DE2733922C2

DE2733922C2 -

Info

Publication number: DE2733922C2
Application number: DE2733922A
Authority: DE
Inventors: Mitsuru Tokyonaka Osaka Jp Yoshioka; Yoshio Kyoto Jp Hamashima; Wataru Nishinomiya Hyogo Jp Nagata
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1976-07-28
Filing date: 1977-07-27
Publication date: 1992-02-13
Also published as: JPS604811B2; NL190116C; IL52595A0; DK165291B; GB1571236A; BE857284A; NL7708338A; FR2361364A1; FR2371427A1; JPS5318556A; FR2361364B1; IE45362L; IL52595A; DK340177A; CA1129870A; IE45362B1; FR2371427B1; US4283333A; DE2733922A1; DK165291C

Description

Die Erfindung betrifft die in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:

A, COB, Hal, R¹, OR², OR³ und Y haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.

Stand der Technik

Die Halogenierung der Acetonyloxygruppen von α-(2ξ-Acetonyl oxy-3β-acylamido-4-oxoazetidin-1-yl)-acetaten ist nicht beschrieben. Gewöhnlich erfolgt die Halogenierung an der Methyl- oder Methylengruppe der Acetonyloxygruppe, doch wurde die Stellung und der Einfluß anderer reaktionsfähiger Gruppen im Molekül bisher nicht untersucht. Die Halogenierung der entsprechenden Acetonylthioderivate ist ebenfalls nicht bekannt.

Die selektive Bromierung einer Methylketoverbindung in Form ihres Ketals mit einer Ausbeute von 55% ist in Bull. Soc. Chem. Fr. (1961), 598-603 offenbart.

In Tetrahedron Vol. 26 (1970), 5617-5635 ist beschrieben, daß die selektive Bromierung von Ketonen bzw. Ketalen durch hohe Konzentrationen von Methanol verbessert werden kann, wobei aber die Substituenten am Keton bzw. Ketal die Ausbeute stark beeinflussen.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Halogen-2,2-dialkoxy propoxy)-4-oxoazetidin-Derivaten der allgemeinen Formel I. Diese sind Zwischenprodukte zur Herstellung von 1-Oxadethiacephalosporinen.

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel I sind halogenierte Ketale von Methylketonen der allgemeinen Formel IV.

Durch Ketalspaltung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den Halogenmethylketonen der allgemeinen Formel II umgesetzt werden (4).

Die Halogenmethylketone der allgemeinen Formel II können aber auch durch direkte Halogenierung der Methylketone der allgemeinen Formel IV erhalten werden (2).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Halogenierung der Ketale der allgemeinen Formel III erhalten werden (2). Die Ketale der allgemeinen Formel III können ihrerseits durch Ketalisierung der Methylketone der allgemeinen Formel IV hergestellt werden (3).

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Halogenmethylketale der allgemeinen Formel I aus den Methylketonen der allgemeinen Formel IV wird gemäß den Stufen (3) und (2) des oben beschriebenen Reaktionsschemas in einer Eintopfreaktion ohne Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III durchgeführt.

1. Nachstehend wird die spezielle Bedeutung für die substituierte Aminogruppe A erläutert.

Die substituierte Aminogruppe A kann eine Seitenkette natürlicher oder synthetischer Penicilline oder Cephalosporine sein, die unter den Reaktionsbedingungen stabil ist. Beispiele sind organische und anorganische Acylamino-, Diacylamino-, Kohlenwasserstoffamino-, Sulfenylamino- und Silylaminogruppen sowie die Säureadditionssalze der Aminogruppe.

