und r.it 10 ^iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit A'thy Iac e.tat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äther pulverisiert, wobei 3-{[2-Γ4--[3-Carboxy-3-(2,4-dinitroanilino)propoxyj -phenyl]-2-(2,4-dinitroanilino)acetp.mido~j lactacillansäure (1.50 g) erhalten wurde.

I.E. Absorptionsspektrum,

cm"' (Nujol): 1735, 1700 (Schulter), 1520, 1340.

Beispiel 486

3-r2--i4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylj-glycinamidoj lactacillansäure (0.49 g) und Natriumbicarbonat (0.49 g) wurden in Wasser (10 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde Methanol (5 ml) gegeben. Zur Lösung wurde tropfenweise eine Methanollösung (7 ml) von Methyl-4-fluor-3-nitrobenzoat (0.80 g) gegeben, und das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur und zusätzlich 4 Stunden bei 50'⁰C reagieren gelassen, nachdem das Reaktionsgemisch eine Zeitlar.g ab- ' kühlen gelassen worden war, wurde der Niederschlag durch

-2/5-

809815/1289

SiU

Filtration entfernt. Vom Filtrat wurde unter vermindertem Druck das Methanol abdestilliert, und der wäßrige Rückstand wurde mit Äther gewaschen, mit 1n-Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylaeetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Benzol pulverisiert, wobei 3-p-jj4-i3-Garboxy-3-(4~methoxycarbonyl-2-nitroanilino)propoxyj phenylj-2-(4-methoxycarbonyl-2-nitroanilino)-acetamidojlactacillansäure (0.86 g), P. 150 bis 155°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 487

5_ Γ"2_ |~4-(3-Benzamido-3-carboxypropoxy) phenylj -glycinamidoj lactacillansäure (8.9 g) und Natriumbicarbonat (5.4 g) wurden in Wasser (100 ml) gelöst. Dazu wurden Methanol (100 ml) und Methyl-4-fluor-3-nitrobenzoat (4.5 g) gegeben. Das Gemisch • wurde 4 Stunden bei 40 bis 50⁰C unter Rühren reagieren gelassen. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Äthylacetat gewaschen, mit 10 ^iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck von der Äthylaeetatschicht abdestilliert, und der Rückstand mit Äther pulverisiert. Es wurde filtriert, wobei 3-[2-£4-(3-Benzamido-3-carboxypropoxy)pheny^-2-(4-methoxycarbonyl-2-nitroanilino)acetamidojlactacillansäure (9.23 g) erhalten wurde.

I.R. Absorptionsspektrum, ^ cm"¹ (Nujol) : 1730, 1620, 1528, 1352.

609315/1289

Beispiel 488

3-r2-i4-(3-Carboxy-3-phthalimidopropoxy) phenyl]-glycinarjiidc] lactacillansäure (0.68 g) wurde in einer wäßrigen Lösung (10 ml) von Latriumbicarbona,t (0.40 g) gelöst. Zu dieser LÖaum wurden Methanol (10 ml) und dann Hethyl-4-fluor-3-nitror:onsoat (0.3p g) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren bei 50⁰C reagieren gelassen. Das Methanol wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert, die wäßrige Schicht mit Äthylacetat gewaschen, mit 10 ^iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Athylacetatschicht würde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verminderten Druck von der athylacetatschicht abdestilliert und der Rückstand sit Ätht-r reiver:' siert, wobei 3-[2-{4-(3-Carboxy-3-phthalimidopropoxy)phenylj 2-(4-methoxycarbonyl-2-nitroanilino)acetamido]-lactacillonsäure (0.53 g, P. 155 bis 16O⁰G (Zers.) erhalten wurde.

.Beispiel 489

Das Natriumsalz von 3-L2-£4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)~ phenylj-2-hydroxyiminoacetamidoJlactacillansäure (0.50 g) wurde in Wasser (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Aceton (2 ml) gegeben. Nachdem die Lösung eine Zeitlang gerührt worden war, wurde nach und nach Natriumborhydrid (0.30 g) zugegeben. Dann wurde das Gemisch 3 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemische wurde Aceton (2 ml) gegeben, und die Lösung wurde mit 10 $iger Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Piltration gesammelt, wobei 3-Γ2:-ΐ"4-j3-Garboxy-3-(N-isopropylamino)propoxyJphenylJ-2-hydroxyiminoacetamidojlactacillansäure (0.05 g) erhalten wurde. Die Mutterlauge wurde etwa auf die Hälfte des ursprünglichen Volumen konzentriert, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 0.17 g des gleichen Produktes gewonnen wurden. Gesa-ntausbeute: 0.22 g. 3?. 193 bis 194⁰G (Zers.).

-277-

609815/128 9

Beispiel 490

3- [2-J4— (3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylj -2-hydroxyiminoacetamidojlactacillansäure als Ausgangsmaterial und Methyl-2-f orrnylacetat als Carbonylverbindung würden im wesentlichen in gleicher Weise v/ie im Beispiel 489 beschrieben behandelt, wobei 3- X 2- [~4- f3-Carboxy-3-'0i- (2-methoxycarbonyläthyl) ariiino} ■ propoxyjphenyljj-2-hy droxyiminoace tarn idoj Iac tacillansaure, F. 175 bis 1?9°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 49t

Das Natriumsalz von 3-jj2-f4-(3-Ainino-3-carboxypropoxy)~ phenyl!-2-hydroxyiminoaceta:nidü"J lactacillansäure (0. 50 g) wurde in Wasser (10 ml) gelöst. Dazu wurde unter Eiskühlung eine 30 #ige wäßrige Pormaldehydlösung (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine Zeitlang gerührt. Dann wurde allmählich Natriumborhydrid (0.15 g) zugefügt. Nachdem das Gemisch Minuten gerührt worden war, wurde es mit 10 /iigar Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 3 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und bei 4O⁰C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 3-[2-Γ*4—£3-Carboxy-3-(N,N-dimethylamino)-propoxyJ-phenyl3-2-hydroxyiminoacetamido]]lactacillanGäure (0.28 g), F. 193 bis 194°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 492

3-(4-Nitrobenzamido)laetacillansäure (235 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, und Palladiumkohle (40 mg) wurde als Katalysator zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter normalem Druck in einer Wasserstoffatmosphäre ge-, schüttelt, wobei das berechnete Volumen (44 ml) Wasserstoff in etwa 1 Stunde absorbiert wurde. Der Katalysator wurde durch Filtration vom Reaktionsgemisch entfernt, und das Fiixrat wurde unter verminderten iiruck zur jTucknt· κ.'.:;■·.-engt. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt. Durch Filtra-

-277*-

609815/1289

tion erhielt man 3-(4-Aminobenzamido)lactacillansäure (200 ziz) F. 190 bis 194⁰C (Zers.).

