DE2726394C2

DE2726394C2 -

Info

Publication number: DE2726394C2
Application number: DE2726394A
Authority: DE
Inventors: Ta-Sen Indianapolis Ind. Us Chou
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1976-06-16
Filing date: 1977-06-10
Publication date: 1990-03-15
Also published as: NL189609B; DE2726394A1; HU179966B; RO71066A; YU143177A; BE855694A; FR2355005A1; AU508748B2; AU2542777A; PT66642A; DD131018A5; CA1083579A; JPS6043339B2; SE438329B; DK264577A; PH13001A; NL7706604A; IL52117A0; IL52117A; CH627161A5

Description

In US-PS 38 43 682 wird ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-imido-azetidinyl)-3- butenoatestern, die auch als 2-Chlorsulfinyl-3-imidoazetidin- 4-one bezeichnet werden, beschrieben. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt aus den entsprechenden Penicillinsulfoxidestern, indem man diese bei Temperaturen von etwa 75 bis 120°C mit Sulfurylchlorid umsetzt. Nach diesem bekannten Verfahren lassen sich jedoch nur 3-Imido-substituierte-2- chlorsulfinylazetidin-4-one herstellen, da dieses Verfahren auf den Einsatz von 6-Imidopenicillinsulfoxidestern als Ausgangsmaterial beschränkt ist. Der Einsatz von oder die Möglichkeit zur Verwendung von 6-Amidopenicillinsulfoxidestern unter Einschluß der herkömmlich erhältlichen Penicillinsulfoxidderivate der natürlich vorkommenden Penicilline Penicillin G und/oder Penicillin V wird darin nirgends beschrieben. Ein Versuch zur Durchführung der aus US-PS 38 43 682 hervorgehenden Umsetzung unter Verwendung eines 6-Amidopenicillinsulfoxidesters als Ausgangsmaterial führt zu einem komplexen Gemisch, das entweder kein 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on oder dieses höchstens in so geringer Menge enthält, daß es sich durch gewöhnliche analytische Techniken feststellen läßt.

Dieses Verfahren hat somit ziemliche Nachteile, da bei ihm in Stellung 6 des als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillin sulfoxids kein Amidwasserstoff vorhanden sein darf.

In BE-PS 8 37 040 wird bereits ein Verfahren zur Herstellung von als Zwischenprodukte dienenden Sulfinylchloriden aus 6-Amidopenicillinsulfoxidestern vorgeschlagen. Es besteht in einer Behandlung des jeweiligen Penicillinsulfoxids mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel bei Temperaturen von etwa 75 bis 135°C.

Es zeigt sich nun, daß das Ausmaß der Umwandlung des 6-Amido penicillinsulfoxids in das Sulfinylchlorid bei dem oben beschriebenen Verfahren stark abnimmt, wenn man bei dieser Umsetzung von typsichen Labormengen auf einen größeren Maßstab übergeht, nämlich beispielsweise 50 g oder mehr Penicillinsulfoxid als Ausgangsmaterial einsetzt.

Es wurde nun gefunden, daß sich das Ausmaß der Umwandlung eines 6-Aminopenicillinsulfoxids in sein entsprechendes Sulfinylchlorid bei einer Reaktion in großem Maßstab (etwa 100 mMol oder darüber) wesentlich erhöhen läßt, wenn man die Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid durchführt.

Gegenstand der Erfindung ist das in Anspruch 1 angegebene Verfahren.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 2-Chlor sulfinylazetidin-4-one lassen sich durch Ringschluß in 3-Exo methylencephamsulfoxidester überführen. Eine Zyklisierung der 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one zu den entsprechenden 3-Exo methylcephamsulfoxiden läßt sich unter Verwendung von Friedel- Crafts-Katalysatoren erreichen, wodurch es zu einer intramolekularen Reaktion zwischen dem Sulfinylchlorid und dem olefinischen Teil des als Ausgangsmaterial verwendeten Azetin- 4-ons kommt. Diese Umsetzung wird im allgemeinen unter Verwendung von Zinn(IV)chlorid als Friedel-Crafts-Katalysator durchgeführt.

Einzelbeispiele für den Rest 2 sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Chlormethyl, Brommethyl, 4-Nitrobenzyloxy, Benzyl, 3-Brombenzyl, 2,5-Dichlorbenzyl, 4-Chlor acetoxybenzyl-2-Nitrobenzyl, 3-Cyanobenzyl, 4-Trifluormethyl benzyl, 3-Methylbenzyl, 4-n-Butylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Isopropoxybenzyl, Phenoxymethyl, 3-Jodphenoxymethyl, 4-Fluor phenoxymethyl, 3-Benzyloxyphenoxymethyl, 4-Benzhydryloxyphenoxymethyl, 3-Trityloxyphenoxymethyl, 4-Nitrobenzyloxyphenoxy methyl, 4-Trimethylsilyloxyphenoxymethyl, 3-Nitrophenoxymethyl, 4-Cyanophenoxymethyl, 2-Trifluormethylphenoxymethyl, 3-Methyl phenoxymethyl, 4-n-Propylphenoxymethyl, 4-n-Butylphenoxymethyl, 3-Methoxyphenoxymethyl oder 4-Äthoxyphenoxymethyl.

Von oben angegebenen Resten Z werden diejenigen der Formel R′ -(Q)_m-CH₂- besonders bevorzugt. Aus dieser bevorzugten Klasse sind wiederum diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen R′ für Phenyl steht.

Die Angabe geschütztes Hydroxy bezieht sich auf mit einer Hydroxylgruppe gebildete leicht abspaltbare Gruppen, wie Formyloxy, Chloracetoxy, Benzyloxy, Benzhydryloxy, Trityloxy, 4-Nitrobenzyloxy oder Trimethylsilyloxy. Andere Hydroxyschutzgruppen unter Einschluß derjenigen, wie sie von C. B. Reese in Protective Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 3 beschrieben werden, fallen ebenfalls unter den Begriff geschütztes Hydroxy und sind daher genauso geeignet.

Der in obigen Formeln enthaltene Substituent R₁ stehr für eine Carbonsäureschutzgruppe. Unter geschützem Carboxy oder Carbonsäureschutzgruppe soll dabei eine Carboxygruppe verstanden werden, die durch eine herkömmliche Carbonsäureschutzgruppe geschützt ist, wie sie zur Blockierung oder zum Schutz der Carbonsäurefunktion einer Verbindung verwendet wird, während man an anderen funktionellen Stellen dieser Verbindung eine Umsetzung oder Folge von Umsetzungen durchführt. Solche geschützte Carboxygruppen habe die Eigenschaft, daß sie sich hydrolytisch oder hydrogenoltytisch leicht unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure spalten lassen. Einzelbeispiele für Carbonsäureschutzgruppen sind C₄-C₆-tert.-Alkyl, Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, C₂-C₆-Alkanoyloxymethyl, 2-Jodäthyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Penacyl, p-Halogenphenacyl, Dimethylallyl, 2,2,2-Trihalogenäthyl, Succinimidomethyl oder Phthalimidomethyl, wobei Halogen jeweils Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Die Art solcher ersterbildender Gruppen ist nicht kritisch, solange der damit gebildete Ester unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens stabil ist. Weitere bekannte Carbonsäureschutzgruppen werden beispielsweise von E. Haslam in Protective Groups in Organic Chemistry, supra, Kapitel 5 beschrieben, und diese Gruppen fallen ebenfalls unter die Angabe geschütztes Carboxy.

