DE2824004A1

DE2824004A1 - Verfahren zur herstellung einer 7-substituierten-3-cephem-4-carbonsaeure

Info

Publication number: DE2824004A1
Application number: DE19782824004
Authority: DE
Inventors: Hiromu Kochi; Takashi Masugi; Takao Takaya
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1978-06-01
Publication date: 1978-12-14
Also published as: IT7824181A0; JPS624394B2; GB1599559A; FR2392998B1; IT1098302B; JPS543087A; US4246405A; FR2392998A1

Description

51 498-Dr.T

Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.

No. 3, 4-Chome, Doshomachi, Higashi-ku Osaka, Japan

Verfahren zur Herstellung einer 7-substituierten-3-Cephem-4-carbonsäure

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer ß-Lactamverbindung, insbesondere einer 7-substituierten-3-Cephem-4-carbonsäure, bei der es sich um ein wertvolles antimikrobielles Mittel oder ein Zwischenprodukt für die Herstellung desselben handelt. Die Erfindung betrifft speziell ein Verfahren zur Herstellung einer 7-substituierten-3-Cephem-4-carbonsäure aus einem y-substituierten-S-organischen-Sulfonyloxy-S-cephem-i-carbonsäureester durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Metalls und Ameisensäure.

In der Cephalosporin-Chemie sind bereits Mehrere Verfahren zur Herstellung einer 7-substituierten-3-Cephem-4-carbonsäure aus einem 7-substituierten-3-Hydroxy(oder Chlor)-3-ceρhem-4-carbonsäureester bekannt, wie das folgende* Reaktionsschema zeigt:

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Ί.) Japanische Offenlegungsschrift Nr. 49-49989:

COOCH (

^Ac2°

COOCHCC₆H₅)

COOCHCC₆H₅),

(iv)

Anisol, /CF-COOH ο <

V-CH₂CON

COOH

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"ς"

2.) Japanische Offenlegungsschrift 52-59 186:

CH₀COMI

^i-N

COOCHCC₆H₅)

(Vi)

Anisol /CF₇COOH

-CH₂-COMi-T—j<°

<■ III Z^/CH.

ο" "^Μτ ^ —^s—* ( y^^rrΊ

-N O '

COOH CHa)

Es sei bemerkt, daß in dem zuletzt genannten Verfahren (2) die Ausgangsverbindung (ν) bekanntlich hergestellt wird durch Chlorierung aus der entsprechenden 3-Hydroxy-3-cephem-Verbindung

Außerdem wird die Ausgangsverbindung (i) bekanntlich synthetisiert aus einer Penicillinverbindung, z.B. einem Ester von Penicillin G, oder aus einer Cephalosporinverbindung, z.B. 7-Phenylacetamidocephalosporanat, über eine Reihe von chemischen Reaktionsstufen ,wobei es bisher jedoch ein Problem war, daß die nicht-geschützte freie Carbonsäureform selbst der Verbindung (i) für die Handhabung zu instabil ist, weil sie die Neigung hat, sich leicht zu zersetzen (z.B. durch Decarboxylierung) aufgrund ihrer ß-Keto-carbonsäurestruktur oder ihrer tautomeren

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ß-Enol-Carbonsöurestruktur in ihrem Molekül« Daher wurde die 7-substituierte-3-Hydroxy-3-cepbem-4-carbonsäure mindestens an ihrer Carboxyfunktion geschützt, wie z.B. der Ester (i) in den Syntheseverfahren, wie sie oben angegeben worden sind, und anschließend wurde die geschützte Oarboxyfunktion der 3-Cephem-Verbindung (iv) in die freie Carboxygruppe Überführt.