Beispiel 493

3-(3>5-Dinitrobenzair.ido)lactacillansäure (210 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, und als Katalysator wurde Palladiumkohle (40 mg) zugefügt. Das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und Ilormaldruck geschüttelt, wobei innerhalb von 2 Stunden das berechnete Volumen (70 ml) Y/asserstoff absorbiert wurde. Der Katalysator wurde durch Filtration vom Reaktionsgemisch entfernt, und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. J)cr Rückstand wurde mit Äther gewaschen und in Aceton gelöst. Nachdem die Acetonlösung filtriert worder, war, wurde zum Filtrat Äthylacetat gegeben. Dann wurde die Lösung konzentriert. Das Konzentrat wurde filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, und die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, wobei 3-(3,5-Diaralnobenzamido)lactacillansäure (60 mg), F. 116 bis 121⁰G (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 494

3-J"2-(4-Formylphenoxy)acetamido]]lactacillansäure (200 mg) wurde zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (70 mg) in Wasser (1 ml) und 1n-Natronlauge (1.5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Äthylacetat und 1n-Salzsäure (1.5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Diese Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (190 mg) wurde kristallisieren gelassen. Ein Lö,sungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Chloroform^ :1 ) v.urdo ::u:r_; ""0/.--

-279-

60981Ö/1289 ORIGINAL INSPECTED

stand gegeben, um Kristalle auszufällen. Die Lösung wurde 1 Stunde· bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, wobei 3-f2-(4-Hydroxyiminoinethylphenoxy)-acetamidqjlactaeillansäure (130mg), P. 150 bis 155°C (Zers.) erhalten wurde. ^

Beispiel 495

5_ r2-(4~iOrmylphenoxy)acetarcidoJlactacillansäure (200 mg) wurde zu einer Lösung bestehend aus 2-Aminooxyessigsäure · 1/2 Hydrochlorid (66 mg) und In-Natronlauge (1.5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerühr-t. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1n-Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die /ithylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen' und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel vom Extrakt abdestilliert worden war, wurde zu:: Rückstand Äther gegeben, und das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert (150 mg) und mit Äthylacetat gewanchen, wobei 3-j[2-(4-Carboxymethoxyiminomethylphe2:ioxy)acetamido] lactacillansäure (110 mg), F. 144 bis 147°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 496

3-£2-(4-]j¹ormyl phenoxy )-2-pheny Iac etamido^Jlactacillansäure (237mg) wurde zu einer Lösung bestehend aus 2-Aminooxyessigsäure · 1/2 Hydrochlorid (106 mg) und 1n-Natronlauge (1.8 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 $iger Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel vom Extrakt abdestilliert worden war, wurde der Rückstand mit Diisopropylather gewaschen und es wurde

-280 -

609815/1289

- mo-

filtriert, wobei 3-£2-(4-Carboxymethoxyiminomethylphenoxy)-2-phenylacetamidcT] lactacillansäure (190 mg), P. 117 "bis 121⁰C (Zers.) erhalten wurde,

Beispiel 497 '

^-^-^-Pormylphenoxyjacetarnidqjlactacillansäure (200 a») wurde zu einer Lösung von 1n-Natronlauge (5 ml) und 1ϊ~ (CarfcazoylmethylJ-ITjN^i-trimethylarrimoniumchlorid (90 :■';:) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Außerdem wurde !^-(Carbazoylrtiethyl^i^Njli-triiuothylammoniumchlorid (90 mg) zu dieser Losung gegeben, und uas Gemisch wurde über !Jacht stehen gelassen. Zum Reaktion--polnisch wurden 1n-Salzsäure (0.5 ml) und Essigsäure (100 ::!-;) gegeben, und die lösung wurde dann mit Äthylacetat und zither gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, und das organische Lösungsmittel, mit dem die Schicht gesättigt war, wurde unter vermindertem Druck vollständig abdestillicrt. Der Rückstand wurde an einem nicht-ionischen Adsorptioneharz, Amberlite XAD-2 (50 ml) (Warenzeichen, Hersteller: Hοhin and Haas Co., Ltd.) chromatographiert. Mit Wasser und dann riit Methanol wurde eluiert und die die gewünschte Verbindung, die mit Methanol eluiert werden kann, enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Diese Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Äthanol gewaschen und filtriert, wobei N-[3-[4~Qy-!!-(co-Carboxy^-hydroxybenzyl^- oxo-J-azetidinyljcarbamoylmethoxy^-benzylidenJcarbazoylmethylJ-N,N,N-trimethylammoniumchlorid (188 mg), F. 199 bis 205°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 498

Eine Lösung von Hydroxylaicinhydrochlorid (35 mg) in Yrasser wurde zu einer Lösung von 3-[2-i2-(2-Benzoyl~4-chlorphenoxy)-acetamidoj-2-phenylacetamidoJlactacillansäure C60 mg) in 0.1n-l;atronlauge (5 ml) gegeben. Jie Losung .,urae iui Cxi *iu~

-281-

609 ti 1 5/1269

gäbe einer geringen Menge von Hydroxylarninhydrochlorid auf pH 6.0 bis 6.2 eingestellt und 10 Minuten gerührt. Zum Geraisch wurde Methanol (5 ml) gegeben. Nachdem die Reaktionslösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wobei 3-^2-r2--T4-Chlor-2-(n6-hydroxyiminobenzyl)phenoxyJ-acetar;iidoj 2-phenylacetamido]lactacillahf-;äure (100 ng), F. 171 bis 176°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 499

3-f2—T4-(3-Acetamido-3-carboxypropoxy)phenyl!glycinamido]-lactacillansäure (1.3 g) wurde in 50 '/iigem wäßrigem Pyridin (26 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit In-Natronlauge auf pH 8.4 eingestellt. Zu dieser Lösung wurde unter Eiskühlung Phenylisothiocyanat (0.40 g) gegeben, und das Gemisch wurde 4.5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther gewaschen, und die abgetrennte wäßrige Schicht mit 10 ^iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt, wobei ein Niederschlag gebildet wurde,, der durch Filtration gesammelt wurde. Der Niederschlag wurde in einer wäßrigen Natriumbicarboiiat-Lösung gelöst, und die Lösung mit 10 ^oiger Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 3-f2-j4-(3-Acetamido-3-carboxypropoxy)-phenyl]-2-(3-phenylthioureido)acetamidc~] Iactacillansäure (O.92 g), F. 150 bis 156⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 500

3-[2-f4-(3-Acetamido-3-carboxypropoxy)phenylJglycinamidoJ-lactacillansäure (2.0 g) wurde in 50 ^igem wäßrigem Pyridin· (20 ml) gelöst» und die Lösung wurde mit 1n-Natronlauge auf pH 8.6 unter liskühlung eingestellt. Zu dieser Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 1-Naphthylisothiocyanat (0.74 g) gegeben, und dae Gemisch wurde 4 Stunden bei Kaum ΐ cw; υ er r:;.-gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther gewaschen, und

609Ö1S/12Ü9 ORiG^NAL INSPECTED

die abgetrennte wäßrige Schicht mit 10 ^iger Phosphorsäure unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt. Las ausgefallene feste Material wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in einer wäßrigen gesättigten Natriurabicarbonat-LÖcaing gelöst. Die Lesung wurde mit 1Ö '/biger Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt, und die ausgefallenen Kristalle wurden dann durch Filtration gesammelt, wobei 3-Γ2—[4-(3-Aceta^.ido -3-carboxypropoxy) phenyl] -2--JJ3- (1 -naphthy 1) thioure j cioj -acetn.rnidcTj lactacillansäure (2.5 g), F. 142 bis 147°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 501

3_ j~2_ i4- (3-Acetamido-3-carboxypropoxy) pheriylj -g] ycir, amido] lactacillancäure als Ausgangsniaterial und Acetylchlorid als Acylierungsmittel wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie in Beispiel 500 beschrieben behandelt, wobei 3-(2-$4-(3-Acetamido-3-carboxypropoxy)phenyir-2~acetamidoaee tamidoj lactacillansäure erhalten wurde.

I.E. Absorptionsspektrum, cm"¹ (Nujol) : 1735, 1650.

