DE2110387A1 - 2-Thiomethyl- und 2-Thiomethylen-delta?-cephalosporin-Verbindungen und ihre Sulfoxide - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. W. PFEIFfER
DR-RVOITHENLEfTNER

a MÜNCHEN 23
UNQERERSTR. 25 - TEL 39 02 36,

84 387

Eli Lilly and Company, Indianapolis_f Indiana, V.St.A.

2-Thiomethyl- und 2-Thiomethylen-A -cephalosporin-Verbindungen und ihre Sulfoxide

Gegenstand der Erfindung sind Cephalosporin-Verbindungen der Formel

(0)_Q

R-NH-CH-CH CΓ _Α

ι Γ

O=C - Il

^c

CQOR¹

worin R Wasserstoff, ein ealzartig gebundener Rest oder eine Al(»inoechutzgrvippe, X Wasserstoff_r eine Alkanoyloxygruppa »it 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkyloxygruppe

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mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe; R¹ Wasserstoff oder den Rest einer Carboxy!schutzgruppe; R⁴ -CH₂-S-R"¹ oder ^CIi-S-R¹¹¹; R"¹ Wasserstoff, 2-Pyrimidinyl, 2-Tetrazolyl, 2-Pyridinyl, 2-Thienylmethyl, oder 2-Furylmethyl, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Chlor, Brom, einer Carboalkyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, einer Carboxyl- oder Hydroxylgruppe substituiert ist; und Q O oder 1 bedeuten, sowie Salze derartiger Verbindungen, die an der Carboxylgruppe mit Natrium oder Kalium oder an der Aminogruppe mit Anionen von Säuren mit einem pKa-Wert von unter etwa 4 gebildet sind.

Diese Verbindungen werden unter Anwendung einer bzw. mehrerer der folgenden Stufen hergestellt:

X. Umsetzen eines Thiols der Formel R¹¹¹SH mit einem 2-Methylen-^l -cephalosporinsulfoxidester der Formel

R-NH-CH-CH ^C=CH2

COOR¹

worin R eine Aminoschutzgruppe und R¹ eine leicht entfernbare Estergruppe bedeuten, in einem flüssigen Medium bei einer Temperatur von knapp oberhalb des Erstarrungspunktes bis zur Rückfluastemperatur des Gemisches zu einem 2-Thioroethyl-^ -cephalosporinsulfoxid der Formel

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2110^87

. O

R-NH-CH-CH

O=C -N

,H

CH₂-S-R¹''

C-CH-—X

COOR¹

worin R und R' sowie X und R¹¹¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen;

2. Umsetzen des 2-Thiomethyl- Δ -cephalosporinsulfoxids von Stufe 1 mit einer C,- bis Cg-Alkancarbonsäure in Gegenwart eines Alkalisalzes einer derartigen Säure zu einer 2-Thiomethylen-^ -cephalosporin-Verbindung der Formel

R-NH-CH-CH

O=C -N

s_C „

C=CH-S-R¹''

C-CH₂-X

COOR'

worin R, R¹, R¹¹¹ ind X die oben angegebene Bedeutung besitzen;

3. Reduktion des 2-Thiomethyl- Z^ -cephalosporinsulfoxids von Stufe 1 mit Reduktionsmitteln in Gegenwart eines Aktivators, der aus einem Saurehalogenid des Kohlenstoffs ,Schwefels, oder Phosphors besteht, das gegenüber dem Reduktions-

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mittel inert ist und eine Hydrolysekonstante zweiter Ordnung besitzt, die gleich der oder grosser als die von Benzoyl-

chlorid ist, in einem praktisch wasserfreien flüssigen

ο _o

Medium bei einer Temperatur von etwa -20 C bis etwa 100 C

zu dem 2-Thiomethyl- Δ -cephalosporinester;

4. Umsetzen des 2-Thiomethyl-Z^ -cephalosporinsulfoxids von Stufe 1 mit Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat zu dem entsprechenden 2-Thiomethylen- Δ> -cephalosporinester;

5. Entfernen der Estergruppe R¹ des 2-Thiomethyl- oder 2-Thiomethylen-Za -cephalosporin- oder -ce^phalosporinsulfoxidesters unter Gewinnung der Säure und gewünschtenfalls der Salze davon; und

6. Entfernen der Aminoschutzgruppe, so dass R die Bedeutung von Wasserstoff bekommt.

In jüngster Zeit wurden neue Cephalosporinantibiotica, wie Cephalothin (U.S.A. Patentschrift 3 218 318) und Cephaloridin (U.S.A. Patentschrift 3 449 338) entdeckt. Diese Antibiotica werden gegenwärtig als Derivate von durch Gärung erhaltenem Cephalosporin C (U.S.A. Patentschrift 3 09 3 638) und seinem Kern, 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA; U.S.A. Patentschrift 3 207 755) hergestellt. Diese Antibiotica sind sehr wirksam, werden jedoch in erster Linie parenteral angewandt. Seit kurzem ist man jedoch dabei, Antibiotica vom Caphalcsporintyp zu entwickeln, die nach oraler Anwendung in die Blutbahn absorbiert werden können. Zwei derartiger oraler Cephalosporinantibiotica, die in der Entwicklung begriffen sind, sind Cephaloglycin und Cephalexin. Cephalogylcin kann durch Acylieren des Cephalosporin C-Kerns, 7-ACA, mit einer am Stickstoff geschützten aktivierten Form von Phenylglycin erhalten werden. Cephalexin kann ähnlich hergestellt werden, indem

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man 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) (U.S.A. Patentschrift 3 124 576) oder einen Ester oder ein anderes Derivat davon mit der am Stickstoff geschützten aktivierten Form von Phenylglycin acyliert und anschliessend die Schutzgruppe entfernt. Jedoch haben es kürzlich entdeckte Verfahren (U.S.A. Patentschrift 3 275 626) ermöglicht, Cephalexin und zahlreiche andere Cephalosporinantibiotica nach Methoden herzustellen, die folgende Stufen einschliessen: Acylierung der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäureester, die durch Ringerweiterung eines Penicillinsulfoxidesters, beispielsweise eines p-Nitrobenzylphenoxymethylpenicillinsulfoxidesters, die anschliessende Abspaltung der Phenoxymethy!seitenkette und die Wiederacylierung des erhaltenen 7-Aminodesacetoxycephalosporansäureesters mit der am Stickstoff geschützten acyüerten Form von Phenylglycin hergestellt werden, und schliesslich die Entfernung der Aminoschutzgruppe und der Estergruppe, wobei Cephalexin als Zwitterion oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base erhalten wird.

Jedoch ist das Gebiet der Cephalosporinchemie noch weiterer Forschungsarbeit bedürftig. So besteht ein Bedürfnis, andere neue wertvolle Verbindungen zu finden, die entweder selbst als Antibiotica oder als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer antibiotischer Verbindungen dienen, die eine starke Wirkung oder ein unterschiedliches Spektrum an Aktivität gegen verschiedene grampositive und gramnegative Mikroorganismen besitzen. Ziel dieser Erfindung ist es daher, die Caphalosporinchemie um einige neue Cephalosporinverbindungen zu bereichern, die sich entweder selbst als Antitiotica eignen oder Zwischenprodukte für die Herstellung neuer wertvoller Cephalosporinverbindungen darstellen, die das Wachstum verschiedener Mikroorganismen hemmen.

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Die Verbindungen der Formel I, worin R⁴ -CH₃-S-R¹ und Q 1 ist, werden hergestellt, indem man das Thiol mit einem entsprechenden 2-Methylen-^A -cephalosporinsulfoxidester umsetzt. Die Verbindungen der Formel I, in denen Q O ist, werden hergestellt, indem man das mit Thiol behandelte Produkt in einem praktisch wasserfreien flüssigen Medium bei einer Temperatur von etwa -80 bis etwa +10O⁰C zu dem ZX -Cephalosporinester reduziert.

Die 2-Thiomethylenätherverbindungen der Formel I, worin Q gleich 0 und R gleich =CH-S-R''· sind, werden hergestellt, indem man die 2-Thiomethy lather-.^ -cephalosporinsulfoxidester, wie sie oben beschrieben sind, mit einer C₁ bis C,-Alkansäure in Gegenwart eines Alkansäurealkalisalzes behandelt.

Die 7-Amino-2-thiomethyl- und -2-thiomethylen-ZA -cephalosporinkernverbindungen werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin Q gleich 0 ist und R eine Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einer Sulfonsäurelösung oder Phosphorpentachlorid in Gegenwart eines tertiären Amins und anschliessende Behandlung mit einem Alkohol und danach mit Wasser zur Abspaltung der Schutzgruppe hergestellt. Die erhaltenen Kerne können gewonnen und mit bekannten Acylgruppen wieder acyliert werden, mit denen eine starke antibiotische Wirkung des Cephalosporins erzielt wird.

Die als Ausga'ngsmaterialien verwendeten 2-Methylen-^ cephalosporinsulfoxide können mit der allgeaeinen Formel

ff

S 1

C=CH₂ C-CHoJ

O=C-N 5 3^C-CH₉X

OOR

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— π —

beschrieben werden, worin R eine Aminoschutzgruppe bedeutet, die sich durch Oxydationsmittel und/oder Veresterungsmittel oder ähnliche Mittel, wie sie bei der Herstellung dieser Sulfoxidester verwendet werden,nicht entfernen lässt, R die Carbonsäureschutzgruppe darstellt, die vorzugsweise eine leicht entfernbare Estergruppe ist, und X Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Gruppe R kann eine beliebige bekannte Peptid-Blockierungsgruppe, beispielsweise eine Triphenylmethyl-, Benzyloxycarbony 1-, Adamantyloxycarbonyl-, methyl-substituierte Adamantyloxycarbony1-, C,- bis C_g-tert.-Alkyloxycarbony1-gruppe, wie beispielsweise eine tertiäre Butoxycarbonyl-, tert.-Pentyloxycarbony1-, tert.-Hexyloxycarbonylgruppe, weiter eine C^- bis C^-tert.-Alkenyloxycarbonylgruppe, wie beispielsweise eine tert.-Pentenyloxycarbonyl- oder tertrHeptenyloxycarbonylgruppe, eine C₅- bis C_-tert.-Alkinyloxycarbonylgruppe, wie beispielsweise eine tert,-Pentinyloxycarbony1-, tert.-Hexinyloxycarbonyl- oder tert.-Heptinyloxycarbonylgruppe, sowie eine C₄- bis C--Cycloalkyloxycarbonylgruppe, wie beispielsweise eine Cyclopentyloxycarbony1- oder Cyclohexyloxycarbonylgruppe und dgl. sein. R kann auch eine Acylgruppe bedeuten, die in der Penicillin- und Cephalosporin-Literatur bekannt ist. Die ausgewählten Acylgruppen müssen bei den Oxydations- und Veresterungsbedingungen, wie sie bei der Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-Methylen-.A -cephalospor ins ulf oxide/^auftreten, stabil sein. Beispiele für bevorzugte Acylgruppen, die als Aminoschutzgruppen verwendet werden können, können unter der Formel

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zusammengefasst werden, worin m O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, η eine ganze Zahl von I bis 41st, ζ O oder 1 ist und in den Fällen, in denen ζ O ist, die Methylenkohlenstoffatome in den mit den Indices m und η versehenen Klammerausdrücken aneinander gebunden sind, und umfassen weiter solche von den genannten Acylgruppen, die am Phenylrest mit Fluor-, Chlor-, Bromgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit

1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen substituiert sind. Einige repräsentative Beispiele derartiger bevorzugter Acylgruppen sind:

Phenylacetyl Phenoxyacetyl Benzyloxyacetyl Phenylpropionyl Phenylbutoxybutyryl 3-Fluorphenoxyacetyl 4-Bromphenylacetyl 2-Chlorbenzyloxypropionyl 4-fithoxyphenylhexanoy1 3-Methylphenylbutyryl 4-Nitrophenylacetyl 3-Cyanophenylpr£>pionyl 4-Trif luorphen^üxy acetyl und dgl.

