-
Gebiet der Erfindung
-
Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren mit hoher Ausbeute zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, welche
als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika
nützlich
ist.
-
Hintergrund der Erfindung
-
7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure der
Formel (I) ist eine Vorstufe von Cefpodoxim Proxetil, und es sind
viele Verfahren zur Herstellung derselben ausgehend von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA)
der Formel (II) mitgeteilt worden.
-
-
Beispielsweise ist 7-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure durch
die Schritte: Schützen
der 7-Aminogruppe von 7-ACA mit einer Phenylacetyl-Gruppe; Umwandeln
der 3-Acetoxy-Gruppe in eine Methoxy-Gruppe durch die Einwirkung
von Methanol-Natriumbicarbonat oder Methanol-Calciumchlorid; und
Entfernung der Schutzgruppe hergestellt worden (siehe das JP-Patent
Nr. 82,192,392 und das US-Patent
Nr. 4,482,710). Jedoch weist dieses Verfahren die Probleme auf,
daß die
erhaltenen Ausbeuten sehr niedrig (ungefähr weniger als 20%) sind und
das Verfahren mehrere Schritte erfordert.
-
Das JP-Patent Nr. 84,163,387 lehrt
ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch
Behandlung von 7-Aminocephalosporansäure mit Methansulfonsäure-Methanol. Jedoch
weist dieses Verfahren ebenfalls das Problem niedriger Ausbeute
(etwa 30%) auf, und die Produktreinheit ist aufgrund der Bildung
von Nebenprodukten, wie Lacton oder der Abbaumaterialien des β-Lactamrings, schlecht
(etwa 30 bis 40%).
-
Alternativ kann 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch
Umsetzung von 7-ACA in Sulfolan mit Bortrifluorid-Methanol erhalten
werden (siehe das EP-Patent Nr. 204 657), aber dieses Verfahren erfordert
die Verwendung von gasförmigem
Bortrifluorid, das gefährlich
und schwierig zu handhaben ist.
-
Das EP-Patent 262 744 offenbart ein
Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch
Umsetzung von 7-ACA mit Methanol in Anwesenheit eines Halogenids
von Antimon oder Zink. Jedoch ist dieses Verfahren mit dem Problem
einer niedrigen Ausbeute (etwa 40%) behaftet und ist aufgrund der
Verwendung von Säulenchromatographie
zur Abtrennung des Endprodukts nicht für eine Massenproduktion geeignet.
-
Weiter ist 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch
Behandlung von 7-Aminocephalosporansäure mit
Bortrifluorid-Methanol in Anwesenheit von Halogensulfonsäure oder
Alkylsulfonsäure
(siehe das JP-Patent Nr. 88,115,887) oder Zinkchlorid-Methanol (siehe
das JP-Patent Nr. 89,242,590) hergestellt worden. Diese Verfahren
ergeben relativ gute Ausbeuten (etwa 60%), weisen aber immer noch
das Problem niedriger Produktreinheit auf.
-
Das EP-Patent Nr. 343 926 lehrt ein
Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch
Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit Trimethylborat in Sulfolan
in Anwesenheit von Schwefelsäure
und Antimonpentachlorid. Jedoch erfordert dieses Verfahren die Verwendung von
teurem Antimonpentachlorid sowie von 98%-igem Trimethylborat, welches
schwierig zu handhaben ist.
-
Das EP-Patent Nr. 485 204 lehrt ein
Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure durch
Behandlung von 7-ACA in einer Lösung,
die eine Alkoxysulfonsäure
enthält,
mit einem Trialkylborat und einem Alkylal. Jedoch muß dieses
Verfahren immer noch mit der Schwierigkeit der Handhabung von 98%-igem
Trimethylborat fertig werden und leidet auch an dem Problem schlechter
Verfahrenssteuerbarkeit.
-
Demgemäß gibt es einen Bedarf, ein
verbessertes Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zu entwickeln.
-
Zusammenfassung
der Erfindung
-
Es ist deshalb ein Ziel der vorliegenden
Erfindung, ein Verfahren mit hoher Ausbeute zur Herstellung von
7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit hoher Reinheit bereitzustellen.
-
Gemäß der vorliegenden Erfindung
wird ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure der
Formel (I) bereitgestellt, welches umfaßt, daß man 7-Aminocephalosporansäure der Formel (II) mit einer
azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung in Anwesenheit von Methansulfonsäure umsetzt:
-
-
-
Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
-
Die Verbindung der Formel (I) kann
hergestellt werden, indem man 7-Aminocephalosporansäure der Formel
(II) mit einer azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung in Anwesenheit
von Methansulfonsäure umsetzt.
-
In dem erfindungsgemäßen Verfahren
kann 7-Aminocephalosporansäure
mit Methanosulfonsäure und
einer azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung in Abwesenheit
von jeglichem zugesetzten Lösungsmittel
umgesetzt werden. Methansulfonsäure
kann in einer Menge im Bereich von 5 bis 20 Äquivalenten, bevorzugt von
10 bis 15 Äquivalenten,
bezogen auf 7-Aminocephalosporansäure, verwendet werden.
