DE2318852A1 - 7-acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

7-acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2318852A1
DE2318852A1 DE2318852A DE2318852A DE2318852A1 DE 2318852 A1 DE2318852 A1 DE 2318852A1 DE 2318852 A DE2318852 A DE 2318852A DE 2318852 A DE2318852 A DE 2318852A DE 2318852 A1 DE2318852 A1 DE 2318852A1
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Description

FP-1003-3
MEIJI SEIKA KAISHA LTD.,
Tokyo, Japan
11 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham-4-carbonsäure-· Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate n
Priorität: 14. April 1972, Japan, Nr. 36 850/72
Die Erfindung betrifft neue 7-Acylaraido-3-halogen-3-raethylcepham-4-carbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I
.CO-COOH2
1 2
in der R eine Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe oder einen Alkylrest darstellt und X ein Halogenatom ist.
Die Verbindungen der Erfindung sind wirksame Antibiotika; außerdem eignen sie sich als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener Cephalosporin-Antibiotika. Bei der in Beispiel 13 be-
309843/1170
INSPECTED
" 2 2319852
schriebenen,Dehydrohalogenierung der Verbindungen in Gegenwart einer Base und anschließender Hydrolyse erhält man die entsprechenden 7-Acylamido-3-methyl-/V>-cephem-4-carbonsäuren, die wertvolle Cephalosporin-Antibiotika darstellen. Diese Verbindungen dienen dann gegebenenfalls als Zwischenprodukte zur Her-. stellung weiterer Cephalosporine, z.B. Cephalexin. Cephalexin kann z.B. aus 7-Acylamido-3-methyl-/\ -cephem-4-carbonsäure nach der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 42 795/72 auf "' folgende Weise hergestellt werdenj man verestert die 7-Acylamido-3-methyl-Δ -cephem-4-carbonsäure zum Trimethylsilylester und behandelt diesen mit PhosphorpentaChlorid, wobei die Acylamidpgruppe in den entsprechenden Imidochlorid-Substituenten umgewandelt wird. Die Imidochlorid-substituierte Verbindung wird dann der Alkoholyse und Hydrolyse unterworfen, wobei die 7-Amino-3-methyl-Δ*-cephem-4-carbonsäure entsteht. Die Umwandlung dieser Verbindung in Cephalexin erfolgt dann durch Behandeln mit einem Phenylglycinierungsmittel, z.B. Phenylglycinchlorid-hydrochlorid.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel I
R1CONH
O (D
COOR2
1 2
in der R eine Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe bedeutet, R eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe oder einen Alkylrest darstellt und X ein Halogenatom ist, das dadurch
30984371170
_ 3 —
gekennzeichnet ist, daß man einen Penicillinsulfoxid-ester der allgemeinen Formel III
R CONH——τ——^^ΰ">ν^'ν'"3
CH.
3 ή N COOR2
1 2
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit.einem Metallhalogenid der allgemeinen Formel IV umsetzt,
MXn (IV)
in der M ein Metallatom, η eine ganze Zahl von 1 bis 5 und X ein Halogenatom ist.
Ferner 1st Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl=cepham-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel II
R1CONH
COOH
in der R und X die vorstehende Bedeutung haben, das dadurch ge kennzeichnet ist, daß man einen Penicillinsulfoxid-ester der allgemeinen Formel III1 . "■■■-■
-N L-COOR0
in der R die vorstehende Bedeutung hat und R^ eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe darstellt, mit einem Metallhalogenid der allgemeinen Formel IV umsetzt,
309843/1170.
MXn " (IV)
in der M, X und η die vorstehende Bedeutung haben, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II1
R CONH
(II·)
in der R , R und X die vorstehende Bedeutung haben, in reduzierender Atmosphäre zersetzt.
