DE2747364A1 - Verfahren zur herstellung von 1- eckige klammer auf alpha(carboxy-4 -geschuetztes-hydroxybenzyl eckige klammer zu -3-acylaminoazetidin-2-on-estern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1- eckige klammer auf alpha(carboxy-4 -geschuetztes-hydroxybenzyl eckige klammer zu -3-acylaminoazetidin-2-on-estern

Info

Publication number
DE2747364A1
DE2747364A1 DE19772747364 DE2747364A DE2747364A1 DE 2747364 A1 DE2747364 A1 DE 2747364A1 DE 19772747364 DE19772747364 DE 19772747364 DE 2747364 A DE2747364 A DE 2747364A DE 2747364 A1 DE2747364 A1 DE 2747364A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
alpha
benzyl
phenyl
tin hydride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772747364
Other languages
English (en)
Inventor
Robin David Grey Cooper
Gary Allen Koppel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE2747364A1 publication Critical patent/DE2747364A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

PFENNING-MAAS MEINIQ - LEMKE - SPOTT SCHLEIGSHEIMERSTH. 299
•000 MÜNCHEN 40
X-4644
Eli Lilly and Company/ Indianapolis, Indiana V. St. A.
Verfahren zur Herstellung von 1-/alpha(Carboxy)-4-geschützteshydroxybenzyl/-3-acylaminoazetidin-2-on-estern
809819/0655
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-/alpha-(Carboxy)-4-geschütztes-hydroxybenzyl/-3-acylaminoazetidin-2-on-estern, die sich als Zwischenprodukte zur Herstellung des Antibiotikums FR 1923 eignen, das darin besteht, daß man einen 3-Acylamino-4-(2-oxaalkylthio)azetidin-2-on-ester mit Sulfurylchlorid umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung dann mit einem Organozinnhydrid, wie Tri (n-butyl)-zinnhydrid, reduziert.
Die Erfindung bezieht sich auf ein chemisches Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die sich für die Bildung des Kerns des Antibiotikums FR 1923 verwenden lassen. Dieser Kern hat folgende Strukturformel:
H2N-
i fo-CH-< V-OH
COOH
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte können N-deacyliert werden, wodurch man zum Kern FR 1923 gelangt. Durch Reacylierung des 3-Acylrests von FR 1923, Abspalten der Amino- und Hydroxyschutzgruppen und Entesterung erhält man FR 1923.
Das Antibiotikum FR 1923 wird in BE-PS 830 934 beschrieben, und seine Isolierung und Charakterisierung werden von H. Aoki et al. in 15th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Abstract No. 97, September 1975, angegeben. Das Antibiotikum hat folgende Strukturformel:
O H
D / XcC-N-i-t /.—V
HOOC-CH-CH2-CH2-O-* ^«"Jj u N T~\ D f ^._0H
1 COOH
OH
809819/0655
Das Antibiotikum FR 1923 läßt sich durch Züchten von Nocardia uniformis var. Tsuyamanensis ATCC 21806 nach dem in US-PS 3 923 977 beschriebenen Verfahren herstellen.
Das Antibiotikum FR 1923 der oben genannten Strukturformel stellt ein 2-Azetidinon dar, das in Stellung 1 durch eine alpha-Carboxy-4-hydroxybenzylgruppe mit D-Konfiguration und in Stellung 3 durch eine 2-/4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)-phenyl_/-2-hydroxyiminoacetamidogruppe substituiert ist. Bei der letztgenannten Gruppe hat das Kohlenstoffatom, das die Amino- und Carboxygruppen trägt, die D-Konfiguration, während die Hydroxyiminogruppe (Oxim) entweder· syn- oder anti-Konfiguration haben kann, und vorzugsweise die syn-Konfiguration hat.
In DE-OS 26 15 621 wird ein Verfahren zur Herstellung von 3-Acylaminoazetidinonen durch Reduktion eines 3-Acylamino-4-oxaalkylthioazetidins mit Raney-Nickel beschrieben. Dieses Verfahren ist nicht in allen Fällen geeignet, da die Carboxyl- und Hydroxylschutzgruppen, die im Ausgangsmaterial vorhanden sein können, zu Störungen führen können.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein stereospezifisches Verfahren zur Herstellung von 1-/alpha-(Carboxy)-4-geschützteshydroxybenzyl./-3-acylaminoazetidin-2-on-estern der Formel
0 H
Il I
COORi
809819/0655
R für C1-C3-AlKyI, Phenyl oder Benzyl steht,
R1 Methyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl oder 2,2,2-Trichlorethyl bedeutet und
R2 Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder Diphenylmethyl ist,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3-Acylamino-4-(oxaalkylthio)-azetidin-2-on der Formel
0 H
Il ι
R-C-N-
COORi
S X-OR2 (2) I V=·
worin R, R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R., entweder für eine 2-Oxapropylgruppe der Formel
O
-CH2-C-CH3
oder für eine 2-Oxapentylgruppe der Formel
-CH-C-CH0-CH-CH.,
steht, mit Sulfurylchlorid in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -25 0C und 10 0C zur entsprechenden 4-Chlorverbindung der Formel
809819/0655
O H Il I
R-C-N-t—
I t-CH—< >-0R2 Ο)
I t-CH< >
COOR1
umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsproduktgemisch dann unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 65 und 95 0C mit einem Überschuß eines Zinnhydrids der Formel
R4
R5-Sn-H (4)
!
Re
worin R-, R_ und R6 unabhängig voneinander C1-C4-AIkYl, Phenyl oder durch Methyl oder Chlor substituiertes Phenyl bedeuten, sowie mit Azobisisobuttersäurenitril in einer zum Zinnhydrid äquimolaren Menge umsetzt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird die Isomerenkonfiguration des verwendeten Ausgangsmaterials auch bei den Endprodukten beibehalten. Zur Herstellung des D- oder L-Isomers geht man daher vom D- oder L-Isomer des jeweiligen 3-Acylamino-4-(oxaalkylthio)azetidinons aus. Die D-Konfiguration wird bevorzugt, und das erfindungsgemäße Verfahren wird daher unter Verwendung dieser Konfiguration als Beispiel beschrieben. Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt. Man setzt eine 2,2-Dialkyl-3-acylthiazolidin-4-carbonsäure mit L-Konfiguration mit einem Ester eines 4-Geschütztes-hydroxy-D-phenylglycins zum entsprechenden Amid der Formel (5) nach folgendem Reaktionsschema um:
809819/0655
HzN-C-·' COORi*
•-O-R2
R-C-I
V-ORa
(5)
Die einzelnen Substituenten in obigen Formeln haben folgende Bedeutungen:
R = Phenyl, Cj-C-j-Alkyl oder Benzyl, R' = Methyl oder Ethyl,
R1 = Methyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Diphenylmethyl,
R_ = Benzyl, Diphenylmethyl oder 4-Methoxybenzyl.