-
Eine azeotrope Trimethylborat-Methanol-Mischung
gemäß der vorliegenden
Erfindung ist aus 70% Trimethylborat und 30% Methanol zusammengesetzt,
die leicht durch azeotrope Destillation gebildet werden kann und
auch wie alle anderen Chemikalien im Handel erhältlich ist.
-
Die Menge der azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, entspricht 2,0
bis 5,5 Äquivalenten
Trimethylborat und 3,0 bis 7,5 Äquivalenten
Methanol, bezogen auf die verwendete Menge an 7-Aminocephalosporansäure.
-
In der bevorzugten Ausführungsform
kann das erfindungsgemäße Verfahren
zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden,
indem man (1) 7-Aminocephalosporansäure in einer Mischung von Methansulfonsäure und
einem Teil der azeotropen Mischung löst und (2) den verbleibenden
Teil der azeotropen Mischung zu der in Schritt (1) erhaltenen Lösung gibt.
-
In Schritt (2) kann der Anteil der
azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung entweder tropfenweise über eine
Zeitspanne von 1,5 bis 2 Stunden oder in mehreren aufgeteilten Portionen
in Intervallen von 20 bis 30 Minuten zugesetzt werden, um die Bildung
von Nebenprodukten, wie Lacton oder Abbaumaterialien des β-Lactamrings,
zu verhindern. Die Menge der in Schritt 2 verwendeten azeotropen
Trimethylborat-Methanol-Mischung beträgt 1,5 bis 4,5 Äquivalente,
bevorzugt 1,8 bis 2,6 Äquivalente
Trimethylborat und 2,0 bis 6,0 Äquivalente,
bevorzugt 2,5 bis 3,7 Äquivalente
Methanol, bezogen auf die verwendete Menge an 7-Aminocephalosporansäure.
-
Die obige Reaktion gemäß der vorliegenden
Erfindung kann bei einer Temperatur im Bereich von –10 bis
40°C, vorzugsweise
von 5 bis 15°C
durchgeführt
werden. Nach Zugabe der azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung
wird die Reaktion 1 bis 3 Stunden durchgeführt.
-
Nach Beendigung der Reaktion wird
der pH der resultierenden Lösung
unter Verwendung von Base auf 3,0 bis 3,5 eingestellt, um 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in kristalliner Form
zu erhalten. Beispielhafte Basen, die in der vorliegenden Erfindung
verwendet werden können,
umfassen Alkalimetallformiate, -acetate, -bicarbonate und -carbonate.
-
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung
ist sehr einfach und stellt 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit
einer Reinheit von 97% oder mehr mit einer Ausbeute von mehr als
80% bereit.
-
Die folgenden Beispiele sollen die
vorliegende Erfindung weiter erläutern,
ohne ihren Bereich zu beschränken;
und die experimentellen Methoden, die in den Beispielen verwendet
werden, können
gemäß den nachstehend
angegebenen Bezugsbeispielen durchgeführt werden, falls nicht anders
angegeben.
-
Weiter sind die nachstehend angegebenen
Prozentsätze
für Feststoff-in-Feststoff-Mischung,
Flüssigkeit
in Flüssigkeit
und Feststoff in Flüssigkeit
auf der Grundlage von Gew./Gew., Vol./Vol. bzw. Gew./Vol., falls nicht
speziell anders angegeben.
-
Beispiel 1
-
24,4 ml Methansulfonsäure wurden
mit 6,0 ml einer azeotropen Mischung gemischt, die aus 70% Trimethylborat
und 30% Methanol zusammengesetzt war, und die resultierende Mischung
wurde auf 10°C
abgekühlt.
10 g 7-Aminocephalosporansäure
wurden langsam dazugegeben und lösten
sich vollständig.
Dann wurden zusätzliche
6,3 ml der azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung über eine
Zeitspanne von 1,5 Stunden dazugegeben, während die Temperatur bei 10°C gehalten
wurde, und man rührte
zusätzliche
1,5 Stunden. 35 ml kaltes Wasser wurden tropfenweise zu der resultierenden
Mischung gegeben, und dann wurden 5,6 g Natriumcarbonat in kleinen
Portionen vorsichtig dazugegeben, gefolgt von der tropfenweisen
Zugabe von 100 ml Aceton.
-
Die resultierende Mischung wurde
filtriert, um festes Natriummethansulfonat zu entfernen, und das
Filtrat wurde auf 5°C
abgekühlt.
Eine Lösung,
die 11,5 g Natriumformiat, gelöst
in 40 ml Wasser, enthielt, wurde über eine Zeitspanne von 1 Stunde
tropfenweise zu dem Filtrat gegeben, um den pH auf 3,2 einzustellen.
Der gebildete Festkörper
wurde abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann im Vakuum
bei Raumtemperatur getrocknet, was 7,56 g 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure als
hellgelben Festkörper ergab
(Ausbeute: 84% und Reinheit: 97,5%).
H-NMR (δ, DMSO-d6):
4,9 (dd, 1H), 4,8 (dd, 1H), 4,2 (s, 2H), 3,4–3,6 (q, 2H), 3,2 (s, 3H).
