DE60008772T2 - Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren mit hoher Ausbeute zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, welche als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika nützlich ist.
- Hintergrund der Erfindung
- 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel (I) ist eine Vorstufe von Cefpodoxim Proxetil, und es sind viele Verfahren zur Herstellung derselben ausgehend von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) der Formel (II) mitgeteilt worden.
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- Beispielsweise ist 7-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure durch die Schritte: Schützen der 7-Aminogruppe von 7-ACA mit einer Phenylacetyl-Gruppe; Umwandeln der 3-Acetoxy-Gruppe in eine Methoxy-Gruppe durch die Einwirkung von Methanol-Natriumbicarbonat oder Methanol-Calciumchlorid; und Entfernung der Schutzgruppe hergestellt worden (siehe das JP-Patent Nr. 82,192,392 und das US-Patent Nr. 4,482,710). Jedoch weist dieses Verfahren die Probleme auf, daß die erhaltenen Ausbeuten sehr niedrig (ungefähr weniger als 20%) sind und das Verfahren mehrere Schritte erfordert.
- Das JP-Patent Nr. 84,163,387 lehrt ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch Behandlung von 7-Aminocephalosporansäure mit Methansulfonsäure-Methanol. Jedoch weist dieses Verfahren ebenfalls das Problem niedriger Ausbeute (etwa 30%) auf, und die Produktreinheit ist aufgrund der Bildung von Nebenprodukten, wie Lacton oder der Abbaumaterialien des β-Lactamrings, schlecht (etwa 30 bis 40%).
- Alternativ kann 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzung von 7-ACA in Sulfolan mit Bortrifluorid-Methanol erhalten werden (siehe das EP-Patent Nr. 204 657), aber dieses Verfahren erfordert die Verwendung von gasförmigem Bortrifluorid, das gefährlich und schwierig zu handhaben ist.
- Das EP-Patent 262 744 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzung von 7-ACA mit Methanol in Anwesenheit eines Halogenids von Antimon oder Zink. Jedoch ist dieses Verfahren mit dem Problem einer niedrigen Ausbeute (etwa 40%) behaftet und ist aufgrund der Verwendung von Säulenchromatographie zur Abtrennung des Endprodukts nicht für eine Massenproduktion geeignet.
- Weiter ist 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch Behandlung von 7-Aminocephalosporansäure mit Bortrifluorid-Methanol in Anwesenheit von Halogensulfonsäure oder Alkylsulfonsäure (siehe das JP-Patent Nr. 88,115,887) oder Zinkchlorid-Methanol (siehe das JP-Patent Nr. 89,242,590) hergestellt worden. Diese Verfahren ergeben relativ gute Ausbeuten (etwa 60%), weisen aber immer noch das Problem niedriger Produktreinheit auf.
- Das EP-Patent Nr. 343 926 lehrt ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit Trimethylborat in Sulfolan in Anwesenheit von Schwefelsäure und Antimonpentachlorid. Jedoch erfordert dieses Verfahren die Verwendung von teurem Antimonpentachlorid sowie von 98%-igem Trimethylborat, welches schwierig zu handhaben ist.
- Das EP-Patent Nr. 485 204 lehrt ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch Behandlung von 7-ACA in einer Lösung, die eine Alkoxysulfonsäure enthält, mit einem Trialkylborat und einem Alkylal. Jedoch muß dieses Verfahren immer noch mit der Schwierigkeit der Handhabung von 98%-igem Trimethylborat fertig werden und leidet auch an dem Problem schlechter Verfahrenssteuerbarkeit.
- Demgemäß gibt es einen Bedarf, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zu entwickeln.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Es ist deshalb ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren mit hoher Ausbeute zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit hoher Reinheit bereitzustellen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel (I) bereitgestellt, welches umfaßt, daß man 7-Aminocephalosporansäure der Formel (II) mit einer azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung in Anwesenheit von Methansulfonsäure umsetzt:
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- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die Verbindung der Formel (I) kann hergestellt werden, indem man 7-Aminocephalosporansäure der Formel (II) mit einer azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung in Anwesenheit von Methansulfonsäure umsetzt.
- In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann 7-Aminocephalosporansäure mit Methanosulfonsäure und einer azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung in Abwesenheit von jeglichem zugesetzten Lösungsmittel umgesetzt werden. Methansulfonsäure kann in einer Menge im Bereich von 5 bis 20 Äquivalenten, bevorzugt von 10 bis 15 Äquivalenten, bezogen auf 7-Aminocephalosporansäure, verwendet werden.
- Eine azeotrope Trimethylborat-Methanol-Mischung gemäß der vorliegenden Erfindung ist aus 70% Trimethylborat und 30% Methanol zusammengesetzt, die leicht durch azeotrope Destillation gebildet werden kann und auch wie alle anderen Chemikalien im Handel erhältlich ist.
- Die Menge der azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, entspricht 2,0 bis 5,5 Äquivalenten Trimethylborat und 3,0 bis 7,5 Äquivalenten Methanol, bezogen auf die verwendete Menge an 7-Aminocephalosporansäure.