Beim Umsetzen des o-Acylamido-penicillansäuresulfoxidesters (III) mit einem Metallhalogenid (IV) in einem inerten Lösungsmittel wird der Thiazolinring des Penicillins zu einem 6-Ring erweitert; außerdem wird ein Halogensubstituent eingeführt, so daß ein 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham-4-carbonsäureester ester (I) entsteht. Derartige Cephalosporinverbindungen mit einem Halogenatom am Cepham-Kern inhibieren.als freie Säuren das Wachstum grampositiver Organismen außerordentlich. Der als Ausgangsverbindung verwendete 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxidester läßt sich auf einfache Weise aus Penicillin V, Penicillin G oder 6-Aminopenicillansäure herstellen.Die Umsetzung des 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxidesters mit dem Metallhalogenid erfolgt üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durch Erhitzen auf 70 bis 1300C. Geeignete Metallhalogenide sind z.B. Zink-, Zinn- und Quecksilberhalogenide. Hierbei werden Zinnchlorid, -bromid und -jodid, Zinkchlorid und Quecksilberchlorid besonders bevorzugt. Der Halogensubstituent des Cephamcarbonsäureesters entspricht dabei dem eingesetzten Metallhalogenid. Üblicherweise setzt man das Metallhalogenid in einer Menge von .
309843/1170·
1,0 bis 2,0 Mol pro 1 Mol des 7-Acylamidopenicillansäuresulfoxidesters ein. Als inerte Lösungsmittel werden solche verwendetr in denen sich das Metallhalogenid leicht löst, vorgereinigtes Dioxan ist für diesen Zweck bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt in Dioxan durch 4- bis 6-stündiges Erhitzen unter Rückfluß oder durch 7- bis 10-stündiges Erhitzen auf 85 bis 95°C Die Abtrennung der erhaltenen Verbindung aus dem Reaktionsgemisch erfolgt auf übliche Weise, z.B. durch Säulenchromatographie. Bei Verwendung von 30 bis 50 Gewichtstellen Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) pro 1 Gewichtsteil der Ausgangsverbindung erhält man bei der Säulenchromatographie mit Benzöl/Äthylacetat in einem Volumenverhältnis von 10 ί 1 bis 1 :1 als Eluierungsmittel verschiedene Fraktionen, die eine Auftrennung des Reaktionsgemisches erlauben. Die den 7-Acylamidö-3-halogen-3-methyl-cepham-4-carbonsäureester (I) als Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen lassen sich leicht mit Nachweismethoden zur Bestimmung haiogenhaltiger Verbindungen ermitteln, z.B. durch die Beilstein-Kupferdrahtprobe oder durch Dünnschichtchromatographie. Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch IR- und NMR-Spektren, sowie durch Elementaranalysen gestützt.
Spezielle Beispiele für halogenhaltige Cephamcarbonsäureester der Erfindung sind:
7-Phenoxyacetamido-3~chlor (oder -brom-oder -jod-)-3-methylcepham-4-carbonsäuremethylester,
7-Phenoxyacetamido-3-chlor (oder -brom- oder -jod)-3-methylcepham-4-carbonsäurebenzylester,
7-Phenoxyacetamido-3-chlor (oder -brom- oder -jod-)-3-methylcepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester,
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7-Phenoxyacetamido-3-chlor (oder -brom- oder -jod-)-3-methylcepham-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester, 7-Phenylacetamido-3-chlor (oder -brom- oder -jod-)-3-methylcepham-4-carbonsäuremethylester,
7-Phenylacetamido-3-chlor-3-methyl-cepham-4-carbonsäüre-pnitrobenzylester.