Die zur Herstellung der obigen Amide der Formel (5) verwendeten 2,2-Dialkyl-3-acylthiazolidin-4-carbonsäuren lassen sich bilden, indem man L-Cystein mit entweder Aceton oder Diethylketon umsetzt, wodurch man entweder die 2,2-Dimethyl- oder die 2,2-Diethylthiazolidin-4-carbonsäure erhält. Zur Durchführung dieser Reaktion erhitzt man die Aminosäure mit
809819/0655
AO
dem gewünschten Keton unter Rückflußtemperatur. Das Keton wird am besten auch gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet. Nach beendeter Umsetzung konzentriert man das Reaktionsgemisch durch Verdampfen des überschüssigen Ketons, wobei aus dem dabei erhaltenen Konzentrat nach Abkühlen die gewünschte Thiazolidin-4-carbonsäure ausfällt.
Im Anschluß daran acyliert man die 2,2-Dimethylthiazolidincarbonsäure oder die 2,2-Diethylthiazolidincarbonsäure mit einem Acylchlorid der Formel
R-C-Cl
wodurch man das entsprechende 3-Acylderivat erhält. Die Acylierung wird vorzugsweise in trockenem Aceton unter Verwendung der stöchiometrisch erforderlichen Menge Acylhalogenid in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors durchgeführt. Bevorzugte Halogenwasserstoffakzeptoren sind die Alkylenoxide, wie Propylenoxid oder Butylenoxid. Einzelbeispiele für Acylchloride, die sich zur Acylierung der Thiazolidincarbonsäure verwenden lassen, sind Benzoylchlorid, Phenylacetylchlorid oder Acetylchlorid.
Die Herstellung des Amids der Formel (5) wird durchgeführt, indem man den aktiven Ester der mit 1-Hydroxybenzotriazol gebildeten Thiazolidin-4-carbonsäure mit dem veresterten und hydroxygeschützten Phenylglycin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt.
Das Thiazolidinamid der Formel (5) wird nach folgendem Reaktionsschema in das cyclische Thiazolidinazetidinon der Formel (8) überführt:
809819/0655
(5)
Bezoylperoxid
(6) HCI \ R-C-
C=O '(
NH
COOR1
KF
C=O
NH
0 Il
■•o-qpf
COORi
(7)
Na(H) \ 0
Il
R-C-t 		,H -%
γ—LIr _#/
)0Ri
809819/0655
-X-
Wie aus obigem Reaktionsschema hervorgeht, wird das Thiazolidinamid der Formel (5) durch Umsetzen mit Benzoylperoxid zuerst in das 5-alpha-Benzoatderivat der Formel (6) umgewandelt. Diese Reaktion wird durch Erhitzen des Amids in einem inerten Lösungsmittel mit Benzoylperoxid durchgeführt. Als Lösungsmittel hierzu eignen sich beispielsweise die Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder die chlorierten Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform. Es wird mit einem Überschuß an Benzoylperoxid gearbeitet, wobei dieser Überschuß vorzugsweise etwa 2 bis 4 Mol beträgt.
Das 5-alpha-Benzoat der Formel (6), das sich chromatographisch über Silicagel reinigen und vom nichtumgesetzten Ausgangsmaterial abtrennen läßt, setzt man dann mit Chlorwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa -20 0C und etwa 5 0C um, wodurch man das entsprechende 5-alpha-Chlorthiazolidinamid der Formel (7) erhält. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Chlorkohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, durchgeführt, und der Fortgang der Reaktion läßt sich dünnschichtchromatographisch verfolgen.
Durch Behandeln der 5-alpha-Chlorverbindung (7) unter wasserfreien Bedingungen mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder 1 ,S-Diazabicyclo/S.^O/undec-S-en (DBU), kommt es unter Cyclisierung zur Bildung des bicyclischen Thiazolidinazetidinons der Formel (8).
Die Cyclisierung zur Bildung der Verbindung der Formel (8) wird bei Temperaturen zwischen etwa 0 0C und 30 0C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Auch hier eignen sich als Lösungsmittel wiederum die bereits bei obigen Reaktionen erwähnten Lösungsmittel, beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dimethylformamid und Methylenchlorid, oder Trichlorethan. Das bei dieser Cyclisierung erhaltene Produkt
809819/0655
der Formel (8) wird vor seiner Verwendung bei den nachfolgenden Reaktionen am besten chromatographisch über Silicagel gereinigt. Für diese Reinigung der Verbindung der Formel (8) bedient man sich als geeignetem chromatographischen System zweckmäßigerweise einer Gradientenelution unter Verwendung eines Gradienten aus Benzol und Benzolethylacetat (7:3, Volumen: Volumen) .
Während der oben beschriebenen Cyclisierungsreaktion erfährt das Asymmetriezentrum, das ursprünglich die D-Konfiguration hat, (durch Bildung des Amids mit dem D-Phenylglycin) eine gewisse Inversion zur L-Konfiguration. Das gewünschte D-Isomer läßt sich durch fraktionierte Kristallisation vom L-Isomer abtrennen. Aus einer Lösung des Isomerengemisches in Ethylacetat scheiden sich beim Abkühlen und Stehenlassen beispielsweise zuerst Kristalle des weniger löslichen D-Isomer s ab, und durch Verdünnen des Filtrats mit Petrolether erhält man schließlich einen kristallinen Niederschlag des L-Isomers.