Einzelbeispiele für bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Sulfinylchlorid, sind tert.-Butyl, tert.-Amyl, ter.-Hexyl, 2,2,2- Trichloräthyl, 2,2,2-Tribromäthyl, 2-Jodäthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Succinimidomethyl, Phthalimidomethyl, p-Methoxybenzyl, Benzylhydryl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionoxymethyl, Penacyl, p-Chlorphenacyl oder p-Bromphenacyl.

Bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen sind tert.-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl oder 2,2,2-Trichloräthyl, vor allem p-Nitrobenzyl und 2,2,2-Trichloräthyl, und insbesondere p-Nitrobenzyl.

Die obigen Ausführungen stellen selbstverständlich keine erschöpfende Definition für Hydroxy- und Carboxyschutzgruppen dar. Die Funktion dieser Gruppe besteht lediglich in einem Schutz reaktionsfähiger funktioneller Gruppen während der Herstellung eines bestimmten Produkts. Sie werden nach erfolgter Umsetzung wieder entfernt, ohne daß hierdurch der Rest des Moleküls beeinträchtig wird. Es ist eine Reihe derartiger und anderer Schutzgruppen bekannt, die sich alle beim erfindungsgemäßen Verfahren verwenden lassen.

Wie dem mit Penicillin und Cephalosporin vertrauten Fachmann bekannt ist, lassen sich alle beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Penicillinsulfoxide ohne weiteres aus verfügbaren Penicillinquellen herstellen, wie den natürlich vorkommenden Penicillinen Penicillin G und/oder Penicillin V.

6-Aminopenicillansäure (6-APA) kann auch jedem der oben angegebenen natürlich vorkommenden Penicilline hergestellt werden, indem man die 6-Acylfunktion in bekannter Weise abgespaltet.

Unter Verwendung von 6-APA läßt sich in bekannter Weise jedes Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren herstellen. So kann man 6-APA beispielsweise in den gewünschten Ester überführen, indem man die 3-Carboxylfunktion nach irgendeiner üblichen Veresterungstechnik verestert.

Darüber hinaus läßt sich auch die Aminogruppe von 6-APA in üblicher Weise acylieren, wodurch man zu allen Resten der Formel

gelangt. Dies läßt sich erreichen, indem man 6-APA mit einer aktivierten Form der Säure der jeweils gewünschten Acylgruppe umsetzt. Zu solchen aktivierten Formen gehören die entsprechenden Säurehalogenide, Säureanhydride oder aktivierten Ester, wie der Pentachlorphenylester.

Das Penicillin läßt sich darüber hinaus unter den verschiedensten Bedingungen auch noch in das jeweilige Sulfoxid überführen, indem man das Penicillin beispielsweise mit m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumperjodat behandelt.

Diese Umwandlungen, nämlich Spaltungen zu 6-APA, Veresterungen, Acylierungen und Oxidationen, lassen sich in irgendeiner Reihenfolge durchführen, die der jeweils beabsichtigen Strukturveränderung entspricht. Alle diese Umwandlungen erfolgen unter Einsatz üblicher Techniken, Bedingungen und Reagenzien.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden als Penicillinsulfoxidester vorzugsweise solche der Formel

verwendet, worin m für 0 oder 1 steht, vorzugsweise 1 bedeteut, und R₁ eine Carbonsäureschutzgruppe ist, die vorzugsweise p-Nitrobenzyl darstellt.

Die aus den obigen Estern nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten bevorzugten Sulfinylchloride haben daher die Formel

worin m für 0 oder 1 steht, vorzugsweise 1 bedeutet, und R₁ eine Carbonsäureschutzgruppe ist, die vorzugsweise p-Nitrobenzyl darstellt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Sulfinylchloride resultieren aus der Wechselwirkung eines Penicillin- Sulfoxidesters mit einem N-monochlorsubstituierten Amid, Imid, Sulfonamid oder Sulfimid bei der im Anspruch 1 angegebenen Temperatur.

Das Chlorierungsmittel weist ein direkt an ein Stickstoffatom gebundenes Chloramtom auf, wobei der verbleibende Teil der Struktur des Reagenz derart stark Elektronen anzieht, daß als Nebenprodukt bei der Herstellung des Sulfinylchlorids eine stickstoffhaltige Verbindung entsteht, die über die folgenden Eigenschaften verfügt. Als erstes handelt es sich bei der hierdurch entstandenen stickstoffhaltigen Verbindung um eine Verbindung, die dem Chlorierungsmittel entspricht, wobei jedoch das Chloratom durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist. Als zweites ist zu sagen, daß die stickstoffhaltige Verbindung vorwiegend aufgrund des Verhaltens ihres Elektronen anziehenden Rests gegenüber dem als Produkt erhaltenen Sulfinylchlorid inert ist. Als Chlorierungsmittel werden beim erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise Verbindungen der Formel

eingesetzt, worin R₄ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet und R₅ ein Rest der Formel R₆-X- ist, bei dem R₆ für C₁-C₃-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl oder durch Chlor, Brom, Methyl oder Nitro substituiertes Phenyl steht und X für

steht, oder die Substituenten R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Struktur der Formel

worin R₃ für o-Phenylen oder -(CH₂)_n- steht, wobei n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder eine Struktur der Formel

worin R₃ obige Bedeutung hat, bilden.

Die bevorzugten N-Chloramide, die erfindungsgemäß verwendet werden können, haben im allgemeinen die Formel

worin R₄ und R₆ die oben angegbenen Bedeutungen besitzen. Einzelbeispiele für solche Amide sind folgende:

N-Chloracetamid,
N-Chlorpropionamid,
N-Chlor-N-methylacetamid,
N-Chlor-N-cyclohexylacetamid,
N-Chlor-N-äthylbenzamid,
N-Chlor-p-chlorbenzamid,
N-Chlor-p-toluamid,
N-Chlor-N-phenylpropionamid,
N-Chlor-N-(m-bromphenyl)butyramid,
N-Chlorhexahydrobenzamid oder
N,2,4-Trichloracetanilid.

Die bevorzugten N-Chlorsulfonamide, die bei der erfindungsgemäßen Herstellung der Sulfinylchloride verwendet werden können, haben die Formel

worin R₄ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Einzelbeispiele für solche als Chlorierungsmittel geeignete Sulfonamide sind folgende:

N-Chlormethansulfonamid,
N-Cyclohexyl-N-chlorbenzolsulfonamid,
N-cyclohexyl-N-chloräthansulfonamid,
N-Chlorbenzolsulfonamid,
N-Phenyl-N-chlorbenzolsulfonamid,
N-Chlor-p-toluolsulfonamid,
N-Äthyl-N-chlor-m-nitrobenzolsulfonamid,
N-Methyl-N-chlor-m-chlorbenzolsulfonamid,
N-Methyl-N-chlor-p-toluolsulfonamid,
N-Cyclohexyl-N-chlorcyclohexansulfonamid,
N-p-Tolyl-N-chlorisopropansulfonamid,
N-Propyl-N-chlorbenzolsulfonamid oder
N-p-Nitrophenyl-N-chlorcyclohexansulfonamid.