-
Beispiel 2
-
26,8 ml Methansulfonsäure wurden
mit 5,0 m azeotropischer Mischung, die aus 70% Trimethylborat und
30% Methanol zusammengesetzt war, gemischt, und die resultierende
Mischung wurde auf 10°C
abgekühlt.
10 g 7-Aminocelaphosporansäure
wurden langsam dazugegeben und lösten
sich vollständig.
Dann wurden zusätzliche
10,2 ml der azeotropen Trimethylborat-Methanol-Mischung über eine
Zeitspanne von 1,5 Stunden dazugegeben, während die Temperatur bei 10°C gehalten
wurde, und die Mischung wurde zusätzliche 2 Stunden gerührt. 30
ml kaltes Wasser wurden tropfenweise zu der resultierenden Mischung
gegeben, und dann wurden 15,6 g Natriumcarbonat vorsichtig in kleinen
Portionen dazugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von
100 ml Aceton.
-
Die resultierende Mischung wurde
filtriert, um festes Natriummethansulfonat zu entfernen, und das
Filtrat wurde auf 5°C
abgekühlt.
Eine Lösung,
die 13,9 g Natriumacetat, gelöst
in 50 ml Wasser, enthielt, wurde über eine Zeitspanne von 1 Stunde
tropfenweise zu dem Filtrat gegeben, um den pH auf 3,5 einzustellen.
Der gebildete Festkörper
wurde abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann im Vakuum
bei Raumtemperatur getrocknet, was 7,38 g 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure als
hellgelben Festkörper ergab
(Ausbeute: 84% und Reinheit: 98,2%). Die H-NMR-Daten waren die gleichen
wie diejenigen der Verbindung, die in Beispiel 1 hergestellt wurde.
-
Vergleichsbeispiel 1
-
10 g 7-Aminocephalosporansäure wurden
zu 80 ml Methylenchlorid gegeben, und die resultierende Mischung
wurde auf 0°C
abgekühlt,
und dann wurden 36,2 ml Methansulfonsäure langsam dazugegeben. 7,4 ml
Trimethylborat wurden bei der obigen Temperatur dazugegeben, und
die resultierende Mischung wurde 5 Stunden bei 0°C gerührt, und dann wurde die resultierende
Mischung zu Eiswasser gegeben. Der pH der Mischung wurde mit wäßrigem Ammoniak
auf 3,5 eingestellt. Der gebildete ockerfarbene Festkörper wurde
durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Der nasse Festkörper wurde
in Wasser dispergiert, und der pH wurde mit wäßrigem Ammoniak auf 8 eingestellt,
um den Feststoff im Wasser zu lösen.
Danach wurde der pH der resultierenden Mischung mit 3N Salzsäure auf
3,5 eingestellt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, wodurch
man Kristalle erhielt, und die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen
und dann im Vakuum über Nacht
getrocknet, was 2,32 g 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure als
ockerfarbenen Festkörper
ergab (Ausbeute: 26% und Reinheit: 95,5%). Die H-NMR-Daten waren
gleich wie diejenigen der Verbindung, die in Beispiel 1 hergestellt
wurde.
-
Vergleichsbeispiel 2
-
4,1 ml konzentrierte Schwefelsäure wurde
zu 80 ml Sulfolan gegeben, und die resultierende Mischung wurde
auf etwa 0°C
abgekühlt.
8,2 ml Trimethylborat wurden tropfenweise dazugegeben, und 10 g
7-Aminocephalosporansäure
wurden in kleinen Portionen dazugegeben. 8,4 ml Antimonpentachlorid
wurden bei etwa 0°C
tropfenweise dazugegeben und zusätzliche
6 Stunden bei 0°C
gerührt,
und dann wurde die resultierende Mischung zu Eiswasser gegeben.
Der pH der Mischung wurde mit wäßrigem Ammoniak
auf 3,4 eingestellt. Der gebildete ockerfarbige Festkörper wurde
durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Der nasse Festkörper wurde
in Wasser dispergiert, und der pH der resultierenden Mischung wurde
mit wäßrigem Ammoniak
auf 8 eingestellt, um den Festkörper
in Wasser zu lösen,
und dann wurde der pH der resultierenden Mischung mit 3N Salzsäure auf
3,5 eingestellt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, wodurch
man Kristalle erhielt, die mit Wasser gewaschen und dann über Nacht
im Vakuum getrocknet wurden, was 1,75 g 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure als
ockerfarbenen Festkörper
ergab (Ausbeute: 20% und Reinheit: 94,3%). Die H-NMR-Daten waren
gleich denjenigen der Verbindung, die in Beispiel 1 hergestellt
wurde.
-
Während
die Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung beschrieben und veranschaulicht wurden,
ist es offensichtlich, daß verschiedene Änderungen
und Abwandlungen dabei vorgenommen werden können, ohne vom Geist der vorliegenden
Erfindung abzuweichen, welche nur durch den Bereich der beigefügten Ansprüche beschränkt sein
soll.