Andererseits hat sich gezeigt, daß die Verbindung der Formel (8) in feuchtem Pyridin eine Isomerisierung erfährt, wobei sich das D-Isorner aus diesem feuchten Pyridin auskristallisieren läßt. Hierzu löst man das Cyclisierungsprodukt der Formel (8), bei dem es sich um ein Gemisch aus dem D-Isomer und dem L-Isomer handelt, bei etwa Raumtemperatur in feuchtem Pyridin, worauf beim Stehenlassen das D-Isomer ausfällt.
Die Verbindung der Formel (8) wird der Einfachheit halber im folgenden als ein Thiazolidinazetidinonderivat bezeichnet. Die Verbindungen der Formel (8) werden exakt als 2-Acyl-3,3-dialkyl-7-oxo-alpha-/4-(geschütztes-hydroxy)phenyl/-4- thia-2,6-diazabicyclo/3.2.O/heptan-6-essigsäureester bezeichnet.
Das Thiazolidinazetidinon mit D-Konfiguration wird mit einer Persäure zum entsprechenden SuIfoxid oxidiert, und aus letzterer
809819/0655
ergibt sich über eine säurekatalysierte Umlagerung das ringgeöffnete substituierte Azetidinon der Formel (2). Diese Umsetzung zeigt folgendes Reaktionsschema:
(8)
Persäure \
(9)
H+ \
COORi
(9)
(2)
Bei obigem Reaktionsschema haben die Substituenten R, R1, R1 und R2 die bereits angegebenen Bedeutungen, und der Substituent R, steht entweder für eine 2-Oxapropylgruppe der Formel (a) oder für eine 2-Oxapentylgruppe der Formel (b).
809819/0655
Il -CHz-C-CH3
(a)
O Il
-CH-C-CH2CH3
CHa
(b)
Durch Umsetzen des Thiazolidinazetidinons der Formel (8) mit einer Persäure in einem inerten Lösungsmittel gelangt man zum entsprechenden SuIfoxid der Formel (9). Beispiele für Persäuren, die sich für diese Oxidation eignen, sind Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure. Die Umsetzung wird am besten in der Kälte durchgeführt, beispielsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 0C und 15 0C. Am besten wird mit einem Persäureüberschuß gearbeitet. Die Reaktion wird in einem nichtoxidierbaren Lösungsmittel durchgeführt, und hierzu eignen sich beispielsweise Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Trichlorethan oder Tetrachlorethan.
Das bei der oben beschriebenen Oxidation erhaltene Sulfoxid erhitzt man in einem hochpolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines sauren Katalysators und von Wasser auf Temperaturen zwischen etwa 80 und 120 0C, wodurch es unter Umlagerung zur Bildung einer Verbindung der Formel (2) kommt. Für diese Umlagerung verwendbare saure Katalysatoren sind beispielsweise die Niederalkyl- oder Ary!sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird am besten in einem hochpolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylacetamid mit einem Colösungsmittel, wie einem aromatischen
809819/0655
-JMT-
Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Die Reaktion läßt sich dünnschichtchromatographisch verfolgen, wobei man bei unvollständig verlaufender Reaktion das Ausgangsmaterial chromatographisch vom Umlagerungsprodukt der Formel (2) abtrennen kann.
Steht der Substituent R1 in dem als Ausgangsmaterial verwendeten SuIfoxid der Formel (9) für Ethyl, dann bedeutet der Substitunt R- im Umlagerungsprodukt der Formel (2) die oben angegebene 2-Oxapentylgruppe (b). Ist der Substituent R' beim SuIfoxid Methyl, dann steht R_ beim Umlagerungsprodukt für die oben angegebene 2-Oxapropylgruppe (a).
Die Verbindungen der Formel (2) sind Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren und werden exakt als Ester der 1-Azetidinessigsäure bezeichnet. Die Verbindung der Formel (2), bei der R Phenyl bedeutet, R1 und R2 jeweils Benzyl sind und R^ für die 2-0xapropylgruppe steht, die der oben angegebenen Formel (a) entspricht, bezeichnet man als 3-(Benzoylamino)-2-OXO-4-/(2-oxapropyl)-thio/alpha-/4- (benzyloxy)phenyl/-1-azetidinessigsäurebenzylester.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren setzt man die Verbindung der oben genannten Formel (2) in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -25 0C und 10 0C mit überschüssigem Sulfurylchlorid um, wodurch es unter Verlagerung der 4-(2-Oxaalkylthio)gruppe der Formel -SR3 zur Bildung des in Stellung durch Chlor substituierten Azetidinons kommt. Unter den sauren Bedingungen der Verlagerungsreaktion wird der 4-Chlorsubtituent anscheinend jedoch auch selbst in gewissem Ausmaß durch eine intramolekulare Cyclisierungsrekation an der Carbonylfunktion des 3-Acylrests unter Bildung eines Oxazolinazetidinons der Formel
809819/0655
(10)
umgelagert.
Das NMR-Spektrum des Reaktionsproduktgemisches scheint ein Gemisch zu stützen, das sowohl das Oxazolinazetidinon der obigen Formel als auch das gewünschte 4-Chlorazetidinon der Formel
0 H Il I R-C-N-f 1 .__.
iiCH—( VoRa (3)
COORi
enthält. Die anhand des Reaktionsproduktsgemisches erhaltenen Spektraldaten reichen jedoch nicht aus, um auf die genaue Art des Reaktionsproduktgemisches zu schließen.
Das in obiger Weise erhaltene Reaktionsproduktgemisch reduziert man mit einem Trialkyl- oder Triarylzinnhydrid oder einem gemischten Alkylarylzinnhydrid der Formel
R4 1
Rs-Sn-H (4) I
Re
809819/0655
worin R4, R,- und R- unabhängig voneinander Cj-C.-Alkyl, Phenyl oder durch Methyl oder Chlor substituiertes Phenyl bedeuten.
