CH627161A5

CH627161A5 -

Info

Publication number: CH627161A5
Application number: CH737877A
Authority: CH
Inventors: Ta-Sen Chou
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-06-16
Filing date: 1977-06-15
Publication date: 1981-12-31
Also published as: CS198246B2; AT352138B; US4075203A; ZA772907B; IE45195B1; AU508748B2; YU143177A; RO71066A; PT66642B; CA1083579A; DD131018A5; DE2726394C2; PT66642A; DK264577A; BE855694A; PL198878A1; AU2542777A; JPS537668A; IL52117A; NL189609C

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von als Zwischenprodukte verwendbaren 2-Chlorsulfinylazetidin-4-onen durch Umsetzen eines Penicillin-sulfoxidesters mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel bei Temperaturen von 75 bis 135 °C in Gegenwart eines Alkylen- s oxids sowie von Calciumoxid. Das dabei nach Abtrennung des Alkylenoxids, des Calciumoxids und eventueller Umwandlungsprodukte von sowohl Alkylenoxid als auch Calciumoxid erhaltene Zwischenprodukt lässt sich im allgemeinen in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators unter Bildung eines io 3-Exomethylencephamsulfoxids zyklisieren.

In US-PS 3 843 682 wird ein Verfahren zur Herstellung von

3-Methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-imido-l-azetidinyl)-

3-butenoatestern, 15

die auch als 2-Chlorsulfinyl-3-imidoazetidin-4-one bezeichnet werden, beschrieben. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt aus den entsprechenden Penicillinsulfoxidestern, indem man diese bei Temperaturen von etwa 75 bis 120 °C mit Sulfu-rylchlorid umsetzt. Nach diesem bekannten Verfahren lassen 20 sich jedoch nur 3-Imido-substituierte-2-chlorsulfinylazetidin-

4-one herstellen, da dieses Verfahren auf den Einsatz von 6-Imidopenicillinsulfoxidestern als Ausgangsmaterial beschränkt ist. Der Einsatz von oder die Möglichkeit zur Verwendung von 6-Amidopenicillinsulfoxidestern unter Einschluss 25 der herkömmlich erhältlichen Penicillinsulfoxidderivate der natürlich vorkommenden Penicilline Penicillin G und/oder Penicillin V wird darin nirgends beschrieben. Ein Versuch zur Durchführung der aus US-PS 3 843 682 hervorgehenden Umsetzung unter Verwendung eines 6-Amidopenicillinsulfoxid- 30 esters als Ausgangsmaterial führt zu einem komplexen Gemisch, das entweder kein 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on oder dieses höchstens in so geringer Menge enthält, dass es sich durch gewöhnliche analytische Techniken nicht feststellen lässt. 35

Dieses Verfahren hat somit ziemliche Nachteile, da bei ihm in Stellung 6 des als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillinsulfoxids kein Amidwasserstoff vorhanden sein darf.

In BE-PS 837 040 wird bereits ein Verfahren zur Herstellung von als Zwischenprodukte dienenden Sulfinylchloriden 40 aus 6-Amidopenicillinsulfoxidestern vorgeschlagen. Es besteht in einer Behandlung des jeweiligen Penicillinsulfoxids mit einem N-Chlorhalogeniermittel bei Temperaturen von etwa 75 bis 135 °C.

Es zeigte sich nun, dass das Ausmass der Umwandlung des 45 6-Amidopenicillinsulfoxids in das Sulfinylchlorid bei dem oben beschriebenen Verfahren stark abnimmt, wenn man bei dieser Umsetzung von typischen Labormengen auf einen grösseren Massstab übergeht, nämlich beispielsweise 50 g oder mehr Penicillinsulfoxid als Ausgangsmaterial einsetzt. 50

Es wurde nun gefunden, dass sich das Ausmass der Umwandlung eines 6-Amidopenicillinsulfoxids in sein entsprechendes Sulfinylchlorid bei einer Reaktion in grossem Massstab (etwa 100 mMol oder darüber) wesentlich erhöhen lässt, wenn man die Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid 55 durchführt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one lassen sich im allgemeinen durch Ringschluss in 3-Exomethylencephamsulfoxidester überführen. Eine Zyklisierung der 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one zu den 60 entsprechenden 3-Exomethylencephamsulfoxiden lässt sich beispielsweise unter Verwendung von Friedel-Crafts-Katalysa-toren erreichen, wodurch es zu einer intramolekularen Reaktion zwischen dem Sulfinylchlorid und dem olefinischen Teil des als Ausgangsmaterial verwendeten Azetidin-4-ons kommt. 65 Diese Umsetzung wird im allgemeinen unter Verwendung von Zinn(IV)chlorid als Friedel-Crafts-Katalysator durchgeführt.

Die Erfindung befasst sich daher mit einem verbesserten

Verfahren zur Herstellung von 2-Chlorsulfinylazetidin-4-onen der Formel

CI I

SO

durch Umsetzen eines Penicillinsulfoxids der Formel 0

mit einem N-Chlorhalogeniermittel bei einer Temperatur von 75 bis 135 °C in einem inerten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart einer Epoxidverbindung der Formel

R -CH0~CH—CH„ ,

X /

O

worin

Rx für Wasserstoff oder Methyl steht,

Rj eine Carbonsäureschutzgruppe ist und

R für

(a) Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Halogenmethyl, Cyanome-thyl, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, tert.-Butyloxy, 2,2,2-Tri-chloräthoxy, 4-Methoxybenzyloxy oder 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl steht,

(b) den Rest R' bedeutet, bei dem R' Phenyl, durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Phenyl, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy bedeutet,

(c) einen Rest der Formel R"-(Q)m-CH2— steht, bei dem der Substituent R" dem oben angegebenen Substituenten-R' entspricht oder 1,4-Cyclohexadienyl, 2-Thienyl oder 3-Thi-enyl ist, m für 0 oder 1 steht und Q Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mit der Massgabe, dass der Substituent R" dem Substituenten R' entspricht, falls m für 1 steht, oder

(d) einen Rest der Formel R"-CH-steht,

R2

worin R" obige Bedeutung hat und R2 für geschütztes Hydroxy oder geschütztes Amino steht,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid durchführt.

Die Amidfunktion der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Sulfinylchloride hat die Formel

O II

R-C-NH-.

Eine bevorzugte Unterklasse dieser Amidfunktion besteht aus Resten, bei denen der Substituent R für folgende Bedeutungen steht:

627161

(a) Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Halogenmethyl, Cyanome-thyl, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, tert.-Butyloxy, 2,2,2-Tri-chloräthoxy, 4-Methoxybenzyloxy Oder 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl,

(b) den Rest R', worin R' Phenyl, durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Phenyl, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Q-Gj-Alkyl oder Cj-C4-Alkoxy bedeutet, oder

(c) einen Rest der Formel R"—(Q)m-CH2—, worin der Substituent R" dem oben angegebenen Substituenten R' entspricht oder 1,4-Cyclohexadienyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl ist, m für 0 oder 1 steht und Q Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mit der Massgabe, dass der Substituent R" dem Substituenten R' entspricht, falls m für 1 steht.