Auf der Suche nach einem wirtschaftlichen Verfahren zur Herstellung einer 7-substituierten-3~Cephem-4-carbonsäure wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung aus einem 7-substituierten-3-organischen-Sulfonyloxy"3-cephem~4-carbonsäureester durch Verwendung eines Metalls und einer spezifischen Ameisensäure als Reagens gefunden. Das heißt, es wurde gefunden, daß durch Verwendung der spezifischen Ameisensäure als Reagens bei der Reaktion direkt die 7-substituierte-3-Cephem~4-carbonsäure hergestellt werden kann aus dem 7~substituierten-3-organischen~ Sulfonyloxy-3-cephem-4~carboxylat, wobei fast nichts von dem 7-substituierten-3-Cephem-4-carboxylat und/oder der 7-substituierten-S-organischen-Sulfonyloxy-S-cephem-^-carbonsäure in der Reaktionsmischung nachgewiesen werden kann, obgleich die Bildung einer oder beider dieser Zwischenproduktverbindungen bei dieser Reaktion natürlich aus den oben genannten Literaturstellen bekannt war. Dies zeigt, daß die Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens in einer Stufe ablaufen kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-substituierte-3-Cephem-4-carbonsäure dadurch herstellt, daß man fast gleichzeitig auf einmal sowohl die organische Sulfonyloxygruppe als auch den Esterrest des als Ausgangs-

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BWterial verwendeten 7-substituierten-3-organischen-Sulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylats eliminiert. Dies war völlig unerwartet und Überraschend und war auch für den Fachmann auf dem Gebiet der Cephalosporinchemie aufgrund der Angaben in den oben genannten Literaturstellen nicht vorherzusehen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man einen 7-substituierten~3-organischen-Sulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure· ester der allgemeinen Formel

worin R den Rest einer organischen Sulfonsäure und X verestertes Carboxy bedeuten,

oder ein Salz davon mit einem Metall und Ameisensäure reduziert unter Bildung einer 7-substituierten-3-Cephem-4-carbonsäure der Formel

O^ ^

COOH

oder eines Salzes davon.

Die Ausgangsverbindung (i) kann aus dem entsprechenden 3-Hydroxy-3-cephem-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel

^OH" (Ia)

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Λ-

282AOt)A

worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, hergestellt werden durch Umsetzung mit einer organischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel

R-OH (III)

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, auf eine an sich bekannte konventionelle Weise.

Der technische Wert dieses erfindungsgemäßen neuen Syntheseverfahrens geht aus den nachfolgend angegebenen Punkten im Vergleich zu den bekannten Verfahren hervor:

a) Das erfindungsgemäße Verfahren kann im Rahmen eines 1-Chargen-Synthesesystems durchgeführt werden;

b) durch das erfindungsgemäße Verfahren kann die Aufeinanderfolge von Einheitsverfahren um eine Einheit gekürzt werden im Vergleich zu denjenigen des bekannten Verfahrens (2)_; und sie kann um 2 Einheiten gekürzt werden im Vergleich zu denjenigen des bekannten Verfahrens (l) zur Herstellung der Z-substituierten-S-Cephem-^-carbonsäuiyCll) aus dem entsprechenden 3-Chlor(oder -Hydroxy)-3-cephem-4—carbonsäureester (v) bzw. ^i);

c) das erfindungsgemäße Verfahren kann unter milderen Bedingungen bei der Umsetzung und auch bei der Nachbehandlung durchgeführt werden und es ist daher stark verbessert in bezug auf die Verminderung oder Unterdrückung irgendwelcher ungünstiger Nebenreaktionen (z.B. von Zersetzungen der Ausgangsverbindung und/oder der Endverbindung);

d) das erfindungsgemäße Verfahren liefert die gewünschte Verbindung (il) in guter Ausbeute und in hoher Reinheit;

e) das erfindungsgemäße Verfahren kann stets auf vereinfachte Weise durchgeführt werden, wie nachfolgend näher erläutert wird; und

f) das erfindungsgemäße Verfahren stellt daher ein wirtschaftliches Verfahren für die Herstellung der gewünschten Verbindung (II) dar,

ohne daß spezielle Apparaturen oder Anlagen erforderlich sind* In dem Z-substituierten-S-organischen-Sulfonyloxy-S-cephem·^- carbonsäureester der Formel (i) kann es sich bei dem Substituenten an der 7-Stellung davon um einen Substituenten, wie z.B. Amino, Acylamino und geschütztes Amino, handeln«

809860/Θδδ3

/O

Unter dem hier verwendeten Ay§i(ryck ^Acylamino'¹ i§-t ein Amino zu verstehen, das stets eins Acylgruppe trägt, wie sie Üblicherweise in Penicillin, CaρhaJosporin ynd auf dem chemischen Gebiet ihrer Analogen und Homologen verwendet wird, wiß nachfolgend erläutert«