Beispiel 502

3- \2- r4-(3-Benzamido-3-carboxypropoxy)phenylj-glycinamidoj- · lactacillansäure (7.8 g) wurde in 50 tigern wäßrigem Pyridin. (160 ml) gelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe von 1n-Natronlauge auf pH 8.6 eingestellt. Phenylisothiocyanat (2.64 g) wurde bei der gleichen Temperatur zu dieser Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther gewaschen und die abgetrennte wäßrige Schicht mit 10 jiiger Phosphorsäure unter Kühlung auf pH 2 eingestellt. Das abgeschiedene ölige'Material wurde gesammelt und in einer gesättigten wäßrigen iiatriumbiearlx;-

- ' -283 -

609815/12

nat-Lösung gelöst. Die Lösung wurde mit 10 ^Siger Phosphorsäui-e auf pH 2 eingestellt, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 3-Γ2-·|4--^-Benzamide-^-carboxy propoxy) phenyl? -2-(3-phenylthioureido)acetamido!- lactacillansäure (9.6 g), F. 133 "bis 138⁰C (Zers.) erhalten vmrde. N "·

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 502 beschrieben hergestellt.

HOOC-CH (CH ,) ,, 0-Γ - CliCONH-r

R NH- ,! N-CH-^-OH

0'

COOK

Acylierungsmittel

HOOC-CH(CH₇) ₂ 0- Q-CHCONIi

η rX—-N-CH-/^-OH

^9 I ^v=v'

Ii-] r

COOH

-284-

609B15/1289

Beis}i el	Verbindung (xxix) R28	Acylierungsmittel	R28	Verbindung (XXX)	F.(°C)(Zers.
503	y\~UH- C-NH- \=/ Il O	(( y-N=C=O	wie R28 der Ver bindung (XXIX)	R29	170 - 172
504	Ί/ V-NH-C-NH- ^=^ Il S	0-N=C=S	11	(( \~NH-C-NH- 0	190 - 195 $
505	(r y~ NH-c-NH-	(/ V-N=C=S	Il	(( y-NH-C-NH- S	I 169 - 173
50':	C0H1-O-C-NH- 2 5 j) S	C5HcO-C-SCH0 2 5 υ 3 S	ί Il	U y-NH-C-NH-	112 - 119
	ί C0H^O-C-NH- 2 D μ S

- 2Θ5-

Beispiel 507

3—Γ_2— K-(3-Amino-3-carboxypropoxy )phenylj-2-hydroxyii;iinoacetamidojlactacillansaure (2.0 g) suspendiert in V/asser (20 ml) wurde durch Zugabe von 1n-Natronlauge (4.5 ml) gelöst. Dann wurde 1-Jatriumhydroxymethansulfonat (Monohydrat) (0.66 g) zu dieser Lösung gegeben.

Das Gemisch wurde 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Eeaktionsgemisch wurde filtriert, und dajj Filtrat auf etwa 2/3 seines ursprünglichen Volumens unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurde Aceton (40 ml) gegeben, und das ausgefallene Pulver wurde durch Filtration gesammelt, wobei das Dinatriunsalz von 3-£2-jjj-1 3-Curbo:xy--3-(N-suliomethylamino)propoxyJphenylj-2-hydrox;/iriJnoace"'-e.midoJ lactacillansäure (1.85 g) erhalten wurde.

I.R. Absorptionsspektrum
"^cm"¹ (Nujol) : 1730, 1600, 1240.

Beispiel 508

3- [A-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenyIgIyoxyloylaminollactacillansäure (0.50 g) suspendiert in Wasser (10 xnl) wurde durch Zugabe von 1n-Natronlauge (1.1 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Natriumhydroxymethansulfonat (llonohydrat) (0.152 g) gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Wasser wurde unter vermindertem Druck vom Reaktionsgemisch abdestilliert, und der Rückstand mit Aceton pulverisiert. Das Pulver (0.49 g) wurde ir. einer geringen Menge Wasser gelöst, und zu dieser Lösung wurde allmählich Aceton gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei das pinatriumsalz von 3-Γ4-/3-Carboxy-3-(N-sulfomethylamino)propoxy rpheny1 glyoxyloy 1 amino jlactacillp.nniiiire (63 ^r) prhn"¹ t°r νρττΑα.

-286-

,NSPECTED

2B299A1

I.R. Absorptionsspektrum, ^ era""¹ (Nujol) : 1720, 1650, 1260

Beispiel 509

Ein Gemisch aus 3-[2-^4-(3-Araino-3-carboxypropoxy)phenyjJ 2-hydroxyiminoacetamidcfJlactacillansäure (500 mg) und Y/aystr (6 ml) wurde unter Kühlen und Zugabe einer wäßrigen In-Ilstriumbicarbonatlösung (1.2 ml) gelöst. Zur Lösung wurde eine Lösung von Acetaldehyd (220 m-:) und Eatriumhydrogensulfit (520 mg) gelöst in Wasser (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde bei 45⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisoli v/urde auf etwa 1/3 des Volumens unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Eüekstand wurde Äthanol (10 ml) gegeben, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 3~p-j3~ f3-Carboxy-3-pi- (1 -sulf oäthyl) arainoj propoxy~fphen;y Ij ~2-hydroxyiminoacetamidoJ-lactaeillansäure-Dinatriurasalz (0.3 g) F. 224.5 bis 229°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 510

3_r2-i2-(2-Carboxyphenylthio)acetamido]-2- phenylacetamido]-lactacillansäure (169 mg) wurde in Aceton (6 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde unter Eiskühlung eine 85 z^ige 3-Chlorperbenzoesäure (61 mg) gegeben. Dann wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert worden war, wurde zum Rückstand Äthylacetat (etwa 3 ml·) gegeben und die Lösung 2 Stunden gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 3-r2-^2-(.2-Carboxyphenylsulfinyl)-acetamidoj-2-phenylacetamidoJlactacillansäure ^120 mg),

-287-

6ÜÖÜ 1 b / 1 2 ti U

Beispiel 511

3-Γ2-Γ4—i3-Carboxy-3- (2,2,2-trif luoracetarnido) -propoxyrphenyl!-2-hydroxyiniinoacetamidoJlactacillansäure (0.59 g) wurde in einer Lösung von Aceton (10 ml) und Y/asser (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden ITatriumbicarbonat (0.34 g) und Natriumiodid (0.15 g) gegeben. Dann wurde eine Zeitlang stehen gelassen. Zu der Lösung wurde Chlorinethylpivalat (0.60 g) gegeben, und das Geraisch wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck vom Reaktionsgemisch abdestilliert, und der Rückstand wurde zu einem Gemisch von i'ithylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) gegeben. Die abgetrennte Äthylacetatschicht wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und anschließend einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der Athylacetatlösung unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Benzol pulverisiert. Das so erhaltene Pulver (0.19 g) wurde an Silicagel (10 g) chromatographiert. Es wurde mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (99:1) eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden !Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde davon abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äther und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei 1-(ctT-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-4-hydroxybenzyl)-3-£2-£4—Ts-pivaloyloxymethoxycarbonyl-3-(2,2,2-trifluoracetamidο)propoxyj phenyl]-2-hydroxyiminoacetamidqJ-2-azetidinon (0.12 g), F. 135 bis HO⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 512

Triäthylamin (1.0 g) und Pyridin (6.4 g) wurde zu einer Lösung von 3-Γ2-£4-ί3-Carboxy~3-(3-phenylthioureido)propoxyrphenylJ-2-(3-phenylthioureido)acetamidoJlactac'illansäure (3.04 g) gelöst in trockenem Aceton (30 ml) gegeben. Das

609815/1289

Gemisch wurde eine Zeitlang gerührt, auf -20 bis -15⁰C abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,2,2-Triehlorathylchloroformat (2.1 g) in trockenem Aceton (20 ml) versetzt. Dann wurde daa Gemisch bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt. Das Aceton wurde dann unter verhindertem .Druck vom Reaktionsger.isch abdestilliert, und der Rückstand wurde zu einem Gemisch von Wasser (200 ml) und Äthylacetat (200 ml) gegeben. Die Äthylacetatsehicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der Äthylacetatschicht abdestilliert, und der Rückstand mit Äther pulverisiert. Das so erhaltene Pulver (1.2 g) wurde an Silicagel (50 g) chromatographiert. Es wurde mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (99:1) eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 1 - {ÖS-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-4-hydroxybenzylj-3-p-p-i 3- (3-phenylthioureido )-3- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)propoxyr phenylJ-2-(3-phenylthioureido)acetarr_äidol-2-azetidinon (0.16 g) erhalten wurde.