Einzelbeispiele für den Rest R sind Wasserstoff,

Methyl,

Äthyl,

n-Propyl,

Isopropyl,

Chlormethyl,

Brommethyl,

Cyanomethyl,

Benzyloxy,

4-Nitrobenzyloxy,

tert.-Butyloxy,

2,2,2-Trichloräthoxy,

4-Methoxybenzyloxy,

Phenyl,

2-Chlorphenyl,

3,4-Dichlorphenyl,

3 -Chlor-4-fluorphenyl,

3-Formyloxyphenyl,

4-Nitrophenyl,

2-Cyanophenyl,

4-Trifluormethylphenyl,

3-Methylphenyl,

2-Äthylphenyl,

4-n-Propylphenyl,

4-tert.-Butylphenyl,

2-Methoxyphenyl,

4-Äthoxyphenyl,

3-Isopropyloxyphenyl,

4-Isobutyloxyphenyl,

1.4-Cyclohexadienylmethyl,

Benzyl,

3-Brombenzyl,

2.5-Dichlorbenzyl,

4-Chloracetoxybenzyl,

2-Nitrobenzyl,

3-Cyanobenzyl,

4-Trifluormethylbenzyl,

3-Methylbenzyl,

4-n-Butylbenzyl,

2-Methoxybenzyl,

3-Isopropoxybenzyl,

Phenoxymethyl,

3 -J odphenoxymethyl,

4-Fluorphenoxymethyl,

3-Benzyloxyphenoxymethyl,

4-BenzhydryIoxyphenoxymethyl,

3-Trityloxyphenoxymethyl,

4-Nitrobenzyloxyphenoxymethyl, 4-Trimethylsilyloxyphenoxymethyl,

3-Nitrophenoxymethyl,

4-Cyanophenoxymethyl,

2-Trifluormethylphenoxymethyl,

3-Methylphenoxymethyl,

4-n-Propylphenoxymethyl,

4-n-Butylphenoxymethyl,

3-Methoxyphenoxymethyl,

4-Äthoxyphenoxymethyl,

Phenylthiomethyl,

3 -J odphenylthiomethyl,

4-Fluorphenylthiomethyl,

3-BenzyloxyphenylthiomethyI,

4-Benzhydryloxyphenylthiomethyl,

3-Trityloxyphenylthiomethyl,

4-Nitrobenzyloxyphenylthiomethyl, 4-Trimethylsilyloxyphenylthiomethyl,

3-Nitrophenylthiomethyl,

4-Cyanophenylthiomethyl,

2-Trifluormethylphenylthiomethyl,

3-Methylphenylthiomethyl,

4-n-Propylphenylthiomethyl,

4-n-ButyIphenylthiomethyl,

3-Methoxyphenylthiomethyl,

4-Äthoxyphenylthiomethyl,

alpha- (B enzhydroyloxy) -thien-2-ylmethyl,

al pha-(4 -Nitrobenzyloxy) -thien-2-ylmethyI,

alpha-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-thien-2-ylmethyl,

alpha-(Formyloxy)-thien-3-ylmethyl,

alpha-(Benzyloxy)-thien-3-ylmethyl,

alpha-(Benzyloxycarbonylamino)-thien-3-ylmethyl,

alpha-(Chloracetoxy)-thien-2-ylmethyl,

alpha-tert.-Butyloxy)-thien-2-ylmethyl,

alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-thien-2-ylmethyl,

alpha-Trityloxybenzyl,

alpha-(4-Methoxybenzyloxy)-benzyl,

alpha-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-benzyl,

alpha-(Trimethylsilyloxy)-4-brombenzyl,

aIpha-(Benzhydryloxycarbonylamino)-3-chlorbenzyl,

alpha-(TrimethylsiIyIamino)-4-fIuorbenzyI,

alpha,4-Di-(formyloxy)-benzyl,

aIpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-chloracetoxyben-zyl,

alpha-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-4-benzhydryloxy-benzyl,

alpha-B enzyloxy-3-nitrobenzyl,

alpha-(4-Nitrobenzyloxy)-2-cyanobenzyl,

alpha-(tert.-Butoxycarbonylamino)-4-trifluormethylbenzyI,

alpha-Formyloxy-4-methylbenzyl,

alpha-(Benzyloxycarbonylamino)-3-n-butylbenzyl,

alpha-(BenzyloxycarbonyIamino)-4-methoxybenzyl,

alpha-Formyloxy-3-isopropoxybenzyl,

Thien-2-ylmethyl,

Thien-3-ylmethyl oder

3 -(2-Chlorphenyl) -5 -methylisoxazol-4-yl.

Von den oben angegebenen Resten R werden diejenigen der Formel R"-(Q)m-CH2— besonders bevorzugt. Aus dieser bevorzugten Klasse sind wiederum diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen R" für 2-Thienyl oder Phenyl steht. Bedeutet der Substituent R" Phenyl, dann steht Q vorzugsweise für Sauerstoff,' falls m den Wert 1 hat.

Bei der Definition des Restes R wird von geschütztem Amino und geschütztem Hydroxy gesprochen.

Unter geschütztem Amino ist dabei eine Aminogruppe zu verstehen, die durch eine der herkömmlich verwendeten Aminoblockiergruppen substituiert ist, wie beispielsweise tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl-oxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräth-oxycarbonyl, mit Methylacetoacetat gebildetes 1-Carbometh-oxy-2-propenyl oder Trimethylsilyl. Weitere typische Amino-schutzgruppen werden beispielsweise von J.W. Barton in Pro-tective Groups inOrganic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Kapitel 2 beschrieben.

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Alle diese Schutzgruppen fallen unter die Angabe geschütztes Amino und sind daher vorliegend geeignet.

Die Angabe geschütztes Hydroxy bezieht sich auf mit einer Hydroxylgruppe gebildete leicht abspaltbare Gruppen, wie beispielsweise Formyloxy, Chloracetoxy, Benzyloxy, Benzhy-dryloxy, Trityloxy, 4-Nitrobenzyloxy oder Trimethylsilyloxy. Andere Hydroxyschutzgruppen unter Einschluss derjenigen, wie sie beispielsweise von C.B. Reese in Protective Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 3 beschrieben werden, fallen ebenfalls unter den Begriff geschütztes Hydroxy und sind daher genauso geeignet.

Der in obigen Formeln enthaltene Substituent Rj steht für eine Carbonsäureschutzgruppe. Unter geschütztem Carboxy oder Carbonsäureschutzgruppe soll dabei beispielsweise eine Carboxygruppe verstanden werden, die durch eine herkömmliche Carbonsäureschutzgruppe geschützt ist, wie sie zur Blok-kierung oder zum Schutz der Carbonsäurefunktion einer Verbindung verwendet wird, während man an anderen funktionellen Stellen dieser Verbindung eine Umsetzung oder Folge von Umsetzungen durchführt. Solche geschützte Carboxygruppen haben in der Regel die Eigenschaft, dass sie sich hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure spalten lassen. Einzelbeispiele für Carbonsäureschutzgruppen sind C4-C6-tert.-Alkyl, Butyl, Benzyl, 4-Meth-oxybenzyl, C2-C6-Alkanoyloxymethyl, 2-Jodäthyl, 4-Nitro-benzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Phenacyl, p-Halogen-phenacyl, Dimethylallyl, 2,2,2-Trihalogenäthyl, Succinimido-methyl oder Phthalimidomethyl, wobei Halogen jeweils Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Die Art solcher esterbildender Gruppen ist normalerweise nicht kritisch, solange der damit gebildete Ester unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens stabil ist. Weitere bekannte Carbonsäureschutzgruppen werden beispielsweise von E. Haslam in Protective Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 5 beschrieben, und diese Gruppen fallen ebenfalls unter die Angabe geschütztes Carboxy.

Einzelbeispiele für bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Sulfinylchloride sind tert.-Butyl, tert.-Amyl, tert.-Hexyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 2,2,2-Tribromäthyl, 2-Jodäthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Succinimidomethyl, Phthalimidomethyl, p-Meth-oxybenzyl, Benzhydryl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionoxymethyl, Phenacyl, p-Chlorphenacyl oder p-Brom-phenacyl.

Bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen sind tert.-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl oder 2,2,2-Trichloräthyl, vor allem p-Nitrobenzyl und 2,2,2-Trichloräthyl, und insbesondere p-Nitrobenzyl.

Die obigen Ausführungen stellen im allgemeinen selbstverständlich keine erschöpfende Definition für Hydroxy-, Amino-

» :a

V' (°)m_CH ~

\ / m 2

• 9

627 161

und Carboxyschutzgruppen dar. Die Funktion dieser Gruppen besteht normalerweise lediglich in einem Schutz reaktionsfähiger funktioneller Gruppen während der Herstellung eines bestimmten Produkts. Sie werden üblicherweise nach erfolgter Umsetzung wieder entfernt, ohne dass hierdurch der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird. Es ist gewöhnlich eine Reihe derartiger und anderer Schutzgruppen bekannt, die sich alle beim erfindungsgemässen Verfahren verwenden lassen.

Wie dem mit Penicillin und Cephalosporin vertrauten Fachmann beispielsweise bekannt ist, lassen sich alle beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Penicillinsulfoxide ohne weiteres aus verfügbaren Penicillinquellen herstellen, wie den natürlich vorkommenden Penicillinen Penicillin G und/oder Penicillin V.

6-Aminopenicillansäure (6-APA) kann aus jedem der oben angegebenen natürlich vorkommenden Penicilline hergestellt werden, indem man die 6-Acylfunktion in bekannter Weise abspaltet.

Unter Verwendung von 6-APA lässt sich im allgemeinen in bekannter Weise jedes Ausgangsmaterial für das erfin-dungsgemässe Verfahren herstellen. So kann man 6-APA beispielsweise in den gewünschten Ester überführen, indem man die 3-Carboxylfunktion nach irgendeiner üblichen Veresterungstechnik verestert.

Darüber hinaus lässt sich in der Regel auch die Amino-gruppe von 6-APA in üblicher Weise acylieren, wodurch man zu allen Resten der Formel.

O

II

R-C-NH-

gelangt. Dies lässt sich beispielsweise erreichen, indem man 6-APA mit einer aktivierten Form der Säure der jeweils gewünschten Acylgruppe umsetzt. Zu solchen aktivierten Formen gehören vorzugsweise die entsprechenden Säurehalogenide, Säureanhydride oder aktivierten Ester, wie der Penta-chlorphenylester.

Das Penicillin lässt sich darüber hinaus unter den verschiedensten Bedingungen gewöhnlich auch noch in das jeweilige Sulfoxid überführen, indem man das Penicillin beispielsweise mit m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumperjodat behandelt.

Diese Umwandlungen, nämlich Spaltungen zu 6-APA, Veresterungen, Acylierungen und Oxidationen, lassen sich im allgemeinen in irgendeiner Reihenfolge durchführen, die der jeweils beabsichtigen Strukturveränderung entspricht. Alle diese Umwandlungen erfolgen normalerweise unter Einsatz üblicher Techniken, Bedingungen und Reagenzien.

Beim erfindungsgemässen Verfahren werden als Penicillin-sulfoxidester vorzugsweise solche der Formel

0

,ch

'ch

:oor

1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0

II

•c-

verwendet, worin m für 0 oder 1 steht, vorzugsweise 1 bedeu- Die aus den obigen Estern nach dem erfindungsgemässen tet, und Ri eine Carbonsäureschutzgruppe ist, die Vorzugs- Verfahren hergestellten bevorzugten Sulfinylchloride haben weise p-Nitrobenzyl darstellt. daher die Formel

627161

6

worin m für 0 oder 1 steht, vorzugsweise 1 bedeutet, und Rt eine Carbonsäureschutzgruppe ist, die vorzugsweise p-Nitro-benzyl darstellt.