Eine andere bevorzugte Art von Chlorierungsmitteln, die zur Herstellung der Sulfinylchloride verwendet werden können, sind Sulfimide der Formel

worin R₃ für o-Phenylen, -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- steht.

Einzelbeispiele für solche Sulfimide sind folgende:

o-Sulfobenzoesäure-N-chlorimid,
β-Sulfonpropionsäure-N-chlorimid und
gamma-Sulfobuttersäure-N-chlorimid.

Als Chlorierungsmittel zur Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfinylchloride werden ferner auch N-Chlorimide der Formel

bevorzugt, worin R₃ für o-Phenylen, -CH₂-CH₂ oder -CH₂-CH₂-CH₂- sind.

Einzelbeispiele für solche N-Chlorimide sind folgende:

N-Chlorphthalimid,
N-Chlorsuccinimid und
N-Chlorglutarimid.

Eine Reihe der beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Chlorierungsmittel ist im Handel erhältlich, und alle diese Verbindungen lassen sich in bekannter Weise herstellen.

Chlorierungsmittel, die beim erfindungsgemäßen Verfahren ganz besonders bevorzugt werden, sind N-Chlorimide, insbesondere N-Chlorsuccinimid oder N-Chlorphthalimid, und vor allem N-Chlorphthalimid.

Die Umsetzung des Penicillinsulfoxids mit dem Chlorierungsmittel wird in Gegenwart einer Epoxidverbindung sowie von Calciumoxid durchgeführt. Im allgemeinen wird mit wenigstens 1 Mol bis zu etwa 1,5 Mol Chlorierungsmittel je Mol Penicillin sulfoxidester gearbeitet. Es kann sogar ein größerer Überschuß an Chlorierungsmittel eingesetzt werden, was jedoch keinen Vorteil ergibt. Vorzugsweise arbeitet man daher mit etwa 1,0 bis 1,1 Mol Chlorierungsmittel pro Mol Peni cillinsulfoxidester. Das dabei erhaltene Gemisch, das man vorzugsweise in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel löst, wird auf eine Temperatur von etwa 75 bis 135°C erhitzt. Vorzugsweise beträgt die Reaktionstemperatur etwa 100 bis etwa 120°C, und insbesondere etwa 102 bis 110°C.

Unter inertem Lösungsmittel wird ein organisches Lösungsmittel verstanden, das unter den Bedingungen oder Sulfinylchloridbildung weder mit den Reaktanten noch mit den Produkten merklich reagiert. Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich solche mit einem Siedepunkt, der wenigstens so hoch ist wie die Reaktionstemperatur, und hierzu gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Äthylbenzol oder Cumol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Bromoform, Brombenzol, Äthylendichlorid, 1,1,2-Trichloräthan oder Äthylendibromid, offenkettige Kohlenwasserstoffe, wie Heptan, Octan, Nonan oder Decan, sowie andere geeignete inerte Lösungsmittel. Bevorzugt werden Lösungsmittel mit einem Siedepunkt innerhalb des Temperaturbereiches, bei dem die Umsetzung durchgeführt werden soll, so daß man das Reaktionsgemisch unter Rückfluß sieden lassen kann und so gleichzeitig eine entspechende Temperatursteuerung hat. Besonders bevorzugt werden als Lösungsmittel Toluol oder 1,1,2- Trichloräthan, wobei man die Umsetzung dann bei der jeweils herrschenden Rückflußtemperatur durchführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren muß unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Hierbei soll jedoch nicht die völlige Abwesenheit jeglicher Feuchtigkeit verstanden werden. Es ist darunter vielmehr zu verstehen, daß im Reaktionsgemisch jede wesentliche Feuchtigkeitsmenge zu vermeiden ist. Dies läßt sich durch Einsatz irgendeines anerkannten Verfahrens erreichen, durch das man ein Reaktionssystem wasserfrei machen kann. Das Chlorierungsmittel ist normalerweise nicht die Quelle für Feuchtigkeit im Reaktionsgemisch, da es im allgemeinen mit Wasser reagiert. Überschüssige Feuchtigkeitsmengen im Reaktionssystem kommen daher normaleweise von der in dem jeweils verwendeten Lösungsmittel vorhandenen Feuchtigkeit. Aus diesem Grunde unterzieht man das Lösungsmittel zur Entfernung restlicher Wassermengen im allgemeinen einer Vorbehandlung. Das Lösungsmittel läßt sich in dem benötigten Ausmaß wasserfrei machen, indem man es vor seiner Verwendung bei der vorliegenden Umsetzung mit einem Trocknungsmittel zusammenbringt, das die Feuchtigkeit bindet und diese hierdurch wirksam vom Lösungsmittel entfernt. Beispiele für hierzu geeignete Trocknungsmittel sind wasserfreies Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbid, Calciumchlorid, Calciumhydrid, Kaliumsulfat, Calciumoxid oder Molekularsiebe, insbesondere Molekularsiebe der Typen 3A und 4A.

Bildet das jeweilige Lösungsmittel mit Wasser ein Azeotrop, dann läßt sich die vorhandene Feuchtigkeit entfernen, indem man dieses Lösungsmittel in irgendeiner bekannten Apparatur auf Rückflußtemperatur erhitzt, beispielsweise in einer Dean- Stark-Apparatur oder einer Barrett-Apparatur, wodurch sich die Feuchtigkeit in Form von Azeotropen aus dem Lösungsmittelmedium entziehen läßt.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Penicillinsulfoxidester kann jedoch ebenfalls Feuchtigkeit enthalten. Diese Feuchtigkeit läßt sich entfernen, indem man das Penicillinsulfoxid in irgendeiner hierzu üblichen Weise trocknet, beispielsweise einer Vakuumtrocknung in einem Trockenschrank bei niedriger Temperatur bis zu etwa 50°C unterzieht. Man kann den Peni cillinsulfoxidester ferner auch zum Lösungsmittel geben und das dabei erhaltene Gemisch dann einer azeotropen Wasserentfernung unterziehen.

Das Gemisch, das den Penicillinsulfoxidester, das Chlorierungsmittel, die Epoxidverbindung und das Calciumoxid enthält, erhitzt man im allgemeinen etwa 0,5 bis 4 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis 2 Stunden, auf die angegebene Temperatur, und hiernach läßt sich das gewünschte Sulfinylchlorid aus dem Reaktionsgemisch isolieren. Es ist somit zwar möglich, das Sulfinylchlorid aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, doch ist eine derartige Isolierung aus dem Reaktionsgemisch nicht entscheidend, bevor man dieses eventuell einer weiteren Reaktion unterzieht. Wie oben angegeben wurde, kann man das Sulfinylchlorid als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines 3-Exomethylencephamsulfoxids verwenden. Möchte man dies tun, dann bruacht man hierzu das Sulfinylchlorid zwar nicht zu isolieren, muß jedoch das Sulfinylchloridreaktionsgemisch zuerst noch in einer Weise, die später noch beschrieben wird, behandeln, bevor man es zur Herstellung des 3-Exomethylencephamsulfoxids verwenden kann.