Alkanoyl, wie z.B. Fprmyi, Acetyl, Propipnyl, ßutyryi, Ispbytyryl, Valeryl, Pivaloyl, Hexanpyl, J-ayrpyl, Pglmitpyl, 5-tearpyl und

Cycloalkancarbonyl, wie Cyclpprppancarbpnyl, CycIpbutan carbonyl, Cyclopentancarbonyl, Cyelphexancarbonyl ynd dgl, ; Alkenoyl, wie Acrylpyi, Grptpnpyl, 2=iiethy.lacrylpyl und dgl.. ; Aroyl, wie Benzoyl, Tplypyl, Xylpyl, Naphthoyl, 4i-l6opropyL-benzoyl und dgl.;

Alkoxycarbonyl, wie Methpxycarbpnyl, Ä'thoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyi, 1 ,'lfDimethylproppxycarbpnyl, tert,.-Butoxycarbonyl, Pentyipxycarbpnyl, Adamantylpxycarbpnyl ynd dgl,; Aryloxycarbonyl, wie Phenpxyearbpnyl, Tplyloxycarbonyl, Xylyl.-oxycarbonyl und dgl,;

ein Alkansulfonyl, wie Mesyl, A-thansylfpnyl und dgl..; Arensulfonyl, wie Benzolsylfpnyl, Tpsyl und dgl,; gesättigtes oder ungesättigtes, monacyclisches oder polycyclisch^ heterocyclische Oxycarbpnyl, das mindestens ein, vorzugsweise bis zu 5 Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel ynd Stickstoff, enthält (z.B. 8-Chinolyloxycarbony.l, Pyridylpxycarbonyl und dgl.); gesättigtes oder ungesättigtes, mpnpcyclisches oder polycyclisches heterocyclisches Carbonyl, das mindestens ein, vorzugsweise bis zu 5 Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält (z.B.Tenoyl, Furoyl, Nicptinpyl, Ispnicotinoyl und dgl.); Arylcarbamoyl, wie Phenylcarbamoyl, Tplylcarbamoyl und dgl.; Alkylcarbaraoyl, wie Methylcar bamoyl, Xthylcarbaraoyl, Dimethyl-

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carbamoyl und dgl.;

Alkylthiocarbamoyl, wie Methylthiocarbamoyl, Äthylthiocarbamoyl, Dimethylthiocarbamoyl und dgl.;

Arylthiocarbamoyl, wie Phenylthiocarbamoyl, Tritylthiocarbamoyl und dgl.;

Acyl, das von dibasischen Carbonsäuren abgeleitet ist, wie Succinyl, Fumaroyl, Phthaloyl und dgl.

Die oben angegebene Acylgruppe kann gegebenenfalls einen oder

mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten an beliebigen

Positionen aufweisen. Zu geeigneten Beispielen für einen solchen Substituenten können gehören:

AIyI₇ wie Phenyl, Tolyl, XyIyI und dgl.;

Aroyl, wie oben erwähnt;

Halogen, wie Chlor, Fluor, Brom und dgl.;

Cyano; Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,

Cyclohexyl und dgl.;

Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy,

Hexyloxy und dgl.;

Alkylthio, wie Methylthio, Xthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Pentylthio, Hexylthio und dgl.;

Alkoxycarbonyl wie oben erwähnt;

Aminof Hydroxy; Hydroxyimino; Alkoxyimino; Alkanoyloxy, wie

Acetoxy, Propionyloxy und dgl.;

Aryloxy, wie Phenoxy, ToIyloxy, XyIyloxy und dgl.;

Arylthio, wie Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio und dgl.;

eine heterocyclische Gruppe, wie Thienyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Oxadiazolyl, Benzothiazolon-3-yl und dgl.; heterocyclisches Thio oder heterocyclisches Oxy, wie Pyridyloxy,

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Pyridylthio, Thiadiazolylthio und dgl.; Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.;

Nitro; Phenylazo; Alkansulfonyl, wie Mesyl, Äthansulfonyl und

Alkansulfonamido, wie Methansulfonamido, Äthansulfonamido und dgl.;·

Alkanoylamino, wie Acetamido, Propionamido und dgl.

Die oben angegebenen Substituenten, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio- und heterocyclische Gruppe^können gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Substituenten aufweisen, wie z.B. Alkoxy, Halogen, Alkyl, Amino, Alkanoylamino, Nitro und dgl.