Andere beim erfindungsgemässen Verfahren bevorzugte Penicillinsulfoxidester haben die Formel im

.»—CH -C-NH

V 2 \

worin Ri eine Carbonsäureschutzgruppe darstellt und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet.

Aus diesen obigen Estern nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte andere bevorzugte Sulfinylchloride haben demzufolge die Formel

0 II

V"

-CH —C—N1

3

45

worin Rj eine Carbonsäureschutzgruppe ist und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Sulfinylchloride resultieren aus der Wechselwirkung eines Pe-nicillinsulfoxidesters mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel bei erhöhter Temperatur.

Unter einem N-Chlorhalogenierungsmittel wird beispielsweise ein Reagens verstanden, bei dem wenigstens ein Chloratom direkt an ein Stickstoffatom gebunden ist, wobei der verbleibende Teil oder die verbleibenden Teil der Struktur des Reagens derart stark Elektronen anziehen, dass als Nebenprodukt bei der Herstellung des Sulfinylchlorids eine stickstoffhaltige Verbindung entsteht, die über die folgenden Eigenschaften verfügt. Als erstes handelt es sich bei der hierdurch entstandenen stickstoffhaltigen Verbindung üblicherweise um eine Verbindung, die dem N-Chlorhalogenierungs-mittel entspricht, wobei jedoch das Chloratom durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist. Als zweites ist zu sagen, dass die stickstoffhaltige Verbindung vorwiegend aufgrund des Verhaltens ihres Elektronen anziehenden Rests gegenüber dem als Produkt erhaltenen Sulfinylchlorid gewöhnlich inert ist. Als N-

Chlorhalogenierungsmittel werden beim erfindungsgemässen Verfahren vorzugsweise Verbindungen der Formel

R

)N-ci

20

eingesetzt, worin R4 Wasserstoff, Chlor, Q-Q-Alkyl, Cyclo-hexyl, Phenyl oder durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet und Rs ein Rest der Formel R6-X-ist, bei dem R6 für Ci—C3-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder 25 durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituiertes Phenyl steht und X für

0 0 0

30

-N-C-, -C-, -O-C- oder -SO--Cl steht, oder die Substituenten R4 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische 35 Struktur der Formel

40

worin R3 für o-Phenylen oder — (CH2)„— steht, wobei n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder eine Struktur der Formel worin R3 obige Bedeutung hat, bilden.

Mehrere Arten bevorzugter N-Chlorverbindungen, die sich zur Herstellung der Sulfinylchloride verwenden lassen, werden durch obige Definition beschrieben. Zu solchen N-Chlorverbindungen gehören beispielsweise (a) Harnstoffe, (b) Amide, (c) Urethane, (d) Sulfonamide, (e) Sulfimide und (f) Imide.

Die bevorzugten N-Chlorharnstoffe, die erfindungsgemäss verwendet werden können, haben im allgemeinen die Formel

Cl-

?6

-N—

0

II

-c-

?«

-N—

-Cl

7

627 161

worin R4 Wasserstoff, Chlor, Q-^-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituiertes Phenyl ist und R6 für C1-C3-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituiertes Phenyl steht.

Einzelbeispiele für solche Harnstoffe sind folgende: N,N'-Dichlor-N-methylharnstoff, N,N'-Dichlor-N-äthyl-N'-cyclohexylharnstoff, N,N'-Dichlor-N-phenylharnstoff, N,N'-Dichlor-N,N'-diphenylharnstoff, N,N'-Dichlor-N-(p-tolyl)-harnstoff, N,N'-Dichlor-N-(m-chlorphenyI)-N'-methyIharnstoff, N,N'-Dichlor-N,N'-dicyclohexylharnstoff, N,N'-Dichlor-N-isopropyl-N'-(p-tolyl)-harnstoff, N,N'-DichIor-N-phenyl-N'-propylharnstoff, N,N'-Dichlor-N-cyclohexyl-N'-(p-nitrophenyl)-harnstoff, N,N,N'-Trichlor-N-methylharnstoff oder N,N,N'-Trichlor-N-phenylharnstoff.

Die bevorzugten N-Chloramide, die erfindungsgemäss verwendet werden können, haben im allgemeinen die Formel

10

0 II

A

r -c-n.

6 Cl T

worin R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Einzelbeispiele für solche Amide sind folgende: N-Chloracetamid,

N-Chlorpropionamid,

N-Chlor-N-methylacetamid,

N,N-Dichloracetamid,

N-Chlor-N-cyclohexylacetamid,

N-Chlor-N-äthylbenzamid,

N-Chlor-p-chlorbenzamid,

N-Chlor-p-toluamid,

N-Chlor-N-phenylpropionamid, N-Chlor-N-(m-bromphenyl)-butyramid, N-Chlorhexahydrobenzamid oder N,2,4-TrichloracetaniIid.

Die bevorzugten N-Chlorurethane, die sich bei der erfindungsgemässen Herstellung der Sulfinylchloride verwenden lassen, haben im allgemeinen die Formel

0

ii r r —o—c—n. 4 6 Cl ,

worin die Substituenten R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Einzelbeispiele für solche Urethane sind solche: Methyl-N,N-dichlorcarbamat,

Äthyl-N.N-dichlorcarbamat,

Phenyl-N,N-dichIorcarbamat, Cyclohexyl-N,N-dichlorcarbamat,

Methyl-N-chlorcarbamat,

Äthyl-N-chlorcarbamat,

Äthyl-N-cyclohexyl-N-chlorcarbamat, Phenyl-N-chlorcarbamat,

Phenyl-N-phenyl-N-chlorcarbamat,

p-Tolyl-N-chlorcarbamat, m-Chlorphenyl-N-methyl-N-chlorcarbamat, Cyclohexyl-N-cyclohexyl-N-chlorcarbamat, Isopropyl-N-p-tolyl-N-chlorcarbamat, Phenyl-N-propyl-N-chlorcarbamat oder Cyclohexyl-N-p-nitrophenyl-N-chlorcarbamat.

25

30

Die bevorzugten N-Chlorsulfonamide, die bei der erfindungsgemässen Herstellung der Sulfinylchloride verwendet werden können, haben die Formel r4

r5-so2-n-ci,

worin r4 und r6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Einzelbeispiele für solche als Halogenierungsmittel geeignete

Sulfonamide sind folgende:

N,N-Dichlorbenzolsulfonamid,

N,N-Dichlormethansulfonamid,

N,N-Dichlorcyclohexansulfonamid,

N,N-Dichlor-p-toluolsulfonamid,

N-Chlormethansulfonamid,

N-Cyelohexyl-N-chlorbenzoIsulfonamid,

N-Cyclohexyl-N-chloräthansulfonamid,

N-Chlorbenzolsulfonamid,

N-Phenyl-N-chlorbenzolsulfonamid,

N-Chlor-p-toluolsulfonamid,

N-Äthyl-N-chlor-m-nitrobenzolsuIfonamid,

N-Methyl-N-chlor-m-chlorbenzolsulfonamid,

N-Methyl-N-chlor-p-toluolsulfonamid,

N-Cyclohexyl-N-cMorcycIohexansulfonamid,

N-p-Tolyl-N-chlorisopropansulfonamid,

N-Propyl-N-chlorbenzolsulfonamid oder

N-p-Nitrophenyl-N-chlorcyclohexansulfonamid.

Eine andere bevorzugte Art von N-Chlorhalogenierungs-mitteln, die zur Herstellung der Sulfinylchloride verwendet werden können, sind Sulfimide der Formel

35

I—Cl

40 worin R3 für o-Phenylen, -CH2-CH2— oder -CH2-CH2-CH2-steht.

Einzelbeispiele für solche Sulfimide sind folgende: o-Sulfobenzoesäure-N-chlorimid, /5-Sulfopropionsäure-N-chlorimid und 45 gamma-Sulfobuttersäure-N-chlorimid.

Als N-Chlorhalogenierungsmittel zur Herstellung der erfindungsgemässen Sulfinylchloride werden ferner auch N-Chlorimide der Formel

50

4—Cl bevorzugt, worin R3 für o-Phenylen, -CH2-CH2— oder -CH2-CH2-CH2- steht.

60 Einzelbeispiele für solche N-Chlorimide sind folgende: N-Chlorphthalimid,

N-Chlorsuccinimid und N-Chlorglutarimid.

Eine Reihe der beim erfindungsgemässen Verfahren ver-65 wendeten N-Chlorhalogenierungsmittel ist gewöhnlich im Handel erhältlich, und alle diese Verbindungen lassen sich in bekannter Weise herstellen.

N-Chlorhalogenierungsmittel, die beim erfindungsgemäs-

627 161

8

sen Verfahren ganz besonders bevorzugt werden, sind N-Chlor-imide, insbesondere N-Chlorsuccinimid oder N-Chlorphthal-imid, und vor allem N-Chlorphthalimid.