Zahlreiche andere Verbindungen, die Aminogruppen schützende Acylgruppen bilden, die als Rest R verwendet werden können, sind bereits bekannt und beispielsweise in den U.S.A.Patentschriften 2 479 295 bis 2 479 297 und 2 562 407 bis

2 562 411 sowie 2 623 876 beschrieben. Weitere nützliche

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Acylgruppen sind die 2-Thienylacetyl-, 3-Thienylacetyl-, 2-Furylacetyl-, 3-Furylacetyl-, 2~(3,4-Benzothienyl)-acetyl-,

2-(3,4-Benzofuryl)-acetylgruppe und dgl.

Die in der obigen Formel mit R bezeichnete Carboxylgruppen-Schutzgruppe muss eine Gruppe sein, die sich bei Anwendung von Bedingungen und Reagentien, die den Cephem-Kerndsr Cephalosporinstruktur nicht zerstören, entfernen lässt. Es ist vorzugsweise eine Estergruppe, wie beispielsweise die 2¹,2* ,2'-Trichloräthylgruppe, die sich durch Behandeln des Esters mit Zink in einer C- bis C^-AIkansäure oder Salzsäure entfernen lässt, eine Estergruppe, die sich mit Säure allein entfernen lässt, wie beispielsweise eine tertiäre Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die tert.-ßutyl-, tert.-Pentyl- oder tert.-Hexylgruppe, eine tertiäre Alkeny!gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine tertiäre Alfciny!gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie tert.-Pentenyl-, tert.-Hexenyl- oder tert.-Heptinylgruppe, eine Estergruppe, die sich durch Behandeln mit Natriumthiophenoxid entfernen lässt und die Formel

-CH₂R"

besitzt, worin R" eine C,- bis Cg-Alkanoyl-, N-Phthalimido-, Benzoyl-, Naphthoyl-, Furoyl-, Thenoyl-, Nitrobenzoyl-, Halogenbenzoyl-, Methylbenzoyl-, Methansulfonylbenzoyl-, oder Phenylbenzoy!gruppe bedeutet, wie sie in der U.S.A.Patentschrift 3 284 451 beschrieben ist, oder schliessiich eine Benzyl-, 3- oder 4-Nitrobenzyl-, 3- oder 4-Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, TrimethylsiIylgruppe oder dergleichen.

Das Symbol X, das an der Methytfgruppe in 3-Stellung des Moleküls steht, kann ein Atom oder eine Gruppe bedeuten,

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das bzw. die bei den Oxydations- und Veresterungsbedingungen, die zur Herstellung der Ausgangsmaterialien angewandt werden, stabil ist. Um das Verfahren einfach zu gestalten, werden für X Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine C₁ bis Cg-Alkanoyloxygruppe oder eine C, bis Cg-Alkyloxygruppe bevorzugt, wenngleich eine grosse Zahl an äquivalenten Gruppen verwendet werden kann. X ist Wasserstoff, wenn die mit dem Thiel umzusetzende Verbindung sowie das dabei erhaltene Produkt ein Desacetoxycephalosporansäureester ist. Derartige Verbindungen bilden sich, wenn Penicillinsulfoxidester enter sauren Bedingungen eine VJärme umlagerung erfahren, wie beispielsweise in der U.S.A.-Patentschrift 3 275 626 beschrieben. Wenn X eine Hydroxylgruppe sein soll, kann ein entsprechender 3-Brommethyl-Z\ -cephalosporinester zum Ersatz des Broms durch eine Hydroxylgruppe mit Wasser behandelt werden. In ähnlicher Weise kann eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in die X-Stellung gebracht werden, indem man den 3-Brommethyl- .Δ -cephalosporinester mit einem Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt. Analog kann die Gruppe X in eine C,- bis Cf.-Alkanoyloxygruppe umgewandelt werden, indem man den 3-Brommethyl-A -cephalosporinester mit einer C.- bis C,-Alkansäure umsetzt, um das Brom durch die entsprechende C,-bis Cg-Alkanoyloxygruppe zu ersetzen. Ein derartiges Vorgehen ist»nicht erforderlich, wenn X eine Acetoxygruppe ist, da Cephalosporansäure bereits die 3-Acetoxymethylgruppe enthält. Unter den technisch hergestellten Derivaten dieser Säure, die verwendet werden können, befindet sich auch die 7-Aminocephalosporansäure, die durch Abspalten der 5-Aminoadipoylseitenkette auf bekannte Weise von Cephalosporin /aus erhalten wird. Die 3-Brommethyl-Δ cephalosporinester, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden können, können

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durch Bromieren eines 3-Methyl-Z^. -cephalosporinesters, vorzugsweise eines tert.-Alky!esters mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eines 2,2,2-Trichioräthylesters auf nun bekannte Weise mit N-Bsrrrasüccinimid erhalten werden.

Erfindungsgemäss wird ein Thiol mit einem 2-Methylen- /S. -cephalosporinsulfoxidester oder einem anderen Derivat/ in dem die Carboxylgruppe geschützt ist, zu dem 2-Thiomethyl- /S. -cephalosporlnsulfoxidester umgesetzt. Bevorzugt besitzt das verwendete Thiol die Formel R'¹'-SH, wobei R¹" weiter unten definiert und belegt wird. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittelsystem oder in einem wässrigen Gemisch bei Temperaturen von knapp oberhalb des Erstarrungspunktes bis zu Rückflusstemperatüren erfolgen und wird vorzugsweise zwischen - 70 und etwa 100°C ablaufen gelassen. Bei den meisten Reaktionsteilnehmern verläuft die Umsetzung bei Raumtemperatur recht glatt. Wenn die Estergruppe die Trimethylsilylgruppe ist, müssen organische Verdünnungsmittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen, die wertvolle Zwischenprodukte darstellen, besitzen die allgemeine Formel I, worin Q gleich 1 ist, die Reste R, R und K die oben angegebene Bedeutung besitzen und der Rest R¹¹' der Rest des bei der Umsetzung verwendeten Thiols ist. R'¹¹ ist vorzugsweise Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der mit Halogen substituiert ist, ein Carboalkyloxyrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, ein Carboxylrest oder Hydroxylrest, der Rest R¹'' kann auch einer der verschiedenen monocyclischen heterocyclischen Ringreste, wie beispielsweise der 2-Furylmethylrest und dergleichen, sein.

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Beispiele für Thiole, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden können, sind Schwefelwasserstoff sowie Thiole von Kohlenwasserstoffen oder Mercaptane mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in dem Kohlenwasserstoffrest, wie beispielsweise die Alkanthiole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, gemischt.-Amy1-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, ündecyl- und Dodecylmercaptane; sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Alkenyl- und Alkinylmercaptane mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Heptenyl-, Octenyl-, Dodecenyl-, Propinyl-, Butinyl-, Hexinyl- oder Octinylmercaptane; Mercaptane von cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylmercaptane; ebenso Mercaptane von bicyclocycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 5-Norbornenyl- und Isobornylmercaptane; die Mono- und Bicycloaryl-, -alkaryl- und-aralkylmercaptane mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl-, Toluyl-, XyIyI-, oO-Naphthyl-, ß-Naphthyl-, Biphenylyl-, Methylnaphthyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl- und 3-Phenylpropylmercaptane; weiterhin diejenigen der genanten Mercaptane mit nicht störenden Substituenten, wie Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wie beispielsweise in der 2-Chloräthyl-, p-Chlorbenzyl-, 2,4,5-Trichlorbenzyl- oder p-Bromphenylgruppe, oder wie die Carboalkyloxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die Carboxyl- oder Hydroxylgruppe, beispielsweise in der m-Carbomethoxyphenyl-3-mercapto-benzoesäure, in 3-Hydroxyphenylmercaptan und dgl.; weiter heterocyclische Thiole, wie 2-Thieny!methyl-, 2-Fury!methyl-, Benzothieny!methyl-,

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Benzofurylmethyl-, 2-Pyridyl-, l-Methyl-5-tetrazolyl- und 2-Pyrimidylmercaptan und dgl.

Die Esterderivate des 2-Thiomethylen-A -cephalosporins können von den oben erwähnten 2-Thiomethyl-A³-cephalosporinsulfoxidestern aus entweder in einer besonderen Stufe durch ihre anschliessende Umsetzung mit einer C₁-bis Cg-Alkansäure in Gegenwart eines Alkansäurealkalisalzes oder während der Behandlung mit dem Thiol in situ hergestellt werden. Die Alkansäure, die Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian- oder Capronsäure oder ein Gemisch davon sein kann, wird im allgemeinen in Lösungsmittelmengen zusammen mit einer kleinen Menge eines Natrium- oder Kaliumsalzes einer derartigen Säure verwendet, oder das Salz wird auf bekannte Weise in situ gebildet. Andere Alkalisalze können ebenfalls verwendet werden, jedoch sind die Natrium- und Kaliumsalze die zweckmässigsten. Bei Anwesenheit der Alkancarbonsäure und des Alkancarbonsäurealkalisalzes reagiert der 2-Thiomethyl-Δ -ceaphalosporinsulfoxidester zu dem 2-Thiomethylen-ζΔ -cephalosporinester. Im Ergebnis ist diese Umsetzung eine Dehydratisierung, da die Elemente des Wassers entfernt werden, jedoch wird dabei auch eine Reduktion des Sulfoxide zum Sulfid bewirkt. In diesem Zustand besitzen die neuen erfindungsgemässen Verbindungen eine exocyclische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wie sich aus ihrer Struktur

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R-NH-CH-CH

O=C -N

,C-CH₂-X

:OOR'

ergibt, worin R, R¹, R¹¹' und X die oben angegebene aedeutung besitzen.

B ei der Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin

Q O und R

-CH₂-S-R¹

ist, d.h. der 2-Methylthioäther

von Δ -Cephalosporinestern, werden die Zwischenprodukte, die- durch Umsetzung des Thiols mit dem 2-Methylen-Z^- cephalosporinsulfoxidester erhalten worden sind, in einer praktisch wasserfreien Flüssigkeit bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 100°C zu dem 2-Thiomethyl-/\ cephalosporinester reduziert, wobei eines der folgenden Reduktionsmittel verwendet wird:

1. Stanno-, Ferro- oder Manganokationen;

2. Dithionit (S₂O₄=), Jodid oder Ferrocyanid;

3. 3-wertige Phosphorverbindungen mit einem Molekular-, gewichtlunter etwa 500;

4. ein Halogenmethyleniminiumhalogenid der Formel

N=C

4 5

worin Z Chlor oder Brom bedeutet und R und R , für

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sich genommen, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengenommen einen monocyclischen, heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen und einer Gesamtzahl von 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden. Je nach der Wahl des Reduktionsmittels verlänft die Reduktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Aktivierungsmittels, das ein Säurehalogenid des Kohlenstoffs, Schwefels oder Phosphors ist und sich von dem Reduktionsmittel nicht reduzieren lässt, sowie eine Hydrolysekonstante zweiter Ordnung besitzt, die gleich der oder grosser als die von Benzoylchlorid ist.