I.E. Absorptionsspektrum, ^cm"¹ (Nujol) : 1750, 1680, 1220.

Beispiel 513

Eine Ätherlösung von Diazomethan wurde tropfenweise au einer Lösung von 3-[2-i4-(3-Acetamido-3-carboxypropoxy)-phenyl/-2-hydroxyiminoacetamidc~]lactacillansäure (5.5 g) in Methanol (150 ml) gegeben, bis die Farbe des Diazcmethans in der genannten Lösung nicht mehr verschwand» Das Reaktionsgeinisch wurde in einem Kuhlscnrank. über riacht nr.-^or _;.:..i .:..-

815/1289 ^{0K3BiAL ΙΜβΡΚΤ3>}

880

sen, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde an oilicagel chrcmatographiert. Es wurde mit einem Gemisch aus Chloroform und !.!ethanol (98:2) eluiert, und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, v/ob ei 1-^-i>iethoxycarbonyl-4-n!Othoxybenzyl)-3-Q?-|4-(3--acetaiTiido-3-methoxycarbonylpropo:«:y) phenyl J-2-iTjethox.yiminoacetan;ido*J -2--azetidinon (3.50 g) erhalten wurde.

N.M.R. Absorptionsspektrum,

™ (CDCc₃) ; 1,95 (oil, s) , 2.2!, (2H_{5 m}) , 3.15 (in, _d,_d, J=SH₂, 6H₂), 3.70 (3H, s) , 3.74 (5ii, sj, 3.78 (3IL s), 3.39 (311, s), 3.9G (2H, t» J = OH₂), 4.70 (IH₅ ς, J=Su₇J, 4,92 ClH, m), 5.52(1!F, _R) , 6.75 (211, d, J=9H_Z), 6.S6 (2H, d, J=9H₂), 7.20 (2Π, d,J=9H„)_; 7,45 (2H₁ d, J=9H )

Beispiel 514

3-J2-0-/3-Garboxy-3-(2,2,2-trifluoracetamido)propoxyjphenylj-^-hydroxyiminoacetamidojlactacillansäure (2.0 g) wurde in einem Gemisch von ,ither (20 ml) und Methanol (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Eis gekühlt. Eine Ätherlösung von Diazomethan v/urde zu dieser Lösung tropfenweise gegeben, bis die Farbe des Diazomethane nicht mehr versehwand. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei der gleichen Temperatur und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestillicrt ur.j. Ί::ζ^ '.";" Erstand (2.10 g) an Silicagel (50 g) chromatographiert. Eo

■ ; -3QO-

609815/1289 ORJGiNAL INSPECTED

ttf

wurde rcit Chloroform eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesamnelt, und das Ch Ir o.form wurde abdestilliert, wobei 1-(oii~Iiethoxycarbonyl-4-metlioxybenzyl)-3-[2-J4-i^-methoxycarbonyl-^-(2,2,2-trifluoracetamido)prepoxy]phenyl]-2-Hethoxyiminoacetamidoj-2-azetidinon (1.29 g) erhalten wurde.

I.R. Absorptionsspektrum,
"^ cm"¹ (Flüssigkeitsfiln) : 1730, 1700, 1650.

[Beispiel 515

3- jj2- J4- (3-Carbüxy-3-phthaliraidopropoxy) phenyl| -2-hydroxyiminoacetamidoJ-2-azetidinon (3.50 g) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde eisgekühlt. Eine Ätherlösung von Diazomethan wurde tropfenweise zu dieser Lösung gegeben, bis die Farbe des Diassomethar.B nicht mehr verschwand. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt und dann 1 Tag und 1 Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand an Silicagel (80 g) chroinatographiert. Es wurde mit Chloroform und anschließend iait einem Gemisch von Chloroform und Methanol (98:2) eluiert. Die Fraktionen, die mit dem Gemisch von Chloroform und Methanol eluiert wurden, wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 1 - ^C-Methoxycarbonyl-4-methoxybenzyl)-3-{ß-jA-(3-phthalimido-3-methoxycarbonylpropoxy) phenyl?-2-methoxyirninoacetaiiiidoJ-2-azetidinon (1.20 g) erhalten wurde.

-291-

609815/1289

N.M.R.- Absorptionsspektrum,

^όρρπ< (Cl)Ci₃) - 2.70 (?\\_y s), 3 15 (IU₃ d, d, J=SIl₂,

6!I₇J, 3.70 (III, m) ., 3-. 75 (611, S)₅

3.78 (3Π, s), 3.83 (311, s) , 3.94 (ZH_} πι) ,

5.05 (Ul₁ in) _} 5.16 (IH, t, J=6H_Z)₇

5.56 (UI₅ s), 6,62 (2H„ d, J=DH₂),

6.84 (211, d₅ J=OH₂), 7.20 (2H₅ d, J = DiU),

7.38 (211, d, J-PH-), 7 ,74 (IH₅ /κ).

Beispiel 516

Eine Ätherlö'sung von Diazomethan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Γ2—i4-(3-Acetamido-3-car'boxypropoxy)-phenyll-2-acetamidoaceta:nido_Jlactacillansäure (0.70 g) gelöst in Methanol (20 ml) gegeben, bis die Farbe des Diazomethane nicht mehr verschwand. Dann wurde das Gemisch über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand an Silicagel (25 g) chromatographiert. Eluiert wurde mit Chloroform und dann mit drei Arten von Gemischen von Chloroform und Methanol (99:1), (98:2) und (97:3). Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt, und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 1-(o£-Methoxycarbonyl-4-methoxybenzy1)-3-Γ2- £4-(3-acetamido-3-methoxycarbonylpropoxy) phenyl! -2~acetajnidoacetaniidoJ-2-azetidinon (0.30 g) erhalten wurde.

-292-

609815/1289 _ßAD original

I.E. Absorptionsspektrum,

cm"¹ (CHC&J : 1745, 1667, 1195,

Beispiel 517

3-£4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxyloylaminoj lactacillansäure (2.50 g) wurde in Diraethylsulfoxid (17.5 n>l) gelöst, und zu dieser Lösung wurde Essigsäure (12.5 ml) und Wasser (12.5 ml) unter Eiskühlung gegeben. Dann wurde eine Zeitlang gerührt. Zu der Lösung wurde eine wäßrige Lücung von Natriumnitrat (0.50 g) in Wasser (2 ml) gegeben, v.r. el das.Geraisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemische in Eiswasser (50 ml) gegossen, und die Lösung wurde mit Äthylacetat (50 ml) dreimal extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden abgetrennt, zweimal mit Wasser (20 ml) und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Losung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch aus Athylacetat und Äther umkristallisiert, wobei 3-£4-(3-Carboxy-3-hydroxypropoxy)phenylglyoxyloylanrinqjIactacillansaure (0.49 g) erhalten wurde. Außerdem wurden 0.21 g der gleichen Verbindung aus der Mutterlauge gewonnen. Gesamtausbeute: 0.70 g. ¥. 196 bis 201⁰C (Zers.).