Die Umsetzung des Penicillinsulfoxids mit dem N-Chlorhalogenierungsmittel wird in Gegenwart einer Epoxidverbindung sowie von Calciumoxid durchgeführt. Im allgemeinen wird mit wenigstens 1 Mol bis etwa 1,5 Mol Halogenierungsmittel je Mol Penicillinsulfoxidester gearbeitet. Es kann sogar ein grösserer Überschuss an Halogenierungsmittel eingesetzt werden, was jedoch keinen Vorteil ergibt. Vorzugsweise arbeitet man daher mit etwa 1,0 bis 1,1 Mol Halogenierungsmittel pro Mol Penicillinsulfoxidester. Das dabei erhaltene Gemisch, das man vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel löst, wird auf eine Temperatur von 75 bis 135 °C erhitzt. Vorzugsweise beträgt die Reaktionstemperatur 100 bis 120 °C, und insbesondere 102 bis 110 °C.

Unter inertem organischem Lösungsmittel wird beispielsweise ein organisches Lösungsmittel verstanden, das unter den Bedingungen der Sulfinylchloridbildung weder mit den Reak-tanten noch mit den Produkten merklich reagiert. Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise solche mit einem Siedepunkt, der wenigstens so hoch ist wie die Reaktionstemperatur, und hierzu gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Äthylbenzol oder Cumol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Bromoform, Brombenzol, Äthylendichlorid, 1,1,2-Trichlor-äthan oder Äthylendibromid, offenkettige Kohlenwasserstoffe, wie Heptan, Uctan, Nonan oder Decan, sowie andere geeignete inerte Lösungsmittel. Bevorzugt werden Lösungsmittel mit einem Siedepunkt innerhalb des Temperaturbereiches, bei dem die Umsetzung durchgeführt werden soll, so dass man das Reaktionsgemisch unter Rückfluss sieden lassen kann und so gleichzeitig eine entsprechende Temperatursteuerung hat. Besonders bevorzugt werden als Lösungsmittel Toluol oder 1,1,2-Trichloräthan, wobei man die Umsetzung dann bei der jeweils herrschenden Rückflusstemperatur durchführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren muss unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Hierbei soll jedoch gewöhnlich nicht die völlige Abwesenheit jeglicher Feuchtigkeit verstanden werden. Es ist üblicherweise darunter vielmehr zu verstehen, dass im Reaktionsgemisch jede wesentliche Feuchtigkeitsmenge zu vermeiden ist. Dies lässt sich durch Einsatz irgendeines anerkannten Verfahrens erreichen, durch das man ein Reaktionssystem wasserfrei machen kann. Das Halogenierungsmittel ist normalerweise nicht die Quelle für Feuchtigkeit im Reaktionsgemisch, da es im allgemeinen mit Wasser reagiert. Überschüssige Feuchtigkeitsmengen im Reaktionssystem kommen daher normalerweise von der in dem jeweils verwendeten Lösungsmittel vorhandenen Feuchtigkeit. Aus diesem Grunde unterzieht man das Lösungsmittel zur Entfernung restlicher Wassermengen im allgemeinen einer Vorbehandlung. Das Lösungsmittel lässt sich in dem benötigten Ausmass wasserfrei machen, indem man es beispielsweise vor seiner Verwendung bei der vorliegenden Umsetzung mit einem Trocknungsmittel zusammenbringt, das die Feuchtigkeit bindet und diese hierdurch wirksam vom Lösungsmittel entfernt. Beispiele für hierzu geeignete Trocknungsmittel sind wasserfreies Na-triumsulfat, Magnesiumsulfat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbo-nat, Calciumcarbid, Calciumchlorid, Calciumhydrid, Kaliumsulfat, Calciumoxid oder Molekularsiebe, insbesondere Molekularsiebe der Typen 3 A und 4A.

Bildet das jeweilige Lösungsmittel mit Wasser ein Aze-otrop, dann lässt sich die vorhandene Feuchtigkeit entfernen, indem man beispielsweise dieses Lösungsmittel in irgendeiner bekannten Apparatur auf Rückflusstemperatur erhitzt, beispielsweise in einer Dean-Stark-Apparatur oder einer Bar-rett-Apparatur, wodurch sich die Feuchtigkeit in Form von Azeotropen aus dem Lösungsmittelmedium entziehen lässt.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Penicillinsulfoxidester kann jedoch ebenfalls Feuchtigkeit enthalten. Diese Feuchtigkeit lässt sich beispielsweise entfernen, indem man das Penicillinsulfoxid in irgendeiner hierzu üblichen Weise trocknet, beispielsweise einer Vakuumtrocknung in einem Trockenschrank bei niedriger Temperatur bis zu etwa 50 °C unterzieht. Man kann den Penicillinsulfoxidester ferner auch zum Lösungsmittel geben und das dabei erhaltene Gemisch dann einer azeotropen Wasserentfernung unterziehen.

Das Gemisch, das den Penicillinsulfoxidester, das N-Chlorhalogenierungsmittel, die Epoxidverbindung und das Calciumchlorid enthält, erhitzt man im allgemeinen etwa 0,5 bis 4 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis 2 Stunden, auf die angegebene Temperatur, und hiernach lässt sich das gewünschte Sulfinylchlorid aus dem Reaktionsgemisch isolieren. Es ist somit im allgemeinen zwar möglich, das Sulfinylchlorid aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, doch ist eine derartige Isolierung aus dem Reaktionsgemisch nicht entscheidend, bevor man dieses eventuell einer weiteren Reaktion unterzieht. Wie oben angegeben wurde, kann man das Sulfinylchlorid als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines 3-Exomethylencephamsulf-oxids verwenden. Möchte man dies tun, dann braucht man hierzu das Sulfinylchlorid zwar nicht zu isolieren, muss jedoch das Sulfinylchloridreaktionsgemisch zuerst noch in einer Weise, die später noch beschrieben wird, behandeln, bevor man es zur Herstellung des 3-Exomethylencephamsulfoxids verwenden kann.

In manchen Fällen empfiehlt sich der Zusatz eines nichtalkalischen Säureakzeptors zum Reaktionsgemisch. Dies wird deshalb empfohlen, weil aus einem bis heute nicht verständlichen Grund geringe Mengen Chlorwasserstoff, die die Umsetzung stören, im Reaktionssystem frei werden können. Ein nichtalkalischer Säurefänger bleibt in der Regel im normalen chlorwasserstofffreien Reaktionsmedium, in dem das Sulfinylchlorid gebildet wird, vollständig inert. Wird jedoch Chlorwasserstoff gebildet, dann kommt es normalerweise zu einer Aktivierung dieses Chlorwasserstoffängers in dem für eine Reaktion mit dem vorhandenen Chlorwasserstoff ausreichenden Ausmass, so dass dieser Chlorwasserstoff aus dem Reaktionsmedium entfernt wird.

Beispiele für typische nichtalkalische Säurefänger sind Epoxidverbindungen, wie Äthylenoxid, Propylenoxid, 1,2-Epoxybutan, Epichlorhydrin oder l,2-Epoxy-3-phenoxy-propan. Diese Substanzen weisen gewöhnlich zwar nichtalkalische Eigenschaften auf, reagieren jedoch trotzdem mit sauren Substanzen unter deren Entfernung aus einem Reaktionssystem.

Es wurde nun gefunden, dass sich bei der Herstellung von Sulfinylchloriden in Gegenwart einer Epoxidverbindung als nichtalkalischem Säurefänger, und insbesondere von Propylenoxid oder 1,2-Epoxybutan, der Zusatz von Calciumoxid zum Reaktionsgemisch besonders günstig auf die Erhöhung der Umwandlung des Penicillinsulfoxids in das gewünschte Sulfinylchlorid auswirkt. Dies macht sich besonders stark beispielsweise in den Fällen bemerkbar, in denen man es mit umzusetzenden Mengen von etwa 50 g oder mehr Penicillinsulfoxid-ausgangsmaterial zu tun hat. Eine entsprechende Untersuchung hat gezeigt, dass das Ausmass der Umwandlung von Penicillinsulfoxid in Sulfinylchlorid bei dem in BE-PS 837 040 beschriebenen Verfahren ganz beachtlich abnimmt, wenn man zu einem höheren Reaktionsmassstab übergeht. Das erfindungsgemässe Verfahren bietet daher insbesondere bei solchen Verfahren zur Herstellung von Sulfinylchlorid Vorteile, bei denen man wenigstens etwa 50 g Penicillinsulfoxid als Ausgangsmaterial verwendet. Bei der Herstellung des Sulfinylchlo-rids muss man vorzugsweise eine solche Menge Epoxidverbindung verwenden, die der entstehenden Menge an Chlorwasserstoff wenigstens entspricht. Es ist somit normalerweise kein s

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Überschuss an Epoxidverbindung erforderlich. Gewöhnlich wird jedoch mit einer Epoxidmenge von etwa 2 bis 10 Mol, insbesondere etwa 5 Mol, pro Mol Penicillinsulfoxid gearbeitet. Ein solcher Epoxidüberschuss lässt sich in der Regel ohne nachteilige Folgen für die Herstellung des Sulfinylchlorids verwenden. Das Vorhandensein eines Überschusses an Epoxidverbindung wird jedoch in denjenigen Fällen signifikant, in denen man das Reaktionsgemisch, das das entstandene Sulfinylchlorid enthält, direkt zur Umwandlung in das entsprechende 3-Exomethylencepham verwendet. Vor der hierzu durchführenden Ringschlussreaktion unter Verwendung eines Friedel-Crafts-Katalysators sollte man daher vorzugsweise jeden Überschuss an Epoxidverbindung sowie irgendein Produkt, das durch Umsetzen der Epoxidverbindung mit Chlorwasserstoff entstanden ist, vom Sulfinylreaktionsgemisch abtrennen. Dies lässt sich im allgemeinen erreichen, indem man das Reaktionsgemisch über eine für eine sichere Entfernung des Überschusses an Epoxid ausreichende Zeit bei entsprechenden Bedingungen destilliert.