Ferner ist der Zusatz eines nichtalkalischen Säureakzeptors in Form einer Epoxidverbindung zum Reaktionsgemisch erforderlich, weil aus einem bis heute nicht verständlichen Grund geringe Mengen Chlorwasserstoff, die die Umsetzung stören, im Reaktionssystem frei werden können. Ein nichtalkalischer Säurefänger bleibt im normalen chlorwasserstofffreien Reaktionsmedium, in dem das Sulfinylchlorid gebildet wird, vollständig inert. Wird jedoch Chlorwasserstoff gebildet, dann kommt es zu einer Aktivierung dieses Chlorwasserstoffängers in dem für eine Reaktion mit dem vorhandenen Chlorwasserstoff ausreichenden Ausmaß, so daß dieser Chlorwasserstoff aus dem Reaktionsmedium entfernt wird.

Beispiele für geeignete Epoxidverbindungen sind Äthlenoxid, Propylenoxid, 1,2-Epoxybutan, Epichlorhydrin oder 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan. Diese Substanzen weisen zwar nichtalkalische Eigenschaften auf, reagieren jedoch trotzdem mit sauren Substanzen unter deren Entfernung aus einem Reaktionssystem.

Es wurde nun gefunden, daß sich bei der Herstellung von Sulfinylchloriden in Gegenwart einer Epoxidverbindung insbesondere von Propylenoxid oder 1,2-Epoxybutan, der Zusatz von Calciumoxid zum Reaktionsgemisch besonders günstig auf die Erhöhung der Umwandlung des Penicillinsulfoxids in das gewünschte Sulfinylchlorid auswirkt.

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet insbesondere bei solchen Verfahren zur Herstellung von Sulfinylchlorid Vorteile, bei denen man wenigstens etwa 50 g Penicillinsulfoxid als Ausgangsmaterial verwendet. Bei der Herstellung des Sulfinylchlorids muß man eine solche Menge Epoxidverbindung verwenden, die der entstehenden Menge an Chlorwasserstoff wenigstens entspricht. Es ist somit kein Überschuß an Epoxidverbindung erforderlich. Gewöhnlich wird jedoch mit einer Epoxidmenge von etwa 2 bis 10 Mol, inbesondere etwa 5 Mol, pro Penicillinsulfoxid gearbeitet. Ein solcher Epoxidüberschuß läßt sich ohne nachteilige Folgen für die Herstellung des Sulfinylchlorids verwenden. Das Vorhandensein eines Überschusses an Epoxidverbindung wird jedoch in denjenigen Fällen signifikant, in denen man das Reaktionsgemisch, das das entstandene Sulfinylchlorid enthält, direkt zur Umwandlung in das entsprechende 3-Exomethylencepham verwendet. Vor der hierzu durchführenden Ringschlußreaktion unter Verwendung eines Friedel-Crafts-Katalysators sollte man daher vorzugsweise jeden Überschuß an Epoxidverbindung sowie irgendein Produkt, das durch Umsetzen der Epoxidverbindung mit Chlorwasserstoff entstanden ist, vom Sulfinylreaktionsgemisch abtrennen. Dies läßt sich im allgemeinen, indem man das Reaktionsgemisch über eine für eine sichere Entfernung des Überschusses an Epoxid ausreichende Zeit bei entsprechenden Bedingungen destilliert.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird, wie oben erwähnt, während der Umsetzung des Penicillinsulfoxids mit den Chlorierungsmittel unter Bildung des Sulfinylchlorids mit einer Kombination aus Calciumoxid und der Epoxidverbindung gearbeitet. Die Menge an Calciumoxid beträgt im allgemeinen etwa 100 bis 500 g, vorzugsweise etwa 200 bis 250 g pro Mol als Ausgangsmaterial verwendetem Penicillinsulfoxid. Das Calciumoxid ist während der ganzen Zeit der Herstellung des Sulfinylchlorids und während der Entfernung des Überschusses an Epoxidverbindung vorhanden.

Im Anschluß daran läßt es sich durch Filtrieren ohne weiteres vom restlichen Reaktionsgemisch entfernen.

Zur Herstellung eines Sulfinylchlorids nach dem erfindungsgemäßen Verfahren vermischt man beispielsweise zuerst Calciumoxid und Moläquivalente des Penicillinsulfoxids sowie des Chlorierungsmittels in einem geeigneten vorgetrockneten Lösungsmittel. Sodann gibt man Propylenoxid oder 1,2-Epoxobutan zu und erhitzt das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch dann über die jeweils beabsichtigte Reaktionsdauer auf die gewünschte Reaktionstemperatur. Vorzugsweise verwendet man dabei ein Lösungsmittel, das in Verbindung mit der vorhandenen Menge an Propylenoxid oder 1,2-Epoxybutan eine Durchführung der Umsetzung bei der jeweils gewünschten Reaktionstemperatur durch Rückflußsieden des Reaktionsgemisches ermöglicht. Ein hierzu geeignetes Lösungsmittel ist Toluol. Nach beendeter Umsetzung läßt sich der Überschuß an Epoxid mühelos durch Destillieren des Reaktionsgemisches entfernen. Das dabei zurückbleibende Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das als Produkt jeweils gewünschte Sulfinylchlorid gewonnen.

Beispiele für Sulfinylchloride, die sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen lassen, sind folgende:

tert.-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetmido- 1-azetidinyl)-3-butenoat,
tert.-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido- 1-azetidinyl)-3-butenoat,
2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido- 1-azetidinyl)-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-butyramido- 1-azetidinyl-3-butenoat,
p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-chloracetamido- 1-azetidinyl)-3-butenoat,
p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-- 1-azetidinyl)-3-butenoat,
2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3- phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2′-,5′-dichlorphe-nylacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat,
Benzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3′-bromphenoxyacetamido)-- 1-azetidinyl]-3-butenoat,
tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4′-chlor acetoxyphenylacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat,
Isobutyl-3-methyl-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3′-formyloxy- phenoxyacetamido)-1-azetidinyl]--3-butenoat,
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2′-nitro phenylacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat,
p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4′-nitro phenoxyacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat,
Benzhydryl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3′-cyanophenylacetam-ido)- 1-azetidinyl]-3-butenoat,
p-Bromphenacyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2′-cyano phenoxyacetamdio)-1-azetidinyl]-3-butenoat,
Propionoxymethyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4′- trifluormethylphenylacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat,
2,2,2-Tribromäthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3′- trifluormethylphenoxyacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat,
2-Jodäthyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2′-äthyl phenylacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat,
Acetoxymethyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4′-isopropyl phenoxyacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat,
tert.-Butyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(3′-äthoxyphenyl acetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat, oder
p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(4′-isopropoxy phenoxyacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Sulfinylchloride sind, wie bereits angegeben, Zwischenprodukte, die durch Ringschluß in die entsprechenden 3-Exomethylencephamsulfoxide überführt werden können, indem man das jeweilige Sulfinylchlorid mit einem Friedel-Crafts-Katalysator, wie Zinn(IV)chlorid, behandelt.