- In der bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden, indem man (1) 7-Aminocephalosporansäure in einer Mischung von Methansulfonsäure und einem Teil der azeotropen Mischung löst und (2) den verbleibenden Teil der azeotropen Mischung zu der in Schritt (1) erhaltenen Lösung gibt.
- In Schritt (2) kann der Anteil der azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung entweder tropfenweise über eine Zeitspanne von 1,5 bis 2 Stunden oder in mehreren aufgeteilten Portionen in Intervallen von 20 bis 30 Minuten zugesetzt werden, um die Bildung von Nebenprodukten, wie Lacton oder Abbaumaterialien des β-Lactamrings, zu verhindern. Die Menge der in Schritt 2 verwendeten azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung beträgt 1,5 bis 4,5 Äquivalente, bevorzugt 1,8 bis 2,6 Äquivalente Trimethylborat und 2,0 bis 6,0 Äquivalente, bevorzugt 2,5 bis 3,7 Äquivalente Methanol, bezogen auf die verwendete Menge an 7-Aminocephalosporansäure.
- Die obige Reaktion gemäß der vorliegenden Erfindung kann bei einer Temperatur im Bereich von –10 bis 40°C, vorzugsweise von 5 bis 15°C durchgeführt werden. Nach Zugabe der azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung wird die Reaktion 1 bis 3 Stunden durchgeführt.
- Nach Beendigung der Reaktion wird der pH der resultierenden Lösung unter Verwendung von Base auf 3,0 bis 3,5 eingestellt, um 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in kristalliner Form zu erhalten. Beispielhafte Basen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Alkalimetallformiate, -acetate, -bicarbonate und -carbonate.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist sehr einfach und stellt 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einer Reinheit von 97% oder mehr mit einer Ausbeute von mehr als 80% bereit.
- Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne ihren Bereich zu beschränken; und die experimentellen Methoden, die in den Beispielen verwendet werden, können gemäß den nachstehend angegebenen Bezugsbeispielen durchgeführt werden, falls nicht anders angegeben.
- Weiter sind die nachstehend angegebenen Prozentsätze für Feststoff-in-Feststoff-Mischung, Flüssigkeit in Flüssigkeit und Feststoff in Flüssigkeit auf der Grundlage von Gew./Gew., Vol./Vol. bzw. Gew./Vol., falls nicht speziell anders angegeben.
- Beispiel 1
- 24,4 ml Methansulfonsäure wurden mit 6,0 ml einer azeotropen Mischung gemischt, die aus 70% Trimethylborat und 30% Methanol zusammengesetzt war, und die resultierende Mischung wurde auf 10°C abgekühlt. 10 g 7-Aminocephalosporansäure wurden langsam dazugegeben und lösten sich vollständig. Dann wurden zusätzliche 6,3 ml der azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung über eine Zeitspanne von 1,5 Stunden dazugegeben, während die Temperatur bei 10°C gehalten wurde, und man rührte zusätzliche 1,5 Stunden. 35 ml kaltes Wasser wurden tropfenweise zu der resultierenden Mischung gegeben, und dann wurden 5,6 g Natriumcarbonat in kleinen Portionen vorsichtig dazugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 100 ml Aceton.
- Die resultierende Mischung wurde filtriert, um festes Natriummethansulfonat zu entfernen, und das Filtrat wurde auf 5°C abgekühlt. Eine Lösung, die 11,5 g Natriumformiat, gelöst in 40 ml Wasser, enthielt, wurde über eine Zeitspanne von 1 Stunde tropfenweise zu dem Filtrat gegeben, um den pH auf 3,2 einzustellen. Der gebildete Festkörper wurde abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, was 7,56 g 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure als hellgelben Festkörper ergab (Ausbeute: 84% und Reinheit: 97,5%).
H-NMR (δ, DMSO-d6): 4,9 (dd, 1H), 4,8 (dd, 1H), 4,2 (s, 2H), 3,4–3,6 (q, 2H), 3,2 (s, 3H). - Beispiel 2
- 26,8 ml Methansulfonsäure wurden mit 5,0 m azeotropischer Mischung, die aus 70% Trimethylborat und 30% Methanol zusammengesetzt war, gemischt, und die resultierende Mischung wurde auf 10°C abgekühlt. 10 g 7-Aminocelaphosporansäure wurden langsam dazugegeben und lösten sich vollständig. Dann wurden zusätzliche 10,2 ml der azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung über eine Zeitspanne von 1,5 Stunden dazugegeben, während die Temperatur bei 10°C gehalten wurde, und die Mischung wurde zusätzliche 2 Stunden gerührt. 30 ml kaltes Wasser wurden tropfenweise zu der resultierenden Mischung gegeben, und dann wurden 15,6 g Natriumcarbonat vorsichtig in kleinen Portionen dazugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 100 ml Aceton.