Beim erfindungsgemässen Verfahren wird, wie oben erwähnt, während der Umsetzung des Penicillinsulfoxids mit dem N-Chlorhalogenierungsmittel unter Bildung des Sulfinylchlorids mit einer Kombination aus Calciumoxid und der Epoxidverbindung gearbeitet. Die Menge an Calciumoxid beträgt im allgemeinen etwa 100 bis 500 g, vorzugsweise etwa 200 bis 250 g, pro Mol als Ausgangsmaterial verwendetem Penicillinsulfoxid. Das Calciumoxid ist normalerweise während der ganzen Zeit der Herstellung des Sulfinylchlorids und während der Entfernung des Überschusses an Epoxidverbindung vorhanden. Im Anschluss daran lässt es sich beispielsweise durch Filtrieren ohne weiteres vom restlichen Reaktionsgemisch entfernen.

Zur Herstellung eines Sulfinylchlorids nach dem erfindungsgemässen Verfahren vermischt man beispielsweise zuerst Calciumoxid und Moläquivalente des Penicillinsulfoxids sowie des N-Chlorhalogenierungsmittels in einem geeigneten vorgetrockneten Lösungsmittel. Sodann gibt man beispielsweise Propylenoxid oder 1,2-Epoxybutan zu und erhitzt das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch dann über die jeweils beabsichtigte Reaktionsdauer auf die gewünschte Reaktionstemperatur. Vorzugsweise verwendet man dabei ein Lösungsmittel, das in Verbindung mit der vorhandenen Menge an Propylenoxid oder 1,2-Epoxybutan eine Durchführung der Umsetzung bei der jeweils gewünschten Reaktionstemperatur durch Rückflusssieden des Reaktionsgemisches ermöglicht. Ein hierzu geeignetes Lösungsmittel ist Toluol. Nach beendeter Umsetzung lässt sich der Überschuss an Epoxid mühelos beispielsweise durch Destillieren des Reaktionsgemisches entfernen. Das dabei zurückbleibende Gemisch wird normalerweise abgekühlt und filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird gewöhnlich das als Produkt jeweils gewünschte Sulfinylchlorid gewonnen.

Beispiele für Sulfinylchloride, die sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellen lassen, sind folgende: tert.-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenyl-

acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, tert.-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxy-

acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, Benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-formamido-

1 -azetidinyl)-3-butenoat, 2,2,2-Trichloräthyl~3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-

3-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo~3-butyr-

amido- l-azetidinyl)-3-butenoat, p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-chlor-

acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, Benzhydryl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-cyano-acetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat,

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p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-

(4-nitrobenzyloxycarbamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, tert.-Amyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-benzyloxy-

carbamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, tert.-Hexyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(tert.-

butyloxycarbamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, 2-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2',-2',2'-trichloräthoxycarbamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

Acetoxymethyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-methoxybenzyloxycarbamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

Benzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-thienyl-

acetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, tert.-Amyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-benzamido-

l-azetidinyl)-3-butenoat, Phenacyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-chlor-

benzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, p-Chlorphenacyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-formyloxybenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, Pivaloyloxymethyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-

3-(4'-nitrobenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, Isopropyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-

cyanobenzamido)-l-azetidinyl)-3-butenoat, Succinimidomethyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3 - (4 '-trifluormethylbenzamido) -1-azetidinyl]-3-butenoat,

Phthalimidomethyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-methylbenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-

methoxybenzamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(l',4'-cyclohexadienylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

2,2,2-TrichIoräthyI-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyI-4-oxo-

3-(2'-thienylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenyl-

acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-

phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chIorsulfinyl-4-oxo-3-(2' ,5 '-dichlorphenylacetamido)- l-azetidinyl]-3-butenoat,

BenzyI-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-brom-

phenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-

chloracetoxyphenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, Isobutyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-

formyloxyphenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-

2'-nitrophenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyI-4-oxo-3-

(4'-nitrophenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, BenzhydryI-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-cyanophenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, p-Bromphenacyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-

(2'-cyanophenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, Propionoxymethyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-trifluormethylphenylacetamido)-l-acetidinyl-3-butenoat,

2,2,2-Tribromäthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3 - (3 ' -trifluormethylphenoxyacetamido)-1 -azetidinyl]-3-butenoat,

2-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-äthyl-phenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, Acetoxymethyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-isopropylphenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

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tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-

äthoxyphenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-isopropoxyphenoxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-bute-noat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alpha-formyloxyphenylacetamido)-l-azetidinyI]-3-butenoat,

p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alpha-benzhydryloxyphenylacetamido)- 1-azetidinyl]-3-butenoat,

Benzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-thienyl-

alpha-benzyloxyacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,-Benzhydryl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alpha-benzhydryloxyphenyIacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alpha-benzyloxycarbonylaminophenylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alpha-tert.-butyloxycarbonylaminophenylacetamido)-l-azeti-dinyl]-3-butenoat, p-Nìtrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2-

thienyl-alpha-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-

thienylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, Benzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3'-thienyl-

acetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-

phenylthioacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat, B enzhydryl-3 -methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo- 3 - (2 ', 5'-dichlorphenylthioacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

tert.-Butyl-3-methyI-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-chloracetoxyphenylthioacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyI-4-oxo-3-(3'-nitrophenylthioacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-

cyanophenylthioacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4'-trifluormethylphenylthioacetamido)-l-azetidinyl] 3-butenoat,

Benzyl-3-methyl-2-[[3-chlorsulfinyl-4-oxo-3-[3'-

(2 ' ' -chlorphenyl)-5 ' -methylisoxazol-4 ' -ylcarbamido] l-azetidinyl]]-3-butenoat,

Acetoxymethyl-3 -methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3- (3 ' -methylphenylthioacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat oder

2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3 - (4'-methoxyphenyIthioacetamido)-1 -azetidinyl ]-3-butenoat,

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Sulfinylchloride sind, wie bereits angegeben, Zwischenprodukte, die durch Ringschluss in die entsprechenden 3-Exomethy-lencephamsulfoxide überführt werden können, indem man das jeweilige Sulfinylchlorid mit einem Friedel-Crafts-Katalysator, wie Zinn(IV)chlorid, behandelt.

Die Zyklisierung wird im allgemeinen in Gegenwart eines trockenen inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Medium für diese Zyklisierungsreaktion lassen sich beispielsweise die verschiedensten trockenen inerten organischen Lösungsmittel verwenden. Unter inertem organischem Lösungsmittel wird dabei gewöhnlich ein organisches Lösungsmittel verstanden, das unter den Zyklisierungsbedingungen weder mit den Reaktanten noch mit den Produkten merklich reagiert. Nachdem das als Ausgangsmaterial verwendete Sulfinylchlorid wie auch andere Säurechloride einer Hydrolyse und einem Angriff durch andere protische Verbindungen, wie Alkohole oder Amine, zugänglich ist, sollte man vom Reaktionsgemisch Feuchtigkeit und andere derartige protische Verbindungen vorzugsweise ausschliessen. Es wird daher ein trockenes aprotisches organisches Lösungsmittel bevorzugt. Wasserspuren, wiè sie in handelsüblichen getrockneten Lösungsmitteln vorhanden sind, sind gewöhnlich zulässig. Vorzugsweise wird die Zyklisierung jedoch unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Für dieses Verfahren geeignete Lösungsmittel sind aromatische Verbindungen unter Einschluss aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Nitromesitylen, halo-genierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan (Äthylenchlorid), 1,1,2-Trichloräthan oder l,l-Dibrom-2-chloräthan, sowie andere dem Fachmann für Friedel-Crafts-Reaktionen geläufige Lösungsmittel, zu denen u. a. auch Schwefelkohlenstoff und Nitromethan gehören. Als Lösungsmittel bevorzugt werden aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, Toluol oder Xylol, und vor allem Toluol, sowie halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe,

Alle Lösungsmittel, die zur Herstellung des Sulfinylchlorids verwendet werden, lassen sich gewöhnlich auch zur Durchführung der Zyklisierung des Azetidinonsulfinylchlorids einsetzen. Man muss normalerweise das Sulfinylchlorid daher vor Durchführung der Zyklisierung nicht aus dem Reaktionsgemisch entfernen, in dem es gebildet wird. Führt man die Zyklisierung jedoch in dieser Weise durch, dann ist es im allgemeinen wesentlich, dass das das als Ausgangsmaterial dienende Sulfinylchlorid enthaltende Reaktionsgemisch vor seiner weiteren Verwendung einer entsprechenden Behandlung zu unterziehen, um zuerst die Epoxidverbindung und anschliessend das Calciumoxid sowie eventuelle Reaktionsprodukte hiervon abzutrennen. Dies lässt sich erreichen, indem man beispielsweise das Reaktionsgemisch zur Entfernung des niedersiedenden Epoxids zuerst destilliert und das dabei erhaltene Gemisch zur Abtrennung des Calciumoxids sowie aller anderen unlöslichen Bestandteile anschliessend filtriert. Das hierbei erhaltene Filtrat eignet sich dann üblicherweise für die durch Friedel-Crafts-Katalysatoren katalysierte Zyklisierung.