Zu geeigneten Beispielen für die Acylgruppe mit einem oder mehreren der oben angegebenen Substituenten können gehören:

Aroylalkanoyl, wie Phenylglyoxyloyl und dgl.; Halogenalkanoyl, wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Difluoracetyl, Trifluoracetyl, Chlorpropionyl, Chlorbutyryl, Chlorvaleryl, Trichloracetyl, Bromhexanoyl und dgl.; Cyanoalkanoyl, wie Cyanoacetyl, Cyanopropionyl und dgl.; Cycloalkylalkanoyl, wie Cyclopropylacetyl, Cyclohexylacetyl und dgl·;

Alkoxyalkanoyl, wie Methoxyacetyl, A'thoxyacetyl und dgl.; AlkyliMoalkanoyl, wie Methylthioacetyl, Äthyltiiiopropionyl, Isopropylthioacetyl und dgl.;

Alkoxycarbonylalkanoyl, wie Methoxyoarbonylpropionyl, Äthoxycarbonylacetyl, Propoxycarbonylbutyryl und dgl.; Aralkanoyl, wie Phenylacetyl, ToIy!acetyl, Phenylpropionyl und dgl·;

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te

Aralkanoyl, das substituiert ist durch Amino, wie Phenylglycyl, Phenylalanyl und dgl.; Aralkanoyl, das substituiert ist durch Hydroxy, wie Mandelyl und

Alkanoyl, das substituiert ist durch Aryl und Alkanoyloxy, wie 2-Acetoxy-2-phenylacetyl und dgl.;

Aryloxyalkanoyl, das substituiert sein kann durch Alkoxy, Nitro oder Halogen, wie Phenoxyacetyl, 3-Methoxyphenoxyacetyl, 2-Nitrophenoxyacetyl, 4-Chlorphenoxyacetyl, 4-Bromphenoxypropionyl, 2,5-Dichlorphenoxyacetyl, 2~Nitro-4~chlorphenoxyacetyl und dgl.; Arylthioalkanoyl, das substituiert sein kann durch Nitro oder Halogen, wie Phenylthioacetyl, 2-Nitrophenylthioacetyl, 4-Chlorphenylthioacetyl und dgl.;

heterocyclisches Alkanoyl, wie Thienylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Thiazolylacetyl, Tetrazolylacetyl, Pyridylacetyl, Thienylpropionyl, Benzothiazolon-3-ylacetyl, Oxadiazolylacetyl und dgl.; heterocyclisches Alkanoyl, das substituiert ist durch Alkyl oder Amino, wie Methylthiazolylacetyl, Aminothiazolylacetyl und dgl*; heterocyclisches Oxyalkanoyl, wie Pyridyloxyacetyl und dgl.; heterocyclisches Thioalkanoyl, wie Pyridylthioacetyl, Thiadiazolylthioacetyl und dgl.;
Aralkenoyl, wie Cinnamoyl und dgl.;

Aroyl, das substituiert ist durch Nitro, Halogen, Alkansulfonyl, Hydroxy, Alkansulfonamido, Alkanoylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Cyano, wie 4-Nitrobenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 3-Brombenzoyl, 4-Mesylbenzoyl, Salicyloyl, 4-Hydroxybenzoyl, 2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl, 4-Methansulfonamidobenzoyl,. 4-Acetamidobenzoyl, p-Anisoyl, 4-Propoxybenzoyl, 4-Methoxycarbonylbenzoyl, 4-Äthoxycarbonylbenzoyl, 4-Cyanobenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl und dgl.;

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Halogenalkoxycarbonyl, wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromöthoxycarbonyl und dgl.;

heterocyclisches Alkoxycarbonyl, wie 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl.;

Cycloalkylalkoxycarbonyl, wie l-Cyclopropyläthoxycarbonyl und

Aralkoxycarbonyl, das substituiert sein kann durch Halogen, Nitro, Alkoxy oder Phenylazo, wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl_# 2-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethylbenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl und dgl.; Halogenaryloxycarbonyl, wie 4-Chlorphenoxycarbonyl und dgl.? Halogenalkylcarbamoyl, wie Chloräthylcarbamoyl und dgl.

