DE2632872C2 - Verfahren zur Herstellung von 2- und 3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2- und 3-Cephem-4-carbonsäure-VerbindungenInfo
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Description
SSR
-N CH3
S I
C = C
I \
COB Y
in der A COB und Y die vorstehende Bedeutung haben und SR eine Benzothiazol-2-ylthio-, Thiazol-2-ylthio-
oder Acetylthiogruppe bedeutet, mit einem sekundären oder tertiären Amin bei Temperaturen
von —60 bis 40°C unter wasserfreien Bedingungen und/oder unter einem Schutzgas umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel II einsetzt, in der COB eine Carbonsäureestergruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem
Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, Ester, Keton, Amid, Alkohol oder Nitril
oder deren Gemisch durchführt.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
I. Die Produkte
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können 2- und 3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
SSR
-N CH2-H
\" I
C = Cj?
COB Y
COB Y
OD
Die Cyclisierung von /}-Methylverbindungen der
allgemeinen Formel II zu den 2- und/oder 3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formeln I
ist nicht bekannt. Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach
sek. oder tert. Amin
COB
(D
an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden b5 Penicillinen hergestellt werden.
Die Gruppe COB kann beispielsweise in Form eines Esters, Amids, Säurehalogenids, Säureanhydrids oder
als Salz vorliegen.
Die Gruppe B kann auch eine Sauerstoffunktion bedeuten, beispielsweise einen Cj-io-Alkoxyrest, wie
die Methoxy-, Äthoxy- oder tert-Butoxygruppe, einen Cz-M-Aralkoxyrest.wiedieBenzyloxy-.Methoxybenzyloxy-,
Nitrobenzyloxy-, Diphenylmethoxy- oder Trityloxygruppe,
einen Cs-is-Aryloxyrest, wie die Phenoxy-
und Naphthyloxygruppe, einen Ci _ u-Organometalloxyrest,
wie die Trimethylstannyloxy-, Dimethylchlorsilyloxy- und Trimethylsilyloxygruppe, einen Q-is-organischen
oder anorganischen Acyloxyrest, einen MetalJoxy- ι ο
rest der I. bis III. Gruppe des Periodensystems, wie NaO, KO oder MgO, oder eine Ci_i2-Ammoniumoxygruppe,
eine Schwefelfunktion, beispielsweise eine Funktion, die einen Ci-12-Thiolester oder eine Thiocarboxygruppe
bildet, eine Stickstoffunktion, die beispielsweise ein Amid bildet, wie ein N-(Ci-5)-Alkylamid, N1N-Di-(Ci
_s)-alkylamid, ein Amid mit Imidazol oder Phthalimid,
ein Hydrazid oder Azid, oder ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom.
Diese Gruppen können, sofern dies möglich ist, in ihrem Gerüst ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder
Schwefelatom enthalten, oder sie können ungesättigt sein oder beispielsweise durch Stickstoff-, Sauerstoff-,
Schwefel-, Kohlenstoff- oder Phosphorfunktionen oder Halogenatome substituiert sein.
Typische Beispiele für COB-Gruppen sind Ci - 5-Halogenalkylester,
C2-5-Acylalkylester, C5 -8- Arylester,
ί CH3
-N-
CH3
COB
-N Ci_ 12-Oximester, Ci _s-N-Alkoxyamide, Imide mit zweibasischen
Säuren, N,N'-Di-(C3-5)-alkylhydrazide, Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, Ci-5-Alkylaminsalze und
äquivalente Gruppen. Im vorstehenden Absatz bezieht sich die Anzahl der Kohlenstoffatome auf den Rest B.
Die bevorzugte Gruppe COB ist eine Carbonsäureestergruppe, insbesondere der Methyl-, terL-Butyl-,
2Ä2-Trichloräthyl-, Methansulfonyläthyl-, Pivaloyloxymethyl-,
Phenacyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-,
Benzhydryl-, Indanyl-, Benzaldoxim-, Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl- und Trimethylsilylester. Ferner sind
bevorzugt die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Carboxylgruppe, insbesondere das Lithium-, Natrium-,
Kalium- und Magnesiumsalz.
II. Ausgangsverbindungen
Die Verbindungen aer allgemeinen Formel II können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise
durch Umsetzung
eines Penicillinsulfoxidesters mit einem Thiol der allgemeinen Formel RSH,
Ozonolyse des erhaltenen Produkts und
Einführung der Gruppe Y in die erhaltene Oxoverbindung. Das Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:
Ozonolyse des erhaltenen Produkts und
Einführung der Gruppe Y in die erhaltene Oxoverbindung. Das Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:
SSR SSR
2) O3.
CH3
-N
CH-C = CH,
COB
CHCOCH3
COB
-N
CH3
S I
C V
III. Das erfindungsgemäße Verfahren
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem sekundären
oder tertiären Amin behandelt. Spezielle Beispiele sind Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Butyldimethylamin,
1-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin,
Chinuclidin, 4-Piperidylpyridin, 1,2,6,6-Pentamethylpiperidin und l,4-Diazabicyclo-[2.2.2]octan, N,N-Dimethylanilin
und 1,8-Bis-dimethylaminonaphthalin sowie sekundäre
Amine mit raumerfüllenden Gruppen, wie Diisopropylamin.