Die Zyklisierung wird im allgemeinen in Gegenwart eines trockenen inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Medium für diese Zyklisierungsreaktion lassen sich die verschiedensten trockenen inerten organischen Lösungsmittel verwenden. Unter inertem organischem Lösungsmittel wird dabei ein organisches Lösungsmittel verstanden, das unter den Zyklisierungsbedingungen weder mit den Reaktanten noch mit den Produkten merklich reagiert. Nachdem das als Ausgangsmaterial verwendete Sulfinylchlorid wie auch andere Säurechloride einer Hydrolyse und einem Angriff durch andere protische Verbindungen, wie Alkohole oder Amide, zugänglich ist, sollte man vom Reaktionsgemisch Feuchtigkeit und andere derartige protische Verbindungen ausschließen. Es wird daher ein trockenes aprotisches organisches Lösungsmittel bevorzugt. Wasserspuren, wie sie in handelsüblichen getrockneten Lösungsmitteln vorhanden sind, sind zulässig. Vorzugsweise wird die Zyklisierung jedoch unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Für dieses Verfahren geeignete Lösungsmittel sind aromatische Verbindungen unter Einschluß aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Nitromesitylen, halogenierte alipathische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan (Äthylenchlorid), 1,1,2-Trichloräthan oder 1,1-Dibrom-2-chloräthan, sowie andere dem Fachmann für Friedel-Crafts-Reaktionen geläufige Lösungsmittel, zu denen u. a. auch Schwefelkohlenstoff und Nitromethan gehören. Als Lösungsmittel bevorzugt werden aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, Toluol oder Xylol, und vor allem Toluol, sowie halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Methylenchlorid und Äthylenchlorid.

Alle Lösungsmittel, die zur Herstellung des Sulfinylchlorids verwendet werden, lassen sich auch zur Durchführung der Zyklisierung des Azetidinonsulfinylchlorids einsetzen. Man muß das Sulfinylchlorid daher vor Durchführung der Zyklisierung nicht aus dem Reaktionsgemischt entfernen, in dem es gebildet wird. Führt man die Zyklisierung jedoch in dieser Weise durch, dann ist es wesentlich, daß das als Ausgangsmaterial dienende Sulfinylchlorid enthaltende Reaktionsgemisch vor seiner weiteren Verwendung einer entsprechenden Behandlung zu unterziehen, um zuerst die Epoxidverbindung und anschließend das Calciumoxid sowie eventuelle Reaktionsprodukte hiervon abzutrennen. Dies läßt sich erreichen, indem man das Reaktionsgemisch zur Entfernung des niedersiedenden Epoxids zuerst destilliert und das dabei erhaltene Gemisch zur Abtrennung des Calciumoxids sowie aller anderen unlöslichen Bestandteile anschließend filtriert. Das hierbei erhaltene Filtrat eignet sich dann für die durch Friedel-Crafts-Katalysatoren katalytische Zyklisierung.

Die Zyklisierung des Azetidinonsulfinylchlorids wird bei Temperaturen von etwa -20 bis +100°C, vorzugsweise etwa 10 bis 60°C, durchgeführt. Die jeweils optimale Zyklisierungstemperatur wird von jeweils verwendeten Friedel-Crafts-Katalysator bestimmt. Verwendet man daher beispielsweise Zinn(IV)chlorid als Katalysator, dann läuft die Zyklisierung bereits bei Raumtemperatur ab, während bei Einsatz anderer Friedel-Crafts- Katalysatoren gegebenenfalls bei höheren Temperaturen gearbeitet werden muß.

Um eine vollständige Beendigung der Zyklisierungsreaktion sicher zu stellen, braucht man wenigstens 1 Äquivalent Friedel- Crafts-Katalysator je Mol Sulfinylchloridausgangsmaterial. Der Einsatz von weniger als 1 Äquivalent Friedel-Crafts-Katalysator führt zu einer niedrigeren Produktumwandlung, so daß ein Teil des Sulfinylchlorids in nichtumgesetzter Form zurückbleiben kann. Normalerweise verwendet man Mengen an Friedel- Crafts-Katalysator, die pro Sulfinylchlorid von etwa über 1 Äquivalent bis zu etwa 2 Äquivalent reichen. Vorzugsweise wird mit etwa 1,1 Äquivalent Katalysator pro Mol Sulfinylchlorid gearbeitet.

Die Umsetzungszeit beträgt im allgemeinen etwa 15 Minuten bis zu etwa 2 Stunden, und sie ist in gewissem Ausmaß abhängig von den jeweils verwendeten Reaktanten, den eingesetzten Lösungsmitteln und der Temperatur bei der Durchführung der Reaktion. Gewöhnlich ist die Umsetzung beendet, nachdem man die Reaktanten bei der bevorzugten Temperatur etwa 1 bis 16 Stunden in Berührung gelassen hat. Der Fortlauf der Reaktion läßt sich ohne weiteres überwachen, indem man das Reaktionsgemisch beispielseise dünnschichtchromatographisch untersucht und hierdurch die Beendigung der Zyklisierungreaktion ermittelt.

Die durch Zyklisierung der erfindungsgemäßen Sulfinylchloride erhaltenen 3-Exomethylencephamsulfoxide lassen sich in üblicher Weise isolieren und reinigen, beispielsweise durch chromatographische Abtrennung, Filtrieren, Kristallisieren oder Umkristallisieren.

Die als Produkte erhaltenen 3-Exomethylencephamsulfoxide stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika dar. Durch entsprechende Reduktion der Sulfoxide, beispielsweise mit Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Dimethylformamid, gelangt man zu den jeweiligen 3-Exomethylencephamen.

Die Exomethylencephame können zur Herstellung neuer Cephemantibiotika der Formel

worin R₇ beispielsweise für Chlor, Brom oder Methoxy steht, eingesetzt werden. Solche chemischen Umwandlungen von 3-Exomethylencephamen sind in der chemischen Literatur bekannt, und es wird hierzu beispielsweise auf Journal of the American Chemical Society 96, 4986 (1974) verwiesen.

Im allgemeinen wandelt man die 3-Exomethylencephame durch Niedertemperaturozonolyse zuerst on 3-Hydroxycepheme um und behandelt diese Verbindungen anschließend bei Raumtemperatur mit Diazomethan in Tetrahydrofuran, das 1 Äquivalent Triäthylamin enthält, wodurch man zu 3-Methoxycephemderivaten gelangt, indem man 3-Hydroxycephemester mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, in N,N-Dimethylformamid behandelt.