Diese Reduktion kann ohne den von aussen zugeführten Aktivator in Form des Säurehalogenids ablaufen, wenn das Reduktionsmittel 1. eine 3-wertige Phosphorverbindung mit mindestens einem an den 3-wertigen Phosphor gebundenen Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, wobei etwaige freibleibende Valenzen des 3-wertigen Phosphoratoms durch einen Kohlenwasserstoff-, -O-Kohlenwasserstoff-, oder -S-Kohlenwasserstoffrest, der nicht aliphatisch ungesättigt ist, 1 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt oder mit Chlor oder Brom substituiert ist, abgesättigt sind, oder wenn das Reduktionsmittel 2. ein Halogenmethyleniminiumhalogenid, wie es oben definiert wurde, ist. Bevorzugte Reduktionsmittel für die meisten Verbindungen bestehen aus einer Kombination von Stannochlorid und Acetylchlorid oder Phoephortrichlorid in Gegenwart oder Abwesenheit eines Aktivators. Diese Reduktionsbedingungen sind im einzelnen in der Patentanmeldung P 19 40 080.7 beschrieben,

Die Reduktionsmittel oder Reagentien, die bei dem

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erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, können in zwei Klassen eingeteilt werden: 1. in solche, die ein von aussen zugeführtes Aktivierungsxnittel erfordern, und 2. in solche, die dieses Aktivierungsmittel nicht benötigen. Die letztgenannte Klasse von Reduktionsmitteln aktivieren sich selbst, wenngleich ein chemischer Aktivator gewünschtenfalls trotzdem verwendet werden kann. Der Aktivator bei der vorliegenden Erfindung ist ein Molekül, Ion oder Rest, der entweder das Cephalosporinsulfoxid oder das Reduktionsmittel für die gesamte Reduktion aktiviert. Es wird angekommen, dass die Koordination des Aktivatorrestes mit der Cephalosporxnsulfoxidgruppe in den meisten Reduktionen der Wirkungsmechanismus für die Aktivierung ist, jedoch soll die Erfindung nicht auf einen derartigen theoretischen Mechanismus oder auf die Verwendung von Reagentien, die nach diesen·. Mechanismus als Aktivatoren wirken, beschränkt werden und etwa solche Aktivatoren ausschliessen, die nach einem anders gearteten, noch unbekannten Mechanismus arbeiten.

Beispiele für die oben erwähnten vier Reduktionsmittelgruppen sind:

1. Stanno-, Ferro-, Cupro- oder Manganokationen: diese Kationen werden in Form organischer oder anorganischer Verbindungen oder Komplexe angewandt, die mindestens teilweise in dem flüssigen Medium löslich sind, wie beispielsweise Stannochloria,ffc>tannoacet.at, Stannoformiat, Ferrochlorid, Ferrooxalat, Ferrosuccinat, Cuprochlorid, Cuprobenzoat, Cuprooxid, Manganochlorid, Manganoacetat, Manganooxid und dergleichen, sowie derartige Kationen, die in der Form von Komplexen mit bekannten Ckelatisierungsmitteln, wie beispielsweise Ä'thylendiamintetraessigsäure. Nitrilotriessigsäure und dergleichen, vorliegen;

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2. Dithionit (S₀O₄=), Jodid, Ferrocyanid: diese Anionen können in Form verschiedener anorganischer oder organischer Salze oder Komplexe verwendet werden, die das Anion in das Reaktionsmedium abgeben. Einige Beispiele für dafür brauchbare Verbindungen, die diese Anionen enthalten, sind Alkali-, insbesondere Natrium- und Kaliumsalze von Dithionit, Jodid oder Ferrocyanid, sowie Jodwasserstoff säure, Ferrocyanwasserstoffsäure und dgl.

3. 3-wertige Phosphorverbindungen mit einem Molekulargewicht unter etwa 500: Diese Verbindungen können anorganische oder organische Verbindungen sein, und zwar sowohl Phosphine als auch-Phosphinit-, Phosphonit- und Phosphitester sein, die eine, zwei oder drei oder gemischte Bindungen zwischen 3-wertigem Phosphor und Kohlenstoff, 3-wertigem Phosphor und Sauerstoff oder 3-wertigem Phosphor und Schwefel enthalten, sowie anorganische 3-wertige Phosphorhalogenide und -amide und 3-wertige Phosphorverbindungen, die eine oder zwei Phosphor-Halogen-Bindungen enthalten, wobei die restliche oder restlichen Wertigkeiten des 3-wertigen Phosphors mit organischen Resten, wie sie oben definiert sind, abgesättigt sind. Im allgemeinen sind derartige Verbindungen organische Verbindungen von 3-wertigem Phosphor, und zwar die Triarylphosphite, Trialkylphosphite, gemischten Arylalkylphosphite sowie die entsprechenden Phosphonite und Phosphinite, sowie schliesslich die Triarylphosphine. Im allgemeinen woüen solche Verbindungen bevorzugt, die Molekulargewichte unter etwa 500 besitzen, wie beispielsweise

Triphenylphosphit Tritoluylphosphit Trixylylphosphit

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Tricresylphosphit Trimethylphosphit Triäthylphosphit Trihexylphosphit Ph e ny ld i me thy lph os ph i t Diphenylathylphosphit Toluyldihexylphosphit Cresyldimethylphosphit Diphenylphenylphosphonit Dicresylcresylphosphonit Dimethylmethylphosphonit Dihexylphenylphosphonit Methylfliphenylphosphinit Phenyldiäthylphosphinit Xylyldipropylphsphinit Cresyldihexylphosphinit Triphenylphosphin Tritoluylphosphin TrixyIylphosphin Trimethylphosphin Tripropylphosphin

sowie andere 3-wertige phosphororganische Verbindungen mit analogen organischen Gruppen, sowie solche Verbindungen, die keine störenden Substituenten an den Kohlenstoffatomen der genannten Verbindungen enthalten, wie beispielsweise Halogenatomen, wie Chlor und Brom, beispielsweise

Tris(2-chloräthyl)-phosphit Bis(2-chloräthyl)-phenylphosphonit 2-Chloräthyldicresylphosphonit Tris(2-bromäthyl)-phosphit

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schliesslich die Amide des 3-wertigen Phosphors, wie

Ν,Ν',Ν" -Hexame thy !phosphor amid N,N',N¹'-Hexaäthylphosphoramid und N,N¹,N^1f-Tetramethyl(phenyl)phosphonodiamid

Andere 3-wertige Phosphorverbindungen, die als Reduktionsmittel verwendet werden können, sind diejenigen, die mindestens ein Halogenatom, wie Brom oder Chlor, enthalten, das direkt an den 3-wertigen Phosphor gebunden ist, wie beispielsweise

Phosphortrichlorid Phosphortribromid und Phosphortrijodid

sowie derartige Verbindungen mit 3-wertigen Phosphors, die an den 3-wertigen Phosphor gebundene organische Gruppen oder Halogen besitzen, wie beispielsweise

Phenylphosphordichlorid Dimethylphosphorbromid Phenylhexylphosphorchlorid Toluylphosphonodibromid Cresylphosphonochlorid p-Chlorphenylphosphonodichlorid DiäthyIphosphinobromid Diphenylphosphinochlorid DixyIyIphosphinobromid

und dergleichen.

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Im allgemeinen pflegen die Verbindungen des dreiwertigen Phosphors mit an dem Phosphor gebundenem Halogen die Cephalosporinsulfoxide ohne äußeren Aktivator zu reduzieren.

4. Halogenmethyleniminiumhalogenide: Diese Reduktionsmittel besitzen die Formel

N=C

worin Z Chlor oder Brom ist und jeder der Reste R- und R₅ für sich genommen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, oder die beiden Reste R. und R₁- zusammen mit dem an sie gebundenen Stickstoff einen monocyclischen heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen und einer Gesamtzahl von 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden. Diese Halogenmethyleniminiumhalogenide, die als Reduktionsmittel wirksam sind, können in situ hergestellt werden, d. h. im Umsetzungsgemisch für das erfindungsgemäße Verfahren, indem man ein geeignetes Formamid mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Wenn man beispielsweise Dimethylformamid und eine äquimolare Menge eines Chlorierungsmittels, wie von Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorld oder Thionylchlorid, dem Urasetzungsgemisch, das das £± -Cephalosporinsulfoxid enthält, zusetzt, wird Chlormethylen-NjN-dimethyliminiumchlorid gebildet, das mit dem ,A₁ -Cephalosporinsulfoxid zu dem entsprechenden ^ -Cephalosporin reagiert. Weitere Beispiele von Chlormethylenamidchloriden, die verwendet werden können, sind:

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Chlorine thy len-N^-diäthyleniminiumchlor id Chlormethylen-N-pyrrolidiniminiumchlorid Chlormethylen-N-piperidiniminiumchlorid

und dergleichen.

Die Bromanalogen derartiger Verbindungen, wie beispielsweise Bromäthylen-N/N-dimethyliminiumbromid, können gewünschtenfalls in ähnlicher Weise von den entsprechenden Bromierungsmitteln aus hergestellt und verwendet werden. Diese als Reduktionsmittel wirksamen Halogenmethyleniminiumhalogenide, die vorzugsweise in situ hergestellt werden, benötigen ebenfalls keine äußeren Aktivierungsmittel.

Das Aktivierungsmittel, das je nach der Wahl des Reduktionsmittels in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann oder nicht verwendet werden muß, ist im allgemeinen ein Säurehalogenid des Kohlenstoffs, Schwefels oder Phosphors und vorzugsweise der Reduktion durch das Reduktionsmittel gegenüber inert, um Reagentien zu sparen; demzufolge darf es keine reduzierbaren Gruppen, wie Nitro- oder SuIfoxidgruppen, enthalten.

Das Säurehalogenid, das bei dieser Reduktion verwendet wird, muß ein solches sein, das eine Hydrolysekonstante zweiter Ordnung in einer Lösung aus 90 % Aceton und Wasser besitzt, die mindestens ebenso groß ist wie die von Benzoylchlorid, wie von Beck und ügi, Chem. Ber., 94, 1839, (1961), angegeben, Einige substituierte Säurehalogenide besitzen beispielsweise höhere Hydrolysekonstanten als Benzoylchlorid, sind jedoch im Hinblick auf eine Aktivierung unwirksam, wahrscheinlich weil eine substituierende Gruppe, beispielweise Nitrogruppe, reduziert wird und das entstehende Säurechlorid eine unerwünscht niedrige Hydrolysegeschwindigkeit besitzt.

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211038'

Beispiele für Kohlen- oder Carbonsäurehalogenide, die als Aktivatoren Verwendung finden können, sind Phosgen, Carbonyldibromid, Oxalylchlorid sowie Säurehalogenide von Carbonsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Chloride oder Bromide, wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Prqpionylchlorid, Butanoylbromid, Hexanoylchlorid, -Octanoylbromid oder Decanoylchlorid. Verwendbare Schwefelsäurechloride sind beispielsweise Thionylchlorid, Thionylbromid oder Methansulfonylchlorid, verwendbare Phosphorsäurehalogenide, beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, sowie die halogenierten Verbindungen des dreiwertigen Phosphors, die unter den Reduktionsmitteln aufgeführt wurden, wie beispielsweise Phosphortrichlorid, Methylphosphordichlorid und dergleichen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind viele Kombinationen von Cephalosporinsulfoxiden, Reduktionsmitteln und Aktivatoren möglich. Nicht sämtliche Kombinationen sind gleich wirksam, so daß für -ein gegebenes Reduktionsmittel ein oder mehrere Aktivatoren optimale Reduktionen von Cephalosporinsulfoxiden ergeben. Im allgemeinen sind jedoch die wirksamsten Aktivierungsmittel die chemisch einfachsten, und diese sind auch diejenigen, die allgemein zur Anwendung fähig sind.