Zur Durchführung der obigen Umsetzung arbeitet man mit einem Oberschuß an Zinnhydrid, beispielsweise einem 2-molaren Oberschuß, in Gegenwart einer äquivalenten Menge Azobisisobuttersäurenitril. Das Azobisisobuttersäurenitril wird exakt als 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) bezeichnet und hat die Formel
(CH3)2-C-N=N-C-(CH3) CN CN
Die Umsetzung wird in einem inerten aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel durchgeführt, wie Benzol, Toluol oder einem Xylol. Es wird vorzugsweise in inerter Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, unter Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 65 bis 95 0C gearbeitet. Das dabei anfallende Zinnhydridreduktionsprodukt hat die Formel
0 H
Il I
COOR1
(D
worin R, R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
809819/0655
Einzelbeispiele für Zinnhydride der obigen Formel sind Tri(nbutyl)zinnhydrid, Tri(n-propyl)zinnhydrid, Trimethylzinnhydrid, Triphenylzinnhydrid, Tri(p-toIyI)zinnhydrid und die gemischten Alkylarylzinnhydride, wie Di(n-butyl)phenylzinnhydrid, Dimethylethylzinnhydrid oder DiphenylmethyIzinnhydrid.
Das erfindungsgemäß bevorzugte Zinnhydrid ist Tri(n-butyl)-zinnhydrid, und als Lösungsmittel wird Toluol bevorzugt.
Das als Reduktionsprodukt erhaltene 3-Acylaminoazetidin-2-on der Formel (1) wird aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfen des Gemisches gewonnen, wodurch man zu einem trockenen rohen Rückstand des Produkts gelangt, den man am besten chromatographisch über Silicagel reinigt.
Bei den Verbindungen der obigen Formel (1) hat die 3-Acylaminogruppe vorzugsweise die ß-Konfiguration, während der das Asymmetriazentrum tragende Substituent in Stellung 1 vorzugsweise in D-Konfiguration vorliegt.
Einzelbeispiele für Verbindungen der Formel (1) sind folgende:
1-/alpha-(Benzyloxycarbonyl)-4-benzyloxybenzyjL/-3-benzamidoazetidin-2-on,
1-/alpha-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-4-p-methoxybenzyloxybenzy]y-3-acetamidoazetidin-2-on,
1 -/alpha- (Diphenylmethyloxycarbonyl) -4-benzyloxybenzyV-3-acetamidoazetidin-2-on,
1 -/alpha- (Benzyloxycarbonyl) -4-benzyloxybenzy_l/-3-phenylacetamidoazetidin-2-on,
809819/0655
1 -/alpha- (4-Methoxybenzyloxycarbonyl) -4-benzyloxybenzyjL/-3-benzamidoazetidin-2-on,
1-/alpha-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-4-diphenylmethoxybenzyl/-3-benzamidoazetidin-2-on und
"!-/alpha- (Methoxycarbonyl) -^-p-methoxybenzyloxybenzyiV-S-phenylacetamidoazetidin-2-on,
sowie entsprechende Ester, bei denen R. für p-Methoxybenzyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Diphenylmethyl steht und R_ Benzyl, Diphenylmethyl oder 4-Methoxybenzyl bedeutet.
Das obige Produkt läßt sich N-deacylieren, wodurch man zum veresterten und hydroxygeschützten Derivat des Kerns von FR 1923 der folgenden Strukturformel
Τ~~Γ /
\ lV-CH-*(
ΗβΝΤ~~Γ
V-CH-*(
COORi
(H)
worin R1 und R? die oben bereits angegebenen Bedeutungen haben, gelangt.
Die N-Deacylierung wird in für die N-Deacylierung von 7-Acylaminocephalosporinverbindungen bekannter Weise durchgeführt. Hierzu setzt man beispielsweise eine Verbindung der Formel (1), worin R, R1 und R0 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bei Temperaturen von etwa O 0C bis 65 0C in wasserfreiem Benzol mit überschüssigem Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin um, wodurch man eine Lösung des Iminochlorids der 3-Acylamidogruppe erhält. Das Iminochlorid wird dann mit Methyl-
809819/0655
27A7364
alkohol behandelt, wodurch das Iminochlorid in den entsprechenden Iminoether überführt wird. Durch Hydrolysieren dieses Ethers mit Wasser gelangt man schließlich zu der 3-Aminokernverbindung.
Die Kernverbindung der Formel (11) läßt sich mit einem aminogeschützten Ester von 4-(D-3-Amino-3-carboxypropoxv)phenylglykolsäure oder dem Oxim hiervon acylieren, wodurch man den Vorläufer des Antibiotikums FR 1923 erhält, bei dem die Amino-, Hydroxy- und Carboxygruppen geschützt sind. Diese Acylierung läuft nach folgendem Reaktionsschema ab:
0
11 \
z-CHs-O-·: ,«-C-C-
(11) + R -O-C-CH-CHz-CHz-O-^ >-C-OOH I \ / Il
ζ ι
R"
(12)
0 OH
R -O-C-CH-CHa-CHü-O-·^ /•-C-C-N
COORi (13)
809819/0655
ZZ
Der Substituent R_ steht dabei für eine unter sauren Bedingungen leicht entfernbare Carbonsäureschutzgruppe, wie Diphenylmethyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl oder Phthalimidomethyl. Der Substituent R1' bedeutet eine Aminoschutzgruppe, wie t-Butyloxycarbonyl. Der Substituent Z steht für Sauerstoff oder die Gruppe -N=OZ1, worin Z1 Wasserstoff oder eine Oximschutzgruppe ist, wie beispielsweise p-Methoxybenzyl. Die Substituenten R1 oder R2 haben die oben bereits genannten Bedeutungen.
Die Acylierung der Verbindung (11) unter Bildung des Vorläufers für FR 1923 läßt sich nach Methoden erreichen, wie sie für Acylierverfahren üblich sind, beispielsweise durch Kuppeln der Glyoxylsäure mit der freien 3ß-Aminokernverbindung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, oder durch Bilden eines gemischten Anhydrids der Glyoxylsäure und Umsetzen dieses Anhydrids mit der 3ß-Aminokernverbindung in Gegenwart von Triethylamin.
Das erstgenannte Verfahren wird zur Acylierung bevorzugt, nämlich eine Kondensation der Glyoxylsäure mit dem Aminkern unter Verwendung eines Kondensationsmittels.
Falls der Substituent Z bei dem Acylierungsprodukt der Formel (13) für Sauerstoff steht, dann wandelt man die alpha-Ketosäure in das Oxim um, indem man erstere in einem inerten wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt. Auf diese Weise gelangt man zu einem veresterten und aminogeschützten FR 1923. Nach Bildung des Oxims entfernt man die Estergruppen R^ und R.J , die Aminoschutzgruppe R1 ' sowie die Hydroxylchutzgruppe R2, wodurch das Antibiotikum FR 1923 entsteht.