Spezielle Beispiele für die Acylreste in den Acylaminogruppen sind

1. C_1-10-Alkanoylreste;
2. C_1-5-Halogenalkanoylreste;
3. eine Azidoacetyl- oder Cyanoacetylgruppe;
4. Acylreste der allgemeinen Formel Ar-CQQ′-CO-, in der Q und Q′ Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, Ar eine Phenyl-, Dihydrophenyl- oder eine monocyclische heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen bedeutet, die gegebenenfalls inert substituiert ist, beispielsweise durch C_1-5-Alkylreste, eine Trifluormethyl-, Cyano-, Aminomethyl-, geschützte Carboxymethylthio- oder Hydroxylgruppe, einen C_1-3-Alkoxy- oder C_1-10-Acyloxyrest, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Nitrogruppe;
5. eine 2-Sydnon-3-acetyl- oder (4-Pyridon-1-yl)-acetylgruppe;
6. Acylreste der allgemeinen Formel Ar-G-CQQ′-CO-, wobei Ar, Q und Q′ die vorstehende Bedeutung haben und G ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt;
7. Acylreste der allgemeinen Formel in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und T eine Hydroxygruppe oder einen C_1-10-Acyloxyrest, eine Carboxyl-, C_2-7Alkoxycarbonyl-, C_2-15-Aralkoxycarbonyl-, C_1-12-Aryloxycarbonyl-, C_1-7-Alkanoyloxy-, C_1-3-Alkoxy-, Cyano-, Carbamoyl-, Sulfo- oder C_1-7-Akoxysulfonylgruppe darstellt;
8. Acylreste der allgemeinen Formel in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und W und W′ Wasserstoffatome oder Substituenten der Aminogruppe darstellen, beispielsweise C_2-7-Alkoxycarbonyl-, C_3-10-Cycloalkyl- C_2-3-alkoxycarbonyl-, C_5-8-Cycloalkoxycarbonyl-, C_1-4-Alkylsulfonyl- C_1-4-alkoxycarbonyl-, Halogen-C_1-3-alkoxy carbonyl-, C_1-15-Aralkoxycarbonyl-, C_1-10-Alkanoyl- oder C_2-15-Aroylgruppen, die gegebenenfalls inert substituiert sind, beispielsweise durch Hydroxygruppen, C_1-10-Alkanoyl oxyreste, Halogenatome, C_1-5-Alkyl- oder C_1-3-Hydroxyalkylreste oder Trifluormethylgruppen, eine Pyroncarbonyl-, Thiopyroncarbonyl-, Pyridoncarbonyl-, Carbamoyl-, Guanidinocarbonyl- oder substituierte Ureidocarbonylgruppe, beispielsweise eine 3-Methyl-2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonyl- oder 3-Methansulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonylgruppe, eine substituierte Amidoxalylcarbamoylgruppe, beispielsweise eine 4-Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylgruppe, eine substituierte Thioureidocarbonylgruppe, die der vorstehend aufgeführten Ureidocarbonylgruppe entspricht, oder W und W′ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimido-, Maleimido- oder Enaminogruppe, die sich von einer enolisierbaren Carbonylverbindung ableitet, wie einem C_5-10-Acetessigsäureester, C_4-10-Acetessigsäureamid, Acetylaceton, Acetessigsäurenitril oder 1,3-Cyclopentandion;
9. Acylreste der allgemeinen Formel in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und E ein Wasserstoffatom oder einen C_1-5-Alkylrest darstellt;
10. eine 5-Aminoadipoylgruppe oder eine N-geschützte 5-Aminoadipoylgruppe, wobei sich die Schutzgruppe beispielsweise von einem C_1-10-Alkanoyl-, C_1-10-Aralkanoyl-, C_2-11-Aroyl-, C_1-5-Halogenalkanoyl- oder C_2-10-Alkoxycarbonylrest ableitet, eine an der Carboxylgruppe geschützte 5-Aminoadipoylgruppe, wobei sich die Carboxylschutzgruppe beispielsweise von einem C_1-5-Alkyl-, C_2-21-Aralkyl- oder C_1-10-Arylrest ableitet, und wobei die Schutzgruppen gegebenenfalls durch einen C_1-5-Alkyl- oder C_1-5-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert sind; und
11. Acylreste der allgemeinen Formel L-O-CO-, wobei L einen leicht abspaltbaren, gegebenenfalls substituierten C_1-10- Kohlenwasserstoffrest darstellt, beispielsweise eine tert.- Butyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, Cyclopropylmethyl-, 1-Methyl cyclohexyl-, Isobutyl-, 2-Alkoxy-tert.-butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, Naphthyl-, p-Methoxybenzyl-, Pyridylmethyl- oder Diphenylmethylgruppe.

Der Rest A kann auch eine Diacylimidogruppe bedeuten, die sich von einer C_4-10-mehrbasischen Carbonsäure ableitet.

Die substituierte Aminogruppe A umfaßt Aminogruppen, die durch C_1-20-Kohlenwasserstoffreste substituiert sind, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl- und Tritylgruppe und die entsprechenden Ylidengruppen, wie die Methyliden-, Benzyliden-, 1-Halogen-2-phenyläthyliden-, 1-Alkoxy-2-phenyläthyliden-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden- und o- Hydroxybenzylidengruppe, sowie C_2-10-Organosilylaminogruppen, wie die Trimethylsilylaminogruppe.

Die Aminogruppe A umfaßt auch solche Gruppen, die in eine Amino- oder Amidogruppe überführbar sind, wie eine Azido-, Isocyanato- und Isocyanogruppe.

Zwei der Substituenten an der Aminogruppe A können zusammen auch einen Ring bilden, beispielsweise eine 2,2-Dimethyl-4- oxo-5-phenylimidazolidin-3-yl-Gruppe.

Reaktionsfähige Reste im Substituenten A können vor der Halogenierung geschützt und nach beendeter Umsetzung in üblicher Weise abgespalten werden.

Die besonders bevorzugte Gruppe A ist die Phenylacetamido- und Phenoxyacetamidogruppe.

2. Nachstehend wird die Bedeutung der geschützten Carboxylgruppe COB erläutert.

Die Gruppe COB bedeutet eine Carboxylgruppe, die beispielsweise in Form eines Esters, Amids, Säurehalogenids, Säureanhydrids oder als Salz geschützt ist.