Das Cephalosporinsulfoxid wird im allgemeinen mit mindestens einem Reduktionsäquivalent des Reduktionsmittels sowie einem Äquivalent des Aktivierungsmittels, wenn das ausgewählte Reduktionsmittel ein solches ist, das eine äußere Aktivierung benötigt, zusammengegeben. In der Praxis wird mindestens ein geringer Überschuß an Reduktionsmittel und Aktivierungsmittel, bezogen auf das für das Cephalosporinsulfoxid erforderliche Reduktionsäquivalent, verwendet, um eine vollständige Reduktion sicherzustellen, da das Sulfoxid gewöhnlich der kostbarste der drei Reaktionsteilnehmer ist. Das flüssige Reaktionsmedium kann irgendeine .-aktisch wasserfreie organische Flüssigkeit sein, die

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. ₂₃ .

gegenüber der Reduktion inert ist, oder es kann durch einen Überschuß eines der verwendeten flüssigen Aktivierungsmittel, beispielsweise von Acetylchlorid, gebildet sein, ohne daß die Reaktionsteilnehmer oder das gebildete Cephalosporinsulfid dadurch geschädigt werden. Wenngleich wasserfreie Bedingungen bevorzugt sind, ist die Anwesenheit geringer Wassermengen von unter 5 % in dem Gemisch für die Umsetzung nicht von großem Nachteil.

Die Reduktion bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann in einer großen Vielzahl von organischen Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Vorzugswelse wird ein Lösungsmittel verwendet, das das Cephalosporinsulf oxid, das Reduktionsmittel und gegebenenfalls das Aktivierungsmittel wenigstens teilweise löst. Bei diesen Reduktionen sind die bevorzugten Lösungsmittel gegenüber der Wirkung von Reduktions- und Aktivierungsmitteln inert. Da die besten Aktivatoren Säurehalogenide sind, dürfen Lösungsmittel, die Hydroxyl-, Aminogruppen mit freiem Wasserstoff oder freie Mercaptogruppen enthalten, nicht verwendet werden. Nicht bevorzugt sind ebenfalls Lösungsmittel, die leicht reduzierbare Gruppen, wie Nitro- und Sulfoxidgruppen, enthalten, die einen Teil des Reduktionsmittels verbrauchen können und somit zu einer Verschwendung von Reduktionsmittel führen, wenngleich derartige Lösungsmittel und ihre Anwendung nicht ausgeschlossen sind, wenn die Reduktion des Cephalosporinsulfoxids hinreichend schneller verläuft als die des Lösungsmittels. Verwendbare Lösungsoder Verdünnungsmittel für diesen Zweck sind beispielsweise die gewöhnlichen Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Heptan, Ester wie Essigsäureäthyloder -amy!ester, Äther wie Äthyläther und Tetrahydrofuran, Ketone wie Aceton oder Methyläthylketon, Alkannitrile wie Acetonitril oder Propionitril, Sulfone wie Dimethylsulfon, Diphenylsulfon und Tetramethylensulfon (Sulfolan), halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichloräthan, Dichlormethan,

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Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff sowie tertiäre Amide von Carbon-, Phosphor-, Phosphon-, Phosphin- oder Sulfonsäuren, die bei der gewünschten Reduktionstemperatur flüssig sind, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylformamid, Hexamethylphosphorsäureamid, Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethyl(methyl)phosphonamid, Ν,Ν-Dimethyl(dimethyl)-phosphinamid, Ν,Ν-Dimethyl(methan)sulfonamid, N,N-Diäthyl-(phenyl)sulfonamid und dergleichen. Einige Nitroparaffine sind bei bestimmmten Reduktionsmitteln ebenfalls als Lösungsmittel verwendbar, beispielsweise Nltromethan, Nitroäthan und Nitropropan. Natürlich können auch Gemische von Lösungsmitteln, die ein glattes Auflösen der Reaktionsteilnehmer und eine Verteilung der Reaktionswärme gewährleisten, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls verwendet werden. Wenn das verwendete Aktivierungsmittel eine Flüssigkeit ist, kann es im Überschuß ebenfalls als Lösungsmittel für die übrigen Reaktionsteilnehmer dienen.

Die Temperatur, bei der die Reduktion durchgeführt wird, ist eine Funktion mehrerer Faktoren. Im allgemeinen kann die Reaktion bei Temperaturen von etwa -2O bis etwa 100 ⁰C durchgeführt werden. Jedoch nur die am stärksten wirksamen Aktivierungsmittel, gekoppelt mit den aktivsten Reduktionsmitteln, erlauben eine Reduktion bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen (d. h. bei oder unterhalb Raumtemperatur) in kurzer Zeit. Wenn das gewählte Reduktionsmittel weniger aktiv ist oder die Kombination aus Reduktionsmittel und Aktivator bei niedriger Temperatur verhältnismäßig langsam reagiert, wird die Temperatur erhöht, um die Reduktion mit einer Geschwindigkeit ablaufen zu lassen, die wirtschaftlich ist und zu einer optimalen Ausbeute führt.

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Die Verbindung der Formel I, worin Q O ist, kann zur Herstellung der entsprechenden 2-Thiomethyl- oder 2-Thiomethylen-^ -cephalosporinsäuren oder -ester der Formeln IV und V verwendet werden

H₂N-CH- CH

O = C- . N

■H

CH₂-S-R"

CH₂-X

COOR-

H₂N-CH-CH

O=C- N

C=CH-S-R'' C-CH₂X

COOR-

worin R¹ Wasserstoff oder eine Estergruppe, wie oben definiert, und R¹'' den Rest des Thiols bedeutet, das bei der Reaktion verwendet worden ist.

Die Verbindung von Formel I, in der Q O ist, kann mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie von Pyridin oder N,N-Dimethylanilin, anschließend mit einem Alkohol, wie Methanol, entweder allein oder in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels, wie von Tetrahydrofuran, und schließlich mit Wasser entweder allein oder im Gemisch

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mit einem organischen Verdünnungsmittel behandelt werden, um zu dem entsprechenden 7-Amino-2-thiomethyl-/\ -cephalosporinester (IV) oder 7-Amino-2-thiomethylen- /\ -cephalosporinester (V) zu gelangen. Die Estergruppe kann gewünschtenfalls entfernt werden, und die Körper können aus dem Umsetzungsgemisch durch Behandlung des Umsetzungsgemisches mit einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure, vorzugsweise einer Cg-C.₂~Ary!kohlenwasserstoffsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder 1- und 2-Naphthalinsulfonsäure, um das entsprechende Salz der 7-Amino-2-thiomethyl- oder -2-thiomethylen-^\ -cephalosporansäure oder des Esters auszufällen, gewonnen werden. Diese Säuren und Ester können mit bekannten Acylgruppen wieder acyliert werden, um zur Bildung von antiobiotisch wirksamen Cephalosporinsubstanzen zu gelangen. Beispielsweise können diese Stoffe mit 2-Thienylacetylchlorid (analog zu Cephalothin, einem bekannten Antibioticum) oder mit der am Stickstoff geschützten aktivierten Form von Phenylglycin unter nachfolgender. Entfernung der Stickstoffschutzgruppe und der Estergruppe (analog zu den bei der Synthese von Cephaloglycin und Cephalexin, bekannten oralen Cephalosporinantibiotica, angewandten Verfahren) zu den entsprechenden 2-Thiomethyl-^\ -cephalosporansäure- oder 2-Thiomethylen-^ -cephalosporansäure-Derivaten acyliert werden, die gegenüber einer Vielzahl von grampositiven Mikroorganismen beträchtliche antibiotische Aktivität aufweisen. So können beispielsweise

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ausgehend von den Grundverbindungen des oben genannten Typs die Verbindungen

2-Phenylthiomethy1-3-methy1-7-(2'-thienylacetamido)-/\ -cephew-4-carbonsäure und

2-(4'-Chlorphenylthxomethyl)-S-methyl-T-D-alpha-

3
amino-alpha-phenylacetamido)-£\ -cephem-4-carbonsäure-

Zwitterion
hergestellt werden.

Repräsentative Beispiele derartiger neuer Verbindungen sind die Grundverbindungen,d. h. die Verbindungen mit der freien 7-Aminogruppe, sowie die Ester und Salze derartiger Verbindungen, beispielsweise

Inneres Salz der T-Amino-S-methyl^-methylthiomethyl -cephem-4-carbonsäure;

p-Toluolsulfonat der V-Amino-B-methyl^-phenylthio- -cephem-4-carbonsäure;

Naphthalinsulfonat der 7-Amino-3-acetoxymethyl-2-

3 (4-chlorphenylthiomethyl)~/\ -cephem-4-carbonsäure;

Methansulfonat der 7-Amino-3-propionoxymethyl-2- (2'-hydroxyäthylthiomethy1)-/\^ -cephem-4-carbonsäure;

2,2,2-Trichloräthylester der 7-Amino-2-allylthio- methy1-3-methyl-/\ -cephem-4-carbonsäure;

p-Nitrobenzylester der 7-Amino-2-(1-decylthiomethyl) 3-methoxymethyl-^ -cephem-4-carbonsäure;

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p-Toluolsulfonat des tert.-Butylesters der 7-Amino-2-propinylthiomethyl-3-acetoxymethyl-/\ -cepheni-4-carbon säure;

tert.-Pentinylester der 7-Amino-2-benzylthiomethyl-3-

acetoxy-methyl-/^ -cephem-4-carbonsäure;

Biphenylsulfonat des Trimethylsilylesters der 7-Amino-

3 2-(4'-bromphenylthiomethyl)-3-methyl-^A_x -cephem-4-carbon-

säure;

Phenacylester der 7-Amino-2-(l'-naphthylthiomethyl)-3-

3 acetoxymethyl-^ -cephem-4-carbonsäure;

p-Toluolsulfonat des Benzylesters der 7-Amino-2-5hexylthiomethyl-3-ace· säure und dergleichen.

cyclohexylthiomethyl-S-acetoxyraethyl-^ -cephem-4-carbon-

Selbstverständlich können die Estergruppen durch Hydrierung oder Behandeln der Verbindung mit Zink in Ameisen- oder Essigsäure, mit Trifluoressigsäure oder mit wässriger Säure entfernt werden, so daß man zu dem entsprechenden 7-Amino-2-thiomethyläthercephalosporansäurekern entweder in Form des inneren Salzes oder als Salz zwischen einer Aminogruppe und einer entsprechenden Säure gelangt. Salze an der Carboxylgruppe mit Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, können ebenfalls hergestellt werden.