Die Zyklisierung des Azetidinonsulfinylchlorids wird beispielsweise bei Temperaturen von etwa —20 bis 4-100 °C, vorzugsweise etwa 10 bis 60 °C, durchgeführt. Die jeweils optimale Zyklisierungstemperatur wird im allgemeinen vom jeweils verwendeten Friedel-Crafts-Katalysator bestimmt. Verwendet man daher beispielsweise Zinn(IV)chlorid als Katalysator, dann läuft die Zyklisierung bereits bei Raumtemperatur ab, während bei Einsatz anderer Friedel-Crafts-Katalysatoren gegebenenfalls bei höheren Temperaturen gearbeitet werden muss.

Um eine vollständige Beendigung der Zyklisierungsreaktion sicher zu stellen, braucht man in der Regel wenigstens 1 Äquivalent Friedel-Crafts-Katalysator je Mol Sulfinylchlorid-ausgangsmaterial. Der Einsatz von weniger als 1 Äquivalent Friedel-Crafts-Katalysator führt normalerweise zu einer niedrigeren Produktumwandlung, so dass ein Teil des Sulfinylchlorids in nichtumgesetzter Form zurückbleiben kann. Normalerweise verwendet man Mengen an Friedel-Crafts-Katalysator, die pro Mol Sulfinylchlorid von etwas über 1 Äquivalent bis zu etwa 2 Äquivalent erreichen. Vorzugsweise wird mit etwa 1,1 Äquivalent Katalysator pro Mol Sulfinylchlorid gearbeitet.

Die Umsetzungszeit beträgt im allgemeinen etwa 15 Minuten bis zu etwa 2 Stunden, und sie ist in gewissem Ausmass abhängig von den jeweils verwendeten Reaktanten, den eingesetzten Lösungsmitteln und der Temperatur bei der Durchführung der Reaktion. Gewöhnlich ist die Umsetzung beendet, nachdem man die Reaktanten bei der bevorzugten Temperatur

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etwa 1 bis 16 Stunden in Berührung gelassen hat. Der Fortlauf der Reaktion lässt sich ohne weiteres überwachen, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise dünnschichtchromatogra-phisch untersucht und hierdurch die Beendigung der Zyklisie-rungsreaktion ermittelt.

Die durch Zyklisierung der erfindungsgemäss herstellbaren Sulfinylchloride, erhaltenen 3-Exomethylencephamsulfoxide lassen sich normalerweise in üblicher Weise isolieren und reinigen, beispielsweise durch chromatographische Abtrennung, Filtrieren, Kristallisieren oder Umkristallisieren.

Die als Produkte erhaltenen 3-Exomethylencephamsulf-oxide stellen beispielsweise wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika dar. Durch entsprechende Reduktion der Sulfoxide, beispielsweise mit Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Dimethylformamid, gelangt man zu den jeweiligen 3-Exomethylencephamen.

Die Exomethylencephame können zur*Herstellung neuer Cephemantibiotika der Formel

Loh worin R7 beispielsweise für Chlor, Brom oder Methoxy steht, eingesetzt werden. Solche chemischen Umwandlungen von 3-Exomethylencephamen sind in der chemischen Literatur bekannt, und es wird hierzu beispielsweise auf Journal of the American Chemical Society 96, 4986 (1974) verwiesen.

Im allgemeinen wandelt man die 3-Exomethylencephame durch Niedertemperaturozonolyse zuerst in 3-Hydroxyce-phame um und behandelt diese Verbindungen anschliessend bei Raumtemperatur mit Diazomethan in Tetrahydrofuran, das 1 Äquivalent Triäthylamin enthält, wodurch man zu 3-Methoxycephamderivaten gelangt. Entsprechende 3-Halogen-cephame lassen sich beispielsweise herstellen, indem man 3-Hydroxycephamester mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, in N,N-Dimethyl-formamid behandelt.

Die entsprechenden Cephemsäuren sind gewöhnlich stark antibakteriell wirksam. Diese Verbindungen erhält man beispielsweise durch Spaltung der Esterfunktion. Eine solche Ent-esterung lässt sich je nach Art der jeweiligen Schutzgruppe beispielsweise nach mehreren bekannten Methoden erreichen, beispielsweise durch (1) Behandeln mit einer Säure, wie Tri-fluoressigsäure, Ameisensäure oder Chlorwasserstoffsäure, (2) Behandeln mit Zink und einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder (3) Hydrierung in Gegenwart von Palladium, Platin, Rhodium oder einer Verbindung hiervon in Suspension oder auf einem Träger, wie Bariumsulfat, Kohle oder Aluminiumoxid.

Die Erfindung kann anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert werden:

Beispiel 1 p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-l-oxid A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid Man trocknet Toluol (1,5 Liter) azeotrop unter Entfernung von 150 ml Material. Weitere 50 ml hiervon verwendet man, um die Reaktanten in das Reaktionssystem zu übertragen. Anschliessend stellt man die Heizung ab und versetzt das Ganze mit 50 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid und 23 g N-Chlorphthalimid. Das System versieht man dann mit einer Dean-Stark-Wasserfalle, worauf man in die Wasserfalle ein etwa 1:1-Gemisch von Calciumchlorid und Magnesiumoxid mit einem Gesamtgewicht von 14,3 g gibt. Sodann stellt man die Heizung wieder an und versetzt das Reaktionsgemisch unter Rückflusssieden bei einer Temperatur von 102 °C mit 45 ml Propylenoxid. Nach etwa 70 Minuten wird das Reaktionsgemisch klar. Nach 75 Minuten unterzieht man eine Probe des Reaktionsgemisches einer NMR-Analyse, wobei sich ergibt, dass das als Zwischenprodukt gewünschte Sulfinylchlorid vorhanden ist. Nach 100 Minuten ersetzt man die das Gemisch aus Calciumchlorid und Magnesiumoxid enthaltende Wasserfalle durch eine neue Wasserfalle und lässt das Gemisch destillieren. Während der nächsten 35 Minuten werden 315 ml Material entfernt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 110,5 °C steigt. Im Anschluss daran kühlt man das Gemisch über eine Zeitspanne von 20 Minuten auf 10 °C. Das Reaktionsgemisch wird hierauf filtriert, und das dabei erhaltene Filtrat gibt man zu einem vorgekühlten Gemisch von 25 ml Zinn(IV)chlorid in Toluol. Anschliessend wird das Gemisch über Nacht gerührt, wobei ein roter Kuchen entsteht. Der Kuchen wird abfiltriert und dann mit 250 ml Aceton sowie 500 ml Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird zuerst mit 1 Liter Wasser und anschliessend mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen. Sodann dampft man das organische Gemisch auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens ein und lässt es unter Kühlen kristallisieren. Durch anschliessendes Filtrieren des Gemisches und nachfolgendes Trocknen des dabei erhaltenen Feststoffes unter Vakuum bei Raumtemperatur gelangt man zu 22,7 g (45,4%) der Titelverbindung.

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid Man trocknet Toluol (2,0 Liter) azeotrop unter Entfernung von 200 ml Material. Es werden weitere 100 ml Toluol abgetrennt und zur Übertragung der Reaktanten in das Reaktionssystem verwendet. Sodann stellt man die Heizung ab und versetzt das Ganze mit 50 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-

carboxylat- 1-oxid,

22 g N-Chlorphthalimid und 22 g Calciumoxid. Im Anschluss daran stellt man die Heizung wieder an und setzt 35 ml Propylenoxid zu, wodurch sich eine Rückflusstemperatur von 103 bis 104 °C ergibt. Das Gemisch wird 75 Minuten auf 104 °C erhitzt und anschliessend 30 Minuten unter Entfernung von 545 ml Material destilliert, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 110 °C steigt. Das dabei erhaltene Gemisch wird auf 10 °C gekühlt und filtriert. Das Filtrat gibt man zu einem auf 0 °C vorgekühlten Gemisch aus 50 ml Toluol und 25 ml Zinn(IV)chlorid. Durch nachfolgendes 10 Stunden langes Rühren des Reaktionsgemisches entsteht ein Feststoff. Der Feststoff wird abfiltriert und dann mit einem Gemisch aus 500 ml Äthylacetat und 250 ml Aceton extrahiert. Der Extrakt wird mit 500 ml Wasser gewaschen, auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und über Nacht gekühlt. Auf diese Weise gelangt man zur Titelverbindung (28,55 g, 57,1%).