Beispiele für die Gruppe B sind funktionelle Sauerstoffderivate, wie C_1-10-Alkoxyreste, beispielsweise eine Methoxy-, Äthoxy- und tert.-Butoxygruppe, C_7-20-Aralkoxyreste, beispielsweise eine Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy-, Nitrobenzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder Trityloxygruppe, C_5-15-Aryloxyreste, beispielsweise eine Phenoxy- oder Naphthyloxygruppe, C_1-12-Organometalloxygruppen, beispielsweise eine Trimethylstannyloxy-, Dimethylchlorsilyloxy- oder Trimethylsilyloxygruppe, C_1-15- organische oder anorganische Acyloxyreste, Metalloxide der I., II. und III. Gruppe des Periodensystems, beispielsweise eine Natriumoxy-, Kaliumoxy- oder Magnesiumoxygruppe, sowie C_1-12-Ammoniumoxygruppen, funktionelle Schwefelgruppen, beispielsweise Gruppen, die einen C_1-12-Thiolester oder eine Thiocarbonsäure bilden, funktionelle Stickstoffverbindungen, die Amide bilden, wie N-C_1-5-Alkylamide oder N,N-Di-C_1-5-alkylamide, und Amide mit Imidazol oder Phthalimid, sowie Gruppen, die Hydrazide oder Azide bilden, oder Halogenatome, wie ein Chlor- oder Bromatom.

Diese Gruppen können, sofern dies möglich ist, Heteroatome enthalten, Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome, und sie können ungesättigt sein oder Substituenten aufweisen, beispielsweise funktionelle Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff- oder Phosphorverbindungen, sowie Halogenatome.

Typische Beispiele für die Gruppe COB sind C_1-5-Halogenalkylester, C_2-5-Acylalkylester, C_5-8-Arylester, C_5-20-Aralkylester, C_1-12-Oximester, C_1-5-N-Alkoxyamide, Imide von zweibasischen Säuren, N,N′-Di-C_3-5-alkylhydrazide, Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen, Salze von C_1-5-Alkylaminen und andere äquivalente Gruppen. Die vorgenannte Zahl der Kohlenstoffatome bedeutet die im Rest B.

Spezielle Beispiele für bevorzugte COB-Gruppen sind die Ester von Carbonsäuren, insbesondere der Methyl-, tert.-Butyl-,2,2,2- Trichloräthyl-, Methansulfonyläthyl-, Pivaloyloxymethyl-, Phenacyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, Indanyl-, Benzaldoxim-, N,N-Dimethylaminoäthyl- und Trimethylsilylester, sowie die Salze von Alkali- und Erdalkalimetallsalzen, wie das Lithium-, Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalz.

3. Nachstehend wird die Definition des Restes R¹ erläutert.

R¹ bedeutet eine Isopropyliden- oder Isopropenylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

wobei R⁴ einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, wie eine Methyl-, Äthyl-, Cyanoäthyl-, Äthoxyäthyl-, Propyl-, Chlorpropyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Cyclohexyl- oder Oxtylgruppe, eine Arylrest, wie eine Phenyl- oder Tolylgruppe, oder einen Aralkylrest, wie eine Benzyl-, Phenäthyl- oder Pyridylmethylgruppe, bedeutet. Da der Rest R¹ an der Umsetzung nicht teilnimmt, ist er in seiner Bedeutung und hinsichtlich seiner Substitution nicht besonders beschränkt.

4. Nachstehend wird die Definition für die Reste OR² und OR³ erläutert.

Die Reste OR² und OR³ sind gleich oder verschieden und bedeuten einen Niederalkoxyrest, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Cyclohexyloxy- und Octyloxygruppen.

5. Der Reste Y bedeutet ein Wasserstofftom oder eine Methoxygruppe.

Cephalosporine, die sich von Verbindungen der allgemeinen Formel I ableiten, in denen Y eine Methoxygruppe bedeutet, zeichnen sich in vielen Fällen durch eine sehr hohe antibiotische Wirkung aus.

Nachstehend werden die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen beschrieben.

a) Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, beispielsweise α-(2ξ-Acetonyloxy-3β-acylamido-4-oxoazetidin-1-yl)-α- isopropylidenacetat, können aus bekannten α-(2ξ-Chlor-3β-acyl amido-4-oxoazetidin-1-yl)-α-isopropylidenacetaten mit Propargylalkohol in Gegenwart von Silberfluoborat zu den entsprechenden α-(2ξ-Propargyloxy-3β-acylamido-4-oxoazetidin-1-yl)-α-iso propylidenacetaten umgesetzt werden. Diese Verbindungen werden sodann in Gegenwart von Quecksilber(II)-salzen hydratisiert.
b) Die erhaltenen Isopropylidenacetate werden mit Ozon gespalten. Es werden die entsprechenden α-(2ξ-Acetonyloxy-3β- acylamido-4-oxoazetidin-1-yl)-glyoxalate erhalten, die reduziert und anschließend halogeniert werden. Es werden die α- (2ξ-Acetonyloxy-3β-acylamido-4-oxoazetidin-1-yl)-α-chloracetate erhalten, die in Gegenwart von Triäthylphosphit zu anderen Ausgangsverbindungen, nämlich α-(2ξ-Acetonyloxy-3β-acyl amido-4-oxoazetidin-1-yl)α-diäthylphosphoroylacetaten, umgesetzt werden.
c) Die anderen Ausgangsverbindungen, nämlich α-(2ξ-Aceto nyloxy-3β-acylamido-4-oxoazetidin-1-yl)-α-triphenylphosphora nylidenacetate, können aus den gemäß (b) hergestellten α-(ξ- Acetonyloxy-3β-acylamido-4-oxoazetidin-1-yl)-α-chloracetaten durch Umsetzung mit Triphenylphosphin hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Modifizieren der vorstehend beschriebenen Methoden, Ausgangsverbindungen und Reagentien, oder durch Modifizieren der entsprechenden Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel IV. Diese Verfahren sind in der JA-OS 1 33 594/74 beschrieben.