Die Alkylester enthalten vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome im Alleylrest, .Die 7-Acylamido-3-halogeh-3-methyl-cepham-4-carbonsäureester ergeben bei der Esterspaltung neue Cephalosporin-Antibiotika der allgemeinen Formel II. Die Ester lassen sich auch durch Dehydrohalogenierung leicht in die entsprechenden Desacetoxycephalosporansäure-Verbindungen überführenι
R1CONH r f"SvY -HX R1CONH-
1 ' 2 COOR^
(D (V)
12
wobei R1R- und X di e vorstehende Bedeutung haben«
Die Halogencephamverbindungen (I) ' werden durch Erhitzen in Aceton mit einem Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumcarbonat, oder durch Umsetzen mit einem Trialkylamin oder Pyridin in Benzoldehydrohalogeniert. Hierbei entsteht der Desacetoxycephalosporan säureester in guter Ausbeute. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Desacetoxycephalosporin-Antibiotika, z.B. Cephalexin. 7*-Acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham-4-carbonsäureester sind daher auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Antibiotika.
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Manche T-Acylamido^-halogen^-methyl-cepham^-carbonsäureester lassen sich unter geeigneten Eliminierungsbedingungen zur freien Säure zersetzen, ohne daß der Cephamring angegriffen wird. So läßt sich z.B. y-Phenoxyacetamido^-chlor^-methyl-cepham^- carbonsäure durch katalytische Reduktion von 7-Phenoxyacetamido-S-chlor^-methyl-cepham^-earbonsäurebenzyl- bzw. substituierten -benzyl-)-ester mit Palladium-auf-Aktivkohle oder durch Behandeln des 2,2,2-Trichloräthylesters dieser Carbonsäure mit Zinkstaub in Essigsäure herstellen. Die T-Phenoxyacetamido-S-chlor-3-methyl-cepham-4-carbonsäure inhibiert das Wachstum von Staphylococcus aureus Stamm 209 P in einer Konzentration-von 12,5 y/ml.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Anstelle der in den Beispielen beschriebenen Phenoxyacetamide- bzw, Phenylacetamidoreste können die als Ausgangsverbindungen verwendeten 6-Acylaminopenicillansäuresulfoxidester auch andere Acylamidoreste tragen, z.B. den a-Carbobenzoxyaminophenylacetamidorest.
Beispiel 1
3,80 g (0,01 Mol) Penicillin-V-sulfoxidmethylester werden 4 Stunden unter Rückflußkochen und Rühren in 150 ml wasserfreiem Dioxan mit 1,90 g (0,01 Mol) wasserfreiem Zinn(II)-Chlorid umge-;. setzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Abdestillieren des Äthylacetats bleiben etwa 3,5 g eines Rückstands zurück, der durch Säulenchromatographie an 150 g
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Γ. 8"
Silicagel (Wako Gel C-200 der Wako jynyaku Co., Ltd.) gereinigt wird. Ein Benzol/Äthylacetat-Gemisch (4 : i) dient hierbei als -Eluierungsmittel; das Eluat wird in Fraktionen von jeweils 10 ml aufgefangen. Die Fraktionen werden mit Hilfe von DUnnschientehromatogrämmen analysiert und vereinigt, sofern sie denselben Bestandteil enthalten. Die Fraktionen Nr, 49 bis 60 werden eingeengt. Man versetzt mit einer kleinen Menge Methanol, worauf 0,24 g 7-Phenoxyacetamidö-Ä -cephem-4-carbonsäureäthylester in Form farbloser Nadeln, F. 138,5 bis 139,50C, auskristallisieren (Ausbeute 7 Prozent). Die vereinigten Fraktionen Nr. 63 bis 88 ergeben beim Einengen unter vermindertem Druck 1,18 g des farblosen öligen T-Phenoxyaeetamido^-chlor-S-methyl-cepham^-carbonsäuremethylesters (Ausbeute 30 Prozent). Die Verbindung verhält sich bei der Beilstein-Kupferdrahtprobe positiv; die folgenden InfrarotSpektren, NMR-Spektren und Massenspektren stehen in Einklang mit der angenommenen Struktur.