Vorzugsweise wird als Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren ein niederer aliphatischer
Alkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid,
Benzol, Toluol oder Xylol oder ein Gemisch aus diesen Lösungsmitteln verwendet.
IV. Die Produkte
bo Da der Rest Y eine schwach elektronenanziehende Gruppe darstellt, tritt der Rest RS aus der Verbindung
der allgemeinen Formel II bei der Cyclisation aus, und es werden Verbindungen der allgemeinen Formel I und die
Verbindung RSH erhalten.
d5 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können
nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Chromatographie, Ausfällung,
Extraktion, Umkristallisation, Adsorption und Elution.
V. Einsatzgebiet der Verbindungen der allgemeinen Formel I
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I befinden sich bekannte und neue Verbindungen, die
Antibiotika und/oder Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporin darstellen.
Beispielsweise können folgende Reaktionen durchgeführt werden: Ein 7-Acylamino-J-acyloxy-S-cephem-icarbonsäureester
I wird mit Phosphorpentachlorid und Methanol zum Z-Amino-S-acyloxy-S-cephem^-carbonsäureester
umgesetzt und anschließend zum 7-PhenyI-glycinamido-3-acyloxy-3-cephem-4-carbonsäureester
acyliert Die 3-Acyloxygruppe wird mit einer Base
hydrolysiert und die Hydroxygruppe entweder mit Diazomethan in eine Methoxygruppe oder mit Oxalylchlorid
in ein Chloratom überführt. Anschließend wird die Schutzgruppe in der Seitenkette und der
4-Stellung abgespalten. Es wird die 7/9-Phenylglycinamido-3-(methoxy-
oder chlor)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten, die ein orales Antibiotikum darstellt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 374 mg oc-[4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1
-yl]-oc-( 1 -cyclopropylmethoxycarbonyloxyäthylidenj-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester
in 8 ml Dimethylformamid wird bei -2O0C mit 0,35 ml Triäthylamin versetzt und 5'/2
Stunden bei —20 bis -100C stehengelassen. Danach
wird das Reaktionsgemisch in 5prozentige Phosphor- jo säurelösung eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und an 10% Wasser enthaltendem Kieselgel
Chromatographien. Ausbeute 80 mg (27% d. Th.) S-Cyclopropylmethoxycarbonyloxy^-phenoxyacetamido-S-cephem^-carbonsäure^^-trichloräthylester.
Beispiel 1 wird unter Verwendung von 0,4 ml Diisopropyhmin wiederholt. Die Umsetzung wird 90
Minuten bei -100C durchgeführt. Es wird die gleiche Verbindung erhalten.
515 mg «-[4-(Benzothiazo!-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1
-yI]-a-( 1 -cyclopropylmethoxycarbonyloxyäthylidenj-essigsäure-p-nitrobenzylester
in 10 ml Dimethylformamid werden mit 330 mg Triäthylamin 3 Stunden bei -200C umgesetzt. Es
werden 115 mg der Ausgangsverbindung sowie 20 mg eines Gemisches von S-Cyclopropylmethoxycarbonyloxy-7-phenoxyacetamido-2-
und S-cephem^-carbonsäure-p-nitrobenzylester
erhalten.
Eine Lösung von 344 mg a-[4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1
-yl]-«-(l acetoxyäthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester
in 10 ml Dimethylformamid wird bei -30°C mit Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei —20 bis
O°Cgerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 5prozentige
Phosphorsäure eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird an 10% Wasser enthaltendem Kieselgel Chromatographien.
Ausbeute 66 mg eines Gemisches von 3-Acetoxy-7-phenoxyacetamido-2- und -S-cephem^-carbonsäure-2£,2-trichloräthylester
im Mengenverhältnis 2:1. Ausbeute 25,2% & Th.
Gemäß Beispiel 4 werden 300 mg «-[4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1
-yl]-«- (l-acetoxyäthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester
in 10 ml Dimethylformamid mit 200 mg Triätnylamin 5 Stunden bei -300C umgesetzt Ausbeute 38 mg (17%
d. Th.) S-Acetoxy^-phenylacetamido-S-cephenM-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.
Gleichzeitig wird die Ausgangsverbindung in 49prozentiger Ausbeute
wiedergewonnen.
Gemäß Beispiel 4 werden 384 mg a-[4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenyIacetamido-2-oxoazetidin-l-ylJ-a-(l-isobutyryloxyäthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester
in 10 ml Dimethylformamid mit 270 mg Triäthylamin 6 Stunden bei -20 bis -100C umgesetzt.
Ausbeute 51 mg (17% d. Th.) 3-lsopropionyloxy-7-phe-
nylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-2.2,2-trichloräthylester. Ferner wird die Ausgangsverbindung in
20prozentiger Ausbeute wiedergewonnen.