Erfindungsgemäßes Verfahren Halogenierung; Stufe 2 und Ketalisierung; Stufe 3

Die Ketale der allgemeinen Formel I werden aus den entsprechenden Methylketonen der allgemeinen Formel IV durch Ketalisierung und Halogenierung hergestellt. Die Umsetzung wird folgendermaßen durchgeführt:

a) Die Ausgangsverbindungen, d. h. die Methylketone der allgemeinen Formel IV werden in einem Lösungsmittel, das an der Ketalisierung teilnehmen kann, nämlich einem primären Alkohol gelöst. Dieses Lösungsmittel beschleunigt die Halogenierung und gleichzeitig bewirkt es eine Ketalisierung des Methylketons der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von Säuren oder Halogenierungsmitteln im Reaktionsmedium.
b) Die Lösung wird mit einem Halogenierungsmittel versetzt, nämlich Kupfer- (II)-halogenide, wie Kupfer(II)-bromid, und Molekülverbindungen von Pyridinium-hydrohalogeniden und Halogenen, beispielsweise die Molekülverbindungen von Pyridin-hydrobromid und Brom. Unter diesen Bedingungen verläuft die Halogenierung glatt, und es bilden sich nur sehr geringe Mengen an Nebenprodukten.
c) Die Umsetzung wird unter Erwärmen innerhalb von 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt.
d) Bei der Kombination von Ketalisierung und Halogenierung verläuft die Umsetzung glatt, und es bilden sich nur sehr geringe Mengen an Nebenprodukten. Die Ausbeute bei der Halogenierung, die nicht über die Ketale verläuft, beträgt 10 bis 30% der Theorie, während sie bei der Halogenierung der Ketale 50 bis 100% der Theorie beträgt.
e) Die Umsetzung verläuft besonders glatt unter Bedingungen, bei denen auch eine Ketalisierung erfolgt, beispielsweise in einem Alkohol und in Gegenwart einer Mineralsäure oder Lewis-Säure. Es werden die entsprechenden Verbindungen in sehr hoher Ausbeute erhalten.

Spaltung des Ketals; Stufe 4

Die Ketale der allgemeinen Formel I können zu den entsprechenden Halogenmethylketonen der allgemeinen Formel II gespalten werden.

Die Ketalspaltung kann folgendermaßen durchgeführt werden:

a) Die Ketale der allgemeinen Formel I werden in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch von Wasser und einem Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Ester, Amid, einer Carbonsäure oder einem Keton, oder deren Gemischen, gelöst.
b) Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Katalysators, wie einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. einer Sulfonsäure, durchgeführt.
c) Die Umsetzung wird 1 bis 30 Stunden bei Temperaturen von -20 bis +110°C durchgeführt.

Erfindungsgemäß werden die Halogenmethylketale der allgemeinen Formel I unmittelbar nach der vorstehend erwähnten Ketalisierung der Methylketone durch Halogenierung in einem einzigen Reaktionsgefäß hergestellt. Die anschließende Ketalspaltung liefert die Halogenmethylketone der allgemeinen Formel II. Die Ketalspaltung wird nach der Halogenierung der Ketale der allgemeinen Formel III durchgeführt. Bei aufeinanderfolgender Ketalisierung, Halogenierung und Ketalspaltung werden die Halogenmethylketone der allgemeinen Formel II aus den Methylketonen der allgemeinen Formel IV gewöhnlich in Gesamtausbeuten von mehr als 95% der Theorie erhalten. Die Ausbeute ist wesentlich höher als die unmittelbare Halogenierung, die nicht über das Ketal verläuft, und die nur 10 bis 30% der Theorie beträgt.

Verfahrensprodukt und ihre Verwendung

Die Verfahrensprodukte jeder Stufe könne in üblicher Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren, Umfällen oder Chromatographie. Zunächst werden nichtumgesetzte Ausgangsverbindungen, Reagentien, Nebenprodukte und Lösungsmittel in üblicher Weise abgetrennt, beispielsweise durch Extrahieren, Waschen, Konzentrieren und Trocknen. Bei der Behandlung der Ketale mit Säuren besteht natürlich die Gefahr ihrer Spaltung.

Die Halogenmethylketone der allgemeinen Formel II oder deren Ketale der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 1-Oxadethia-3-cephem-4-carbonsäuren.