Beispiel 2 p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-l-oxid A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid Man trocknet Toluol (2,1 Liter) durch destillative Entfernung von etwa 160 ml des Lösungsmittels. Weitere 50 ml Toluol werden entfernt und für die Übertragung der Reaktanten in das Reaktionsmedium verwendet. Sodann stellt man die Heizung ab und versetzt das Ganze mit 17,1 g (34 mMol) p-Nitrobenzyl-6-phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-3-car-boxylat-1-oxid, 7,8 g (37,4 mMol) N-Chlorphthalimid und

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12 ml Propylenoxid. Anschliessend wird das Gemisch 100 Minuten auf Rückflusstemperatur von 103 °C erhitzt, worauf eine destillative Entfernung einsetzt. Über eine Zeitspanne von etwa 30 Minuten erhält man insgesamt 170 ml Material. Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf 0 bis 5 °C gekühlt. Das dabei als Nebenprodukt anfallende kristalline Phthalimid wird abfiltriert. Das Filtrat gibt man zu einem vorgekühlten Gemisch von 8,5 ml Zinn(IV)chlorid in Toluol. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, wobei man es während dieser Zeit auf Raumtemperatur kommen lässt. Der hierbei anfallende Feststoff wird abfiltriert und gründlich mit Toluol gewaschen. Dann wäscht man diesen Feststoff in einem Gemisch aus 85 ml Aceton und 170 ml Äthylacetat. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 170 ml Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei es zu einer Kristallisation kommt. Durch nachfolgendes Filtrieren gelangt man zur Titelverbindung (4,0 g, 25 %).

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid Die oben unter Teil A beschriebene Umsetzung wird wiederholt, wobei man dem Reaktionsgemisch abweichend davon jedoch Calciumoxid zusetzt. Es wird mit folgenden Materialmengen gearbeitet: 48,5 g (100 mMol) p-Nitrobenzyl-6-phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-3-

carboxylat-1 -oxid,

48 g Calciumoxid, 22 g N-Chlorphthalimid und 35 ml Propylenoxid. Durch entsprechende Isolierung gelangt man zur Titelverbindung (14,9 g, 32,6%).

Beispiel 3

2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1 -oxid

A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid Man trocknet 2 Liter Toluol durch destillative Entfernung von 200 ml Material. Die Heizung wird abgestellt, worauf man das Ganze mit 49,8 g (100 mMol)

2,2,2-Trichloräthyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-

3-carboxylat-l-oxid und 20,4 g N-Chlorphthalimid versetzt. Das Gemisch wird erhitzt und mit 35 ml Propylenoxid versetzt. Das gesamte Reaktionsgemisch erhitzt man dann unter Rückfluss etwa 100 Minuten auf etwa 103 °C, worauf man über eine Zeitdauer von 35 Minuten destillativ 705 ml des Gemisches entfernt, wobei die Temperatur von 103 °C auf 110 °C steigt. Das Gemisch wird dann auf 5 bis 10 °C gekühlt und anschliessend filtriert. Das Filtrat gibt man zu einem vorgekühlten Gemisch aus 50 ml Toluol und 25 ml Zinn(IV)chlorid. Das dabei erhaltene Gemisch, das blutrot gefärbt ist und keinerlei Festmaterial enthält, wird 15 Minuten gerührt, wobei sich die Farbe in ein schmutziges Braun ändert und eine kleine Menge Festmaterial auftritt. Das Gemisch wird dann über Nacht gerührt und anschliessend filtriert, wodurch man zu einem hellbraunen granulatartigen Kuchen gelangt. Der Kuchen wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wäscht man zweimal mit Wasser. Die organische Schicht wird anschliessend zu einer zähen gummiartigen Masse eingedampft. Diese Masse lässt man dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen, worauf man sie mit Methanol versetzt. Hierdurch kommt es zu einer Kristallisation. Durch nachfolgendes Filtrieren des Gemisches und anschliessendes Waschen mit Wasser gelangt man zu 14,4 g (28,9%) der Titelverbindung.

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid Die oben unter Teil A beschriebene Umsetzung wird wiederholt, wobei man abweichend davon das Reaktionsgemisch jedoch mit 25 g Calciumoxid versetzt. Auf diese Weise erhält man 18,6 g (37,3%) der Titelverbindung.

Beispiel 4 p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat- 1-oxid

A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid

Eine 114 Liter fassende Destillationsapparatur aus rostfreiem Stahl versetzt man mit 76 Liter Toluol. Das Toluol wird dann durch destillative Entfernung von etwa 19 Liter Material getrocknet. Weitere 14 Liter Toluol werden entfernt, so dass etwa 43 Liter hiervon in der Destillationsvorrichtung verbleiben. Im Anschluss daran kühlt man das Toluol unter Stickstoff auf eine Temperatur von etwa 70 °C und gibt hierauf 1,75 kg p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-

carboxylat- 1-oxid zu. Das Reaktionsgemisch wird sodann erhitzt und nach Erreichen einer Temperatur von etwa 85 °C mit 1400 ml Propylenoxid versetzt. Unter weiterem Heizen siedet das Reaktionsgemisch dann bei 102 °C unter Rückfluss. In Intervallen von etwa 7 Minuten und Teilmengen von 87,5 g versetzt man das Reaktionsgemisch hierauf mit insgesamt 700 g N-Chlorphthal-imid. Vor Beendigung der Zugabe von N-Chlorphthalimid werden 350 ml Propylenoxid zugefügt. Weitere 175 ml Propylenoxid setzt man etwa 1 Stunde nach beendeter Zugabe des N-Chlorphthalimids zu. Nach der ersten Zugabe von N-Chlorphthalimid erhitzt man das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden auf Rückflusstemperatur von 100 bis 102 °C. Das Gemisch, das ein Volumen von 52,5 Liter hat, wird hierauf auf etwa 61 °C abgekühlt, worauf man mit der Einengung des Gemisches beginnt, an deren Ende das Volumen des Materials etwa 38 Liter beträgt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch filtriert man dann in eine mit Glas ausgekleidete und 114 Liter fassende Destilliervorrichtung, die ein auf-2 °C vorgekühltes Gemisch aus 875 ml Zinn(IV)chlorid und 13 Liter Toluol enthält. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf +14 °C, so dass man das Ganze dann auf 0 bis 5 °C abkühlt und anschliessend über Nacht rührt. Der dabei anfallende rote Niederschlag wird abfiltriert und in einem Gemisch aus 8,75 Liter Aceton und 17,5 Liter Äthylacetat gelöst. Die Lösung wäscht man zuerst mit 17,5 Liter Wasser und anschliessend mit

17.5 Liter Salzlösung. Sie wird sodann abgetrennt, auf 15,5 Liter konzentriert, auf 0 bis 5 °C abgekühlt und über Nacht gerührt. Das dabei erhaltene Gemisch wird abfiltriert. Der hierbei anfallende Feststoff wird mit 1,75 Liter Äthylacetat gewaschen und dann bei 45 bis 50 °C getrocknet, wodurch man zu 389,6 g (23,7%) der Titelverbindung gelangt.

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid

Das oben beschriebene Verfahren wird unter praktisch den gleichen Bedingungen wie bei Teil A wiederholt, wobei man abweichend davon das N-Chlorphthalimid jedoch in einem Guss zugibt und die Umsetzung unter Verwendung einer 284 Liter fassenden Destillationsapparatur aus rostfreiem Stahl durchführt und mit folgenden Materialien und Materialmengen arbeitet:

144 Liter Toluol (durch zweifache Destillation getrocknet), 5,25 kg Calciumoxid,

5,25 kg p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethyIpe-

nam-3-carboxylat-1 -oxid,

2,415 g N-Chlorphthalimid,

4,2 Liter Propylenoxid,

2,625 ml Zinn(IV)chlorid in 39 Liter Toluol,

23.6 Liter Aceton und 52,5 Liter Äthylacetat,

105 Liter Wasser.

Die Durchführung des Verfahrens gemäss Teil A unter Einsatz der oben angegebenen Materialmengen führt zu 2,47 kg (47,7 %) der Titelverbindung.

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Beispiel 5 p-NitrobenzyI-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1 -oxid

A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid

Eine 114 Liter fassende und mit Glas ausgekleidete Destillierapparatur versetzt man mit 56 Liter Toluol. Das Toluol wird durch zweimalige Destillation unter Entfernung von etwa 9 Liter Destillat getrocknet. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Von dem dabei zurückbleibenden Toluol trennt man 17,5 Liter ab, die man als Lösungsmittel für das N-Chlorphthalimid verwendet, und entfernt weitere 4,4 Liter, die als Spülmittel beim Übertragen dienen. Das restliche Toluol wird erhitzt und nach Erreichen einer Temperatur von etwa 85 °C mit 1,75 kg p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-

carboxylat- 1-oxid versetzt. Nach Erreichen einer Temperatur von etwa 90 °C werden 1400 ml Propylenoxid zugesetzt, worauf man über eine Zeitdauer von etwa 70 Minuten 700 g N-Chlorphthalimid in 17,5 Liter Toluol zugibt. Während der Zugabe der N-Chlor-phthalimidlösung setzt man weitere 350 ml Propylenoxid zu. Nach Beendigung der N-Chlorphthalimidzugabe werden weitere 175 ml Propylenoxid und im Anschluss daran nochmals 150 ml Propylenoxid zugesetzt. Das dabei erhaltene Gemisch, dessen Rückflusstemperatur etwa 102 bis 103 °C beträgt, erhitzt man nach der ersten Zugabe des N-Chlorphthalimids insgesamt 3 Stunden und 40 Minuten auf Rückflusstemperatur. Anschliessend lässt man das Gemisch abkühlen. Nach Erreichen einer Temperatur von etwa 43 °C konzentriert man das Gemisch unter Vakuum bis zu einem Volumen von etwa 42 Liter. Das Gemisch wird dann filtriert, worauf man das Filtrat in eine 114 Liter fassende und mit Glas ausgekleidete Destilliervorrichtung gibt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 885 ml Zinn(IV)chlorid, wobei die Temperatur des Gemisches von 14 °C auf 17 °C steigt. Das Gemisch wird dann über Nacht gerührt, wobei ein roter Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit etwa 4 Liter Toluol gewaschen. Dann löst man diesen roten Niederschlag in 8,75 Liter Aceton. Hierauf werden Äthylacetat (17,5 Liter) und Wasser (17,5 Liter) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und dann aufgetrennt. Die organische Schicht wird mit 1,75 Liter Salzlösung gewaschen und anschliessend auf etwa 16 Liter eingeengt. Das Konzentrat wird auf 0 bis 5 °C gekühlt und über Nacht gerührt. Das erhaltene Gemisch wird abfiltriert, worauf man den dabei anfallenden Feststoff mit 1 Liter Äthylacetat wäscht, anschliessend unter Vakuum bei 40 bis 45 °C trocknet und so zu 70,16 g (4,1 %) der Titelverbindung gelangt.