IR (Film); 1775 cm"1 (Lactam), 1737 cm"1 (Ester) und 1690,
. 1515 cm"1 (Amid)
NMR (CDCl3): δ = 1,66 ppm (S3, 3-CH3)
2,68, 3,65 (ABq2, J=15Hz, 2-H) .
3,74 (s3, Ester-CH3) ,
4,56 (s2, -CH2-) , .
4,74 (si, -4-H)-.
5,31 (dl, J=5Hz, 6-H)
5,69 (ddl, J=5,9Hz, 7-H)
7,03 (m5, Phenyl)
7,58 (dl, J=9Hz, Amido-NH) Massenspektrum; M+ = 398 und 400
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Beispiel 2
4,56 g (0,01 Mol) Penieillin-V-sulfoxidbenzylester und 1,90 g (0,01 Mol) wasserfreies Zinn(Il)-chlorid werden 7 Stunden in 200 ml wasserfreiem Dioxan in einem Stickstoffstrom unter Rühren bei 85 bis 900C umgesetzt. Hierauf destilliert man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck, rührt den erhaltenen Rückstand mit 150 ml Äthylacetat und versetzt mit 50 ml einer 5prozentigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und die Äthylacetatschicht wird vom Filtrat abgetrennt. Man wäscht die Äthylacetatschicht mit Wasser, trocknet sie und destilliert das Äthylacetat unter vermindertem Druck ab. Der erhaltene Rückstand (4,3 g) wird durch Säulenchromatographie an 140 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) gereinigt. Hierbei verwendet man Benzol/Äthylacetat (8 : 1) als Eluierungsmittel und fängt das Eluat in Fraktionen von jeweils 10 mm auf. Bei der Aufarbeitung der Fraktionen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus den Fraktionen Nr. 32 bis 44 1,10 g 7-Phenoxyacetamido-3-chlor-3-methyl-cepham-4-carbonsäurebenzylester erhalten (Ausbeute 23 Prozent). Das NMR-Spektrum steht in Einklang mit der angenommenen Struktur.
NMR (CDCl^: δ = 1,57 ppm (s3, 3-CH3) ,
2,68, 3,61 (ABq2, J=i4,5Hz, 2-H)
4,55 (s2, Phenoxy-CH2-) '
4,78 (si, 4-H)
5/20 (s2, Ester-CH2-)
5,31 (dl, J=4,5Hz, 6-H)
5,69 (ddl J=4,5, 9,5Hz, 7-H)
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7,02, 7^55 (m-Pftenyl) - Γ"
7,62 (dl; J=9,5Hz, Amido-NH).
B e i s ρ i e 1 3Γ
5,01 g (0,01 Mol) Penicillin-V-sulföxid-p-nitrobenzylester und 1,90 g (0,01 Mol) wasserfreies Zinn(ll)-chlorid werden unter Erwärmen in 200 ml wasserfreiem Dioxän gelöst und 4'Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zusatz von 2,0 g Aktivkohle wird das Re-& .aktionsgemisch unter Rühren abgekühlt und filtriert. Man versetzt das Filtrat mit 10 g Silicagel (0,075 mm) und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das so erhaltene Silicagel wird in den oberen Teil einer Säule eingefüllt, die 150 g Silicagel enthält, und mit Benzol/Äthylacetat (4 : 1) eluiert. Das Eluat wird in Fraktionen von jeweils 25 g aufgefangen. Die einzelnen Fraktionen werden mit Hilfe von Dünnschi chtchromatograramen auf ihre Bestandteile untersucht. Die Fraktionen Nr. 15 bis 18 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,50 g kristalliner 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-A -cephem-4-cärbonsäure-p-nitrobenzylester, F. 189 bis 191°G, erhalten werden. Das Infrarotspektrum und der Schmelzpunkt der Verbindung stimmen mit denen einer auf andere Weise synthetisierten Probe überein. Aus den Fraktionen Nr. 20 bis 30 werden 0,84 g eines farblosen Feststoffs erhalten, der eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergibt. (Ausbeute 14 Prozent), Die Verbindung wird durch IR- und NMR-Spektren als 7-Phenoxyacetamido-3-chlor-3-methyl-cepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester identifiziert%