809819/0655
Die Herstellung der aminogeschützten und veresterten Phenylglyoxylsäure der Formel (12) wird wie folgt durchgeführt. Ein aminogeschütztes Salz von D-Methionin der Formel
0 H
Il I
M-O-C-C-CH2-CH2-S-CH3 ,
NH
R"
beispielsweise ein Salz, bei dem M für Dicyclohexylammonium steht und R1' die oben angegebene Bedeutung hat, wird in den Trimethylsilylester umgewandelt und am Schwefelatom mit einem Alkyl- oder Benzyljodid, wie Methyljodid, alkyliert. Das dabei erhaltene Alkylsulfoniumjodid der Formel
0 H
Il I + I~ (CHa)3S1-O-C-C-CH2-CH2-S-CH3
I I
NH CH3
R"
setzt man dann in einem inerten Lösungsmitell mit Kalium-t-butoxid um, wodurch man zum cyclischen amingeschützten D-Homoserinlacton der Formel
R' '-N-V b
Il
O
809819/0655
gelangt. Dieses Lacton wird dann mit Alkalihydroxid hydrolysiert, wodurch das aminogeschützte D-Homoserinalkalisalz der Formel
H H I I
R "-N-C-CHa-CHz-OH I COOM'
worin M1 Natrium oder Kalium bedeutet, entsteht, das man anschließend, beispielsweise mit Diphenylmethylbromid, verestert. Sodann kuppelt man das veresterte D-Homoserin mit einem 4-Hydroxyphenylglyoxylsäureester, beispielsweise dem p-Nitrobenzylester, oder das Oxim hiervon in Gegenwart eines Trialkyl- oder Triallylphosphins, vorzugsweise Triphenylphosphin, und von Diethylazodicarboxylat unter Bildung des aminogeschützten Diesters der Formel
OH Z
™, OU r, J1 ^e-r-rnO-CHz-· ,»-ΝΟζ
NH I R' '
Im Anschluß daran wird die p-Nitrobenzylastergruppe durch Reduktion selektiv entestert, wobei die andere Estergruppe R_, die aus säurelabilen Estergruppen ausgewählt wird/ praktisch intakt bleibt. Hierzu entfernt man beispielsweise die p-Nitrobenzylestergruppe durch Reduktion mit Natriumsulfid,
809819/0655
und unter diesen Reduktionsbedingungen bleibt die säureempfindliche Estergruppe R7, beispielsweise die Diphenylmethylgruppe, unbeeinflußt. Das bei dieser selektiven Entesterung erhaltene Produkt, nämlich die Pheny!glyoxylsäure, hat die Formel
OH 0
Il I .·-·. II
-0-C-C-CHz-CHz-O-* ^-C-COOH I V=.'
R -O-C-C-CHz-CHz-O-^ ^-C-COOH (12)
NH
R"
Das epimerisierte Thiazolidinazetidinon der Formel (8) läßt sich zur Herstellung der Ausgangsmaterialien und des Produkts der obigen Formel (1) verwenden, das man in Form eines Gemisches aus D- und L-Isomeren erhält. Nach der N-Deacylierung und der Acylierung der aminogeschützten und veresterten FR 1923 Seitenkette in der oben beschriebenen Weise gelangt man zu dem Antibiotikum FR 1923 in Form eines Gemisches aus den D- und L-Isomeren.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden bestimmte Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte bevorzugt. Bei obigen Formeln bedeutet so beispielsweise R vorzugsweise Phenyl, während R1 Methyl darstellt und die Substituenten R1 und R, vorzugsweise Benzyl sind.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
809819/0655
Herstellungsverfahren 1 3-Benzoyl-2,2-dimethyl-4-thiazolidincarbonsäure
Eine Aufschlämmung von 100 g L-Cystein in 2 1 trockenem Aceton erhitzt man etwa 17 Stunden auf Rückflußtemperatur. Sodann
läßt man das Reaktionsgemisch auf etwa 30 °C abkühlen, filtriert das nichtumgesetzte Cystein ab und kristallisiert die als
Reaktionsprodukt erhaltene 2,2-Dimethyl-4-thiazolidincarbonsäure aus dem Filtrat aus. Durch aufeinanderfolgendes Filtrieren erhält man drei Produktausbeuten. Insgesamt gelangt man so zu 83 g Produkt.
Eine Suspension von 16 g (100 mM) des obigen Produkts in 300 ml trockenem Aceton wird mit 21 ml Propylenoxid versetzt. Unter
kräftigem Rühren gibt man anschließend tropfenweise 11,6 ml
(100 mM) Benzoylchlorid zu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt langsam von etwa 25 auf etwa 33 0C. Nach 1 Stunde ist das gesamte Thiazolidin in Lösung gegangen, und die Reaktionslösung beginnt sich abzukühlen. Sobald die Reaktionslösung eine Temperatur von 30 0C erreicht hat, dampft man sie zu einem weichen festen Rückstand ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, und die Lösung verdünnt man zur Auskristallisierung des Produkts mit Hexan. Die dabei als Produkt erhaltene 3-Benzoyl-2,2-dimethyl-4-thiazolidincarbonsäure wird abfiltriert und getrocknet. Das getrocknete Produkt wiegt 18,7 g.
Herstellungsverfahren 2
3-Benzamido-2-oxo-4-/(2-oxapropyl)thio/-alpha-(4-benzyloxyphenyl)-
1-azetidinessigsäurebenzylester
Eine Lösung von 48 g (181 mM) 3-Benzoyl-2,2-dimethyl-4-thiazolidincarbonsäure, hergestellt nach dem im Herstellungsverfahren 1 beschriebenen Verfahren, in 1,5 1 Tetrahydrofuran versetzt man
8098 19/0655
zuerst rait 27,8 g (181 mM) 1-Hydroxybenzotriazol und anschliessend mit 37,4 g (181 mM) Dicyclohexylcarbodiimid. Das Gemisch wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch die Ausfällung von Dicyclohexylharnstoff entsteht aus dem Reaktionsgemisch eine dicke Aufschlämmung. Die Aufschlämmung versetzt man mit 63 g (181 mM) Benzyl-D-4-benzyloxyphenylglycinat und rührt das Ganze dann etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur. Sodann filtriert man den Dicyclohexylharnstoff vom Reaktionsgemisch ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und löst den Rückstand in Ethylacetat. Die so erhaltene Lösung wird der Reihe nach mit 5-prozentiger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich erneut mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 107 g (99 % Ausbeute) N-^Benzyl-alpha-(D-4-benzyloxyphenyl)acetat/-3-benzoyl-2,2-dimethyl-4-thiazolidincarboxamid gelangt.