Beispiele für neue 2-Thiomethyläthercephalosporinsulfoxidsäuren und -ester gemäß der Erfindung, bei denen die 7-Aminogruppe mit einer Acylgruppe geschützt ist, sind:

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2-Methylthiomethyl-3-methyl-7··- (phenoxy acetamido) -cephem-4-carbonsäure,

2-Benzylthiomethyl-3-methoxymethyl-7-phenylacetamido- -cephem-4-carbonsäure,

(D-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)-/^ -cephem-4-

2-(4'-Bromphenylthiomethyl)-S-pha-ami carbonsäure,

-?-(2'-thienylacetamido)-

-cephem-4-carbonsäure,

2,2,2-Trichloräthylester der 2-Allylthiomethyl-3-methyl~7-phenylhexanoylamido-A ~cephem~4~carbonsäure,

4-Nitrobenzylester der 2~CycIohexylthiomethyl-3-hexanoyloxymethyl-7-benzy!acetamido-^ -cephem-4-carbon säure ,

tert.-Butylester der 2-Bornylthiomethyl-3-methyl-7- :hlorphenylbi
und dergleichen.

(3¹-chlorphenylbutanoy!amido)-^ -cephem-4-carbonsäure

Beispiele für die neuen 2-Thiomethylen-^ -cephalosporinester und -säuren gemäß der Erfindung sind:

2,2,2-Trichloräthylester der 3-Acetoxymethy1-2-(cyclohexyl thi ome thy len) -7- (D-alpha-aiüino-alpha-thienylacetamido) -cephem-4-carbonsäure,

tert.-Pentinylester der 3-Methoxymethyl-2-(2'-phenyläthylthiomethylen)-7-(2'-thienylacetamido)-A -cephem-4-carbonsäure,

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tert.-Butylester der 3-Methyl-2-propylthiomethylen-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)-^ -cephem-4-carbonsäure,

Phenacylester der S-Methylthiomethyl^-(3'-cyclopenti-

3 nylthiomethylen)-7-(2'-cyanacetamido)-^ -cephem-4-carbon-

säure,

Thenoylmethylester der 3-Methyl-2-(norborn-5-enylthio-

3 methylen)-7-(3'-chlorphenoxyacetamido)-^ -cephem-4-carbon-

säure,

p-Nitrobenzylester der 3-Methylthiomethyl-2-(phenyläthylthiomethylen)-7-iD-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)-/\ -cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-2-naphthylthiomethylen-3-methyl-^ -cephem-4-carbonsäure-Zwitterion,

p-Toluolsulfonat der 7-Amino-2-(2'-thenylinethylthio-

3 methylen)-3-acetoxymethyl-/^ -cephem-4-carbonsäure und dergleichen.

Die folgenden Beispiele erläutern repräsentative Verfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt wurden. Schmelzpunkte sind in Grad C angegeben und nicht korrigiert. Kernresonanzspektren wurden auf den Spektrometern Varian A-60, HA-60 oder HA-IOO aufgenommen. Die Elementaranalyse wurde nach mikroanalytischen Methoden vorgenommen.

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Herstellung der "2-Methylensulfoxid"-Ausgangsmaterialien, beispielsweise des 2 ,2,2-Trichloräthy!esters des 3-Methyl-7-(phenoxyacetamido)-^\ -cephem-4~carbonsäure-l-oxids

JZf-OCH C-N-

CO₂CH₂CCl₃

15,0 g (30,3 mMol) des 2,2,2-Trichloräthylesters des 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-^\_t -cephem-4-carbonsäure-1-oxids wurden in einer kleinen Menge (50 ml) heißen Methylenchlorids gelöst und das Ganze mit 3,0 g einer 37-prozentigen wässrigen Lösung (37 mMol) Formaldehyd und 2,46 g (30,2 mMol) Dimethylaminhydrochlorid zusammen mit 500 ml tert.-Butylalkohol versetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden auf dem Dampfbad am Rückfluß erhitzt, anschließend wurde der Kühler entfernt und das Reaktionsgemisch auf 300 ml eingeengt. Beim Abkühlen wurde das 2-Methylensulfoxid in Form feiner hellgelber Nadeln (13,0 g, Schmelzpunkt 173 bis 174 ° (Zers.), Ausbeute 84,6 %) abgeschieden. Die Konzentration der Mutterlaugen ergab einen zweiten kleinen Anteil von 1,6 g, so daß die Gesamtausbeute 95,0 % betrug. Im allgemeinen war dieses Material bereits hinreichend rein zur Verwendung bei den nachfolgenden Reaktionen.

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Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/tert.-Butanol wurde eine geringe Erhöhung des Schmelzpunktes auf 177 bis 178 ° (Zers.) erzielt.

Die Struktur des 2-Methylensulfoxids wurde aus der Elementaranalyse (C₁QH₁₇N₂OgCl₃S) und spektralanalytischen Daten abgeleitet. Insbesondere weist das UV-Spektrum infolge des ausgedehnten Chromophors eine Absorption bei 313 Millimy (£= 5000} auf, und das Kernresonanz Spektrum zeigt wegen der 3-Protonen wie im Spektrum des Ausgangsmaterials keine SIg nale bei J « 3,30 und 3,65 (J-194Z), indessen weist es zwei neue Signale bei J«6,10 und 6,24 delta auf, die auf auf die 2"-Protonen zurückzuführen sind.

Dem gleichen Reaktionstyp wurden unterzogen:

2,2,2-Trichloräthylester des 3-Acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-^ -cephem-4-carbonsäure-l-oxids,

p-Methoxybenzylester des 3-Methyl-7-phenoxyacetamido- -cephem-4-carbonsäure-l-oxids,

3 t.-Butylester des 3-Methyl-7-phenoxyacetamido-_l/y -

cephem-4-carbonsäure-l-oxids,

t.-Butylester des S-Hydroxymethyl-V-phenoxyacetamido-/ -cephem-4-carbonsäure-l-oxids,

4-Nitrobenzylester des 3-Acetoxymethyl-7-(2^l-thienyl- acetamido)-£± -cephem-4-carbonsäure-1-oxids,

2,2,2-Trichloräthylester des 3-Acetoxymethyl-7-(2'- thienylacetamido)-£^ -cephem-4-carbohsäure-l-oxids,

4-Nitrophenacylester des 3-Acetoxymethyl-7-(2*-thienyl- acetamido)-£± -cephem-4-carbonsäure-i-oxids,

t.-Butylester des S-Acetoxymethyl-?-(2'-thienyl- acetamido)-£_^ -cephem-4-carbonsäure-l-oxids.

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Beispiell

2,2,2-Trichloräthylester des 2-(Benzylthiomethyl-3-methyl)-7-'phenoxyacetainido~3-cephem~4-carfaonsäure-l-oxlds

1,0 g (1,975 mMol) des 2,2,2-Trichloräthylesters des 2-Methylen-S-methyl-T-phenoxyacetamido-^ -cephem-4-carbonsäure-loxids wurden in 30 ml Essigsäure, die 164 rag Natriumacetat und 495 mg (40 mMol) Benzylmercaptan enthielt, gelöst und das Ganze 3O Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde daraufhin im Vakuum abgedampft und der Rückfluß mit einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid geschüttelt, wonach das Material in der organischen Phase über 80 g Kieselgel (Woelm Act. I) chromatographiert, wobei ein linearer Eluierungsgradient angewandt wurde (O bis IiX) Prozent Essigester in Benzol, 2 Liter). Das nicht-kristalline Produkt, 1,2 g (98 % der Theorie) des 2,2,2-Trichloräthylesters des 2-(Benzylthiomethyl)-3-methyl-7-phenoxyacetamido-^ -cephem-4-earbonsäure-l-oxids wurde spektralanalytisch identifiziert. Insbesondere zeigte die Abwesenheit der Absorption im UV-Spektrum bei 313 Millimy die Sättigung der terminalen Exo-Methylendoppe!bindung an; die Abwesenheit der Viny!wasserstoffsignale bei 6,10 und 6,24 delta bei gleichzeitigem Auftreten neuer Signale aufgrund der Benzylgruppe (5H Singlett bei 7,33 delta, 2H Singlett bei 3,75 delta) und des gekoppelten Methylen-Methin-Systems (komplexes 3H Multiplett von 1,8 bis 3,9 delta) zwischen den beiden Schwefelatomen zeigte, daß die Benzylgruppe angelagert war.

Beispiel 2

2,2,2-Trichloräthylester der 2-|Benzylthiomethylen)-3-methyl-7-(phenoxyacetamide·) -yfX ~cephem-4-carbonsäure

Ließ man das Umsetzungsgemisch, das in Beispiel 1 beschrieben ist und den 2,2,2-Trichloräthylester des 2-(Benzylthio methyl) -3~methyl-7-phenoxyacetamido-_iA_t -cephem-4-carbon- säure-1-oxids und Natriumacetat in Eisessig enthielt, bei

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Raumtemperatur 24 bis 96 Stunden stehen, so ergab die dünnschichtchromatographische Analyse des Gemisches eine Umwandlung des Sulfoxidesters in einen neuen Sulfidester, der nach Abtrennung durch Chromatographie und spektralanalytische Untersuchung als 2,2,2-Trichloräthylester der 2-(Benzylthiomethylen)-S-methyl^-phenoxyacetamido-^ cephem-4-carbonsäure identifiziert wurde. Der gestreckte ungesättigte Chromophor absorbiert bei 363 Milliiny (6 β 17 200) im UV-Spektrum. Das Kernresonanzspektrum zeigt Benzylgruppensignale und keine Signale, die auf das gekoppelte Methylen-Methin-System des Ausgangsmaterials zurückzuführen sind. Das Viny!wasserstoffsignal ist durch aromatische Absorption zwischen 6,8 und 7,5 delta maskiert.

Beispiel 3

2,2,2-Trichloräthy!ester des 2- (4-Bromphenylthioraethyl) -3-methy1-7-(phenoxyacetamide)-S-cephem^-carbonsäure-l-oxids

507 mg (1,00 rnMol) des 2,2,2-Trichloräthylesters des 3-Methyl· 2-methylen-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-X-oxids und 189 mg (100 mMol) 4-Bromthiophenol wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das rohe feste Material wurde aus heißem Isopropanol umkristallisiert und ergab 605 mg (87 % der Theorie) des in der Überschrift angegebenen Produktes vom Schmelzpunkt 148 bis 149 °C. Die Struktur wurde durch die Infrarot-, Ultraviolett- und Kernresonanzspektren bestätigt.

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-is-

Analyse

ber.i-.C 43,08? H 3,18; Br 11,47? Cl 15,26; N 4,02? S 9,20? gef.: C 43,23; H 3,40? Br 11,66; Cl 15,30; N 4,27; S 8,98.

Beispiel 4

2,2,2-Trlchloräthy!ester der 2-(4-Bromphenylthlomethylen)-3-methyl-7-(phenoxyacetamido) -^ -cephem-4-carbonsäure

3,34 g (4,80 mMol) des 2,2,2-Trichloräthylesters des 2-(4-Bromphenylthiomethyl)-3-methy!-?-(phenoxyacetamido)-/\ -cephem-4-carbonsäure-1-oxide wurden in 150 ml Essigsäure gelöst. Danach wurden 500 mg (6,1 mMol) Natriumacetat zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Essigsäure wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 150 ml Essigester aufgenommen. Die organische Phase wurde gründlich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels "ergab 3,20 g (93 % der Theorie) des rohen in der Überschrift angegebenen Produktes, das durch Säulenchromatographie ("Florisil", Magnesiumsilicatträger; EIution mit 20 % Essigester und 80 Methylenchlorid) gereinigt wurde, Das zu 60 % gewonnene chromatographierte Produkt wurde aus heißem Isopropanol umkristallisiert: Schmelzpunkt 158 bis 160 Grad C. Die Struktur wurde durch IR-, UV- und NMR-Spektren bestätigt.