Eine Lösung von 312 mg *-[4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenylacetamido-2-oxaazetidin-1-yl]-a-(l-diäthylphosphoryIoxyäthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester
in 6 ml Dimethylformamid wird bei —200C
mit 0,28 mg Triäthylamin versetzt und 5 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser
gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird an 10% Wasser enthaltendem Kieselgel chromatographiert. Ausbeute
84 mg (34,4% d.Th.) eines Gemisches von 3-DiäthyI-phosphoryloxy-7-phenyIacetamido-2-
und -S-c carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.
Gemäß Beispiel 7 werden 183 mg *-[4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-ot-
(1 -diäthylphosphoryloxyäthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester
in 8 ml Dimethylformamid mit 160 mg Triäthylamin 3 Stunden bei -200C umgesetzt. Ausbeute
58 mg (40,8% d. Th.) eines Gemisches gleicher Teile 3-Diäthylphosphoryloxy-7-phenoxyacetamido-2- und
-S-cephem^-carbonsäure^^-trichloräthylester.
Gemäß Beispie! 7 werden 160 mga-[4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1
-yl]- «-(1 -p-nitrobenzoyloxyäthyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester
in 7 ml Dimethylformamid mit 150 mg Triäthylamin 2 Stunden bei —20°C umgesetzt. Ausbeute
28 mg (22% d.Th.) eines Gemisches von 3-p-Nitrobenzoyloxy-7-phenoxyacetamido-2- und -S-cephenM-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester.
IR-Absorptionsspektrum:
1792, 1697, 1640 und 1150 cm"
Die physikalischen Konstanten der in den Beispielen 1 bis 8 hergestellten Verbindungen sind nachstehend in Tabelle
I zusammengefaßt.
| — P | ν S ν | X | Y | 0 | A | 3 D |
IR: v™cl'(cm ') |
NMR: <5CDC1·
() bedeutet Kupplungskonstante Hz |
NJ | OO | |
| Verbinduni Nr. |
T γ COOX |
-OCOCH2^(I | 6 32 872 | ||||||||
| Tabelle I | ! A | -CH2CCl3 | 0 Il -OCCH3 |
3 | 3 D |
3420, 1795, 1765. 1693. |
0,06-l,43m5H,3,60q(18)2H,4,56s2H,4,86d(8) 2H,4,90s2H.5,12d(5)lH,5.97dd(5;9)lH, 6,77-7,53m6H. |
||||
| A \ |
1 | -CH2CCl3 | 0 OC2H5 II/ -OP \ OC2H5 |
3 | 2,25s3H,3,57ABq(19)2H,4,60s2H, 4,86ABq(9)2H,5,10d(5)lH,6,0Odd(5;9)lH, 6.67-7,63m5H. |
||||||
| O | 4 | C6H5OCH2CONH- | -CH2CCl3 | O | 2 + (1 : |
3430, 1795, 1695, 1675, 1260, 1023. |
l,35t(7l6H,3,58Bq(2;20)2H,3,90-4;62m3H, 4,55s2H,6,32dd(2;2)lH,6,67-7,63m6H. |
||||
| 8 | C6H5OCH2CONH- | MO2 -OCOCh2-/] | |||||||||
| C6H5OCH2CONH- | -CH1-O, | O CH3 Il / |
2 + (1 : |
0,26-l,60m5H,3,53ABq(18)2H,3,93d(7)2H, 4,50s2H,5,03d(4)lH,5,27br-s2H,5,83dd (4;9)lH,6,27slH,6,63-8,20m9H. |
|||||||
| 3 | Il / -OCCH \ CH3 |
||||||||||
| C6H5OCH2CONH- | -CH2CCl3 | 3 | l,23d(6)6H,2,6mlH,3,47ABq(18)2H,3,63s2H, 4,80ABq(ll)2H,5,05d(5)lH,5,82dd(5;8)lH, 6,53d(8)lH.7,3s5H. |
||||||||
| 6 | |||||||||||
| C6H5CH2CONH- | |||||||||||
Fortsetzung
Verbindung A
IR: >·™α·(αη-') NMR: dCDCI'
() bedeutet Kupplungskonstante Hz
C6HjCH2CONH- -CH2CCl3
C6HjCH2CONH- -CH2CCl3
Il
-OCCH3
O OC2H5
II/
-OP
OC2H5
2 + 3
3440, 1790,
1695, 1269,
1028.
1695, 1269,
1028.
2,23s3H,3,47ABq(18)2H,3,63s2H,4,83s2H,
5,03d(5)lH,5,82dd(5;8)lH,6,82d(8)lH,
7,3s5H.
l,33t(7)6H,3,60s2H,3,67m2H,3,80-4,52m 4H,4,73ABq(13)2H,6,23dd(2 ; 2)lH,6,68d
(9)lH,7,25s5H.
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 2- und B-Cephem-i-carbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel ICOBin der A eine Phenylacetamido- oder Phenoxyacetamidogruppe, COB eine gegebenenfalls auf übliche Weise geschützte Carboxylgruppe und Y eine Cyclopropyimethoxycarbonyloxy-, Acetoxy-, Diäthylphosphoryloxy- oder p-Nitrobenzoyloxygrup-pe bedeutet und die punktierte ünie eine Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
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