- Die resultierende Mischung wurde filtriert, um festes Natriummethansulfonat zu entfernen, und das Filtrat wurde auf 5°C abgekühlt. Eine Lösung, die 13,9 g Natriumacetat, gelöst in 50 ml Wasser, enthielt, wurde über eine Zeitspanne von 1 Stunde tropfenweise zu dem Filtrat gegeben, um den pH auf 3,5 einzustellen. Der gebildete Festkörper wurde abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, was 7,38 g 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure als hellgelben Festkörper ergab (Ausbeute: 84% und Reinheit: 98,2%). Die H-NMR-Daten waren die gleichen wie diejenigen der Verbindung, die in Beispiel 1 hergestellt wurde.
- Vergleichsbeispiel 1
- 10 g 7-Aminocephalosporansäure wurden zu 80 ml Methylenchlorid gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, und dann wurden 36,2 ml Methansulfonsäure langsam dazugegeben. 7,4 ml Trimethylborat wurden bei der obigen Temperatur dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde 5 Stunden bei 0°C gerührt, und dann wurde die resultierende Mischung zu Eiswasser gegeben. Der pH der Mischung wurde mit wäßrigem Ammoniak auf 3,5 eingestellt. Der gebildete ockerfarbene Festkörper wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Der nasse Festkörper wurde in Wasser dispergiert, und der pH wurde mit wäßrigem Ammoniak auf 8 eingestellt, um den Feststoff im Wasser zu lösen. Danach wurde der pH der resultierenden Mischung mit 3N Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, wodurch man Kristalle erhielt, und die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum über Nacht getrocknet, was 2,32 g 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure als ockerfarbenen Festkörper ergab (Ausbeute: 26% und Reinheit: 95,5%). Die H-NMR-Daten waren gleich wie diejenigen der Verbindung, die in Beispiel 1 hergestellt wurde.
- Vergleichsbeispiel 2
- 4,1 ml konzentrierte Schwefelsäure wurde zu 80 ml Sulfolan gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf etwa 0°C abgekühlt. 8,2 ml Trimethylborat wurden tropfenweise dazugegeben, und 10 g 7-Aminocephalosporansäure wurden in kleinen Portionen dazugegeben. 8,4 ml Antimonpentachlorid wurden bei etwa 0°C tropfenweise dazugegeben und zusätzliche 6 Stunden bei 0°C gerührt, und dann wurde die resultierende Mischung zu Eiswasser gegeben. Der pH der Mischung wurde mit wäßrigem Ammoniak auf 3,4 eingestellt. Der gebildete ockerfarbige Festkörper wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Der nasse Festkörper wurde in Wasser dispergiert, und der pH der resultierenden Mischung wurde mit wäßrigem Ammoniak auf 8 eingestellt, um den Festkörper in Wasser zu lösen, und dann wurde der pH der resultierenden Mischung mit 3N Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, wodurch man Kristalle erhielt, die mit Wasser gewaschen und dann über Nacht im Vakuum getrocknet wurden, was 1,75 g 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure als ockerfarbenen Festkörper ergab (Ausbeute: 20% und Reinheit: 94,3%). Die H-NMR-Daten waren gleich denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 1 hergestellt wurde.
- Während die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben und veranschaulicht wurden, ist es offensichtlich, daß verschiedene Änderungen und Abwandlungen dabei vorgenommen werden können, ohne vom Geist der vorliegenden Erfindung abzuweichen, welche nur durch den Bereich der beigefügten Ansprüche beschränkt sein soll.
Claims (7)
- Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel (I), welches umfasst, dass man 7-Aminocephalosporansäure der Formel (II) mit einer azeotropen Mischung von Trimethylborat und Methanol in Anwesenheit von Methansulfonsäure umsetzt, um 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel (I) zu erhalten:
- Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Menge an Methansulfonsäure im Bereich von 5 bis 20 Äquivalenten liegt und die Menge der azeotropen Mischung 2,0 bis 5,5 Äquivalenten Trimethylborat und 3,0 bis 7,5 Äquivalenten Methanol entspricht, jeweils bezogen auf die Menge an 7-Aminocephalosporansäure.
- Verfahren nach Anspruch 1, in dem die azeotrope Mischung aus 70% Trimethylborat und 30% Methanol zusammengesetzt ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von –10 bis 40°C durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Reaktion durchgeführt wird, indem man (1) 7-Aminocephalosporansäure in einer Mischung von Methansulfonsäure und einem Teil der azeotropen Mischung löst; und (2) den verbleibenden Teil der azeotropen Mischung zu der in Schritt (1) erhaltenen Lösung gibt.
- Verfahren nach Anspruch 5, in dem die Menge der azeotropen Mischung, die in Schritt (2) verwendet wird, 1,5 bis 4,5 Äquivalenten Trimethylborat und 2,0 bis 6,0 Äquivalenten Methanol entspricht, bezogen auf die Menge an 7-Aminocephalosporansäure.
- Verfahren nach Anspruch 5, in dem die Zugabe der azeotropen Mischung in Schritt (2) tropfenweise oder portionsweise durchgeführt wird.
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