Analyse C₂₅H₂₀N₂O₅BrCl₃S₂:

ber.: C 44,23; H 2,97; N 4,13; S 9,45; Cl 15,67; Br 11,77; gef,: C 44,22; H 3,10; N 4,39; S 9,64; Cl 15,94; Br 11,63.

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Beispiel5

2,2 f 2-Trichlorä thy !ester der 2- (ivthylthlomethylen) -3-methyl-

3
7-(phenoxyacetamide)-^ -cephem-4-carbonsäure

5,0 g (9,8 mMol) 2,2,2-Trlchloräthylester des 2-Methylen-3- methyl-7-(phenoxyacetamido)-£± -cephem-4~carbonsäure-l-oxids wurden in 75 ml Essigsäure und 30 ml Äthylmercaptan gelöst. Die Lösung wurde über fracht bei 45 Grad C gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Isopropanol aufgenommen und kristallisieren gelassen. Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wonach man 1,9 g (37 % der Theorie) an reinem 2,2,2-Trichloräthylester der 2-(Äthylthiomethylen)-3-methyl-

7-(phenoxyacetamide)-£\ -cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 155 bis 156 Grad C erhielt.

Die Struktur wurde durch IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Analyse ^C2i^H2i^C13^N2°5^S2^!

ber.: C 45,70; H 3,84; Cl 19,27; N 5,08; S 11,62; gef.: C 45,50; H 3,81; Cl 19,71; N 4,93; S 11,80.

Beispiel

p-Toluolsulfonat des 2,2,2-Trichloräthylesters der 2-(4'-Bromphenylthiomethylen)-3-methyl-7-amino-A³-cephem-4·

carbonsäure

3,12 g (4,6 mMol) 2,2,2-Trichloräthylester der 2-(4'-Bromphenylthiomethylen)-3-methy!-?-(phenoxyacetamido)-/\ -cephem 4-carbonsäure wurden in 150 ml Benzol, das 540 mg (6,8 mMol)

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Pyridin enthielt, gelöst. Die lösung wurde in einem Wasserbad von 65 ⁰C erwärmt und mit 1,40 g (6,8 mMol) Phosphorpentachlorid versetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang bei 65 ⁰C unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Kolbeninhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man fügte 250 ml wasserfreies Methanol hinzu, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.

Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in 50 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und das Ganze 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Essigester versetzt und der pH-Wert der erhaltenen Aufschlämmung auf 6,5 eingestellt. Die organische Phase, die den 2,2,2-Trichloräthylester der 2-(4'-Bromphenylthiomethylen)-S-methyl-T-amino-^ -cephem-4-carbonsäure enthielt, wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mit 875 mg (4,6 mMol) p-ToluolsulfonsäuremonohycTrat, gelöst in 25 ml Essigester, versetzt, worauf 2,00 g (66 % der Theorie) des in der Überschrift angegebenen Salzes vom Schmelzpunkt 1?9 bis 182 Grad C ausfielen. Die Struktur wurde durch IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Beispiel

2,2,2-Trlchloräthy!ester der 2-(4-Bromphenylthiomethylen)-3-methyl-7-(phenylmercaptoacetamido)-^ -cephem-4-carbonsäure

2,10 g (2,94 mMol) des Tosylats des 2,2,2-Trichloräthylesters der 2-(4-Bromphenylthiomethylen-3-methyl-7-amino-_J/\ -cephem-4-carbonsäure wurden zu einer Aufschlämmung in 50 ml Essigester und 50 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert wurde auf den Wert 7 eingestellt, um das Atnin freizusetzen. Die

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Essigesterphase wurde mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Amin als gelbes öl.

Das öl wurde in 50 ml trockenem Aceton gelöst und mit 354 mg (5,88 mMol) Harnstoff versetzt. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt, wobei 546 mg (2,94 mMol) Phenylmercaptoacetylchlorid in 25 ml trockenem Aceton während 15 Minuten hinzugetropft wurden. Das Rühren wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt. Danach hatte sich sämtlicher Harnstoff gelöst. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigester gelöst und mit 5-prozentiger wässriger Salzsäure und anschließend mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Essigesterlösung zur Trockne eingedampft, und man erhielt 1,90 g (93 % der Theorie) des in der Überschrift angegebenen Produktes in Form eines viskosen Öls, das glatt aus heißem Isopropanol kristallisierte. Schmelzpunkt 131 bis 132 ⁰C.

Beispiel 8

2-(4-Bromphenylthiomethylen)-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)

-cephem-4-carbonsäure

950 mg (1,40 mMol) des 2,2,2-Trichloräthylesters der 2-(4 Bromphenylthiomethylen)-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-£\ cephem-4-carbonsäure wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Daraufhin wurden 3,0 ml Essigsäure hinzugegeben, und die Lösung wurde auf 0° gekühlt. Nach Zugabe von 975 mg (15,0 mMol) Zinkstaub wurde das erhaltene Gemisch 1 1/2 Stunden in einem Eiswasserbad gerührt. Das Zink wurde abfiltriert, und die Lösung wurde in eine Mischung aus 100 ml Essigester und 1OO ml Wasser gegossen. Die

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organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Sie wurde anschließend in einem Becherglas mit 100 ml Wasser gerührt und der pH-Wert auf 8 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, in ein Becherglas mit 100 ml Essigester eingebracht und der pH-Wert auf 3 eingestellt» Die Essigesterphase wurde abgc :,^nnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 570 mg (74 % der Theorie) der in der Überschrift angegebenen Säure,die aus heißem Isopropanol umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 196 bis 197 ⁰C. Die Struktur wurde durch IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Analyse C₂₃H₁

ber.: C 50,45; H 3,49; Br 14,59; N 5,11; S 11,71; gef.: C 50,26; H 3,70; Br 14,81; S 11,81.

Beispiel 9

3 3-Methyl-2-(phenylthiomethylen)-7-(phenoxyacetamido)-£± -

cephem-4-carbonsäure

Gemäß der Vorschrift von Beispiel 8 wurde die in der Überschrift angegebene Säure (Schmelzpunkt 177 bis 178 °) aus ihrem 2,2,2-Trichloräthylester hergestellt, der analog der in Beispiel 2 beschriebenen Weise unter Verwendung von Thiophenol anstatt Benzy!mercaptan erhalten worden war.

Die Struktur der Säure wurde durch IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

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Analyse ^C23^H2O^N2°5^S2^:

ber.: C 58,97; H 4,30; N 5,98; S 13,69; gef.: C 58,67; H 4,35; N 5,77; S 13,50.

Beispiel

2-Benzylthiomethylen~3-methyl-7- (phenoxyacetamide») -^ -

cephem-4-carbonsäure

Gemäß der Vorschrift von Beispiel 8 wurde die in der Überschrift angegebene Säure (Schmelzpunkt 180 bis 182 °) aus ihrem 2,2,2-Trichloräthylester hergestellt, der analog der Vorschrift von Beispiel 2 erhalten worden war. Die Struktur der Verbindung wurde durch IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Analyse C₀-H₀₀N₀OcS₀:
24 22 2 5 2

ber.: C 59,72; H 4,59; N 5,80; S 13,28; gef.: C 59,55; H 4,63; N 6,00; S 13,53.

Beispiel

3-Acetoxymethyl-2-(benzylthiomethylen)-7-(2'-thienylacetamido)-

/\ -cephem-4-carbonsäure

Das Ausgangsmaterial, der 2,2,2-Trichloräthylester des 3-Acetoxymethyl-2-methylen-7-(2'-thienylacetamido)-/\ -cephem-4-carbonsäure-1-oxids, wurde durch Verestern von Cephalothin /7-(2'-Thienylacetamido)cephalosporansäure/ (USA-Patentschrift 3 218 318) mit 2,2,2-Trichloräthanol in Gegenwart von

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Dicyclohexylcarbodiimid, anschließende Behandlung mit m-Chlorperbenzoesätire unter Bildung des Sulfoxids sowie nachfolgende Behandlung mit Formaldehyd in Gegenwart von Dimethylaminhydrochlorid unter Bildung des 2-Methylensulfoxidesters hergestellt, wie im einzelnen oben im Abschnitt "Herstellung der Äusgangsmaterialien" beschrieben.

Danach wurde der 2,2,2-Trichloräthy!ester des 3-Acetoxymethyl-2-methylen-7-(2'-thienylacetamido)-/\ -cephem-4-carbonsäure-1-oxids mit Benzy!mercaptan in Gegenwart von Essigsäure und Natriumacetat nach der Vorschrift von Beispiel 2 umgesetzt und gemäß Beispiel 8 die Estergruppe abgespalten, wonach man die in der Überschrift angegebene Säure vom Schmelzpunkt 144 bis 145 erhielt.

Die Struktur der Säure wurde durch IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Analyse ^G24^H22^N2°6^S3ⁱ

ber.: C 54,32; H 4,18; N 5,28; S 18,12; gef.i C 54,09; H 4,37; N 5,21; S 18,27.

Beispiel 12

3-Acetoxymethyl-2-(4-chlorphenylthiomethylen)-7-(2'-thienylacetamido)-^\ -cephem-4-carbonsäure

Die in der Überschrift angegebene Säure vom Schmelzpunkt 220 bis 222° wurde analog zu der in Beispiel 11 beschriebenen unter Verwendung von 4-Chlorthiophenol anstatt Benzy!mercaptan hergestellt.

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Ihre Struktur wurde durch IR-, UV- und NMR-Analyse bestätigt.

Analyse

ber.: C 50,13? H 3,48,· Cl 6,43; N 5,08; S 17,46; gef.: C 50,26; H 3,60; Cl 6,41; N 4,88; S 17,22.

Beispiel 13

2-(Methylthiomethylen)-3-methyl-7-(phenoxyacetamide)-/^ -

cephem-4-carbonsäure

Die in der Überschrift angegebene Säure vom Schmelzpunkt 198 bis 199° wurde analog der in den Beispielen 5 und 8 angegebenen Weise unter Verwendung von Methylmercaptan anstatt Äthylmercaptan hergestellt. Die Struktur der Säure wurde durch IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Analyse C₁₈H₁₈N₂O₅S₂:

ber.: C 53,18; H 4,46; N 6,89; S 15,78; gef.: C 52,90; H 4,54; N 6,63; S 15,73.

Beispiel 14

2- (Äthylthiomethylen) -3-methy!-?- (phenoxyacetamido) -£± -

cephem-4-carbons äure

Die in der Überschrift angegebene Säure vom Schmelzpunkt 186 - 17O° wurde aus ihrem gemäß Beispiel 5 hergestellten Ester analog zu der in Beispiel 8 beschriebenen Weise hergestellt. Die Struktur der Verbindung wurde durch IR-, UV- und NMR-Analyse bestätigt.

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Analyse ^C ₁₉ ^H2O^N2°5^S2^:

ber.: C 54,27; H 4,79; N 6,62; S 15,25; gef.: C 54,56; H 4,90; N 6,73; S 15,05.

Beispiel 15

3-Methyl-2- (2' -pyrimidinylthioraethylen) -7- (phenoxyacetamido)

3
/\ -cephem-4-carbonsäure

Die in der Überschrift angegebene Säure vom Schmelzpunkt 237 bis 238° wurde analog der in den Beispielen 2 und 8 angegebenen Weise unter Verwendung von 2-Mercaptopyrimidin an statt des Benzylmercaptans von Beispiel 2 hergestellt. Die Struktur der Verbindung wurde anhand von IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Analyse C₂₁H₁₈N₄O₅S₃:

ber.: C 53,62; H 3,86; N 11,91; S 13,63; gef.: C 53,70; H 3,95; N 11,97; S 13,55.