Beispiel 518

3-f~2- U- O-Carboxy-jJ-phthalimidopropoxy) phenyl jglycin-ainidojlactacillansäure als Ausgangsmaterial wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 517 beschrieben behandelt, wobei 3-Γ2-Γ4-(3-Carboxy-3-phthalimidopropoxy)phenylJ-2-hydroxyacetariidüjlactacillansäure, F. 160 bis 163°C (Zers.) erhalten wurde.

-293-

609815/1289 original inspected

SSN

Beispiel "519

3_ £2-Glycinamido-2-(2-thienyl)acetamidq]]-lactacillansäure (200 mg) wurde in einer wäßrigen Lösung (5 ml) von IJatriu::.·- biearbonat (168 mg) gelöst. Zur Lösung wurden Methanol (5 ml) und dann Methyl-4-fluor-3-nitrobenzoat (80 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 50⁰C gerührt. Das Methanol wurde dann unter vermindertem Druck vorn. Reaktionsgemisch abdestilliert, und der wäßrige Rückstand mit Äthylacetat gewaschen. Die v/äßrige lösung wurde mit 10 ^'iger Salzsäure unter Kühlung auf pH 2 bis 3 eingestellt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (90 mg) wurde aus Äther umkristallisiert, wobei rohe 3- [2--jji-(4-i--Iethoxycarbor;yl-2-nitroph enyl)gly cinarnid oj·-2-(2-thienyl) acetamido!-Iac tacillansäure (70 mg) erhalten wurde. Dieses Iroöukt wurde dann an Silicagel (2g) chromatographiert, und die mit Äthylacc tat eluierten Fraktionen wurden gesammelt. Durch Abcestiliieren des Lösungsmittels aus dem Eluat wurde die gereinigte Verbindung (11 mg) erhalten. F. 160 bis 164⁰C (Zcrs.).

Beispiel 520

3-(2-Phenylglycinamido)lactacillansäure (369 mg) wurde in einer Lösung von Natriumcarbonat (Dekahydrat) (572 mg) in Wasser (8 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 5-Chlor-3-phenyl-1 ,2,4-oxadiazol (180 mg) in Aceton (7 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Katriambicarbonat auf pH 7.0 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die so erhaltene wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure auf etwa pH 3 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem iaagneöiumsux^cil·

-294-

6098 IS/128 9

2B299A1

««Γ

getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der ölige Rückstand (270 mg) wurde an Silicagel (7 g) chromatographiert. Die mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol (97:3) eluierten Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel abdestilliert. Dabei wurde 3-[2-Phenyl-N-(3-l-henyl-1 , 2,4-oxydiazol-5-yl)glycinarnido"]-lactaoillansäure (95 mg) als Pulver erhalten.

I.Ii. Absorptionsspektrum, "^ cm"¹ (Kujol) : 1738, 1680, 1618.

Beispiel 521

3-(2-Phenylaceta:nido)lactacillansäure (0.19 g) wurde in Methanol (5- ml) suspendiert, und zu der Losung wurde eine Ätherlösung enthaltend Diazomethan unter Eiskühlun_f:; gegeben, bis die Farbe des Diazomethane nicht mehr verschv.and. Das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelö.rt, die Lösung mit einer wäßrigen Eatriumbiearbonat-Lösung und dann mit einer wäßrigen gesättigten Eatriuiachlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit Äther ein Pulver ergab. Das Pulver wurde durch Filtration gesammelt, wobei 1-(o6-Methoxycarbonyl-4-methoxybenzyl)-3-(2--pheny !acetamido )-lactacillansäure (0.12 g) erhalten wurde. Diese wurde aus Äther umkristallisiert, wobei die gereinigte gewünschte Verbindung (0.06 g) mit dem Schmelzpunkt 145 bis 146°C (Zers.) erhalten wurde.

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Beispiel 522

3-£2-£4~(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenylJ--2-hydroxyiminoacetamidojlactacillansäure (3.0 g) wurde in einer methanolischen Lösung (60 ml) enthaltend Natriumhydroxid (480 mg) gelöst. Zur Lösung wurde eine methanolische Lösung (20 ml) enthaltend Methylacetoacetat (835 mg) gegeben und das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rühren auf 74°C erhitzt. Das Methanol wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde in Äthanol (300 ml) suspendiert. Die Suspension wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei 3-f2-_|^4--i3-Carboxy-3-(2-inethoxycarbonyl-1-methylvinylamino)propoxyjphenylJ-2-hydroxyiminoacetamido]-lactacillansäure-Dinatriumsalz (1.2 g) erhalten wurde. Die Mutterlauge ergab bei Konzentrieren einen Rückstand , der mit Äther versetzt ein Pulver lieferte. Dieses wurde durch Filtration gewonnen, wobei 2.4 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Gesamtausbeute: 3.6 g.

N.M.R. Absorptionsspektrum,

⁵ppm (D₂O) : 1.8 (3H, s), 2.2 (2H, m), 3.1 (IH, m) , 3.8 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.1 (2H, breit s), 5.0 (IH, m), 5.3 (IH, s), 6.7 - 7.5 (8IL m) .

-296-

809815/1289

Beispiel 523

3_ Π.-(3-Benzyloxycarboxyl-5-oxo-1,3-oxazol-4-yl)butyramidol lactacillansäure (200 mg) wurde in Methanol (15 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde 10 /age Palladiumkohle (50 mg) als Katalysator gegeben. Das Gemisch wurde bei Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre hydriert. !lach 4 Stunden wurde von der Mischung das theoretische Volumen Wasserstoffgas aufgenommen. Dann wurde filtriert, und das Piltrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Aceton pulverisiert, und das Pulver wurde abfiltriert, wobei 3-(5-Amino-5-carboxyvalerylarnino)lactacillansäure (97 mg) erhalten wurde.

IT.M.R. Absorptionsspektrum,

oppm (D₂O+NaIICO₃) : 1.64 - 1.90 (411, m) . 7,1% [IW, t,

J=4Hz), 2.90, 2.94 (III, d, ■ d, J= 2H₂, 6Hz), 3.67 (III, t, J=OHz), 5.19 (IH₅ s), 6.79 (211, d, J = SHz), 7.12 (2H,. d, J=SHs) .

Beispiel 524

3-(2-fj?-£4-Chlor-2-(4-ni trobenzoyl) phenoxy} ac e tamidojf-2-phenylacetamidojlactacillansäure (103 mg) wurde in Methanol (15 ml) gelöst. Zur Lösung wurde 10 ^c/o±ge Palladiumkohle (45 mg) als Katalysator gegeben, und das Gemisch wurde in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 2.5 Stunden war das berechnete Volumen Wasserstoff vom Gemisch aufgenommen. Das Methanol wurde abdestilliert, und der Rückstand (80 mg) mit Äther gewaschen, wobei 3-jj2-r2-i2-(4"Air,inober;3oy±)-4~uiiIor- , phenoxyracetamido J-2-phenylacetamidoi-lactacillansäure (70 mg|

^r297^r

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-■

F. 150 bis 153⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 525

3-£2-£2-(2-Phenoxycarbonylphenoxy)acetamidoJ-2-phenylacetamidojlactacil.1 ansäure (190 mg) und eine wäßrige 80 fo lge Hydrazinhydrat-Lösung (60 mg) wurden in Methanol (6 ml) gelöst und die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde vom Re al: ti ons gemisch abdee-tilliert, v/obei ein Rückstand erhalten wurde, der mit Äther ein Pulver gab. Zu diesem Pulver (180 mg) wurde eine geringe Menge Äthanol gegeben, und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Dann wurden die unlöslichen Stoffe durch Filtration .p-evon- nen, wobei 3-[2-\ 2- (2-Hydra2inocarbonylphenox,y ) acetamido] 2-phenylacetamidoJ-lactacillansäurehydrazinsals (100 mg), F. 178 bis 182⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 526

5~ Γ²~ {_4- (3-Azidopropoxy) phenyl} acetamidojlactacillansa ure (52 mg) wurde in Methanol (10 ml) gelöst. Zur Losung wurde 10 fbige Palladiumkohle als Katalysator gegeben, und das Gemisch wurde in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Kach Stunden war vom Gemisch die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Methanol vom Filtrat abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Aceton behandelt, wobei 3-£2-(4-(3-Arn j nopropoxy)phenyljacetamido!Iactacillansäure (38 mg) erhalten wurde.