Beispielsweise können die Halogenmethylketone der allgemeinen Formel II entweder

a) mit einem aromatischen heterocyclischen Thiol in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
b) Wenn der Rest R¹ eine Isopropyliden- oder Isopropenylgruppe darstellt, wird die Verbindung auf die vorstehend beschriebene Weise in ein Phosphoroyl- oder Phosphoranylidenderivat überführt.
c) Die Produkte werden in Gegenwart einer Base erhitzt und es werden die entsprechenden 1-Oxadethia-3-substituierten-thio methyl-3-cephem-4-carbonsäuren erhalten. Zur Herstellung besonders wirksamer Antibiotika werden die Reste A, COB und Y in an sich bekannter Weise modifiziert.

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1-1 (Vorstufe)

1) Eine Lösung von 214 mg α-(2β-Acetonyloxy-3β-phenylacet amido-4-oxoazetidin-1-yl)-α-isopropylidenessigsäurebenzylester in 5 ml wasserfreiem Methanol wird mit 203 mg Kupfer(II)- bromid versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 236 mg (100% d. Th.) α-[2β-(2,2-Dimethoxypropoxy)-3β- phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-isopropylidenessigsäure methylester erhalten. IR: ν 3470, 1790, 1740, 1695 cm^-1;NMR: 1 · 10 s3H, 1 · 92 s3H, 2 · 25 s3H, 3 · 05 s3H, 3 · 08 s3H, 3 · 28 s2H, 3 · 57 s2H, 5 · 27+5.00 ABq (12 Hz) · 2H, 5 · 13 d (5 Hz)1H, 5 · 23 dd(5;8 Hz)1H, 6 · 22 d(8 Hz)1H, 7 · 20 s10H.
2) Eine Lösung von 213 mg α-(2β-Acetonyloxy-3β-phenyl acetamido-4-oxoazetidin-1-yl)-α-isopropylidenessigsäurebenzylester in 5 ml wasserfreiem Methanol wird mit 320 mg der Molekülverbindung aus Pyridin-hydrobromid und Brom versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 60°C gerührt. Es werden α-[2β- (2,2-Dimethoxypropoxy)-3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]- α-isopropylidenessigsäurebenzylester sowie α-[2β.(2,2-Di methoxy-3-brompropoxy)-3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1- yl]-α-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten.

Beispiel 1-2 (Vorstufe)

Eine Lösung von 1,15 g α-(2β-Acetonyloxy-3β-phenyl acetamido-4-oxoazetidin-1-yl)-α-isopropylidenessigsäurebenzyl ester in 22 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 1,39 g Kupfer(II)-bromid und 1,5 ml Orthoameisensäuretriäthylester versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten auf 60°C erwärmt und gerührt. Es wird der α-[2β-(2,2-Diäthoxypropoxy)-3β-phenyl acetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-Isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten. Die Verbindung hat im Dünnschichtchromatogramm im System Benzol-Äthylacetat (1 : 1) einen R_f-Wert von 0,80. Es wird eine vorbeschichtete Kieselgelplatte verwendet.

Ferner wird als Nebenprodukt der α-[2β-(2,2-Diäthoxy-3- brompropoxy)-3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-iso propylidenessigsäurebenzylester erhalten, der bei der Dünnschichtchromatographie unter den gleichen Bedingungen einen R_f-Wert von 0,90 besitzt.

Beispiel 1-3 (Vorstufe)

Eine Lösung von 0,54 g (1-mMol) α-(2β-Acetonyloxy-3β-phenyl acetamido-4-oxoazetidin-1-yl)-α-isopropylidenessigsäuredi phenylmethylester in 11 ml wasserfreiem Methanol wird mit 0,56 g (2,5 mMol) Kupfer(II)-bromid versetzt und 20 Minuten auf 40 bis 60°C erwärmt und gerührt. Es werden der α-[2β- (2,2-Dimethoxy-3-brompropoxy)-3β-phenylacetamido-4-oxoaze tidin-1-yl]-α-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester sowie der α[2β-(2,2-Dimethoxypropoxy)-3β-phenylacetamido- 4-oxoazetidin-1-yl]-α-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten.

Beispiel 1-4 (Vorstufe)

Eine Lösung von 0,54 g (1 mMol) α-(2β-Acetonyloxy-3β-phenyl acetamido)-4-oxoazetidin-1-yl)-α-isopropylidenessigsäuredi phenylmethylester in 11 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 0,56 g (2,5 mMol) Kupfer(II)-bromid versetzt und 10 Minuten auf 40 bis 60°C erwärmt und gerührt. Es werden der α-[2β-(2,2- Diäthoxy-3-brompropoxy)-3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1- yl]-α-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester sowie der α-[2β-(2,2-Diäthoxypropoxy)-3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin- 1-yl]-α-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester (R_f-Wert im Dünnschichtchromatogramm an einer Kieselgelplatte mit dem System Benzol und Äthylacetat (2 : 1) 0,55). Es wird eine vorbeschichtete Kieselgelplatte verwendet.