Die entsprechenden Cephemsäuren sind stark antibakteriell wirksam. Diese Verbindungen erhält man durch Spaltung der Esterfunktion. Eine solche Entesterung läßt sich je nach Art der jeweiligen Schutzgruppe nach mehreren bekannten Methoden erreichen, beispielsweise durch (1) Behandeln mit einer Säure, wie Tri fluoressigsäure, Ameisensäure oder Chlorwasserstoffsäure, (2) Behandeln mit Zink und einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder (3) Hydrierung in Gegenwart von Palladium, Platin, Rhodium oder einer Verbindung hiervon in Suspension oder auf einem Träger, wie Bariumsulfat, Kohle oder Aluminiumoxid.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamid-3-exomethylencepham-4-carboxylat- 1-oxid A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid

Man trocknet Toluol (1,5 Liter) azeotrop unter Entfernung von 150 ml Material. Weitere 50 ml hiervon verwendet man, um die Reaktanten in das Reaktionssystem zu übertragen. Anschließend stellt man die Heizung ab und versetzt das Ganze mit 50 g p-Nitrobenzyl- 6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat- 1-oxid und 23 g N-Chlorphthalimid. Das System versieht man dann mit einer Dean-Stark-Wasserfalle, worauf man in die Wasserfalle ein etwa 1 : 1-Gemisch von Calciumchlorid und Magnesiumoxid mit einem Gesamtgewicht von 14,3 g gibt. Sodann stellt man die Heizung wieder an und versetzt das Reaktionsgemisch unter Rückflußsieden bei einer Temperatur von 102°C mit 45 ml Propylenoxid. Nach etwa 70 Minuten wird das Reaktionsgemisch klar. Nach 75 Minuten unterzieht man eine Probe des Reaktionsgemisches einer NMR-Analyse, wobei sich ergibt, daß das als Zwischenprodukt gewünschte Sulfinylchlorid vorhanden ist. Nach 100 Minuten ersetzt man die das Gemisch aus Caliumchlorid und Magnesiumoxid enthaltende Wasserfalle durch eine neue Wasserfalle und läßt das Gemisch destillieren. Während der nächsten 35 Minuten werden 315 ml Material entfernt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 110,5°C steigt. Im Anschluß daran kühlt man das Gemisch über eine Zeitspanne von 20 Minuten auf 10°C. Das Reaktionsgemisch wird hierauf filtriert, und das dabei erhaltene Filtrat gibt man zu einem vorgekühlten Gemisch von 25 ml Zinn(IV)chlorid in Toluol. Anschließend wird das Gemisch über Nacht gerührt, wobei ein roter Kuchen entsteht. Der Kuchen wird abfiltriert und dann mit 250 ml Aceton sowie 500 ml Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird zuerst mit 1 Liter Wasser und anschließend mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen. Sodann dampft man das organische Gemisch auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens ein und läßt es unter Kühlen kristallisieren. Durch anschließendes Filtrieren des Gemisches und nachfolgendes Trocknen des dabei erhaltenen Feststoffes unter Vakuum bei Raumtemperatur gelangt man zu 22,7 g (45,4%) der Titelverbindung.

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid

Man trocknet Toluol (2,0 Liter) azeotrop unter Entfernung von 200 ml Material. Es werden weitere 100 ml Toluol abgetrennt und zur Übertragung der Reaktanten in das Reaktionssystem verwendet. Sodann stellt man die Heizung ab und versetzt das Ganze mit 50 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat- 1-oxid, 22 g N-Chlorphthalimid und 22 g Calciumoxid. Im Anschluß daran stellt man die Heizung wieder an und setzt 35 ml Propylenoxid zu, wodurch sich eine Rückflußtemperatur von 103 bis 104°C ergibt. Das Gemisch wird 75 Minuten auf 104°C erhitzt und anschließend 30 Minuten unter Entfernung von 545 ml Material destilliert, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 110°C steigt. Das dabei erhaltene Gemisch wird auf 10°C gekühlt und filtriert. Das Fitrat gibt man zu einem auf 0°C vorgekühlten Gemisch aus 50 ml Toluol und 25 ml Zinn(IV)chlorid. Durch nachfolgendes 10 Stunden langes Rühren des Reaktionsgemisches entsteht ein Feststoff. Der Feststoff wird abfiltriert und dann mit einem Gemisch aus 500 ml Äthylacetat und 250 ml Aceton extrahiert. Der Extrakt wird mit 500 ml Wasser gewaschen, auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und über Nacht gekühlt. Auf diese Weise gelangt man zur Titelverbindung (28,55 g, 57,1%).

Beispiel 2 p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat- 1-oxid A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid

Man trocknet Toluol (2,1 Liter) durch destillative Entfernung von etwa 160 ml des Lösungsmittels. Weitere 50 ml Toluol werden entfernt und für die Übertragung der Reaktanten in das Reaktionsgemisch verwendet. Sodann stellt man die Heizung ab und versetzt das Ganze mit 17,1 g (34 mMol) p-Nitrobenzyl-6-phenylacetamido- 2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid, 7,8 g (37,4 mMol) N-Chlorphthalimid und 12 ml Propylenoxid. Anschließend wird das Gemisch 100 Minuten auf Rückflußtempertur von 103°C erhitzt, worauf eine destillative Entfernung einsetzt. Über eine Zeitspanne von etwa 30 Minuten erhält man insgesamt 170 ml Material. Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf 0 bis 5°C gekühlt. Das dabei als Nebenprodukt anfallende kristalline Phthalimid wird abfiltriert. Das Filtrat gibt man zu einem vorgekühlten Gemisch von 8,5 ml Zinn(IV)chlorid in Toluol. Das Gemsich wird über Nacht gerührt, wobei man es während dieser Zeit auf Raumtemperatur kommen läßt. Der hierbei anfallende Feststoff wird abfiltriert und gründlich mit Toluol gewaschen. Dann wäscht man diesen Feststoff in einem Gemisch aus 85 ml Aceton und 170 ml Äthylacetat. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 170 ml Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei es zu einer Kristallisation kommt. Durch nachfolgendes Filtrieren gelangt man zur Titelverbindung (4,0 g 25%).

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid

Die oben unter Teil A beschriebene Umsetzung wird wiederholt, wobei man dem Reaktionsgemisch abweichend davon jedoch Calciumoxid zusetzt. Es wird mit folgenden Materialmengen gearbeitet: 48,5 g (100 mMol) p-Nitrobenzyl-6-phenylacetamido-2,2-dimethylpenam- 3-carboxylat-1-oxid, 48 g Calciumoxid, 22 g N-Chlorphthalimid und 35 ml Propylenoxid. Durch entsprechende Isolierung gelangt man zur Titelverbindung (14,9 g, 32,6%).

Beispiel 3 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4- carboxylat-1-oxid A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid

Man trocknet 2 Liter Toluol durch destillative Entfernung von 200 ml Material. Die Heizung wird abgestellt, worauf man das Ganze mit 49,8 g (100 mMol) 2,2,2-Trichloräthyl-6-phenoxyacetamido- 2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid und 20,4 g N-Chlorphthalimid versetzt. Das Gemisch wird erhitzt und mit 35 ml Propylenoxid versetzt. Das gesamte Reaktionsgemisch erhitzt man dann unter Rückfluß etwa 100 Minuten auf etwa 103°C, worauf man über eine Zeitdauer von 35 Minuten destillativ 705 ml des Gemisches entfernt, wobei die Temperatur von 103°C auf 110°C steigt. Das Gemisch wird dann auf 5 bis 10°C gekühlt und anschließend filtriert. Das Filtrat gibt man zu einem vorgekühlten Gemisch aus 50 ml Toluol und 25 ml Zinn(IV)chlorid. Das dabei erhaltene Gemisch, das blutrot gefärbt ist und keinerlei Festmaterial enthält, wird 15 Minuten gerührt, wobei sich die Farbe in ein schmutziges Braun ändert und eine kleine Menge Festmaterial auftritt. Das Gemisch wird dann über Nacht gerührt und anschließend filtriert, wodurch man zu einem hellbraunen granulatartigen Kuchen gelangt. Der Kuchen wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wäscht man zweimal mit Wasser. Die organische Schicht wird anschließend zu einer zähen gummiartigen Masse eingedampft. Diese Masse läßt man dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen, worauf man sie mit Methanol versetzt. Hierdurch kommt es zu einer Kristallisation. Durch nachfolgendes Filtrieren des Gemisches und anschließendes Waschen mit Wasser gelangt man zu 14,4 g (28,9%) der Titelverbindung.