I.R. Absorptionsspektrum, ^cm~¹ (Nujol) : 1730, 1660, 1610.

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609Ö15/1289

Beispiel 527

3-(2-Äthoxalylamino-2-phenylacetarnido)laetacillansäure (200 mg) wurde in Äthanol (4 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde eine Äthanollösung (3.5 nü ) enthaltend Benzylamin (136 mg) gegeben. Das Geminch wurde G.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde in ein Gemisch aus V/asser und Äthylacetat gegossen. Zum Gemisch wurde InSalzsäure (1 ml) gegeben. Dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt und mit 1 '/aiger Salzsäure und Wasser nacheinander gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösuugömittel abdestilliert, und der Rücketand wurde mit Diisopropyläther gewaschen, wobei Kristalle (160 mg) erhalten wurden. Diese Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Aceton und Äthylacetat umkristallisiert, wobei Kristalle von 3-[2-(N-Ben7,yloxamoyl)amino-2-phenylacetamidoJ-lactacillansäure (70 mg), Ϊ. 149 ^is 154⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 528

Eine Acetonlösung (2 ml) enthaltend 2-Phenylacetylchlorid (240 mg) wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 3-Guanidinocarbonylaminolactacillansäure (160 mg), 0.1n-Kalilauge (10 ml), Natriumbiearbonat (130 mg), Wasser (5 ml) und Aceton (10 ml) bei 0 bis 5°C gegeben, und das Gemisch wurde 3.5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei Kristalle von 3-[3-(2-Phenylacetyl)guanidinocarbonylamincT{-lactacillansäure (120 mg), F. 159 bis 161⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 529

3-rp-(4-IOrmylphenoxy)acetamidoJlactacillansäure (200 mg) wurde in O.1n-Natronlauge unter Eiskühlung gelöst. Zur Lösung wurde Natriumborhydrid (20 mg) gegeben, und das Gc;r.irjjh ■„{:.:-■-de 50 Minuten gerührt. Aceton (0.5 ml) und Äthylacetat

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ORIGINAL INSPECTED

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(10 ml) wurden zum Reaktionsgemisch gegeben, und dieses wurde dann mit 1n-Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer wäßrigen Natriurachlorid-Lösung nacheinander gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 3-Iß-(A-Hydroxymethylphenoxy)acetamido^]lactacillansäure (110 mg), F. 182 bis 185⁰O, (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel

3-£2-J2-(2-!Formylphencxy) acetamido]-2-phenylacetamidoJ~ lactacillansäure (200 mg) wurde im wesentlichen in gleiclier

V/eise wie im Beispiel 529 beschrieben behandelt, wobei

3- [2-12-(2-Hydroxymethylphenoxy)acetamido]-2-phenylacetamidoj

lactacillansäure (130 mg), P. 95 bis 101⁰C (Zers.) erhalten

wurde.

Beispiel 531

3-(2-Phenyl-2~phenylglyoxyloylaminoacetamido)lactacillansäure (170 mg) wurde in Ο.Ίη-Natronlauge (3.5 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine wäßrige Lösung (1 ml) enthaltend Natriumborhydrid (13 mg) gegeben, und es wurde 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat' (30 ml) versetzt und mit 10 folger Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat (20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer wäßrigen Hatriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Äther pulverisiert, wobei 3-[2-(2-Phenylglycolamido)-2-phenyl-acetamido]-lactacillansäure (140 mg), F. 90 bis 93°C (Zers.) erhalten wurde.

-300-

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-5ΘΘ-

Beispiel 532

Natriumborhydrid (40 mg) wurde zu einem Gemisch von 3-Γ2-(4-Formylphenoxy)aceta:nidoJlactacillansäure (200 mg), 0.1n-Natronlauge (5 ml), Benzylamin (106 mg) und Äthanol (2 ml) unter Eiskühlung gegeben, und das Keaktionsgemi^ch wurde bei der gleichen Temperatur 30 LIinuten gerührt. Das Beak ti onsgemisch wurde dann zweimal mit Äther gewaschen und nit 10 jiiger Salzsäure auf etwa pH 4 eingestellt, wobei sich ein öliges Material abschied, das durch Dekantieren gewonnen wurde. Dieses ölige Material wurde mit Aceton in ein Pulver überführt, das abfjltriert und mit Aceton gewaschen \,-urrie, wobei 3- Γ2- (4-Ben zy 1 aminome thy 1 phenoxy) ac et aaidoj- iac ziai illansäure (105 mg), P. 172 bis 177⁰C (Zers.) erhalten v.urüe.

Beispiel 533

3-j~2-i4-(1 -Benzyloxycarbonylamino-1 -methoxycarbonylr.ethyl)-phenoxyjaeetamidojlactacillansäure (200 mg) wurde in ;.Iethanol (15 ml) gelöst. Zur Lösung wurde 10 yoige Palladiumkonle (35 mg) als Katalysator gegeben, und das Gemisch wrrcae 2 Stunden in Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck und Normaltemperatur hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff vom Gemisch absorbiert worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Aceton pulverisiert und mit Aceton behandelt, wobei 3-[2-f4-(1-Amino-1 methoxycarbonylmethyl)phenoxyj acetamido]lactacillar.eäure (90 mg), F. 190 bis 194⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 534

3-j2—j 4-(2-Benzyloxycarbonylamino-2-methoxycarbonyläthyl)-phenoxyjacetamidojlactacillansäure (1.35 g) wurde in 1n> Natronlauge (6.7 ml) gelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde

bei Jl'ium	t eraper	atür gerührt.	Zum He	die	^Λ. >(_... ...	wurde	.-■	mit
•geringe	Menge	Wasser gegeben	, und		Lösung		dann
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6098 15/1289 ' ■ _0R1G1NAL ,hspected

Äthylacetat gewaschen, worauf die wäßrige Lösung mit InSalzsäure auf pH 1 eingestellt wurde. Die Lösimg wurde mit Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasseisfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand aus Chloroform umkristallisiert, wobei Kristalle von 3~[2-f4-£'-Benzy] oxycarbonylaniino-2-carboxyäthyljphenoxyfacetaniidojlactacillansäure (1.07 g), F. bis 130 C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 535