Beispiel 1-5 (Vorstufe)

Folgende Verbindungen können in gleicher Weise gemäß Beispiel 1-1 bis 1-4 hergestellt werden:

1) α-(2β-Acetonyloxy-3β-phenoxyacetamido-4-oxoazetidin-1- yl)-α-isopropenylessigsäuremethylester wird mit Kupfer(II-chlorid in wasserfreiem Äthanol 13 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wird der α[2β-(2,2-Diäthoxypropoxy)-3β-phen oxyacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-isopropenylessigsäuremethylester erhalten.
2) In ähnlicher Weise wird der α(2β-Acetonyloxy-3β- benzyloxycarbonamido-3α-methoxy-4-oxoazetidin-1-yl)-α-tri phenylphosphoranylidenessigsäure-2,2,2-trichloräthylester mit Propylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure ketalisiert. Es wird der α-[2β-(2,2-Propylendioxypropoxy)-3β-benzyl oxycarbonamido-3α-methoxy-4-oxoazetidin-1-yl]-α-triphenyl phosphoranylidenessigsäure-2,2,2-trichloräthylester erhalten.
3) Der α-[2β-Acetonyloxy-3β-(α-phenyl-α-benzyloxycarbonyl acetamido)-3α-methoxy-4-oxoazetidin-1-yl]-α-diäthylphosphoro ylessigsäurebenzylester wird mit Kupfer(II)-bromid in Propanol 8 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wird der α-[2β- (2,2-Dipropoxypropoxy)-3β-(α-phenyl-α-benzyloxycarbonylacetamido)- 3α-methoxy-4-oxoazetidin-1-yl]-α-diäthylphosphoroylessigsäurebenzylester erhalten.

Vergleichsbeispiel 2-1

1) Eine Lösung von181 mg α-(2β-Acetonyloxy-3β-phenyl acetamido-4-oxoazetidin-1-yl)-α-isopropylidenessigsäurebenzylester in einem Gemisch von 0,2 ml Tetrahydrofuran und 4 ml tert.-Butanol wird mit 640 mg Kupfer(II)-bromid versetzt und 90 Minuten auf 75°C erwärmt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel aufgearbeitet. Es wird in 25prozentiger Ausbeute der α-[2β(3-Bromacetonyloxy)-3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin- 1-yl]-α-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten.
2) Eine Lösung von 75 mg α-(2β-Acetonyloxy-3β-phenyl acetamido-4-oxoazetidin-1-yl)-α-isopropylidenessigsäureben zylester in 1 ml tert.-Butanol wird mit 1 Tropfen einer 25prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure sowie einer Lösung von 26 mg Brom in 0,32 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, sodann in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird die Lösung an einer mit 5 g 10% Wasser enthaltendem Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert und mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 13 mg (14,8% d. Th.) α-[2β-(3-Bromacetonyloxy)-3β-phenylacetamido- 4-oxoazetidin-1-yl]-α-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten.
3) Eine Lösung von 139 mg (0,3 mMol) α-(2β-Acetonyloxy-3β- phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl)-α-isopropylidenessigsäure benzylester in 1,3 ml wasserfreiem tert.-Butanol und 0,2 ml wasserfreiem Dichloräthan wird mit 192 mg (0,6 mMol) der Molekülverbindung von Pyridiniumhydrobromid und Brom versetzt und 1 Stunde auf 45 bis 50°C erwärmt. Sodann werden weitere 91 mg (0,13 mMol) des Komplexes von Pyridiniumhydrobromid und Brom eingetragen, und das Gemisch wird 1 Stunde erwärmt. Nach dem Aufarbeiten durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel wird in 33prozentiger Ausbeute der α-[2β.(3-Bromacetonyloxy)- 3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-isopropylidenessig säurebenzylester erhalten. Die gemäß (1) bis (3) hergestellten Produkte sind identisch und haben folgende Konstanten: IR: ν 3420, 1780, 1730, 1685 cm^-1;NMR: 1 · 98 s3H, 2 · 25 s3H, 3 · 62 s2H, 3 · 68 s2H, 4 · 12 s2H, 5 · 1-5 · 5 m4H, 6 · 73 d(7Hz)1H, ca. 7 · 4-10H.