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IR (CHCl3); 1775 (Lactam), 1735 (Ester)
1685, 1510 (Amid), 1520,^ 1340 (NO2) NMR (CDCiUh 1,67 ppm (s3, 3-CH,)
2,73, 3,63 (ABq2, J=i4,5Hz, 2-H)
4,56 (s2, Phenoxy-CH2-)
5,30 (m3, BeHZyI-CH2-,6-H)
5,68 (ddl, J=4,5, 9,5Ηζ,7"Η)
B ei s ρ i e 1 4
4,98 g (0,01 MoI) Penicillin-V-sulfoxid-2,2,2-trichloräthylester und 1,90 g (0,01 Mol) wasserfreies Zinn(II)-Chlorid werden in 150 ml wasserfreiem Dioxan vermischt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand .mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit verdünnter Salzsäure und versetzt die Äthylacetatschicht mit 100 ml einer 5prozentigen wäßrigen Natriumhydrogenearbonatlösung sowie 10 g Aktivkohle und filtriert anschließend die unlöslichen Bestandteile ab. Die Äthylacetatschicht wird vom Filtrat abgetrennt, mit Wasser .gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird auf einer 120 g Silicagel enthaltenden Säule mit Benzol/Äthylacetat (6 : 1) chromatographiert, wobei gemäß Beispiel 1 1,37 g 7-Phenoxyacetamido-3-chlor-3-methyl-cepham-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester erhalten werden. NMR (CDCl3); δ = 1,92 ppm(s3, 3-CH3)
2,88, 3,82 (ABq2,J=15Hz, 2-H)
4,70 (s2, Phenoxy-CH2-) ■..-.·.
4,96 (s2, Ester-CH2-)
.< 5,04 (si, 4-H)
3O9843/T17O
5,45 (dl, J=4,5Hz, 6-H)
5,83 (ddl, J=4,5, 9,5Hz, 7-H)
7,00 (m5, Phenyl)
7,67 (dl, J=9,5Hz, Amido-NH) .
Beispiel 5 -
Ein Gemisch aus 3,80 g (0,01 Mol) Penicillin-V-sulfoxidmethyl- ; ester und 3,91 g (0,01 Mol) Zinn(ll)-jodid-monohydrat werden 4 Stunden in wasserfreiem Dioxan unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf filtriert man unlösliche Bestandteile vom Reaktionsgemisch ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit einer wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat gewaschen und getrocknet. Man destilliert Äthylacetat unter vermindertem Druck ab und reinigt den Rückstand durch. Säulenchromatographie an 120 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (4-: 1.)'als Eluierungsmittel. Das Eluat wird in Einzelfraktionen aufgefangen und eingeengt. Man vereinigt die Fraktionen, die eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergeben und anhand des Dünnschichtchromatogramms nur einen einzigen Bestandteil enthalten. Auf diese Weise werden 2,70 g des farblosen öligen 7-Phenoxyacetamido-3-dod-3-methyl-cepham-4-carbonsäuremethylesters erhalten (Ausbeute 55. Prozent).
Die Verbindung ergibt folgende NMR- und IR-Spektren: NMR (CDCl3); 'δ = 2,14 ppm (s3, 3-CH3)
2,72, 3,02 (ABq2, J==15Hz, 2-H) 3,75 (s3, Ester-CH3) \
3 0 9 8 4 3/1170
4,57 (s2, -CH2-)
4,87 (si, 4-H)
5,28.(dl, J=4,5Hz, 6-H) 5,63 (ddl, J^4,5, 9,5Hz,.7-H) 7,00 (m5, Phenyl) .
7,65 (dl, J=9,5, Amido-NH) IR (Film); 1773 (Lactam), 1736 (Ester) I69O, 1520cm"1 (Amid).