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid

Eine mit Glas ausgekleidete und 757 Liter fassende Destillierapparatur versetzt man mit 400 Liter eines zweimal getrockneten Toluols. Zu diesem Toluol gibt man dann 14,6 kg Calciumoxid, 14,6 kg p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-

carboxylat-1-oxid und 6,67 kg N-Chlorphthalimid. Das Gemisch wird hierauf auf 100 °C erhitzt und über eine Zeitdauer von 4 Minuten mit 11,68 Liter Propylenoxid versetzt. Sodann erhitzt man das Gemisch etwa 90 Minuten unter Rückfluss auf 102 bis 103 °C, worauf man es über eine Zeitspanne von etwa 45 Minuten konzentriert. Hierbei werden etwa 71 Liter Material entfernt, wobei die Temperatur des Gemisches von etwa 103 °C auf etwa 110 bis 111 °C steigt. Das Gemisch wird dann auf etwa 95 °C abgekühlt und in ein Gemisch von 7,3 Liter Zinn(IV)chlorid in 108 Liter Toluol filtriert, wobei man alles auf-6 °C gekühlt hat. Nach Beendigung der Filtrierung gibt man zur Erleichterung einer vollständigen Übertragung des Gemisches weitere 30 ml Toluol zu. Sodann wird das Gemisch

über Nacht bei einer Temperatur von etwa 17 bis 20 °C gerührt. Der hierbei anfallende Feststoff wird abfiltriert und in 73 Liter Aceton gelöst. Die Acetonlösung versetzt man zuerst mit 146 Liter Äthylacetat und dann mit 292 Liter Wasser. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann aufgetrennt. Die organische Schicht wird unter Vakuum auf etwa 135 Liter eingeengt, dann auf 0 bis 5 °C gekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur gehalten. Das hierbei erhaltene Gemisch wird anschliessend filtriert. Der so gewonnene Feststoff wird mit 25 Liter Äthylacetat gewaschen und bei 50 °C getrocknet, wodurch man zu 6,8 kg (46,9%) der Titelverbindung gelangt.

Beispiel 6 p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid Zwei Liter Toluol werden durch destillative Entfernung von 200 ml Material getrocknet. Sodann stellt man die Heizung ab und versetzt das Ganze mit 50 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-

carboxylat- 1-oxid und 23 g N-Chlorphthalimid. Das Gemisch wird hierauf erhitzt und mit 35 ml 1,2-Epoxybutan versetzt. Das gesamte Gemisch wird dann unter Rückfluss etwa 78 Minuten auf etwa 108 °C erhitzt, worauf man über eine Zeitdauer von 22 Minuten de-stillativ 440 ml Gemisch entfernt. Das Gemisch wird auf 10 °C gekühlt und anschliessend filtriert. Das Filtrat gibt man zu einem vorgekühlten Gemisch aus etwa 40 ml Toluol und 25 ml Zinn(IV)chlorid. Hierdurch gelangt man zu einem hellrotorangen Gemisch, das einen granulatartigen Niederschlag enthält. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde unter Kühlen mit einem Eisbad gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann filtriert man das Gemisch ab und löst den dabei anfallenden Filterkuchen in 150 ml Methanol. Die Lösung wird 3,5 Stunden gerührt und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt, wodurch man zu 22,8 g (45,6%) der Titelverbindung gelangt.

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid Die oben unter Teil A beschriebene Umsetzung wird wiederholt, wobei man abweichend davon das Reaktionsgemisch jedoch auch noch mit 25 g Calciumoxid versetzt. Auf diese Weise erhält man 29,4 g (59,1%) der Titelverbindung.

Beispiel 7 p-Nitrobenzyl- 7-phenoxy acetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid Man trocknet 2 Liter Toluol durch destillative Entfernung von 200 ml Material. Dann wird die Heizung abgestellt und • das Ganze mit 50 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-

carboxylat- 1-oxid und 15,2 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird anschliessend erhitzt und mit 35 ml Propylenoxid versetzt. Das Gesamtgemisch erhitzt man etwa 100 Minuten unter Rückfluss auf etwa 104 °C, worauf man über eine Zeitspanne von 35 Minuten destillativ 725 ml des Gemisches entfernt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches von etwa 103 °C auf 110,5 °C steigt. Das Gemisch wird anschliessend auf 10 °C abgekühlt und sodann filtriert. Das Filtrat gibt man zu einem vorgekühlten Gemisch aus 50 ml Toluol und 25 ml Zinn(IV)chlorid. Das Gemisch wird zuerst über Nacht und anschliessend 10 Minuten bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C gerührt. Sodann wird das Gemisch filtriert. Der dabei erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch aus 250 ml Aceton und 500 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 500 ml Wasser gewaschen und dann auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen

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Volumens eingeengt. Hierbei kommt es zu keiner Kristallisation. Man impft das Gemisch daher mit einer Probe der Titelverbindung an und kühlt es anschliessend in einem Kühlschrank. Auch durch dieses Animpfen tritt jedoch nach dreitägiger Kühlung noch immer keine Kristallisation auf. Die Produktausbeute ist ziemlich niedrig und liegt möglicherweise unter 20%.

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid Die oben unter Teil A beschriebene Umsetzung wird wiederholt, wobei man das Reaktionsgemisch zudem jedoch mit 25 g Calciumoxid versetzt und 16,6 g N-Chlorsuccinimid ver-5 wendet. Auf diese Weise erhält man 23,35 g (46,7 %) der Titelverbindung.

s

Claims

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2

0

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Chlorsulfinylazetidin-4-onen der Formel

. CI !

R-C-NH. /U

n r*

U CH

l -

COOR

1

durch Umsetzen eines Penicillinsulfoxids der Formel mit einem N-Chlorhalogeniermittel bei einer Temperatur von 75 bis 135 °C in einem inerten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart einer Epoxidverbindung der Formel rx-ch2.

■ch ch.

\ / '

worin

Rx für Wasserstoff oder Methyl steht,

■ R} eine Carbonsäureschutzgruppe ist und

R für

(a) Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Halogenmethyl, Cyanome-thyl, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, tert.-Butyloxy, 2,2,2-Tri-chloräthoxy, 4-Methoxybenzyloxy oder 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl steht,

(b) den Rest R' bedeutet, bei dem R' Phenyl, durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Phenyl, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy bedeutet,

(c) einen Rest der Formel R"-(Q)m-CH2- steht, bei dem der Substituent R" dem oben angegebenen Substituenten R' entspricht oder 1,4-Cyclohexadienyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl ist, m für 0 oder 1 steht und Q Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mit der Massgabe, dass der Substituent R" dem Substituenten R' entspricht, falls m für 1 steht, oder

(d) einen Rest der Formel R"-CH- steht,

I

R2

worin R" obige Bedeutung hat und R2 für geschütztes Hydroxy oder geschütztes Amino steht,

dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von 2 bis 10 Mol Epo-xid pro Mol Penicillinsulfoxid durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Epoxid Propylenoxid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Epoxid 1,2-Epoxybutan verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Toluol als Lösungsmittel durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als N-Chlorhalogenierungsmittel eine Verbindung der Formel

R

4v

15

20

sl-CI

R

verwendet, worin R4 Wasserstoff, Chlor, Cj-C3-Alkyl, Cyclo-hexyl, Phenyl oder durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet und Rs ein Rest der Formel R6—X— ist, bei dem R6 für Q-Cs-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituiertes Phenyl steht und X für

0 0 O

ti ti ir

-N-C-, -C-, -O-C- oder -SO-,-

i *•

Cl steht, oder die Substituenten R4 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Struktur der Formel

30

35

worin R3 für o-Phenylen oder -(CH2)„— steht, wobei n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder eine Struktur der Formel

40

so worin R3 obige Bedeutung hat, bilden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als N-Chlorhalogenierungsmittel N-Chlorsuccinimid verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, 55 dass man als N-Chlorhalogenierungsmittel N-Chlorphthalimid verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von 100 bis 500 g Calciumoxid pro Mol Penicillinsulfoxid durchführt.

60 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-

phenoxyacetamido- l-azetidinyl)-3-butenoat,

dadurch gekennzeichnet, dass man p-Nitrobenzyl-6-phenoxy-acetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid mit N-65 Chlorphthalimid in Gegenwart von Calciumoxid und Propylenoxid umsetzt.

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