Vergleichsbeispiel 2-2

1) Eine Lösung von 89 mg α-[2β-(2,2-Dimethoxypropoxy)-3β- phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-isopropylidenessigsäure benzylester in 3 ml Methanol wird mit 85 mg Kupfer(II)-bromid versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgelplatten chromatographiert. Es werden 49 mg (47,6% d. Th.) α-[2β- (2,2-Dimethoxy-3-brompropoxy)-3β-phenylacetamido-4-oxoazeti din-1-yl]-α-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten. Die Verbindung hat folgende Konstanten: IR: ν 3440, 1780, 1720, 1690 cm^-1;NMR: 2 · 97 s3H, 1 · 25 s3H, 3 · 13 s6H, 3 · 23 s2H, 3 · 42+3 · 73 ABq (12 Hz) 2H, 3 · 63 s2H, 5 · 03+5 · 66 ABq (12 Hz) 2H, 5 · 27 d (5 Hz) 1H, 5 · 33 dd (5; 8 Hz) 1H, 6 · 23 d (8 Hz) 1H, 7 · 33 s5H, 7 · 40 s5H.
2) Eine Lösung von 97 mg α-[2β-(2,2-Dimethoxypropoxy)-3β- phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-isopropylidenessigsäure benzylester in 2 ml wasserfreiem Methanol wird mit 140 mg des Komplexes von Pyridiniumhydrobromid und Brom versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (132 mg) wird an einer mit 4,5 g 10% Wasser enthaltendem Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert und mit 15% Äthylacetat enthaltendem Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 56 mg (50,0% d. Th.) α-[2β-(2,2-Dimethoxy-3-brom propoxy)-3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-isopropyli denessigsäurebenzylester erhalten. Das Produkt ist mit der gemäß (1) hergestellten Verbindung identisch.
3) Eine Lösung des α-[2β-(2,2-Propylendioxypropoxy)-3β- benzyloxycarbonylamino-3α-methoxy-4-oxoazetidin-1-yl]-α-tri phenylphosphoranylidenessigsäure-2,2,2-trichloräthylester in Dioxan wird mit Kupfer(II)-bromid 5 Stunden auf 60°C erwärmt. Es wird der α-[2β-(3-Brom-2,2-propylendioxypropoxy)-3β- benzyloxycarbonylamino-3α-methoxy-4-oxoazetidin-1-yl]-α-tri phenylphosphoranylidenessigsäure-2,2,2-trichloräthylester erhalten.

Beispiel2-3

Das gemäß Beispiel 1-2 erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren weiter erhitzt. Nach beendeter Bromierung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und sodann in 5prozentige wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,62 g (106% d. Th.) roher α-[2β-(2,2-Diäthoxy-3-brompropoxy)-3β- phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]α-isopropylidenessigsäure benzylester erhalten.

IR: ν 3420, 1775, 1720, 1680 cm^-1;NMR: 1· 13 t (7 Hz) 6H, 1 · 98 s3H, 2 · 25 s3H, 3 · 2-3 ·7 m 10H, 5 · 0-5 · 5 m4H, 6 · 52 d (8 Hz) 1H, ca. 7 · 4-10H.

Bei einer Wiederholung dieses Beispiels wurde eine Ausbeute von 95% erzielt, wobei die Diskrepanz auf die unterschiedlichen ver bleibenden Mengen an Lösungsmittel zurückzuführen ist.

Beispiel 2-4

Das Reaktionsgemisch von Beispiel 1-3 wird unter Rühren weiter erhitzt. Nach beendeter Bromierung wird das Reaktionsgemisch in 5prozentige wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen. Die erhaltenen unlöslichen Substanzen (Kupfer(I)-bromid) werden abfiltriert, und das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird der kristalline α-[2β-(2,2- Dimethoxy-3-brompropoxy)-3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1- yl]-α-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten. (Ausbeute 78,5%).

Beispiel 2-5

Das Reaktionsgemisch von Beispiel 1-4 wird unter Rühren weiter erhitzt. Nach beendeter Bromierung wird das Reaktionsgemisch in 5prozentige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Unlösliche Substanzen (Kupfer(I)-bromid) werden abfiltriert, und das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird in 64,6prozentiger Ausbeute der α-[2β- (2,2-Diäthoxy-3-brompropoxy)3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin- 1-yl]-α-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester erhalten.

NMR: 1· 05 t (7 Hz) 6H, 1 · 93 s3H, 2 · 18 s3H, 3 · 0-3 · 8 m8H, 3 · 57 s2H, 5 · 20 d (4 Hz) 1H, 5 · 37 dd (4; 8 Hz) 1H, 6 · 32 d (8Hz) 1H, 6 · 95 s1H, ca. 7 · 3 ml15H.

Beispiel 2-6

Die nachstehend aufgeführten Verbindungen können gemäß Beispiel 2-1 bis 2.5 hergestellt werden:

1) Das Reaktionsgemisch von Beispiel 1-5 (1) wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird der α-[2β-(3-Chlor-2,2- diäthoxypropoxy)-3β-phenoxyacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α- isopropenylessigsäuremethylester erhalten.
2) Das Reaktionsgemisch von Beispiel 1-5 (3) wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird der α-[2β-(3-Brom-2,2- dipropoxypropoxy)-3β-(α-phenyl-α-benzyloxycarbonylacetamido)- 3α-methoxy-4-oxoazetidin-1-yl]-α-diäthylphosphoroylessigsäure benzylester erhalten.

Weiterverarbeitungs-Beispiel 3-1 (Ketalspaltung)

Eine Lösung von 12 mg α-[2β-(2,2-Dimethoxy-3-brompropoxy)- 3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-isopropylidenessig säurebenzylester in 1 ml Aceton wird mit 0,2 ml Wasser und 1 Tropfen 60prozentige Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur sowie 30 Minuten bei 70°C stehengelasse. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 9 mg eines Rückstandes erhalten, der durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel aufgearbeitet wird. Es wird in 50prozentiger Ausbeute der α- [2β-(3-Bromacetonyloxy)-3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]- α-isopropylidenessigsäurebenzylester erhalten. Das Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 2-1 hergestellten Produkt identisch.