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid

Die oben unter Teil A beschriebene Umsetzung wird wiederholt, wobei man abweichend davon das Reaktionsgemisch jedoch mit 25 g Calciumoxid versetzt. Auf diese Weise erhält man 18,6 g (37,3%) der Titelverbindung.

Beispiel 4 p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat- oxid A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid

Eine 114 Liter fassende Destillationsapparatur aus rostfreiem Stahl versetzt man 76 Liter Toluol. Das Toluol wird dann durch destillative Entfernung von etwa 19 Liter Material getrocknet. Weitere 14 Liter Toluol werden entfernt, so daß etwa 43 Liter hiervon in der Destillationsvorrichtung verbleiben. Im Anschluß daran kühlt man das Toluol unter Stickstoff auf eine Temperatur von etwa 70°C und gibt hierauf 1,75 kg p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3- carboxylat-1-oxid zu. Das Reaktionsgemisch wird sodann erhitzt und nach Erreichen einer Temperatur von etwa 85°C mit 1400 ml Propylenoxid versetzt. Unter weiterem Heizen siedet das Reaktionsgemisch dann bei 102°C unter Rückfluß. In Intervallen von etwa 7 Minuten und Teilmengen von 87,5 g versetzt man das Reaktionsgemisch hierauf mit ingesamt 700 g N-Chlorphthalimid. Vor Beendigung der Zugabe von N-Chlorphthalimid werden 350 ml Propylenoxid zugefügt. Weitere 175 ml Propylenoxid setzt man etwa 1 Stunde nach beendeter Zugabe des N-Chlorphthalimids zu. Nach der ersten Zugabe von N-Chlorphthalimid erhitzt man das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur von 100 bis 102°C. Das Gemisch, das ein Volumen von 52,5 Liter, hat wird hierauf auf etwa 61°C abgekühlt, worauf man mit der Einengung des Gemisches beginnt, an deren Ende das Volumen des Materials etwa 38 Liter beträgt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch filtriert man dann in eine mit Glas ausgekleidete und 114 Liter fassende Destilliervorrichtung, die ein auf -2°C vorgekühltes Gemisch auf 875 ml Zinn(IV)chlorid und 13 Liter Toluol enthält. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf +14°C, so daß man das Ganze dann auf 0 bis 5°C abkühlt und anschließend über Nacht rührt. Der dabei anfallende rote Niederschlag wird abfiltriert und in einem Gemisch aus 8,75 Liter Aceton und 17,5 Liter Äthylacetat gelöst. Die Lösung wäscht man zuerst mit 17,5 Liter Wasser und anschließend mit 17,5 Liter Salzlösung. Sie wird sodann abgetrennt, auf 15,5 Liter konzentriert, auf 0 bis 5°C abekühlt und über Nacht gerührt. Das dabei erhaltene Gemisch wird abfiltriert. Der hierbei anfallende Feststoff wird mit 1,75 Liter Äthylacetat gewaschen und dann bei 45 bis 50°C getrocknet, wodurch man zu 389,6 g (23,7%) der Titelverbindung gelangt.

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid

Das oben beschriebene Verfahren wird unter praktisch den gleichen Bedingungen wie bei Teil A wiederholt, wobei man abweichend davon das N-Chlorphthalimid jedoch in einem Guß zugibt und die Umsetzung unter Verwendung einer 284 Liter fassenden Destillationsapparatur aus rostfreiem Stahl durchführt und mit folgenden Materialien und Materialmengen arbeitet:

144 Liter Toluol (durch zweifache Destillation getrocknet),
5,25 kg Calciumoxid,
5,25 kg p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2- dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid,
2,415 g N-Chlorphthalimid,
4,2 Liter Propylenoxid,
2,625 ml Zinn(IV)chlorid in 39 Liter Toluol,
23,6 Liter Aceton und 52,5 Liter Äthylacetat,
105 Liter Wasser.

Die Durchführung des Verfahrens gemäß Teil A unter Einsatz der oben angegebenen Materialmengen führt zu 2,47 kg (47,7%) der Titelverbindung.

Beispiel 5 p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat- 1-oxid A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid

Eine 114 Liter fassende und mit Glas ausgekleidete Destillierapparatur versetzt man mit 56 Liter Toluol. Das Toluol wird durch zweimalige Destillation unter Entfernung von etwa 9 Liter Destillat getrocknet. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Von dem dabei zurückbleibenden Toluol trennt man 17,5 Liter ab, die man als Lösungsmittel für das N-Chlorphthalimid verwendet, und entfernt weitere 4,4 Liter, die als Spülmittel beim Übertragen dienen. Das restliche Toluol wird erhitzt und nach Erreichen einer Temperatur von etwa 85°C mit 1,75 kg p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam- 3-carboxylat-1-oxid versetzt. Nach Erreichen einer Temperatur von etwa 90°C werden 1400 ml Propylenoxid zugesetzt, worauf man über eine Zeitdauer von etwa 70 Minuten 700 g N-Chlorphthalimid in 17,5 Liter Toluol zugibt. Während der Zugabe der N-Chlorphthalimidlösung setzt man weitere 350 ml Propylenoxid zu. Nach Beendigung der N-Chlorphthalimidzugabe werden weitere 175 ml Propylenoxid und im Anschluß daran nochmals 150 ml Propylenoxid zugesetzt. Das dabei erhaltene Gemisch, dessen Rückflußtemperatur etwa 102 bis 103°C beträgt, erhitzt man nach der ersten Zugabe des N-Chlorphthalimids insgesamt 3 Stunden und 40 Minuten auf Rückflußtemperatur. Anschließend läßt man das Gemisch abkühlen. Nach Erreichen einer Temperatur von etwa 43°C konzentriert man das Gemisch unter Vakuum bis zu einem Volumen von etwa 42 Liter. Das Gemisch wird dann filtriert, worauf man das Filtrat in eine 114 Liter fassende und mit Glas ausgekleidete Destilliervorrichtung gibt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 885 ml Zinn(IV)chlorid, wobei die Temperatur des Gemisches von 14°C auf 17°C steigt. Das Gemisch wird dann über Nacht gerührt, wobei ein roter Niederschlag entsteht.