B, eispiel6 .
Ein Gemisch aus 1,03 g (0,002 Mol) Penicillin-V-sulfoxid-pnitrobenzylester und 0,76 g (0,002 Mol) Zinn(Il)-öodid-monohydrat wird 4 Stunden unter Rühren in 40 ml wasserfreiem Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Hierauf kühlt.man das Reaktionsgemisch ab und filtriert die.unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand an 3,0 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) adsorbiert, das am oberen Ende einer aus 30 g desselben Silicagels bestehenden Säule eingefüllt wird. Man eluiert mit Benzol/Äthylacetat (4 : 1) und fängt das Eluat in Einzelfraktionen auf. Jene Fraktionen, die nach Aussage des Dünnschichtchromatogramms einen einzigen Bestandteil enthalten und eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergeben, werden vereinigt. Aus ihnen werden 0,49 g 7-Phenoxyacetamido^-dod^-methyl-cepham^-carbonsäure-p-nitrqbenzylester als hellbraunes Pulver gewonnen (Ausbeute 39 Prozent). Elementaranalyse: C H N
C23H23N3O7 SJ;ber.: 45,18 3,63 6,87 gef.: 45,97 3,81 6,83.
Die Verbindung ergibt folgendes NMR-Spektrum:
309843/1170
NMR (CDCl3); δ = 2,13 ppm (s3, 3-CH3)
2,72, 3,06 (ABq2, J=15Hz, 2-H) 4,61 (s2, Phenoxy-CHg-) 4,94 (si, 4-H)
. 5,33 (m3, 6-H1BeHZyI-CH2-)
5,70(ddl, J=4,5, 9,5Hz, 7-H).
BeIs pi el, 7 , .
Ein Gemisch aus 0,76 g (0,002 Mol) Penicillin-V-sulfoxid-methylester* und 0,54 g (0,002 Mol) Quecksilberchlorid wird"11 Stunden in 25 ml wasserfreiem 'Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit- 30 ml Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn und destilliert das Äthylacetat unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird eluiert und durch Säulenchromatographie an 20 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (4 : 1) als Eluierdungsmittel gereinigt. Das Eluat wird in Einzelfraktionen aufgefangen, wobei jene Fraktionen, die eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergeben, vereinigt werden. Aus ihnen erhält man Ö, 20 g 7-Phenoxyacetamido-3-chlor-3-πiethyl-cepham-4-carbonsäuremethylester (Ausbeute 25 Prozent). Die Infrarot- und NMR-Spektren der Verbindung entsprechen denen der Probe aus Beispiel 1.
B e i s. ρ i e 1 8
0»76 g (0,002 Mol)-Penicillin-V-sulfoxidmethylester und 0,56 g Zinn(Il)-bromid werden 8 Stunden in 30 ml wasserfreiem Dioxan auf .90 bis 950C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Der
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erhaltene Rückstand wird an 2,0 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) adsorbiert, welches am oberen Ende einer aus 30 g desselben Silicagels bestehenden Säule eingefüllt wird. Man eluiert die Säule mit Benzol/Äthylacetat (4:1) und fängt das Eluat in Einzelfraktionen auf, von denen jeweils diejenigen vereinigt werden, die eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergeben. Es werden 0,17 g des farblosen öligen 7-Phenoxyacetamido-3-brom-3-methyl-cepham-4-carbonsäuremethylesters erhalten (Ausbeute 19 Prozent).