Weiterverarbeitungs-Beispiel 3-2 (Ketalspaltung)

Eine Lösung von 1,62 g α-[2β-(2,2-Diäthoxy-3-brompropoxy)- 3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-isopropylidenessig säurebenzylester in 50 ml Aceton wird mit 15 ml Wasser sowie 7 ml 30prozentiger Perchlorsäure versetzt und 4 Stunden und 40 Minuten bei 50°C gerührt. Danach wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 5prozentiger, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, wäßriger Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 1,26 g (93,6% d. Th.) roher kristalliner α-(2β-Bromacetonyloxy-3- phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl)-α-isopropylidenessig säurebenzylester erhalten. Das Produkt ist identisch mit dem gemäß Beispiel 2-1 hergestellten Produkt.

Weiterverarbeitungs-Beispiel 3-3 (Ketalspaltung)

α-[2β-(2,2-Dimethoxy-3-brompropoxy-3-phenylacetamido-4-oxo azetidin-1-yl]-α-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester wird mit Aceton, Wasser und 30prozentiger Perchlorsäure versetzt und 6 Stunden auf 50°C erwärmt und gerührt. Danach wird das Aceton abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit wäßriger Natrium bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt der α-[2β-(3-Bromacetonyloxy)-3- phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-isopropylidenessig säurediphenylmethylester. Das Produkt ist identisch mit dem gemäß Beispiel 3-4 hergestellten Produkt.

Weiterverarbeitungs-Beispiel 3-4 (Ketalspaltung)

Eine Lösung von 0,123 g (0,18 mMol) α-[2β-(2,2-Diäthoxy-3- brompropoxy-3β-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-iso propylidenessigsäurediphenylmethylester in 3,6 ml Aceton wird mit 1,2 ml Wasser und 0,6 ml 30prozentiger Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 50°C gerührt. Sodann wird Aceton abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 0,95 g (85,2% d. Th.) α-[2β-(3-Brom acetonyloxy)-3-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-iso propylidenessigsäurediphenylester erhalten.

IR: ν 3430, 1780, 1730, 1690 cm^-1;NMR: 1· 97 s3H, 2 · 25 s3H, 3 · 60 s4H, 4 · 02 s2H, 5 · 12 d (4Hz) 1H, 5 · 30 dd (4; 8 Hz) 1H, 6 · 72 d (8 Hz) 1H, 6 · 97 s1H, 7 · 3 m15H.

Weiterverarbeitungs-Beispiel 3-5 (Ketalspaltung)

Folgende Verbindungen werden gemäß Beispiel 3-1 bis 3-4 hergestellt:

1) α-[2β-(3-Chlor-2,2-diäthoxypropoxy)-3β-phenoxyacet amido-4-oxoazetidin-1-yl]-α-isopropenylessigsäuremethylester wird mit Perchlorsäure in wasserhaltigem Aceton hydrolysiert. Es wird der α-[2β-(3-Chloracetonyloxy)-3β-phenylacetamido- 4-oxoazetidin-1-yl]-α-isopropenylessigsäuremethylester erhalten.
2) Eine Lösung von α-[2β-(3-Brom-2,2-propylendioxyprop oxy)-3β-benzyloxycarbonylamino-3α-methoxy-4-oxoazetidin-1-yl]- α-triphenylphosphoranylidenessigsäure-2,2,2-trichloräthyl ester in 50prozentiger Ameisensäure wird mit Toluolsulfonsäure 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Es wird der α-[2β-(3-Brom acetonyloxy)-3β-benzyloxycarbonylamino-3a-methoxy-4-oxoazeti din-1-yl]-α-triphenylphosphoranylidenessigsäure-2,2,2-tri chloräthylester erhalten.
3) α-[2β-(3-Brom-2,2-dipropoxypropoxy)-3β-(α-phenyl-α- benzyloxycarbonylacetamido)-3α-methoxy-4-oxoazetidin-1-yl]- α-diäthylphosphoroylessigsäurebenzylester wird mit Perchlorsäure in wasserhaltigem Aceton hydrolysiert. Es wird der α- [2β-(3-Bromacetonyloxy)-3β-(α-phenyl-α-benzyloxycarbonylacet amido)-3α-methoxy-4-oxoazetidin-1-yl]-α-diäthylphosphoroyl essigsäurebenzylester erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe und R¹ die Gruppe bedeutet, wobei
R⁴ einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, und
Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet,
Hal ein Halogenatom ist und
OR² und OR³ gleich oder verschieden sind und einen Niederalkoxyrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der A, COB, R¹ und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Kupfer(II)-halogenid oder einem Pyridin-hydrohalogenid-Halogen-Komplex unter Erwärmung in einem primären Alkohol innerhalb von 30 Minuten bis 10 Stunden zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Kupfer(II-bromid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel eine Molekülverbindung von Pyridin- hydrobromid und Brom verwendet.