Beispiel 16

2-(3'-Carbomethoxyphenyl)thiomethylen-3-methyl-7-(phenoxyacetamido) -^ -cephem-4-carbonsäure

Die in der Überschrift angegebene Säure vom Schmelzpunkt 206 bis 208° wurde analog zu der in den Beispielen 2 und 8 beschriebenen Weise unter Verwendung von 3-Carbomethoxyphenylmercaptan anstelle des Benzylmercaptans hergestellt. Die Struktur der Verbindung wurde durch IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Analyse ^C25^H22^N2°7^S2^:

ber.: C 57,02; H 4,21; N 5,32; S 12,18; gef.: C 56,79; H 4,50; N 5,26; S 12,13.

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Beispiel 17

2-(4'-Bromphenylthiomethylen)-S-methyl-?-(phenylmercapto-

3
acetamido)-^ -cephem-4-carbonsäure

Die in der Überschrift angegebene Säure vom Schmelzpunkt 203 bis 205° wurde analog der in den Beispielen 2, 6 und beschriebenen Weise zur Herstellung des Esters und der in Beispiel 8 beschriebenen Weise zur Entfernung der Estergruppe hergestellt. Die Struktur der Verbindung wurde durch IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Analyse

ber.: C 49,02; H 3,40; N 4,97; gef.: C 49,20; H 3,44; II 4,97.

Beispiel 18

2,2,2-Trichloräthylester des 2-(2*-Hydroxyäthylthiomethyl)-3-methyl-7-phenoxyacetamido-^S_i -cephem-4-carbonsäure-l-oxids

Die in der Überschrift angegebene Verbindung vom Schmelzpunkt 135 - 138 Grad C (aus Benzol) wurde gemäß Beispiel 3.unter Verwendung von 2-Mercaptoäthanol anstelle des 4-Bromthiophenols hergestellt. Die Struktur wurde durch IR-, UV- und " NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Analyse C₂₁H₂₃N₂O₇Cl₃S₂:

ber.: C 43,04; H 3,95; N 4,73; S 10,94; Cl 18,15; gef.: C 43,08; H 4,24; N 4,54; S 11,12; Cl 18,02.

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Beispiel 19

2 ,2 f 2~Trichloräthy!ester des 2- (Carboxymethylthiomethyl) -3-

-cephera-4~carbonsäure-l-oxid

Die in der Oberschrift angegebene Verbindung vom Schmelzpunkt 163 bis 164° (aus Methylenchlorid) wurde gemäß Beispiel 3 unter Verwendung von Thioglycolsäure anstelle von 4-Bromthiophenol hergestellt. Die Struktur der Verbindung wurde durch IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Analyse ^C21^H21°8^N2^C13^S2^:

ber.: C 42,04; H 3,53; N 4,67; S 10,09; Cl 17,73; gef. : C 41,89; H 3,59; K 4,71; S 10,36; Cl 17,71.

Beispiel 20

2,2,2-Trichloräthy!ester des 3-Acetoxymethyl-2-(4'-bromphenyl thiomethyl)-7-(2'-thienylacetamido)-^ -cephem-4-carbonsäure-

1-oxids

10,0 g (0,018 Mol) des 2,2,2-Trichloräthylesters des 3-Acetoxymethyl-7-(2'-thienylacetamido)-2-methylen-^ -cephem-4-carbonsäure-1-oxids wurden in 500 ml Dichlormethan gelöst und das ganze auf -80 gekühlt. Eine Lösung von 3,40 g (0,018 Mol) 4-Bromphenylthiol in 100 ml Dichlormethan wurde tropfenweise unter Rühren während 30 Minuten zu der ersten Lösung hinzugegeben, wobei die Temperatur bei -80° gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt, während man sie Raumtemperatur erreichen ließ. Danach wurde sie auf etwa 80 ml im Vakuum eingedampft und in heißes

10 9838/1830

Isopropanol gegossen. Nach Abkühlen erhielt man 11,2 g (84 % der Theorie) des kristallinen Produkts vom Schmelzpunkt 150 bis 151°. Die Struktur der Verbindung wurde dur< IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Analyse C₂₅H₂

ber.: C 40,31; H 2,98; N 3,76; S 12,91; gef.: C 40,25; H 3,06; N 3,98; S 12,76.

Beispiel 21

3-Acetoxymethyl-2-(4'-bromphenylthiomethyl)-7-(2'-thienylacetamido)-^ -cephem-4-carbonsäure-l-oxid

4,0 g (5,4 mMol) 2,2,2-Trichloräthylester des 3-Acetoxymethyl-2-(4'-bromphenylthiomethyl)-7-(2'-thienylacetamido)- /\ -cephem-4-carbonsäure-l-oxids wurden in einer gerührten Lösung aus 50 ml Dimethylformamid und 8 ml Eisessig gelöst und das ganze auf -5° gekühlt. Nach Eintragen von 4,0 g (61 mMol) Zinkstaub mit einem Spatel wurde das erhaltene Gemisch 75 Minuten bei -5° gerührt. Das Zink wurde abgesaugt und mit 200 ml Essigester gewaschen. Das Filtrat und die mit ihm vereinigte Essigesterlösung wurde mit Wasser zur Entfernung des DimethylformamiJs gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ira Vakuum eingedampft, worauf man 2,5 g (75 % der Theorie) der gewünschten Säure erhielt, die aus heißem Essigester umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 185 bis 186°. Die Struktur der Verbindung wurde durch Spektralanalyse bestätigt.

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Beispiel 22

4-Nitrobenzyleeter des 2-(4'-Bromphenylthiomethyl)~3-acetoxymethyl-7-(2^l-thienylacetamido)-^ -cephem-4-carbonsäure-l-oxids

11,2 g (O_fO2 MoI) des 4-Nitrobanzylesters des 3-Acetoxymethyl-2-methylen-7-thienylacetamido-j\ -cephem-4-carbonsäure-l-oxids wurden in 1500 ml Methylenchlorid suspendiert und das ganze auf einem Eiswasserbad gerührt, wobei 3,78 g (0,02 Mol) 4-Bromthiophenol in 200 ml Methylenchlorid während einer Stunde hinzugetropft wurden» Die Lösung wurde 2 Stunden in der Kälte zur Vervollständigung der Umsetzung gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand, die in der Überschrift angegebene Verbindung, aus heißem Isopropanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 14,6 g (92 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 123 bis 124°. Die STruktur wurde durch UV-, IR- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Analyse C₃₀H₃₀BrN₃O₉S₃:

ber.: C 48,12; H 3,48; N 5,61; S 12,85; Br 10,68; gef.: C 47,94; H 3,53; N 5,82; S 12,65; Br 10,52.

Beispiel 23

4-Nitrobenzy!ester der 2-(4'-Bromphenylthiomethyl)-3-acetoxymethyl-7-(2'-thienylacetamido-/^ -cephem-4-carbonsäure

2,0 g (2,7 mMol) des 4-Nitrobenzylesters des 2-(4'-Bromphenylthiomethyl) -S-acetoxymethyl-?-(2'-thienylacetamido)-A. -cephem-4-carbonsäure-l-öxids, hergestellt wie in Beispiel 22 beschrieben, wurden zu einer kalten (0 bis 5°, Elewasserbad)Lösung aus N,N-Dimethy!formamid, die 4 ml

109 838/1830

Acetylchlorid und 1,2 g (5 mMol) Natriumjoelid enthielt, hinzugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 45 Minuten bei O bis 5° gerührt, wonach sie in 5 ml einer gesättigten Kochsalzlösung eingegossen wurde. Dieses Gemisch wurde anschließend fünfmal mit je 80 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden zweimal mit 50 ml Anteilen einer 10-prozentigen Natriumthiosulfatlösung und anschließend fünfmal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt, wonach 1,8 g (93 % der Theorie) reduziertes Material, das in Form eines Öls isoliert wurde, zurückblieben. Dünnschichtchromatographische Analyse unter Verwendung eines Gemisches aus einem Volumenteil Benzol und einem Volumenteil Essigester als Elutionsmittel ergab die Umwandlung zu dem in der Überschrift angegebenen Ester. Der R_f-Wert des erhaltenen Sulfidesters betrug 0,8, während der R_f-Wert des Sulfoxidesters 0,7 betrug. Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigte eindeutig die Umwandlung zu dem Sulfid durch die Verschiebung des C-7-Protons von 6,02 delta nach 5,85 delta, was in voller Übereinstimmung mit den Daten aus bekannten Reduktionen von Cephalosporinen steht.

Beispiel 24

2-(4'-Bromphenylthiomethyl)-S-acetoxymethyl-?-(2'-thienylacetamldo)-A -cephem-4-carbonsäure

7,0 g (9,7 mMol) des 4-Nitrobenzylesters der 2-(4'-Bromphenylthiomethyl-S-acetoxymethyl-?-(2'-thienylacetamido)- /\ -cephem-4-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel beschrieben, wurden in 40 ml eines Gemisches aus 80 % Acetonitril und 20 % Wasser gelöst und das ganze in einem Eisbad auf 0 bis 5° gekühlt. Während der pH-Wert mit

UJ 9Ö38/1830

konzentrierter Salzsäure auf 1,5 gehalten wurde, wurden 7,0 g Zinkstaub in Anteilen von je 1/2 g unter ständigem Rühren während 30 Minuten zugesetzt. Nach dem Zugeben des Zinks wurde die Suspension eine weitere halbe Stunde gerührt, danach wurde die Flüssigkeit von dem Metall abdekantiert und mit 400 ml Wasser versetzt. Das wässrige Gemisch wurde anschließend dreimal mit 200 ml Anteilen Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte wurde vereinigt, einmal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, so daß man 5,1 g der in der Überschrift angegebenen Säure in Form eines Öls erhielt. Die Säure wurde durch Herstellung ihres Methylesters mittels Umsetzung mit Diazomethan in Methylenchlorid bei 0° in einem Eiswasserbad charakterisiert; Schmelzpunkt des kristallinen Esters 112 bis 113°. Die Struktur wurde durch IR-, UV- und NMR-Spektralanalyse bestätigt.

Analyse

ber.: C 47,13? H 3,79; N 4,58; S 15,73; Br 13,07; gef.: C 47,38; H 3,99; N 4,81; S 15,73; Br 13,29.

Die 2-Thiomethyl- und 2-Thiomethylen-^ -cephem-4-carbonsäuren gemäß der Erfindung, die durch Entfernen der Estergruppe auf bekannte Welse erhalten wurden, sind aktive Antibiotica gegenüber penlcillin-resistenten grampositiven Mikroorganismen. Die antibiotischen Wirksamkeiten verschiedener Verbindungen gemäß der Erfindung sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Die erste Gruppe von Testverbindungen besitzt die allgemeine Formel

10 9 8 3 8/1030

R-NH-CH-CH

O=C -

C=CH-S-R¹

COOK

worin R, X und R¹'' die in den angegebenen Beispielen erläuterte Bedeutung besitzen. Die letzte Verbindung ist ein Beispiel für Verbindungen der Formel

R-NH-CH-CH

O=C- N

S.