Beispiel 9
0,73 g (0,002 Mol) Penicillin-G-sulfoxidmethylester werden in wasserfreiem Dioxan gelöst, Hierauf versetzt man mit 0,27 g (0,002 Mol) Zinkchlorid und erhitzt die Lösung 8 Stunden auf 85 bis 90°C. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an 25 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (3 : 1) gereinigt. Das Eluat wird in Fraktionen von jeweils 10 ml aufgefangen, die eingeengt werden. Jene Fraktionen, die eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergeben,werden vereinigt und zu 0,10 g 7-Phenyl-acetamido-3-chlor-3-methyl-cepham-4-carbonsäuremethylester aufgearbeitet (Ausbeute 13 Prozent). Die NMR- und IR-Spektren stützen die angenommene Struktur:
309843/1170
NMR (CDCl3); δ = 1,66 ppm (s3, 3-CH3)
2,72, 3,61 (ABq2, J=i4,5Hz, 2-H) 3,65 (s2, BeHZyI-CH2-)
3,79 (s3, Ester-CH3)
4,72 (si, 4-H)
5, 27 (dl, J=4,5Hz, 6-H) .
5,63 (ddl, J*4,5, 9Hz, 7-H) 6,79 (dlj J=9Hz, Amdio-NH) 7,45 (s5, Phenyl)
. IR(FiIm); 1775 (Lactam) 1740 (Ester)
1660, .1527 (Amid)
B e i s ρ i e 1 10
ml Dioxan werden mit 0,73 g (0,002 MoI) Pehicillin-G-sulfoxid-methylester und 0,78 g Zinn(ir)-jodid-mondhydrat versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf abgekühlt und filtriert. Der beim Einengen des Filtrats unter . vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gemäß Beispiel 9 gereinigt. Die eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergebenden Fraktionen werden vereinigt; sie ergeben 0,09 g 7-Phenylacetamido-3-dod-3-niethylcepham-4-carbonsäuremethylester als hellbraunes Öl. Die HMR-Spektren stützen die angenommene Struktur:
NMR (CDCl3)r δ = 2,14 ppm (s3, 3-CH^)
2,66, 3,04 (ABq2, J=15Hz, 2-H)
3,78 (s3, Ester-CH3)
3,69 (s2, Benzyl-CH2-)
- 4,82 (si, 4-H) .■-.-.;
30 98 43/1170
5,27 (dl, J=4,5Hz, 6-H) , 5,59 (ddl, J=4,5, 9,5Hz, 7-H) 6,84 (dl, J=9,5Hz, Amido-NH) 7,41 (s5, Phenyl)
B e i s ρ i e 1 11
470 mg 7-Phenoxyacetamido-3-chlor-3~methyl-cepham-4-carbonsäurep-nitrobenzylester werden in 30 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 470 mg 5prozentigem Palladium-auf-Holzkohle versetzt und 19 Stunden in einem Wasserstoffstrom gerührt. Hierauf filtriert man den Katalysator vom Reaktionsgemisch ab und extrahiert das Filtrat mit 50 ml einer 2prozentigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösungj. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und durch -Zusatz von verdünnter Salzsäure auf p™ 2 gebracht. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Auf diese Weise werden 179 mg 7-Phenoxyacetamido-3-chlor-3-raethyl-cepham-4-carbonsäure als farbloses Pulver erhalten (Ausbeute 15 Prozent). Die NMR-Spektren stützen die angenommene Struktur: NMR (CDCl3); δ = 1,80 ppm (s3, 3-CH3)
2,73, 3,70 (ABq2, J=15Hz, 2-H)
4,60 (s2, Phenoxy-CH2-)
4,75 (si, 4-H)
5,34 (dl, J=4,5Hz, 6-H) • 5,66 (ddl, J=4,5,9hz, 6-H)
7,01 (m5, Phenyl)
,^,62 (dl, J=9Hz, Amido-NH)
9,74 (si, COOH)
309843/1170
■; Beispiel 12
510 mg 7-Phenoxyacetamido-3-chlor-3~methyl-cepham-4-carbonsäure~ 2,2,2-trichloräthylester werden in 10 ml Eisessig gelöst und unter Eiskühlung mit 0,65 g Zinkstaub versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei dieser Temperatur, filtriert hierauf die unlöslichen Bestandteile ab und extrahiert das FiI-trat mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit 5prozentiger Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 2prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, durch Zusatz einiger Tropfen verdünnter Salzsäure auf pH 2 gebracht und hierauf nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 123 mg eines farblosen Pulvers erhalten werden, dessen NMR-Spektrum mit dem der Probe aus Beispiel 1 übereinstimmt.