Der obige Thiazolidincarboxamidester (107g, 0,18 M) wird in 4 1 Benzol gelöst, und die Lösung versetzt man mit 175 g (0,72 M) Benzoylperoxid. Die Lösung wird dann 4,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und schließlich auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch gießt man auf eine mit Silicagel gefüllte Säule und eluiert die Säule mit Benzol. Aus der Säule kommt zuerst überschüssiges Benzoylperoxid und nach weiterer Elution mit Benzol das gewünschte Produkt. Durch nachfolgendes Eindampfen des anfallenden Eluats unter vermindertem Druck gelangt man zu N-/Benzyl-alpha-(D-4-benzyloxyphenyl)acetat/-3-benzoyl-2,2-dimethyl-4-thiazolidincarboxamid-5alpha-benzoat in Form eines Öls. Durch Behandeln dieses Öls mit Diethylether fällt das Produkt in kristalliner Form an.
Das in obiger Weise erhaltene Produkt hat folgende Strukturformel
809819/0655
NMR (Τ60, CDCl3):
2,16 (s, 2CH3), 5,08 und 5,16 (2s, 5,13 (s, CH), 5,54 (d, CH), 6,54 (s, CH) und 6,83-8,16 (m, aromatisches H und NH) delta.
Eine Lösung von 25,5 g (35,8 mM) des obigen Thiazolidin-4-carboxamid-5alpha-benzoats in 1 1 trockenem Methylenchlorid wird auf 0 0C gekühlt, worauf man in die kalte Lösung etwa 2 Stunden Chlorwasserstoff einleitet. Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung des dabei erhaltenen Materials unter Entwicklung mit einem 7:3 Gemisch aus Benzol und Ethylacetat (Volumen:Volumen) ergibt eine vollständige Umsetzung. Das Ethylenchlorid wird daher unter vermindertem Druck verdampft, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines Schaums erhält. Der Schaum wird in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wäscht man der Reihe nach mit verdünnter wäßriger Natriumbi-
809819/0655
carbonatlösung sowie mit Kochsalzlösung, worauf man sie über Magnesiumsulfat trocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eindampft. Auf diese Weise erhält man als Produkt 22,4 g N-^Benzyl-alpha-(D-4-benzyloxyphenyl)acetat/-3-benzoyl-2,2-dimethyl-5alpha-chlor-4-thiazolidincarboxamid in Form eines weißen Schaums mit der Formel
13 χ •
O -·. Il
»••••ei
I O=C
/ V-OCHa-·'
HN-Cl·
NMR (T6O, CDCl3): 2,12 (s, CH3), 2,26 (s, CH3), 5,08 und
5,16 (2s, 2CH2), 5,16 (s, CH), 5,44 (d, CH), 5,83 (s, CH) und 6,08-7,5 (m, 20H, aromatisches H und NH) delta.
Eine Lösung von 22,4 g (35,8 mM) des obigen 5alpha-Chlor-4-thiazolidincarboxamids in 800 ml Methylenchlorid und 200 ml Dimethylformamid versetzt man mit 1,72 g Natriumhydrid (5 % in öl, 35,8 mM). Das Reaktionsgemisch wird etwa 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine dünnschichtchromatographische Untersuchung (Benzol:Ethylacetat, 7:3) die
8098 19/0656
Beendigung der Reaktion anzeigt. Zur Zerstörung eines eventuellen Überschußes an Natriumhydrid versetzt man das Reaktionsgemisch daher mit 2 ml Essigsäure und gießt es dann in 5-prozentige Chlorwasserstoffsäure. Die organische Schicht wird abgetrennt, zuerst mit 5-prozentiger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Den dabei erhaltenen Rückstand löst man in etwa 30 ml Ethylacetat. Beim Stehenlassen der Lösung kristallisieren etwa 10,1 g (Ernte 1) 2-Benzoyl-3,3-dimethyl-7-oxoalpha-(4-benzyloxyphenyl)-4-thia-2,e-diazabicyclO/0.2.0/heptan-6-essigsäurebenzylester aus. Die Kristalle werden abfiltriert, und das Filtrat behandelt man mit Petrolether bis zum Trübungspunkt. Durch Stehenlassen und Rühren erhält man 5,5 g (Ernte 2) an weiterem kristallinen Produkt. Die zweite Materialernte wird abfiltriert, und das Filtrat dampft man zur Trockne ein, wodurch man weiteres Produkt in Form eines Schaums erhält. Durch Behandeln dieses Schaums mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Ethylalkohol gelangt man zu 2,2 g weiterem kristallinen Produkt (Ernte 3).
Eine Analyse des IIMR-Spektrums (T-60) der obigen Produkternten zeigt, daß es sich bei der Ernte 1 um das D-Isomer des cyclisierten Produkts der unten angegebenen Formel handelt, während die Ernte 2 das L-Isomer hiervon darstellt und die Ernte 3 ein Gemisch aus den beiden Isomeren ist.
3C .CH3
'cOOCHz-·' S
809819/0655
NMR (T60, CDCl3): 1,70 (s, CH3), 1,91 (s, CH3), 5,08 und
5,16 (2s, 2CH2), 5,45 (s, CH), 5,52 (m, 2CH) und 6,83-7,67 (m, 19H, aromatisches H) delta.
Das obige Thiazolidinazetidinon stellt man ferner auch unter Verwendung des Salpha-Chlorthiazolidincarboxamids und der Base Diazabicyclo/5.4.0/undec-5-en (DBU) in folgender Weise her.