Der Niederschlag wird abfiltriert und mit etwa 4 Liter Toluol gewaschen. Dann löst man diesen roten Niederschlag in 8,75 Liter Aceton. Hierauf werden Äthylacetat (17,5 Liter) und Wasser (17,5 Liter) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und dann aufgetrennt. Die organische Schicht wird mit 1,75 Liter Salzlösung gewaschen und anschließend auf etwa 16 Liter eingeengt. Das Konzentrat wird auf 0 bis 5°C gekühlt und über Nacht gerührt. Das erhaltene Gemisch wird abfiltriert, worauf man den dabei anfallenden Feststoff mit 1 Liter Äthylacetat wäscht, anschließend unter Vakuum bei 40°C bis 45°C trocknet und so zu 70,16 g (4,1%) der Titelverbindung gelangt.

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid

Eine mit Glas ausgekleidete und 757 Liter fassende Destillierapparatur versetzt man mit 400 Liter eines zweimal getrockneten Toluols. Zu diesem Toluol gibt man dann 14,6 kg Calciumoxid, 14,6 kg p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3- carboxylat-1-oxid und 6,67 kg N-Chlorphthalimid. Das Gemisch wird hierauf auf 100°C erhitzt und über eine Zeitdauer von 4 Minuten mit 11,68 Liter Propylenoxid versetzt. Sodann erhitzt man das Gemisch etwa 90 Minuten unter Rückfluß auf 102 bis 103°C, worauf man es über eine Zeitspanne von etwa 45 Minuten konzentriert. Hierbei werden etwa 71 Liter Material entfernt, wobei die Temperatur des Gemisches von etwa 103°C auf etwa 110 bis 111°C steigt. Das Gemisch wird dann auf etwa 95°C abgekühlt und in ein Gemisch von 7,3 Liter Zinn(IV)chlorid in 108 Liter Toluol filtriert, wobei man alles auf -6°C gekühlt hat. Nach Beendigung der Filtrierung gibt man zur Erleichterung einer vollständigen Übertragung des Gemisches weitere 30 ml Toluol zu. Sodann wird das Gemisch über Nacht bei einer Temperatur von etwa 17 bis 20°C gerührt. Der hierbei anfallende Feststoff wird abfiltriert und in 73 Liter Aceton gelöst. Die Acetonlösung versetzt man zuerst mit 146 Liter Äthylacetat und dann mit 292 Liter Wasser. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann aufgetrennt. Die organische Schicht wird unter Vakuum auf etwa 135 Liter eingeengt, dann auf 0 bis 5°C gekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur gehalten. Das hierbei erhaltene Gemisch wird anschließend filtriert. Der so gewonnene Feststoff wird mit 25 Liter Äthylacetat gewaschen und bei 50°C getrocknet, wodurch man zu 6,8 kg (46,9%) der Titelverbindung gelangt.

Beispiel 6 p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat- 1-oxid A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid

Zwei Liter Toluol werden durch destillative Entfernug von 200 ml Material getrocknet. Sodann stellt man die Heizung ab und versetzt das Ganze mit 50 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido- 2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid und 23 g N-Chlorphthalimid. Das Gemisch wird hierauf erhitzt und mit 35 ml 1,2-Epoxybutan versetzt. Das gesamte Gemisch wird dann unter Rückfluß etwa 78 Minuten auf etwa 108°C erhitzt, worauf man über eine Zeitdauer von 22 Minuten destillativ 440 ml Gemisch entfernt. Das Gemisch wird auf 10°C gekühlt und anschließend filtriert. Das Filtrat gibt man zu einem vorgekühlten Gemisch aus etwa 40 ml Toluol und 25 ml Zinn(IV)chlorid. Hierdurch gelangt man zu einem hellrotorangen Gemisch, das einen granulatartigen Niederschlag enthält. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde unter Kühlen mit einem Eisbad berührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann filtriert man das Gemisch ab und löst den dabei anfallenden Filterkuchen in 150 ml Methanol. Die Lösung wird 3,5 Stunden gerührt und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt, wodurch man zu 22,8 g (45,6%) der Titelverbindung gelangt.

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid

Die oben unter Teil A beschriebene Umsetzung wird wiederholt, wobei man abweichend davon das Reaktionsgemisch jedoch auch noch mit 25 g Calciumoxid versetzt. Auf diese Weise erhält man 29,4 g (59,1%) der Titelverbindung.

Beispiel 7 p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylcepham-4-carboxylat- 1-oxid A. Umsetzung in Abwesenheit von Calciumoxid

Man trocknet 2 Liter Toluol durch destillative Entfernung von 200 ml Material. Dann wird die Heizung abgestellt und das Ganze mit 50 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3- carboxylat-1-oxid und 15,2 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird anschließend erhitzt und mit 35 ml Propylenoxid versetzt. Das Gesamtgewicht erhitzt man etwa 100 Minuten unter Rückfluß auf etwa 104°C, worauf man über eine Zeitspanne von 35 Minuten destillativ 725 ml des Gemisches entfernt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches von etwa 103°C auf 110,5°C steigt. Das Gemisch wird anschließend auf 10°C abgekühlt und sodann filtriert. Das Filtrat gibt man zu einem vorgekühlten Gemisch aus 50 ml Toluol und 25 ml Zinn(IV)chlorid.

Das Gemisch wird zuerst über Nacht und anschließend 10 Minuten bei einer Temperatur von 5 bis 10°C gerührt. Sodann wird das Gemisch filtriert. Der dabei erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch aus 250 ml Aceton und 500 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 500 ml Wasser gewaschen und dann auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Hierbei kommt es zu keiner Kristallisation. Man impft das Gemisch daher mit einer Probe der Titelverbindung an und kühlt es anschließend in einem Kühlschrank. Auch durch dieses Animpfen tritt jedoch nach dreitägiger Kühlung noch immer keine Kristallisation auf. Die Produktausbeute ist ziemlich niedrig und liegt möglicherweise unter 20%.

B. Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid

Die oben unter Teil A beschriebene Umsetzung wird wiederholt, wobei man das Reaktionsgemisch zudem jedoch mit 25 g Calciumoxid versetzt und 16,6 g N-Chlorsuccinimid verwendet. Auf diese Weise erhält man 23,35 g (46,7%) der Titelverbindung.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-2-(2-chlorsulfinyl- 4-oxo-3-amido-1-azetidinyl)-3-butensäure-Verbindungen der allgemeinen Formel worin
R₁ eine Carbonsäureschutzgruppe ist und
Z für C₁-C₃-Alkyl, Halogenmethyl, 4-Nitrobenzyloxy oder einen Rest der Formel R′-(0)_m-CH₂- steht, bei dem der Substituent R′ Phenyl oder durch ein oder zwei Halogenatome, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet und m 0 oder 1 ist,
durch Umsetzen eines Penicillinsulfoxids der Formel worin R₁ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem N-monochlorsubstituierten Amid, Imid, Sulfonamid oder Sulfimid bei einer Temperatur von etwa 75 bis 135°C in einem inerten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart einer Epoxidverbindung der allgemeinen Formel worin
R_x für Wasserstoff oder Methyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Calciumoxid durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von etwa 100 bis 500 g Calciumoxid pro Mol Penicillinsulfoxid durchführt.