- Beispi.el 13
530 mg T-Phenoxyacetamido-S-chlQr^-methyl-cepham-A—carbonsäuremethylester werden in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöst und mit 200 mg Triäthylamin versetzt. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt, hierauf abgekühlt und von unlöslichem Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiiert, wobei 391 mg 7-Phenoxyacetamido-3-inethyl-A -cephem-4-carbonsäuremethylester als farblose Nadeln erhalten werden (Ausbeute 81 Prozent). Der Schmelzpunkt sowie die IR- und NMR-Spektren der Verbindung stimmen mit denen der auf andere Weise hergestellten Verbindung
30 984 3/1170
und der in Beispiel 1 erhaltenen Probe überein. NMR (GDCl3); δ = 2,12 ppm (s3, 3-CH3)
3,16, 3,48 (ABq2 J=18Hz, 2-H)
3,80 (s3, Ester-CH3)
4,52 (s2, Phenoxy-CHg-)
4,97 (dl, J=4,5Hz, 6-H)
5,80 (ddl J=4,5, 9Hz, 7-H)
6,84 - 7,45 (m6, Phenyl und Amido-NH).
309843/1170

Claims (1)

  1. Pat en t an s ρ r ü c h e
    y-Acylamido^-halogen^-methyl-cepham-^carbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I *
    R-1OONH
    I ο COOR
    1 ' 2
    in der R eine Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder 2,2,'2-Trichloräthylgruppe oder einen Alkylrest darstellt und X ein Halogenatom ist.
    2. Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham-4-carbonsäureestern der allgemeinen Formel I
    1
    R^CONHj j
    I UCE3
    (ι)
    COOR2
    in der R eine Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe bedeutet, R eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder Trichloräthylgruppe oder einen Alkylrest darstellt und X ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Penicillinsulfoxidester der allgemeinen Formel III
    , RACONH-
    CH
    3098 43/1 1.70
    7318852
    1 2
    in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Metallhalogenid der allgemeinen Formel IV umsetzt
    MXn (IV)
    in der M ein Metallatom, X ein Halogenatom und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.-
    3. Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel II
    R1CONH
    ' (II)
    COOH
    in der R eine Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe und X ein Halo genatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Penicillinsulf oxidester der allgemeinen Formel III1
    R1CONH
    -COOR'
    (III1)
    1 3
    in der R die vorstehende Bedeutung hat und R^ eine Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe darstellt, mit einem Metallhalogenid der allgemeinen Formel IV umsetzt
    MXn (IV)
    in der M, X und η die in Anspruch 2 genannte Bedeutung haben, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II'
    3 0 9 8 4 3/1 170
    ?318852
    COOR '
    1 "3S
    in der R , R- und X die vorstehende Bedeutung haben, in einer reduzierenden Atmosphäre zersetzt,
    A. Verfahren zur Herstellung von DesacetQxyoephalospqran> säure-Verbindungen der allgemeinen Formel V
    ■ R1CONH-
    COOR
    CH.
    3 (V)
    in der R eine Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe bedeutet und
    2
    R eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe oder einen Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 7-'Acylamido-3-halogen-3~raethyl-cepham-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel II1 . ' ^ R1CONH
    COOR3
    13 '
    in der R , R und X die in Anspruch 3 genannte Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallcarbonat und/oder einer organischen Base umsetzt. *-."-.
    3 0 9 8 4 3/1170
    7318852
    5. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an T-Acylamido-^-halogen-S-methyl-cepham-^carbonsäure-Verbindungen nach Anspruch 1 sowie gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
    309843/1170
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