3-j_2-i4-(1 ~Benzyloxycarbonyla:r,ino-1 -inethoxycarbonylr.ethyl )-phenoxyjacetamidojlactacillaiisäure (118 mg) wurde in 0.1n~ Natronlauge (4 ml) gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 0.1n-Salzsäure (A ml) zum Reaktionogemisch gegeben, und die Lösung wurde mit. Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand aus einer geringen Menge Aceton umkristallisiert. Die Kristalle wurden mit Äthylacetat behandelt, wobei Kristalle von 3-f2-j4-(1-Benzyloxycarbonylamino-1 -carboxyraethyl)~ phenoxy!acetamido"]lactacillansäure (30 mg), F. 134 bis 138⁰G (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 536

2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(2,2-dichloracetoxyimino)-essigsäure (0.382 g) wurde in Benzol (7 ml) suspendiert, und die Suspension wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt. Zur Suspension wurde auf einmal Phoephorpentachlorid (0.250 g) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Benzol wurde dann unter vermindertem Druck und Wasserkühlung vom Gemisch abdestilliert. Zum Rückstand wurde Benzol (7 ml) gegeben, und das Benzol wurde dann wiederum unter

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vermindertem Druck von der Lösung abdestilliert. Diese Operation wurde dreimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wurde in getrocknetem Methylenchlorid (10 ml) gelöst. Auf der anderen Seite wurde 3-Aminolactacillansäure (0.236 g) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (0.87 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Zeitlang gerührt. Diese Lösung wurde zu der wie oben beschrieben erhaltenenMethylenchlorid-Lösung während 30 Minuten bei 0 bis 5 C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wurden Äthylacetat und eine 5 %ige wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung gegeben, und das Gemisch wurde ausreichend gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der mit Äther gewaschen und mit Chloroform pulverisiert wurde. Das erhaltene Pulver (108 mg) wurde in Aceton (2 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde eine wäßrige Lösung (1.2 ml) enthaltend Natrium-2-äthylhexanat (612 mg) gegeben. Zum Gemisch wurde Äther (3 ml) gegeben, wobei ein Pulver erhalten wurde, der abfiltriert wurde. Dieses Pulver wurde mit Äther gewaschen und in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand aus Chloroform umkristallisiert, wobei Kristalle von 3-Γ2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyimino]lactacillansäure (95 mg), F. 137 bis 140⁰G (Zers.) erhalten wurden.

. -303-

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Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt.

R₁ (D

-304-

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Beispiel	Acylierungomittel·	Verbindung (1J	Rl	A	Il	P.(0C) (Zers.)
537	<( ^-C-COCl N-OCOCHCl2	(/ y-C-CONH- N-OH	-CH —(( y-OH ■ COOH	197 - 199
53S			Il	N.M.R.5 ppm (CD3OD): 3.25(lH,m) 3. 90 (IH,m) 5.10(lH,m) 5.50(lH,s) 6.85(2H,d,J=9Hz) 7.2 (lll,m) 7.25(2H,d,J=9Hz) 7.65(lH,d,J=5Hz) 7.95(Hi,d,J=4Hz)
530	U	U	240 - 245
-C-COCl I! N-OCOCH3	— C-CONH- Il N-OH
NC-C-COCl Il N-OCOCH3	NC-C-CCNH- ! H N-OH

Beispiel 540

3- (2-Phenylacetamido )-1 - (iir-methoxycarbonyl-3-benzyloxycarbonylaminobenzyl)-2-azetidinon (14 mg) wurde in Isopropylalkohol (4 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde 10 ^i^e Palladiumkohle (10 mg) als Katalysator gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50⁰C unter Normaldruck hydriert. Nach 1 Stunde war die berechnete Menge Wasserstoffgas vom Reaktionsgemisch aufgenommen worden. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert, wobei in Form eines Öles 3-(2-Phenylacetaraido)-1-(a£-methoxycarbonyl-3-aminobenzyl)-2-azitidinon (7 mg) erhalten wurde.

I.E. Absorptionsspektrum, ^cm~¹ (CHCl₃)J 3425, 1755, 1745, 1675, 1620

Beispiel 541 3-f2-[2-[J-Chlor-2-i4-(2-Chloracetainido)benzoyl|phenoxyj

acetamid^-2-phenyl-acetamidö]lactacillansäure (150 mg) und eine 30 %ige wäßrige

Lösung von Trimethylamin (160 mg) wurden in Methanol (4 ml) gelöst, und die Lösung wurde 1.5 Stunden bei 50 C gerührt. Viermal wurden zu dieser Lösung eine wäßrige 30 /£ige Lösung von Trimethylamin (160 mg) zugegeben, und zwar jeweils nach einer Stunde. Das Lösungsmittel wurde vom Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand mit Aceton gewaschen. Dann wurde Wasser (5 ml) zum Rückstand (150 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, und dazu wurde Aceton (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle von N- [Jf- [4-£3-Chlor-2-[N- JJ -£N-ii -fct-carboxy-4-hydroxybenzyl )-2-oxo-3-azetidinylr carbamoylj-i -phenylmethyljcarbamoyl-··' me thoxyj benzoyl7 phenyl] carbamoy Ime thylj -N, N, N-» tr ime thylammoniumchlorid (120mg), P. 214 bis 220⁰C (Zers.) erhalten wurden.

-306-

609815/12Ü9

Beispiel 54 2

acetarnidojlnctacillansäure (1.0 g) wurde in einem Gemisch von 1n-Hatr on lauge (4 ml) und Wasser (20 r:;l) gelöst. Eine methanolisohe Lösung (4 ml) enthaltend Hethylacrylat (0.34 g) wurde nach und nach zu dieser Lösung gegeben, und das Gemisch wurde unter Eiskühlung 5.5 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch Mit 10 5'iger oalzsäure auf pH 3 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und in einer geringen Menge einer wäßrigen I^atriurabicarbonat-Lösur.g gelöst. Diese Lösung wurde mit 10 >i;;er Salzsäure auf pil 3 eingestellt. Die aus der wäßrigen Lösung ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle von 3-r2-r4-j3-Garboxy-3-(2-methoxycarbonyliithylnniino)-propoxy|phenylJ-2-hydroxyiminoacetaniido']laGtacillsn::.äare (0.57 g), P-. 175 bis 179⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 543

3- Jj2-i2-Oxo-3-(2-pheny!acetamido)-1 -asetidinylj -3--π·ο thylbutyramidoj[-2-azetidinon und Benzyl-2-brom-2~(p-be2izyloxyphenyl)acetat wurden im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 224 beschrieben behandelt, wobei 3-I 2-i2-0xo-3-(2-phenylacetainido)-1 -azetidinylj -3-methylbutyrawido*llactacillansäure, F. 1&0 bis 164 C (Zers.) erhalten wurde.