Unter dem Ausdruck "geschütztes Amino" ist ein Amino zu verstehen, das geschützt ist durch eine konventionelle Arainoschutzgruppe, wozu gehören eine leicht entfernbare Acylgruppe; Aralkyl, wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl und dgl.; eine Silylgruppe, wie Trialkylsilyl (z.B. TrimethylsiIyI, Triäthylsilyl), Trialkoxysilyl (z.B. Trimethoxysilyl^Alkyldialkoxysilyl (z.B. Methyldimethoxysilyl) und dgl.; eine organische Stannylgruppe und dgl.

Zu geeigneten Beispielen für den "Rest einer organischen Sulfonsäure" für R gehören Alkansulfonyl, wie Mesyl, Xthansulfonyl, Propansulfonyl, Butansulfonyl, Pentansuffonyl, Hexansulfonyl und dgl.; Arensulfonyl, wie Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl und dgl. Dieser Rest kann gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Fluor, Chlor, Brom und dgl.);

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fts,-

Nitro und dgl., unter denen Arensulfonyl bevorzugt ist und Benzolsulfonyl und Tosyl besonders bevorzugt sind.

Zu Beispielen für "verestertes Carboxy" für X gehören ein Alkoxycarbonyl, vorzugsweise ein verzweigtes Alkoxycarbonyl (z.B. tert.-Butoxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl und dgl.), ein Halogenalkoxycarbonyl, vorzugsweise ein Halogen(niedrig)-alkoxycarbonyl (z.B. Trichlormethoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl und dgl.); ein substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl, vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Diiiiethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Hydi"oxy-3,5-di(tert.)-butylbenzyloxycarbonyl und dgl.), Benzhydryloxycarbonyl, Trityloxycarbonyl und dgl., worunter 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl am meisten bevorzugt sind·

Zu Beispielen für ein geeignetes Salz der Verbindungen (i) und (il) gehören ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und dgl.); ein organisches Säuresalz (z.B. ein Acetat, Tartrat und dgl.); ein AminosäuresaIz (z.B. ein Argininsalz, Histidinsalz und dgl.) und dgl.; ein Salz mit einer anorganischen Base, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natriumsalz, Kaliumsalz und dgl.); ein Salz mit einer organischen Base, wie z.B. ein Trimethylaminsalz, Triäthylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Pyridiniumsalz und dgl.

Die Reaktion dieses Verfahrens wird in der Weise durchgeführt, aaß man die Verbindung (i) mit einem Metall und Ameisensäure

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reduziert.

Zu geeigneten Metallen, die als Reagens in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, gehören Zink, Zinn, Eisen und dgl., vorzugsweise Zink.

Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol^ Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt^und in einer Mischung davon durchgeführt werden.

Die-in diesem Verfahren als ein Reagens verwendete Ameisensäure kann in einem großen Überschuß als Lösungsmittel verwendet werden.

Die Reaktion kann innerhalb des Bereiches von Kuhlen bis zu Erhitzen durchgeführt werden, vorzugsweise wird jedoch auf Raumtemperatur gekühlt.

Der Substituent in der 7-Stellung der Ausgangsverbindung (i) kann gelegentlich modifiziert und in einen anderen, davon verschiedenen Substituenten im Verlaufe der Reaktion und/oder der Nachbehandlung umgewandelt werden, unter dem Einfluß einer Nebenreaktion (z.B. Reduktion und dgl.), im Falle des Substituenten, der eine oder mehrere funktioneile Gruppen (wie z.B. Nitro, das oben genannte Silylamido und dgl.) trägt, der gegenüber den Reaktionsbedingungen dieses Verfahrens (z.B. dem Reagens, dem Lösungsmittel, der .Temperatur und dgl.) und/oder gegenüber den Bedingungen der Nachbehandlung (z.B. Neutralisation, Destillation und dgl.) empfindlich ist. Diese Fälle gehören

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ebenfalls in den Rahmen des erfindungsgemäßen Syntheseverfahrens· Diese empfindlichen funktioneilen Gruppen der Ausgangsverbindung (i) können gewünschtenfalls vor Durchführung der Reaktion vorzugsweise geschützt werden·