C-CH-X

COOH

worin R, X und R¹'" die in dem Beispiel erläuterte Bedeutung besitzen. Die Versuche fanden in vitro mit gegenüber Penicillin G resistenten Staphylococcen statt. Der Test bedient sich der Gradientenplattenmethode gemäß "Science", 116, 45-51 (1952). In der folgenden Tabelle sind die Mindestkonzentrationen mit Inhibitorwirkung
(M.I.C.-Werte) in Mikrogramm pro Milliliter angegeben. Dabei bedeutet der Zahlenausdruck vor dem Schrägstrich jeweils die Konzentration in Abwesenheit von menschlichem Blutserum# die Angabe nach dem Schrägstrich die Konzentration in Gegenwart menschlichen Blutserums.

1 .1 9 8 3 8/1830

	Verbindung gemäß Beispiel	0,4/1,0	V32	V400	V84
	Natrium-Cephalothin	28,3/78	0,4/1,0	19,0/16,5	0,3/1,0
	9	5,6/60,0	24,1/>1OO	60,0/>100	10,0/65,0
	10	4,3/>100	6,2/88,0	49,0/>100	5,4/50,0
	12	13,4/70,0	14,1/>1OO	72,0/^100	10,1/77,0
	CO	13#4/4O,O	17,9/>100	46,7/>100	10,0/60,0
	13	4,1/42,5	8,8/52,0	55,0/64,0	6,1/34,0
	15	12,1/60	3,6/38,0	6O,O/64p	4,0/37,5
	16	0,6/>100	9,8/65	60,0/>100	—/ —
co OO CO OO ■^	24		0,62/JHOO	27,0/>100	0,6/NiOO
OC CO O

vn ι-*

Claims (10)

1. Patentansprüche

   worin R Wasserstoff, ein salzartig gebundener Rest oder eine Aminoschutzgruppe, X Wasserstoff, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl· oxygruppe mit 1 bis 6" Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe; R' Wasserstoff oder den Rest einer Carboxy !schutzgruppe; R⁴ -CH₃-S-R¹ " oder =CH-S-R"'j R·" Wasserstoff, 2-Pyrimidinyl, 2-Tetrazolyl, 2-Pyridinyl, 2-Thienylmethyl oder 2-Furylmethyl, einen Kohlenwaseerstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Chlor, Brom, einer Carboalkyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, einer Carboxyl- oder Hydroxylgruppe substituiert isti und Q 0 oder 1 bedeuten, sowie Salze derartiger Verbindungen, die an der Carboxylgruppe mit Natrium oder Kalium oder an der Aminogruppe mit Anionen von Säuren mit einem pKa-Wert von unter etw Ί gebildet sind.

   1 ) 9 8 3 ß / 1 B 3 0
2. 2. Cephalosporin der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, worin R den Phenoxyacetyl-, Phenylacetyl-, Phenylmerclptoacetyl-, D-alpha-Aminophenylacetyl-_r 2'-Thienylacety!rest, Wasserstoff oder einen Cg-C.^-Kohlenwasserstoffsulfonatrest bedeutet.
3. 3. Cephalosporin gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Thienylacetyl- oder Phenoxyacetylrest oder Wasserstoff, X Wasserstoff oder einen C.-Cg-Alkanoylrest, R¹ einen 2,2,2,-Trichloräthylrest und R¹¹¹ einen gegebenenfalls mit Chlor, Brom, Carbomethoxy-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppen substituierten C.-C.,-Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
4. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, nämlich 2,2,2-Trichloräthylester des 2-(4^l-Bromphenylthiomethyl)-3-methyl-7-(phen- oxyacetamido)-/\ -cephem-4-carbonsäure-l-oxid; 2,2,2-Trichlor-

   äthylester der 2-(4'-Bromphenylthiomethylen)-S-methyl-V-amino- -cephem-4-carbonsäure; 2-Benzylthiomethylen-3-acetoxymethyl-

   7-(2'-thieny!acetamido)-^ -cephem-4-carbonsäure; 2-(4'-Bromphenylthiomethyl)-S-acetoxymethyl-V-(2'-thienylacetamido)-/^ -cephem-4-carbonsäure; und 3-Methyl-2-(2^fpyrimidinylthiomethylen)-7-(phenoxyacetamido)-^ -cephem-4-carbortsäure.
5. 5. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß einer oder einer Kombination der folgenden Stufen zur Herstellung der gewünschten Verbindung verfährt:

   10 9 8 3 8/1830

   1. Umsetzen eines Thiols der Formel R¹¹¹ SH mit einem 2-Methj
   Formel

   2-Methylen-A^ -cephalosporinsulfoxidester der

   R-NH-CH-CH C=CH 1 ! I

   COOR¹

   worin R eine Aminosehutzgruppe und R¹ eine leicht entfernbare Estergruppe bedeuten, in einem flüssigen Medium bei einer Temperatur von knapp oberhalb des Erstarrungspunktes bis zur Rückflußtemperatur des Gemisches zu einem 2-Thiomethyl-A -cephalosporinsulfoxid der Formel

   0
   S

   R-NH-CH-CH C _r„ <,_ _R,,,

   O=C -N

   C
   COOR¹

   worin R und R¹ sowie X und R"¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen»

   umsetzen des 2-Thiomethyl-Av. -cephalosporinsulfoxids von Stufe ι mit einer C- bis Cg-Alkancarbonsäure in Gegenwart eines Alkalisalzes einer derartigen Säure zu einer 2-Thiomethylen-Av -cephalosporin-Verbindung der Formel

   109838/1830

   - 55 -

   S
   R-NH-CH-CH C=CH-S-R'"

   O=C "Ν C-CH-X

   COOR¹

   worin R, R¹, R¹" und X die oben angegebene Bedeutung besitzen;

   3. Reduktion des 2-Thiomethyl-/\ -cephalosporinsulfoxids von Stufe 1 mit Reduktionsmitteln in Gegenwart eines Aktivators, der aus einem Säurehalogenid des Kohlenstoffs, Schwefels, oder Phosphors besteht, das gegenüber dem Reduktionsmittel inert ist und eine Hydrolysekonstante zweiter Ordnung besitzt, die gleich der oder grosser als die von Benzoylchlorid ist, in einem praktisch wasserfreien flüssigen Medium bei einer Temperatu· von etwa -2O⁰C bis etwa 100°C zu dem 2-Thiomethyl-/\ -cephalosporinester;

   1|. Umsetzen des 2-Thiomethyl-/\ -cephalosporinsulfoxids von Stufe 1 mit Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat zu dem entsprechenden 2-Thiomethylen-/\ -cephalosporinester;

   5. Entfernen der Estergruppe R¹ des 2-Thiomethyl- oder 2-Thiomethylen-/\ⁱ-cephalosporin- oder cephalosporinsulfoxidesters unter Gewinnung der Säure und gewünschtenfills der Salze davon ; und
6. 6. Entfernen der Aminoschutzeruppe, so daß R die Bedeutung von Wasserstoff bekommt.

   1 ϊ 9 P ? 8 / 1 8 3 0

   6. Verfahren gemäß Anspruch 5/ dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel in Stufe 3

   (1) Stanno-, Ferro- oder Manganokationen oder

   (2) Dithionit (S₂O₄=), Jodid oder Ferrocyanid oder

   (3) Verbindungen des dreiwertigen Phosphors mit einem Molekulargewicht unter etwa 500 oder

   (4) ein Halogenmethyleniminiumhalogenid der Formel

   N=C

   verwendet,

   4 5 worin Z Chlor oder Brom und jeder der Reste R und R ,

   für sich

   genommen, eine C₁-C^-Alkylgruppe bedeuten, oder die beiden Reste

   4 5
   R und R zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, ein monocyclisches heterocyclisches Ringsystem mit 5 bis 6 Ringatomen und einer Gesamtzahl von 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden.
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion des 2-Thiomethyl-₍/\ -cephalosporinsulfoxids mit (1) einer Verbindung des dreiwertigen Phosphors mit mindestens einem an das dreiwertige Phosphoratom gebundenen Chlor-, Brom- oder Jodatom, wobei die restlichen Valenzen des dreiwertigen Phosphors durch einen Kohlenwasserstoff-, -O-Kohlenwasserstoff- oder -S-Kohlenwasserstoffrost, der nicht aliphatisch ungesättigt ist, 1 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt und

   10 9838/1830

   gegebenenfalls mit Chlor oder Brom substituiert ist_r abgesättigt sind, oder (2) einem Halogenmethyleniminiumhalogenid in Abwesenheit eines Aktivators durchführt.
8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminoschutzgruppe R eine Acylgruppe der Formel

   (CH₀) "CO)-(CH₉) -CO-2 m '£ 2 η

   worin m O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, η eine ganze Zahl von 1 bis 4, ζ O oder 1 ist, wobei in den Fällen, in denen ζ 0 ist, die Methylengruppe oder Methylengruppen in den mit den Indices m und η versehenen Klammerausdrücken chemisch miteinander verbunden sind, oder eine der genannten Acylgruppen, die am Phenylrest mit Fluor, Chlor, Brom, C.-Cg-Alkyl-, C₁-C₂-AIkQXy-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist;

   als Estergruppe R einen der Reste

   2,2,2-Trichloräthyl C₄-Cg-tert.-Alkyl
   Cg-Cj-tert.-Alkenyl C₅-C_?-tert.-Alkinyl -CH₂-R'·,

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   worin R¹· eine der Gruppen

   Cj-Cg-Alkanoyl N-Phthalimido

   Benzoyl

   Naphthoyl Furoyl

   Thenoyl

   Nitrobenzoyl Halogenbenzoyl Methylbenzoyl Methansulfonylbenzoyl oder Phenylbenzoyl bedeutet,

   Benzyl

   3- oder 4-Nitrobenzyl 3- oder 4-Methoxybenzyl Benzhydryl oder TrimethylsiIyI;

   für den Rest X Wasserstoff; und

   für den Rest R¹'' der Thiolverbindung einen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen

   wählt.
9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 5, 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Thiol ein C₁-C₁₂-Kohlenwasserstoffthiol und als 2-Methylen-_</\ -cephalosporinsulfoxid ein solches, in dem R ein Acylrest ist, in dem m O, ζ 1, η 1, R¹ den 2,2,2-Trichloräthylrest und X Wasserstoff bedeutet, wählt, um einen 2,2,2-Trichloräthylester eines 2-(C₁-C.«-Hydrocarbonthiomethyl)

   3 * ι* 3-methyl-7-(phenoxyacetamide)-^ -cephem-4-carbonsäure-l-oxids

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   herzustellen, und den erhaltenen Ester mit Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat zu einem 2,2,2-Trichloräthylester einer 2-(C -C.--Hydrocarbonthiomethylen)-3-methyl-7-(phenoxy- acetamido)~/\ -cephalosporansäure umsetzt.
10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Rest R"'¹ einen 2-Pyrimidinylrest, als Rest R einen Phenoxyacetylrest, als Rest R¹ einen 2 ,2,2-Trichloräthylrest und als Rest X Wasserstoff wählt, um als Zwischenprodukt den 2,2,2-Trichloräthylester des 2-(2-Pyrimidinylthiomethyl) -S-methyl-T-phenoxyacetamido-^ -cephem-4-carbonsäure-1-oxids zu bilden, und daß man dieses Zwischenprodukt mit Phosphortrichlorid zum Sulfid reduziert und mit Zinkstaub und Essigsäure zur Entfernung der Estergruppe unter Bildung von 2-(2'-Pyrimidinylthiomethyl)-3-methyl-?-(phenoxyacetamido)-^ -cephem-4-carbonsäure behandelt.

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