ORiGlNAL INGPECTED 609Ö1B/12Ü0

Claims (8)

1. Patentansprüche

   - einen gesättigten oder ungesättigten normalen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder einem Derivat davon, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist,

   - einem gesättigten verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder einem Derivat davon, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist,

   - einen ungesättigten verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest , der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist, oder

   - einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Aryl substituiert ist, dessen Ring durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Amino, •Hitro, Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Alkylthio, Halogen und SuIfο substituiert sein kann;

   mit der Maßgabe, daß dann, wenn R- 2-[4~(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenyl]-2-hydroxyiminoacetamido bedeutet,

   - 308 -

   60981571289

   A Wasserstoff,

   - einen gesättigten oder ungesättigten normalen

   aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist, . - einen gesättigten verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Cyanqftyoroxy und Amino substituiert ist,

   - einen ungesättigten verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest , der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist, oder

   - einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch Aryl substituiert ist, dessen Ring durch einen .oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Amino, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Alkylthio, Halogen und Sulfo substituiert sein kann,

   daß dann, wenn R₁ Acetamido, Benzoylamino oder Phenylacetamido bedeutet,

   A ein Wasserstoffatom,

   - einen gesättigten oder ungesättigten normalen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist,

   - einen ungesättigten verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist, oder

   - einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch Aryl substituiert ist, dessen Ring durch einen oder mehrere Substituenten aus der Grv^re Hydroxy, Amino, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Alkylthio, Halogen und Sulfo substituiert sein kann, und

   609815/12b9

   daß dann, wenn R^ 2-(2-Nitrophenoxy)acetamido oder 2-(2-ITitrophenoxy)-2-methylpropionamido bedeutet,

   A einen gesättigten oder ungesättigten normalen
   aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist,

   - einen gesättigten verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist,

   - einen ungesättigten verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist, oder

   - einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch Aryl substituiert ist, dessen Ring durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Alkylthio, Halogen und SuIfο substituiert sein kann

   und die Salze davon.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ Amino, aliphatisches Acylamino, Aroylamino, heterocyclisches Carbonylamino oder ein aliphatisches Acylamino, dessen aliphatischer Rest durch Aryl oder eine heterocyclische Gruppe substituiert ist, bedeutet und

   A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ aliphatisches Acylamino, in dem ein beliebiges Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe eines bivalenten aromatischen Restes, eines bivalenten heterocyclischen Restes, -0-, -N=, -S-,

   -SO-, -SOp-, -NHSOp- und -HH-, dessen Wasserstoffatom durch

   - ?10 -

   609ö'i 5/ 1 2üO

   2S29941

   Alkyl oder Aryl substituiert sein kann, ersetzt sein kann "bedeutet und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat.
4. 4-, Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I Ry, bedeutet - Amino,

   - Alkanoylamino,

   - heterocyclische Carbonylamino,

   - Aroylamino,

   - Arylsulfonylamino,

   - Phthalimide,

   - durch Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl-oder Alkenoylamino,

   - Alkanoyl· oder Alkenoylamino, dessen ggf. vorhanden Kohlenstoffkette durch einen bivalenten aromatischen Rest und/oder einen bivalenten heterocyclischen Rest unterbrochen ist,

   - durch Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl-oder Alkenoylamino, worin eine eventuell Kohlenstoffkette(n) des acyclischen Kohlenwasserstoffrestes durch einen bivalenten aromatischen Rest und/oder einen bivalenten heterocyclischen Rest unterbrochen ist,

   - durch Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl·· oder Alkenoylamino, worin eine eventuelle Kohlenstoffkette(n) des acyclischen Kohlenwasserstoffrestes durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -S-, -SO₂- und -NH-, dessen Wasserstoff-

   atom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist,

   - durch Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl- oder Alkenoylamino, worin eine eventuelle Kohlenst of f kette (η) ice acyclischen Kohlenwassefstoffrestes durch einen

   6098 15/1289

   bivalenten aromatischen Rest und/oder einen "bivalenten heterocyclischen Rest und außerdem durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -S-, -SO₂- und -NH-, dessen Wasserstoff-

   atom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist,

   Alkanoyl·-oder Alkenoylamino, worin eineeventuelle Kohlenstoffkette durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -S-, -SOp- und -IJH-,

   dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist, Alkanoyl· oder Alkenoylamino, in dem eine eventuelle Kohlenstoffkette durch einen bivalenten aromatischen Rest und/oder einen bivalenten heterocyclischen Rest und einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=-, -S-, -S- , -SO₂- und -NH-, dessen

   -.Wasserstoffatom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen ist,

   Aroylamino oder heterocyclisches Carbonylamino, worin die Bindung zwischen dem Ring und dem Carbonyl durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -S-, -SO₂- und -NH-, dessen Wasser-

   stoffatom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, tint erbrochen ist,

   durch Cycloalkyl, Aryl und/oder eine heterocyclisch Gruppe substituiertes Alkanoyi- oder Alkenoylamino, worin die Bindung zwischen dem Ring und dem acyclischen Kohlenwasserstoff durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -S-, -SOp- und

   -NH-, dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder Aryl

   ersetzt sein kann, unterbrochen ist,

   - 312 -

   609815/1289

   durch Cycloalkyl, Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl·- oder Alkenoylamino, worin die Bindung zwischen dem Ring und dem acyclischen Kohlenv/asserstoffrest und eine eventuelle Kohlenstoffkette(n) des acyclischen Kohlenwasserstoffrestes durch einen "bivalenten aromatischen Rest und/oder einen bivalenten heterocyclischen Rest und/oder einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -S-, -SCU-

   und -NH-, dessen Wasserstoffatom durch Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen sind, Aroylamino oder heterocyclisches Carbonylamino, worin die Bindung zwischen dem Ring \ind dem Carbonyl durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe der bivalenten aromatischen Reste und/oder der bivalenten heterocyclischen Reste unterbrochen ist,

   durch Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl- oder Alkenoylamino, worin die Bindung zwischen dem Ring und dem acyclischen Kohlenwasserstoffrest durch einen bivalenten aromatischen Rest und/oder einen bivalenten heterocyclischen Rest und außerdem durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe -0-, -N=, -S-, -S-, -SOp- und -NH-, dessen Wasserstoffatom durch t

   Alkyl oder Aryl ersetzt sein kann, unterbrochen sind, und

   durch Aryl und/oder eine heterocyclische Gruppe substituiertes Alkanoyl·· oder Alkenoylamino, worin die Bindung zwischen dem Ring und dem acyclischen Kohlenwasserstoffrest durch"einen oder mehrere Reste aus der Gruppe der bivalenten aromatischen Reste und/oder der bivalenten heterocyclischen

   Reste unterbrochen ist; und

   - 313 -

   609Ö15/12Ö9

   - wobei eine beliebige Positon(en) des obigen Acyls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, verestertes Carboxy, Hydroxy, -N,, -CN, -NHNHp, =0, =NH, =S, SuIfο, =NOH, deäsen Wasserstoffatom durch Alkyl oder Aralkyl ersetzt sein kann, substituiert sein kann, und

   -die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclische Gruppe in dem oben angegebenen Acylaminorest gegebenenfalls durch Alkyl substituiert sein kann, und

   A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat.

   - 314 -

   609815/1289

   262994 1
5. 5. Verfahren zur Herstellung eines Azetidinonderivats der allgemeinen Formel

   ^rt:l

   worin bedeuten:

   Ex, Amino oder Acylamino und A Wasserstoff,

   - einen gesättigten oder ungesättigten normalen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder einem Derivat davon, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist,

   - einen gesättigten verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder einem Derivat davon Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist,

   - einen ungesättigten verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, der durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe Carboxy oder einem Derivat davon, Cyano, Hydroxy und Amino substituiert ist, und

   - einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Aryl substituiert ist, dessen Ring durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Alkylthio, Halogen und Sulfo substituiert sein kann,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ¹T-Ii-A

   - 315 -

   6 0 9 8 1 5/12üO

   2579941

   worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge meinen Formel

   worin R₁ Amino oder Acylamino bedeutet und A' die in Anspruch 5 für A angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   -NH

   Cf

   worin R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat,

   mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel umsetzt

   A¹ - X

   worin A¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat und X einen Säurerest bedeutet.
7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   NH₂-

   -N-A

   worin A die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen hat,

   dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

   - 316 60981.5/12 89

   v/orin R,, ' Acylamino bedeutet und Λ die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen hat,

   die Acylarainogruppe eliminiert.
8. 8. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen der Ansprüche 1 bis 7 und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

   Dr-. Τ/ν-ο

   609815/1283