Die erfindungsgemäße Verbindung (il) kann unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, wie es auf dem Gebiet der ß-Lactamchemie (z.B. bei der Herstellung von Penicillin, Cephalosporin und ihren Homologen und Analogen) angewendet wird, isoliert und gereinigt werden. In dieser Hinsicht sei darauf hingewiesen, daß bei der Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindung (il) die als Reagens verwendete Ameisensäure durch einfache Destillation unter milden Bedingungen, z.B. unter einem schwach verminderten Druck, bei tieferer Temperatur und dgl· leicht aus der Reaktionsmischung entfernt werden kann. Man kann sagen, daß diese mildere Isolierungsstufe zurückzuführen ist auf die Verwendung von Ameisensäure in diesem Verfahren und dadurch kann verhindert werden, daß die erfindungsgemäße Verbindung (il) in unerwünschter Weise zersetzt wird und dieser Punkt stellt ebenfalls ein charakteristisches Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens dar.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

4,0 g Zinkpulver wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung von 0,8 g 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2-phenylacetamido)-3-tosyloxy-3-cephem-4-carboxylat in 16 ml Ameisensäure Über einen Zeitraum

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JR

von 3 Minuten unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 5 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Das zurückbleibende Zinkpulver wurde mit Xthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt/ dreimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlb'sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zerreiben mit Diisopropyläther pulverisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,32 g 7-(2-Phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, Ausbeute 78,1 %,

Nujol
I.R.v _max : 3326,-1768, 1690, 1626,

1520, 1460 cm"¹
N.M.R.

Ä(DMSO-Cl₆, ppm).

3.55 (2H, _s)_j 3.60 (2H, br_eit s) ,

5.03 (IH, d, J=5Hz), 5.72 (IH, dd,

J=9Hz, 5Hz), 6.49 (IH, b'ieit t,

J=5Hz), 7.29 (5H, s), 9.12 (IH, d, J=9Hz)

Beispiel 2

4-Nitrobenzyl-7-amino-3-tosyloxy-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid wurde auf ähnliche Weise wie.in Beispiel 3 behandelt, wobei man 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, F.> 270⁰C.

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282A004

3200, 1850, 1616, 1530, 1463 cm"¹

N.M.R.

δ (NaHCO^+D₂O, ppm) : 3.53 (IH, d, J=5Hz),

3.59 (IH, d, J=3Hz), 4.63 (IH, d, J=5Hz), 5.06 (IH, d, J=SHz), 6.41 (IH, dd, J=5Hz, 3Hz)

Beispiel 3

2,0 g Zinkpulver wurden portionsweise zv einer gerührten Lösung von 2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-tosyloxy-3-cephem-4-carboxylat in 40 ml 90 Jäger Ameisensäure über einen Zeitraum von 6 Minuten unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Die zurückbleibenden unlöslichen Substanzen wurden mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Zerreiben mit Diisopropyläther pulverisiert und die festen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,73 g 7-(2-Phenylacetamido)· 3~cephem-4-carbonsäure erhielt, Ausbeute 71,5 %,

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Claims

Patente« nsprüc he

/1·/ Verfahren zur Herstellung einer 7-substituierten~3-Cephem-4-carbonsäure der Formel

J (id

ö -J

COOH

oder eines Salzes davon^ dadurch gekennzeichnet , daß man einen 7-substituierten~3-organischen-Sulfonyloxy-3~ cephem-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel

X
worin R einen Rest einer organischen Sulfonsäure und X verester-

tes Carboxy bedeuten,

oder ein Salz davon mit.einem Metall und Ameisensäure behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (i) verwendet, worin R Alkansulfonyl oder

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Arensulfonyl und X Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Ar(niedrig)alkoxycarbonyl bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (i) verwendet, worin R Arensulfonyl bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (i) verwendet, worin R Tosyl und X Trihalogen(niedrig)alkoxycarbonyl oder Phenyl(niedrig)alkoxy~ carbonyl, das einen oder mehrere Subctituenten tragen kann, bedeuten.
5. .Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (i) verwendet, worin X 2,2j2-Trichloräthoxycarbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl bedeutet.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Substituenten in der 7-Steilung um Acylamino handelt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Substituenten in der 7-Stellung um Phenylacetamido handelt.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (l) verwendet, worin X 4-Nitrobenzyloxycarbonyl bedeutet und es sich bei dem Substituenten in der

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7-Stellung um Amino handelt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metall Zink verwendet.

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