Eine Lösung von 1,01 g (1,6 mM) des 5alpha-Chlor-4-thiazolidincarboxamids mit der D-Konfiguration in 50 ml Methylenchlorid wird auf etwa 0 0C gekühlt. Die gekühlte Lösung versetzt man mit 0,243 g (1,6 mM) DBU. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0 0C gerührt, dann mit 5-prozentiger Chlorwasserstoffsäure sowie mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch nachfolgendes Eindampfen der Lösung gelangt man zu einem rohen Reaktionsproduktgemisch. Das Gemisch wird aus Benzol/Petrolether umkristallisiert, und die dabei anfallenden Kristalle werden abfiltriert. Das IR-Spektrum dieses Produkts zeigt ein Absorptionsmaximum bei 1775 cm für das ß-Lactamcarbonyl, während sich durch das NMR-Spektrum und den Zirkulardichromismus ergibt, daß das Material optisch rein ist.
Elementaranalyse:
berechnet: C 70,93; H 5,44; N 4,73; gefunden: C 70,69; H 5,71; N 4,68.
Eine Lösung von 1,03 g (1,74 mM) des Benzylthiazolidinazetidinons in 50 ml Methylenchlorid wird auf 0 0C gekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 352 mg m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsge-
809819/0655
misch wird etwa 30 Minuten in der Kälte gerührt, worauf man es mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung sowie mit Wasser wäscht, trocknet und mit Aktivkohle behandelt. Durch anschließendes Eindampfen dieser Lösung unter vermindertem Druck gelangt man zu 1,05 g des Sulfoxids der folgenden Formel
,CH3
COOCHe-·^ _ /
Das obige SuIfoxid wird in 150 ml Dimethylacetamid und 150 ml Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung behandelt man dann mit 14 Tropfen Methansulfonsäure und 104 Tropfen Wasser. Anschließend erhitzt man die Lösung etwa 16 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Gemisch wird dann mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung sowie mit VJasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei als Rückstand erhaltene rohe Reaktionsproduktgemisch wird mittels einer präparativen Dünnschichtsilicagelplatte chromatographiert, wobei man unter Verwendung eines 7:3 Gemisches aus Benzol und Ethylacetat (Volumen:Volumen) eluiert. Auf diese Weise gelangt man zu 637 mg 3-Benzamido-2-oxo-4-/(2-oxapropyl)-thio/-alpha-(4-benzyloxyphenyl)-1-azetidinessigsäurebenzylester der folgenden Strukturformel, das mit Ausgangsmaterial verunreinigt ist.
809819/0655
Das NMR-Spektrum dieses Rohprodukts zeigt, daß das gewünschte Produkt im Gemisch in einer Menge von etwa 65 % vorhanden ist, während der Rest aus dem als Ausgangsmaterial verwendeten SuIfoxid besteht.
Beispiel 1
1-/alpha- (Benzyloxycarbonyl) -4-benzyloxybenzyl_/-3-benzamido-
azetidin-2-on
Das nach dem Herstellungsverfahren 2 erhaltene Rohprodukt löst man in 50 ml trockenem Methylenchlorid und kühlt die Lösung auf 0 0C. Die kalte Lösung wird mit Sulfurylchlorid (0,62 ml, O,77 mM) versetzt. Die Lösung wird zuerst 30 Minuten in der Kälte gerührt, worauf man sie mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung sowie mit Wasser wäscht, trocknet und schließlich zur Trockne eindampft. Das dabei als Rückatand anfallende rohe Reaktionsproduktgemisch wird mit kaltem Toluol behandelt, wodurch das als Verunreinigung vorhandene SuIfoxid auskristallisiert. Nach entsprechendem Filtrieren dampft man das Filtrat zur Trockne ein, wodurch man zu 480 mg des Reaktionsproduktgemisches gelangt. Das
809819/0655
Produkt wird chromatographisch unter Verwendung einer präparativen Silicageldünnschichtplatte gereinigt, wobei man mit einem 7:3 Gemisch aus Benzol und Ethylacetat (Volumen:Volumen) eluiert. Auf diese Weise erhält man 117 mg Produkt.
Das NMR-Spektrum dieses Produkts weist auf ein Gemisch hin, das das 4-Chlorazetidin-2-on der Formel
0 H
C=O
und eine gewisse Menge an Oxazolin der Formel
COOCHs-·' A enthält.
809819/0655
274736Α
117 mg (0,21 mM) des obigen Produkts, 0,128 ml (0,51 mM) Tri(η-butyl)zinnhydrid und 84,5 mg (0,51 mM) Azobisisobuttersäurenitril gibt man zu 1 ml Toluol und erhitzt die so erhaltene Lösung dann unter Stickstoff 3,5 Stunden auf etwa 75 0C. Durch nachfolgendes Eindampfen des Reaktionsgemisches erhält man das rohe Reaktionsproduktgemisch in Form eines Rückstands. Der Rückstand wird über eine präparative Silicageldünnschichtplatte chromatographiert, wobei man unter Verwendung eines 7:3 Gemisches aus Benzol und Ethylacetat (Volumen:Volumen) eluiert. Auf diese Weise gelangt man zu 19 mg 1-/alpha-(Benzyloxycarbonyl)-4-benzyloxybenzy31/-3-benzamidoazetidin-2-on der Strukturformel
OH
C=O
809819/0655

Claims (6)

  1. PFENNtNQ-MAAS
    MEINiG - LEMKE - SPOTT
    SCHLEfSSHEIMERSTR 299
    MÜNCHEN 40
    Patentansprüche
    \iJ Verfahren zur Herstellung von 1-/alpha-(Carboxy)-
    'T-geschutztes-hydroxybenzylZ-S-acylaminoazetidin^-on-estern der Formel
    0 H
    Il I
    er ι \—.y (D
    COORi
    worin
    für C.-C.,-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
    Methyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl oder 2,2,2-Trichlorethyl bedeutet und
    Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder Diphenylmethyl ist,
    dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Acylamino-4-(oxaalkylthio)-azetidin-2-on der Formel
    0 H
    Il I S-R3 R-C-N- * · e_
    COOR1
    worin R, R1 und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R- entweder für eine 2-Oxapropylgruppe der Formel
    8 09819/0655
    O
    -CH2-C-CH3
    oder für eine 2-Oxapentylgruppe der Formel
    -CH-C-CH-j-CH,, CH3
    steht, mit Sulfurylchlorid in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -25 0C und 10 0C zur entsprechenden 4-Chlorverbindung der Formel
    O H
    Il I
    R-C-N-J J .__.
    1 Uh-/ >-ors Ο) COOR1
    umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsproduktgemisch dann unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 65 und 95 0C mit einem Überschuß eines Zinnhydrids der Formel
    R4
    I
    Rs-Sn-H (4)
    I
    Re
    worin R., R5 und R- unabhängig voneinander C1-C--Alkyl, Phenyl oder durch Methyl oder Chlor substituiertes Phenyl bedeuten,
    sowie mit Azobisisobuttersäurenitril in einer zum Zinnhydrid äquimolaren Menge umsetzt.
    809819/0655
    27Α7364
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Zinnhydrid Tri(nbutyl)zinnhydrid verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel (1) herstellt, worin R Phenyl bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel (1) herstellt, worin R1 und R2 jeweils Benzyl sind.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 3-Acylaminoacetidin-2-on der Formel (1) mit D-Konfiguration herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-/alpha(Benzyloxycarbonyl)^-benzyloxybenzylZ-S-benzamidoazetidin-2-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Benzamido-2-oxo-4-/(2-oxapropyl)thio/alpha-(4-benzyloxyphenyl)-1-azetidinessigsäurebenzylester zuerst mit Sulfurylchlorid umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt dann mit Tri(η-butyl)zinnhydrid in Gegenwart von Azobisisobuttersäurenitril reduziert.
    809819/06 5 5
DE19772747364 1976-11-05 1977-10-21 Verfahren zur herstellung von 1- eckige klammer auf alpha(carboxy-4 -geschuetztes-hydroxybenzyl eckige klammer zu -3-acylaminoazetidin-2-on-estern Withdrawn DE2747364A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/739,161 US4158004A (en) 1976-11-05 1976-11-05 Process for antibiotic FR 1923 and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2747364A1 true DE2747364A1 (de) 1978-05-11

Family

ID=24971092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772747364 Withdrawn DE2747364A1 (de) 1976-11-05 1977-10-21 Verfahren zur herstellung von 1- eckige klammer auf alpha(carboxy-4 -geschuetztes-hydroxybenzyl eckige klammer zu -3-acylaminoazetidin-2-on-estern

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4158004A (de)
JP (1) JPS5359658A (de)
BE (1) BE860332A (de)
CA (1) CA1077951A (de)
DE (1) DE2747364A1 (de)
ES (1) ES463890A1 (de)
FR (1) FR2370039A1 (de)
GB (1) GB1589684A (de)
IE (1) IE45687B1 (de)
IL (1) IL52989A (de)
NL (1) NL7712163A (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS607635B2 (ja) * 1976-04-27 1985-02-26 塩野義製薬株式会社 オキサゾリジン化合物
US4243587A (en) * 1977-03-07 1981-01-06 Eli Lilly And Company Process for 3β-aminoazetidin-2-ones
US4127568A (en) * 1977-03-07 1978-11-28 Eli Lilly And Company Process for 3β-aminoazetidin-2-ones
US4243588A (en) * 1979-06-19 1981-01-06 Eli Lilly And Company Process for novel oxazolinoazetidinones
AU549269B2 (en) * 1981-11-30 1986-01-23 E.R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-4-sulfonyl-2-azetidinones

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1368231A (en) * 1970-07-31 1974-09-25 Glaxo Lab Ltd Thio-substituted azetidinones and thiazolino azetidinones

Also Published As

Publication number Publication date
FR2370039B1 (de) 1980-05-16
NL7712163A (nl) 1978-05-09
US4158004A (en) 1979-06-12
JPS5359658A (en) 1978-05-29
FR2370039A1 (fr) 1978-06-02
ES463890A1 (es) 1978-06-16
IL52989A (en) 1980-06-30
GB1589684A (en) 1981-05-20
IL52989A0 (en) 1977-11-30
IE45687L (en) 1978-05-05
IE45687B1 (en) 1982-10-20
CA1077951A (en) 1980-05-20
BE860332A (fr) 1978-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3851749T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-hydrocarbyl-3-cephemverbindungen.
DE1670625A1 (de) 7-alpha-Aminobenzyl-3-methylcephalosporinanaloge und ihre Herstellung
US4237051A (en) Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams
DE2318852C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl--cepham-4-carbonsäureestern
DE2725712A1 (de) Verfahren zur reduktion von cephalosporinsulfoxiden
DE2462383A1 (de) Verfahren zur herstellung von antibiotischen mitteln
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
DE2740280A1 (de) 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo eckige klammer auf 4.2.0 eckige klammer zu octan-2-carbonsaeure-derivate
DE2431484C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7 beta- Amino-7 alpha-methoxy-3-cephemestern
DE2747364A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1- eckige klammer auf alpha(carboxy-4 -geschuetztes-hydroxybenzyl eckige klammer zu -3-acylaminoazetidin-2-on-estern
DE2754743A1 (de) Thiooximcephalosporin- und -penicillin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe
DE2451931C2 (de) 7&amp;beta;-Acylamido-7&amp;alpha;-methoxycephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes antibiotisches Mittel
DE2444321A1 (de) 7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
CH627161A5 (de)
DE2205144B2 (de) Azetidino [3,2-d] zu thiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3431591A1 (de) Verfahren zur herstellung von aminoverbindungen aus hydroxylverbindungen
DE2145354C3 (de) Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD202163A5 (de) Verfahren und zwischenstufen zur herstellung von 1,1-dixopenicillanoyloxymethyl-6 (2-amino-2-phenylacetamido)penicillanaten
DE2747573A1 (de) 4-(3-amino-3-carboxypropoxy)phenylglyoxylsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
CH661513A5 (de) 14-de-(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolid-verbindungen.
EP0101602B1 (de) In 6-Stellung unsubstituierte 7-Oxo-4-oxa-diazabicyclo-(3.2.0)-hept-2-en Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte zur Synthese von beta-Lactamantibiotika
EP0133670A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren
DE1906194C3 (de) 3-Brommethyl-A2 -cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2656144C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-2-cephemverbindungen
CH633290A5 (en) Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal