JP3302417B2 - ３−アルコキシメチル−セファロスポリン誘導体の製造法 - Google Patents
３−アルコキシメチル−セファロスポリン誘導体の製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は７−アミノ−３−アルコ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸またはその
塩の製造法に関するものである。本化合物は優れた抗菌
作用を有するセファロスポリン系抗生物質の原料物質と
して重要なものである。
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸またはその
塩の製造法に関するものである。本化合物は優れた抗菌
作用を有するセファロスポリン系抗生物質の原料物質と
して重要なものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、７−アミノ−３−アルコキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸の製法としては、７
−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸（以下７−ＡＣＡという）を、（ａ）三フッ
化ホウ素または三フッ化ホウ素錯体の存在下で低級アル
コールと反応させる方法（特開昭６１−２８９０９３
号）、（ｂ）７−ＡＣＡをプロトン酸、ルイス酸または
その錯化合物とホウ酸エステル類、オルソ有機酸エステ
ル類またはアセタール類と反応させる方法（特開平２−
４９７９０号）、（ｃ）７−ＡＣＡと低級アルコキシス
ルフォン酸を含む低級アルコール溶液並びにホウ酸トリ
低級アルキル及び／又はメチラール類を存在させ、反応
させる方法（ＥＰ４８５２０４号）が知られている。
ル−３−セフェム−４−カルボン酸の製法としては、７
−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸（以下７−ＡＣＡという）を、（ａ）三フッ
化ホウ素または三フッ化ホウ素錯体の存在下で低級アル
コールと反応させる方法（特開昭６１−２８９０９３
号）、（ｂ）７−ＡＣＡをプロトン酸、ルイス酸または
その錯化合物とホウ酸エステル類、オルソ有機酸エステ
ル類またはアセタール類と反応させる方法（特開平２−
４９７９０号）、（ｃ）７−ＡＣＡと低級アルコキシス
ルフォン酸を含む低級アルコール溶液並びにホウ酸トリ
低級アルキル及び／又はメチラール類を存在させ、反応
させる方法（ＥＰ４８５２０４号）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】これらの方法の中、
（ａ）法はラクトン体が多量に副生したり、目的化合物
の単離工程が複雑である。又、（ｂ）法は、反応後、触
媒として使用した金属化合物の除去等が容易ではなく、
工業的製法としては必ずしも好ましい方法とはいえなか
った。本出願人等による（ｃ）法は、収率は良いが、製
造に際して発生する廃水中にホウ素化合物が含まれ、環
境保全上問題があった。
（ａ）法はラクトン体が多量に副生したり、目的化合物
の単離工程が複雑である。又、（ｂ）法は、反応後、触
媒として使用した金属化合物の除去等が容易ではなく、
工業的製法としては必ずしも好ましい方法とはいえなか
った。本出願人等による（ｃ）法は、収率は良いが、製
造に際して発生する廃水中にホウ素化合物が含まれ、環
境保全上問題があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上述の問題
点を考慮しつつ鋭意研究を重ねた結果、７−ＡＣＡまた
はその塩に、有機スルフォン酸または低級アルコキシス
ルフォン酸の存在下、アルコキシシラン類または該アル
コキシシラン類と低級アルコールとを反応させることに
より、目的化合物が高純度及び高収率で得られ、廃水中
に珪素化合物を殆ど含有せず、環境保全上有益な、７−
アミノ−３−アルコキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸またはその塩の製造方法を見出し、本発明を完
成した。即ち
点を考慮しつつ鋭意研究を重ねた結果、７−ＡＣＡまた
はその塩に、有機スルフォン酸または低級アルコキシス
ルフォン酸の存在下、アルコキシシラン類または該アル
コキシシラン類と低級アルコールとを反応させることに
より、目的化合物が高純度及び高収率で得られ、廃水中
に珪素化合物を殆ど含有せず、環境保全上有益な、７−
アミノ−３−アルコキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸またはその塩の製造方法を見出し、本発明を完
成した。即ち
【０００５】
【発明の構成】一般式（１）
【０００６】
【化３】
【０００７】で示される７−アミノ−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸またはその塩に、
一般式（２） Ｒ1 ＳＯ3 Ｈ （２） ［式中Ｒ1 は、低級アルキル基及びアリール基］で示さ
れる有機スルフォン酸または一般式（３） Ｒ2 ＯＳＯ3 Ｈ （３） ［式中Ｒ2 は、低級アルキル基］で示される低級アルコ
キシスルフォン酸の存在下、一般式（４） （Ｒ3 ）x Ｓｉ（ＯＲ2 ）4-x （４） ［式中Ｒ3 は低級アルキル基及びアリール基、Ｒ2 は前
記の基、ｘは０〜３の整数］で示されるアルコキシシラ
ン類または該アルコキシシラン類と一般式（５） Ｒ2 ＯＨ （５） ［Ｒ2 は前記の基］で示される低級アルコールとを反応
させることを特徴とする一般式（６）
チル−３−セフェム−４−カルボン酸またはその塩に、
一般式（２） Ｒ1 ＳＯ3 Ｈ （２） ［式中Ｒ1 は、低級アルキル基及びアリール基］で示さ
れる有機スルフォン酸または一般式（３） Ｒ2 ＯＳＯ3 Ｈ （３） ［式中Ｒ2 は、低級アルキル基］で示される低級アルコ
キシスルフォン酸の存在下、一般式（４） （Ｒ3 ）x Ｓｉ（ＯＲ2 ）4-x （４） ［式中Ｒ3 は低級アルキル基及びアリール基、Ｒ2 は前
記の基、ｘは０〜３の整数］で示されるアルコキシシラ
ン類または該アルコキシシラン類と一般式（５） Ｒ2 ＯＨ （５） ［Ｒ2 は前記の基］で示される低級アルコールとを反応
させることを特徴とする一般式（６）
【０００８】
【化４】
【０００９】［式中のＲ2 は前記の基］で示される７−
アミノ−３−アルコキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸またはその塩の製造法。
アミノ−３−アルコキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸またはその塩の製造法。
【００１０】本発明において、前記一般式（１）及び一
般式（６）で示される化合物の塩とは、それらにおいて
遊離に存在するカルボキシル基における塩またはアミノ
基における酸付加塩を意味し、カルボキシル基における
塩としては、例えば、アルカリ金属やアルカリ土類金属
との塩、アンモニウム塩、含窒素有機塩基との塩等が挙
げられ、またアミノ基における塩としては、塩酸、硫酸
等の鉱酸との酸付加塩、シュウ酸、ギ酸、トリクロル酢
酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸との酸付加塩、メ
タンスルフォン酸、トルエンスルフォン酸、ナフタレン
スルフォン酸、メトキシスルフォン酸等のスルフォン酸
との酸付加塩等が挙げられる。
般式（６）で示される化合物の塩とは、それらにおいて
遊離に存在するカルボキシル基における塩またはアミノ
基における酸付加塩を意味し、カルボキシル基における
塩としては、例えば、アルカリ金属やアルカリ土類金属
との塩、アンモニウム塩、含窒素有機塩基との塩等が挙
げられ、またアミノ基における塩としては、塩酸、硫酸
等の鉱酸との酸付加塩、シュウ酸、ギ酸、トリクロル酢
酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸との酸付加塩、メ
タンスルフォン酸、トルエンスルフォン酸、ナフタレン
スルフォン酸、メトキシスルフォン酸等のスルフォン酸
との酸付加塩等が挙げられる。
【００１１】本発明において用いられる一般式（２）の
Ｒ1 ＳＯ3 Ｈで示される有機スルフォン酸のＲ1 は、低
級アルキル基及びアリール基であり、該有機スルフォン
酸の例としては、低級アルキルスルフォン酸及びアリー
ルスルフォン酸を挙げることが出来る。Ｒ1 が低級アル
キル基である例としては、メチル、エチル、プロピル及
びブチル等の基を挙げることが出来、その低級アルキル
スルフォン酸の例としては、メタンスルフォン酸、エタ
ンスルフォン酸、プロパンスルフォン酸及びブタンスル
フォン酸等が挙げられる。Ｒ1 がアリール基である例と
しては、フェニル基及びトリル基等を挙げることが出
来、そのアリールスルフォン酸の例としては、ベンゼン
スルフォン酸及びｐ−トルエンスルフォン酸等を挙げる
ことが出来る。
Ｒ1 ＳＯ3 Ｈで示される有機スルフォン酸のＲ1 は、低
級アルキル基及びアリール基であり、該有機スルフォン
酸の例としては、低級アルキルスルフォン酸及びアリー
ルスルフォン酸を挙げることが出来る。Ｒ1 が低級アル
キル基である例としては、メチル、エチル、プロピル及
びブチル等の基を挙げることが出来、その低級アルキル
スルフォン酸の例としては、メタンスルフォン酸、エタ
ンスルフォン酸、プロパンスルフォン酸及びブタンスル
フォン酸等が挙げられる。Ｒ1 がアリール基である例と
しては、フェニル基及びトリル基等を挙げることが出
来、そのアリールスルフォン酸の例としては、ベンゼン
スルフォン酸及びｐ−トルエンスルフォン酸等を挙げる
ことが出来る。
【００１２】本発明において用いられる一般式（３）の
Ｒ2 ＯＳＯ3 Ｈで示される低級アルコキシスルフォン酸
のＲ2 が低級アルキル基である例としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチル
等を挙げることが出来、その低級アルコキシスルフォン
酸の例としては、メトキシスルフォン酸、エトキシスル
フォン酸、プロポキシスルフォン酸、イソプロポキシス
ルフォン酸、ブトキシスルフォン酸及びイソブトキシス
ルフォン酸等を挙げることが出来る。
Ｒ2 ＯＳＯ3 Ｈで示される低級アルコキシスルフォン酸
のＲ2 が低級アルキル基である例としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチル
等を挙げることが出来、その低級アルコキシスルフォン
酸の例としては、メトキシスルフォン酸、エトキシスル
フォン酸、プロポキシスルフォン酸、イソプロポキシス
ルフォン酸、ブトキシスルフォン酸及びイソブトキシス
ルフォン酸等を挙げることが出来る。
【００１３】本発明において用いられる低級アルコキシ
スルフォン酸の製法は、クロルスルフォン酸または無水
硫酸に対して、低級アルコールを等モル以上を反応させ
ることにより得られるが、クロルスルフォン酸を用いた
場合は、塩化水素を窒素ガスなどによって系外に十分に
排出除去するのが望ましい。また、無水硫酸を用いた場
合は、クロルスルフォン酸を用いる場合よりも、より低
温で反応させることにより製造される。いずれの場合
も、必要ならば反応に悪影響を及ぼさないような溶剤、
例えば、ジクロルメタン及びジクロルエタンのような有
機塩素系溶剤を使用することも出来る。
スルフォン酸の製法は、クロルスルフォン酸または無水
硫酸に対して、低級アルコールを等モル以上を反応させ
ることにより得られるが、クロルスルフォン酸を用いた
場合は、塩化水素を窒素ガスなどによって系外に十分に
排出除去するのが望ましい。また、無水硫酸を用いた場
合は、クロルスルフォン酸を用いる場合よりも、より低
温で反応させることにより製造される。いずれの場合
も、必要ならば反応に悪影響を及ぼさないような溶剤、
例えば、ジクロルメタン及びジクロルエタンのような有
機塩素系溶剤を使用することも出来る。
【００１４】本発明において、低級アルコキシスルフォ
ン酸を使用した場合には、その低級アルコキシル基は、
一般式（１）中のアセトキシル基と置換する効果がある
ので、低級アルコキシスルフォン酸のＲ2 は一般式
（６）のＲ2 と同一である。本発明において、有機スル
フォン酸及び低級アルコキシスルフォン酸を混合して用
いることも出来る。
ン酸を使用した場合には、その低級アルコキシル基は、
一般式（１）中のアセトキシル基と置換する効果がある
ので、低級アルコキシスルフォン酸のＲ2 は一般式
（６）のＲ2 と同一である。本発明において、有機スル
フォン酸及び低級アルコキシスルフォン酸を混合して用
いることも出来る。
【００１５】本発明において用いられる一般式（２）の
Ｒ1 ＳＯ3 Ｈで示される有機スルフォン酸または一般式
（３）のＲ2 ＯＳＯ3 Ｈで示される低級アルコキシスル
フォン酸の、７−ＡＣＡに対する使用量は特に限定され
ないが、一般には当倍モル乃至１００倍モル使用され、
３倍モル乃至５０倍モル使用するのが好ましい。当該酸
の使用量が当倍モルより少ない場合には反応速度が遅く
なり、また１００倍モルより多い場合には、添加した程
の収率向上が見られない。
Ｒ1 ＳＯ3 Ｈで示される有機スルフォン酸または一般式
（３）のＲ2 ＯＳＯ3 Ｈで示される低級アルコキシスル
フォン酸の、７−ＡＣＡに対する使用量は特に限定され
ないが、一般には当倍モル乃至１００倍モル使用され、
３倍モル乃至５０倍モル使用するのが好ましい。当該酸
の使用量が当倍モルより少ない場合には反応速度が遅く
なり、また１００倍モルより多い場合には、添加した程
の収率向上が見られない。
【００１６】本発明において用いられる一般式（４）の
（Ｒ3 ）x Ｓｉ（ＯＲ2 ）4-x で示されるアルコキシシ
ラン類の中で好ましい例としては、Ｓｉ（ＯＲ2 ）4 ま
たは（Ｒ3 ）Ｓｉ（ＯＲ2 ）3 を挙げることが出来る。
（Ｒ3 ）x Ｓｉ（ＯＲ2 ）4-x で示されるアルコキシシ
ラン類の中で好ましい例としては、Ｓｉ（ＯＲ2 ）4 ま
たは（Ｒ3 ）Ｓｉ（ＯＲ2 ）3 を挙げることが出来る。
【００１７】一般式（４）のＲ3 は、低級アルキル基及
びアリール基であり、その低級アルキル基の例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
及びイソブチル等の基を挙げることが出来、Ｒ3 のアリ
ール基の例としては、フェニル基及びトリル基等を挙げ
ることが出来る。一般式（４）中のＲ2 は低級アルキル
基であって、一般式（３）のＲ2 と同一の基である。
びアリール基であり、その低級アルキル基の例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
及びイソブチル等の基を挙げることが出来、Ｒ3 のアリ
ール基の例としては、フェニル基及びトリル基等を挙げ
ることが出来る。一般式（４）中のＲ2 は低級アルキル
基であって、一般式（３）のＲ2 と同一の基である。
【００１８】該アルコキシシラン類の例としては、Ｓｉ
（ＯＣＨ3 ）4 ，Ｓｉ（ＯＣ2 Ｈ5 ）4 ，Ｓｉ（ＯＣ3
Ｈ7 ）4 ，Ｓｉ（Ｏ-isoＣ3 Ｈ7 ）4 ，Ｓｉ（ＯＣ4 Ｈ
9 ）4 ，Ｓｉ（Ｏ-isoＣ4 Ｈ9 ）4 ，ＣＨ3 Ｓｉ（ＯＣ
Ｈ3 ）3，ＣＨ3 Ｓｉ（ＯＣ2 Ｈ5 ）3 ，ＣＨ3 Ｓｉ
（ＯＣ3 Ｈ7 ）3 ，ＣＨ3 Ｓｉ（Ｏ-isoＣ3 Ｈ7 ）3 ，
ＣＨ3 Ｓｉ（ＯＣ4 Ｈ9 ）3 ，ＣＨ3 Ｓｉ（Ｏ-isoＣ4
Ｈ9 ）3 ，（ＣＨ3 ）2 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）2 ，（ＣＨ
3 ）2 Ｓｉ（ＯＣ4 Ｈ9 ）2 ，（ＣＨ3 ）3 Ｓｉ（ＯＣ
Ｈ3 ），（ＣＨ3 ）3 Ｓｉ（ＯＣ4 Ｈ9 ），Ｃ2 Ｈ5 Ｓ
ｉ（ＯＣＨ3 ）3 ，Ｃ2 Ｈ5 Ｓｉ（ＯＣ2 Ｈ5 ）3 ，
（Ｃ2 Ｈ5 ）2 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）2 ，（Ｃ2 Ｈ5 ）2 Ｓ
ｉ（ＯＣ2 Ｈ5 ）2 ，（Ｃ2 Ｈ5 ）3 Ｓｉ（ＯＣ2 Ｈ
5 ），Ｃ3 Ｈ7 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）3 ，iso-Ｃ3 Ｈ7 Ｓｉ
（ＯＣＨ3 ）3 ，Ｃ4 Ｈ9 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）3 ，iso-Ｃ
4 Ｈ9 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）3 ，Ｃ6 Ｈ5 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）
3 ，Ｃ6 Ｈ5 Ｓｉ（ＯＣ2 Ｈ5 ）3 ，Ｃ6 Ｈ5 Ｓｉ（Ｏ
Ｃ3 Ｈ7 ）3 ，Ｃ6 Ｈ5 Ｓｉ（Ｏ-isoＣ3 Ｈ7 ）3 ，Ｃ
6 Ｈ5 Ｓｉ（ＯＣ4 Ｈ9 ）3 ，Ｃ6 Ｈ5 Ｓｉ（Ｏ-isoＣ
4 Ｈ9 ）3 ，（Ｃ6 Ｈ5 ）2 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）2 及び
（Ｃ6 Ｈ5 ）3 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）等が挙げられる。
（ＯＣＨ3 ）4 ，Ｓｉ（ＯＣ2 Ｈ5 ）4 ，Ｓｉ（ＯＣ3
Ｈ7 ）4 ，Ｓｉ（Ｏ-isoＣ3 Ｈ7 ）4 ，Ｓｉ（ＯＣ4 Ｈ
9 ）4 ，Ｓｉ（Ｏ-isoＣ4 Ｈ9 ）4 ，ＣＨ3 Ｓｉ（ＯＣ
Ｈ3 ）3，ＣＨ3 Ｓｉ（ＯＣ2 Ｈ5 ）3 ，ＣＨ3 Ｓｉ
（ＯＣ3 Ｈ7 ）3 ，ＣＨ3 Ｓｉ（Ｏ-isoＣ3 Ｈ7 ）3 ，
ＣＨ3 Ｓｉ（ＯＣ4 Ｈ9 ）3 ，ＣＨ3 Ｓｉ（Ｏ-isoＣ4
Ｈ9 ）3 ，（ＣＨ3 ）2 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）2 ，（ＣＨ
3 ）2 Ｓｉ（ＯＣ4 Ｈ9 ）2 ，（ＣＨ3 ）3 Ｓｉ（ＯＣ
Ｈ3 ），（ＣＨ3 ）3 Ｓｉ（ＯＣ4 Ｈ9 ），Ｃ2 Ｈ5 Ｓ
ｉ（ＯＣＨ3 ）3 ，Ｃ2 Ｈ5 Ｓｉ（ＯＣ2 Ｈ5 ）3 ，
（Ｃ2 Ｈ5 ）2 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）2 ，（Ｃ2 Ｈ5 ）2 Ｓ
ｉ（ＯＣ2 Ｈ5 ）2 ，（Ｃ2 Ｈ5 ）3 Ｓｉ（ＯＣ2 Ｈ
5 ），Ｃ3 Ｈ7 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）3 ，iso-Ｃ3 Ｈ7 Ｓｉ
（ＯＣＨ3 ）3 ，Ｃ4 Ｈ9 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）3 ，iso-Ｃ
4 Ｈ9 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）3 ，Ｃ6 Ｈ5 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）
3 ，Ｃ6 Ｈ5 Ｓｉ（ＯＣ2 Ｈ5 ）3 ，Ｃ6 Ｈ5 Ｓｉ（Ｏ
Ｃ3 Ｈ7 ）3 ，Ｃ6 Ｈ5 Ｓｉ（Ｏ-isoＣ3 Ｈ7 ）3 ，Ｃ
6 Ｈ5 Ｓｉ（ＯＣ4 Ｈ9 ）3 ，Ｃ6 Ｈ5 Ｓｉ（Ｏ-isoＣ
4 Ｈ9 ）3 ，（Ｃ6 Ｈ5 ）2 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）2 及び
（Ｃ6 Ｈ5 ）3 Ｓｉ（ＯＣＨ3 ）等が挙げられる。
【００１９】本発明において、アルコキシシラン類は、
アルコキシル基の種類が同一である場合、x が０〜３の
アルコキシシラン類を混合して使用することが出来る。
アルコキシル基の種類が同一である場合、x が０〜３の
アルコキシシラン類を混合して使用することが出来る。
【００２０】本発明において用いられるアルコキシシラ
ン類の使用量は、一般には７−ＡＣＡに対して０. ２５
倍モル乃至２０倍モル使用され、０. ５倍モル乃至１０
倍モル使用するのが好ましい。
ン類の使用量は、一般には７−ＡＣＡに対して０. ２５
倍モル乃至２０倍モル使用され、０. ５倍モル乃至１０
倍モル使用するのが好ましい。
【００２１】本発明において用いられるアルコキシシラ
ン類のＲ2 は、一般式（６）のＲ2と同一である。
ン類のＲ2 は、一般式（６）のＲ2と同一である。
【００２２】本発明において、アルコキシシラン類と併
用される一般式（５）で示されるＲ2 ＯＨの低級アルコ
ールのＲ2 が低級アルキル基である例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソ
ブチル等を挙げることが出来、低級アルコールの例とし
ては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピル
アルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコー
ル及びイソブチルアルコール等を挙げることが出来る。
用される一般式（５）で示されるＲ2 ＯＨの低級アルコ
ールのＲ2 が低級アルキル基である例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソ
ブチル等を挙げることが出来、低級アルコールの例とし
ては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピル
アルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコー
ル及びイソブチルアルコール等を挙げることが出来る。
【００２３】本発明において、用いられる低級アルコー
ルの７−ＡＣＡに対する総計使用量は特に限定されない
が、一般には１０倍モル以下使用される。
ルの７−ＡＣＡに対する総計使用量は特に限定されない
が、一般には１０倍モル以下使用される。
【００２４】本発明において用いられる低級アルコール
のＲ2 は、一般式（６）のＲ2 と同一である。
のＲ2 は、一般式（６）のＲ2 と同一である。
【００２５】アルコキシシラン類に更に低級アルコール
を併用することによって、本発明における反応が促進さ
れる。
を併用することによって、本発明における反応が促進さ
れる。
【００２６】本発明においては、適当な有機溶剤を用い
ることが出来、その例としては、アセトニトリル、プロ
ピオニトリル等のニトリル類、ギ酸、酢酸、プロピオン
酸及びトリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、ニトロメタ
ン、ニトロエタン及びニトロプロパン等のニトロアルカ
ン類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン
及び四塩化炭素等のハロゲン化アルカン類、ジクロルエ
チレン及びトリクロルエチレン等のハロゲン化アルケン
類、ｎ−ヘキサン及びヘプタン等のアルカン類、シクロ
ヘキサン等の脂環式アルカン類、硫酸ジメチル及び硫酸
ジエチル等の硫酸エステル類、炭酸ジメチル、炭酸ジエ
チル、炭酸ジプロピル及び炭酸ジブチル等の炭酸エステ
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル及びエチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類、ギ酸メチル、ギ酸エ
チル、ギ酸プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、アジピン酸ジメチル及びアジピン
酸ジエチル等の有機酸エステル類及びスルフォラン等が
挙げられ、必要に応じてそれぞれの有機溶剤を併用する
ことも出来る。好ましい有機溶剤としては、炭酸エステ
ル類、有機酸エステル類及びスルフォラン等を挙げるこ
とが出来、最も好ましくはスルフォランを挙げることが
出来る。
ることが出来、その例としては、アセトニトリル、プロ
ピオニトリル等のニトリル類、ギ酸、酢酸、プロピオン
酸及びトリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、ニトロメタ
ン、ニトロエタン及びニトロプロパン等のニトロアルカ
ン類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン
及び四塩化炭素等のハロゲン化アルカン類、ジクロルエ
チレン及びトリクロルエチレン等のハロゲン化アルケン
類、ｎ−ヘキサン及びヘプタン等のアルカン類、シクロ
ヘキサン等の脂環式アルカン類、硫酸ジメチル及び硫酸
ジエチル等の硫酸エステル類、炭酸ジメチル、炭酸ジエ
チル、炭酸ジプロピル及び炭酸ジブチル等の炭酸エステ
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル及びエチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類、ギ酸メチル、ギ酸エ
チル、ギ酸プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、アジピン酸ジメチル及びアジピン
酸ジエチル等の有機酸エステル類及びスルフォラン等が
挙げられ、必要に応じてそれぞれの有機溶剤を併用する
ことも出来る。好ましい有機溶剤としては、炭酸エステ
ル類、有機酸エステル類及びスルフォラン等を挙げるこ
とが出来、最も好ましくはスルフォランを挙げることが
出来る。
【００２７】本発明の実施に際しては、用いられる原
料、有機溶剤及び反応系中の水分は無水乃至出来るだけ
無水に近い状態で行うのが好ましい。
料、有機溶剤及び反応系中の水分は無水乃至出来るだけ
無水に近い状態で行うのが好ましい。
【００２８】本発明における原料の添加順序は任意であ
るが、通常、７−ＡＣＡまたはその塩を、有機溶剤、低
級アルコキシスルフォン酸、有機スルフォン酸並びにア
ルコキシシラン類またはアルコキシシラン類とアルコー
ルとの混合溶液に添加したり、或は７−ＡＣＡまたはそ
の塩を有機溶剤に懸濁または溶解させたものを、有機ス
ルフォン酸、低級アルコキシスルフォン酸並びにアルコ
キシシラン類またはアルコキシシラン類とアルコールと
の混合溶液に添加するかまたはその逆に添加する等の方
法がある。
るが、通常、７−ＡＣＡまたはその塩を、有機溶剤、低
級アルコキシスルフォン酸、有機スルフォン酸並びにア
ルコキシシラン類またはアルコキシシラン類とアルコー
ルとの混合溶液に添加したり、或は７−ＡＣＡまたはそ
の塩を有機溶剤に懸濁または溶解させたものを、有機ス
ルフォン酸、低級アルコキシスルフォン酸並びにアルコ
キシシラン類またはアルコキシシラン類とアルコールと
の混合溶液に添加するかまたはその逆に添加する等の方
法がある。
【００２９】本発明における反応温度に特に限定はない
が、通常、−３０℃乃至８０℃で行われ、−１０℃乃至
６０℃が好ましい。
が、通常、−３０℃乃至８０℃で行われ、−１０℃乃至
６０℃が好ましい。
【００３０】本発明の反応に要する時間は主として、使
用する原料の種類、量及び反応温度によっても異なり、
数分乃至数十時間である。
用する原料の種類、量及び反応温度によっても異なり、
数分乃至数十時間である。
【００３１】本発明において、珪素化合物を除去する方
法としては、反応終了後、反応混合物を水または氷に加
えた後、混合液のp Ｈを８前後に調整し、析出した珪素
化合物を濾別する方法と、反応終了後、反応混合物を水
または氷に加えた後、珪素化合物を、ジクロルメタン、
ベンゼン、トルエン及びキシレン等のハロゲン化アルカ
ン類及び芳香族アルケン類等で抽出して除去する方法等
があり、珪素化合物を除去後、濾液または水層のp Ｈを
３〜４に調整して、析出する結晶を濾取し、減圧乾燥等
の方法により目的化合物を得ることが出来る。これを更
に精製する必要がある場合は、アンモニア水やアルカリ
水溶液または塩酸や硫酸に溶解した後、吸着剤（例えば
活性炭並びに合成吸着剤、例えば、スチレン系ハイポー
ラスポリマー等）で処理し、その処理液をp Ｈ調整し
て、析出する目的化合物の結晶を濾取、乾燥することに
よって達成することが出来る。
法としては、反応終了後、反応混合物を水または氷に加
えた後、混合液のp Ｈを８前後に調整し、析出した珪素
化合物を濾別する方法と、反応終了後、反応混合物を水
または氷に加えた後、珪素化合物を、ジクロルメタン、
ベンゼン、トルエン及びキシレン等のハロゲン化アルカ
ン類及び芳香族アルケン類等で抽出して除去する方法等
があり、珪素化合物を除去後、濾液または水層のp Ｈを
３〜４に調整して、析出する結晶を濾取し、減圧乾燥等
の方法により目的化合物を得ることが出来る。これを更
に精製する必要がある場合は、アンモニア水やアルカリ
水溶液または塩酸や硫酸に溶解した後、吸着剤（例えば
活性炭並びに合成吸着剤、例えば、スチレン系ハイポー
ラスポリマー等）で処理し、その処理液をp Ｈ調整し
て、析出する目的化合物の結晶を濾取、乾燥することに
よって達成することが出来る。
【００３２】更に、目的化合物が遊離の形で採取された
場合は、必要に応じて常法により塩の形に変換すること
ができる。また、目的化合物が塩の形で採取された場合
は、必要に応じて常法により遊離の形に変換することも
でき、更に得られた遊離の形を別の所望の塩に変換する
こともできる。これらの変換はそれぞれの生成物を単離
することなく、続けて行なうこともできる。
場合は、必要に応じて常法により塩の形に変換すること
ができる。また、目的化合物が塩の形で採取された場合
は、必要に応じて常法により遊離の形に変換することも
でき、更に得られた遊離の形を別の所望の塩に変換する
こともできる。これらの変換はそれぞれの生成物を単離
することなく、続けて行なうこともできる。
【００３３】以下に本発明で用いられる低級アルコキシ
スルフォン酸の合成方法を例を挙げて具体的に説明す
る。
スルフォン酸の合成方法を例を挙げて具体的に説明す
る。
【００３４】合成例１ メチルアルコール９６ｇ（３モル）に１５〜２０℃でク
ロルスルフォン酸３４９. ５ｇ（３モル）を加えた後、
４０℃に加熱して窒素ガスを４時間通じて、生成する塩
化水素を除去し、メトキシスルフォン酸３３６ｇを得
た。
ロルスルフォン酸３４９. ５ｇ（３モル）を加えた後、
４０℃に加熱して窒素ガスを４時間通じて、生成する塩
化水素を除去し、メトキシスルフォン酸３３６ｇを得
た。
【００３５】合成例２ メチルアルコール３８. ４ｇ（１. ２モル）に１５〜２
０℃でクロルスルフォン酸１１６. ５ｇ（１モル）を加
えた後、４０℃に加熱して窒素ガスを４時間通じて、生
成する塩化水素を除去し、メトキシスルフォン酸のメチ
ルアルコール溶液１１８ｇを得た。
０℃でクロルスルフォン酸１１６. ５ｇ（１モル）を加
えた後、４０℃に加熱して窒素ガスを４時間通じて、生
成する塩化水素を除去し、メトキシスルフォン酸のメチ
ルアルコール溶液１１８ｇを得た。
【００３６】合成例３ メチルアルコール３２ｇ（１モル）に−５〜０℃で無水
硫酸８０ｇ（１モル）を加えて反応させ、メトキシスル
フォン酸１１２ｇを得た。
硫酸８０ｇ（１モル）を加えて反応させ、メトキシスル
フォン酸１１２ｇを得た。
【００３７】
【実施例】次に本発明方法を実施例を挙げて具体的に説
明するが、本発明方法はこれらによって限定されるもの
ではない。
明するが、本発明方法はこれらによって限定されるもの
ではない。
【００３８】７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸の製法 実施例１ スルフォラン５０ｍｌに合成例１で得られたメトキシス
ルフォン酸２５ｇ及びテトラメトキシシラン６. ８ｇを
加えて０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加え
て１０℃で３時間２０分撹拌した。反応経過をＨＰＬＣ
で追跡し、反応終了後、反応混合物を砕氷中に投入し、
次いでアンモニア水を加えてp Ｈ８に調整し、析出した
珪素化合物を濾別、除去した。この濾液中の珪素は３０
ppm であった。次いでこの濾液のp Ｈを３. ５に調整
し、析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥すると粗７−ア
ミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸２. ２９ｇが得られた。この粗結晶に水を添加し、
次いでアンモニア水でp Ｈ８に調整し溶解した。この溶
解液を活性炭で処理し、濾過水洗して、その濾洗液に塩
酸を添加しp Ｈ３. ５に調整し、目的化合物を析出させ
た。析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥し高純度の目的
化合物１. ９５ｇ（収率８０％）を得た。
カルボン酸の製法 実施例１ スルフォラン５０ｍｌに合成例１で得られたメトキシス
ルフォン酸２５ｇ及びテトラメトキシシラン６. ８ｇを
加えて０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加え
て１０℃で３時間２０分撹拌した。反応経過をＨＰＬＣ
で追跡し、反応終了後、反応混合物を砕氷中に投入し、
次いでアンモニア水を加えてp Ｈ８に調整し、析出した
珪素化合物を濾別、除去した。この濾液中の珪素は３０
ppm であった。次いでこの濾液のp Ｈを３. ５に調整
し、析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥すると粗７−ア
ミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸２. ２９ｇが得られた。この粗結晶に水を添加し、
次いでアンモニア水でp Ｈ８に調整し溶解した。この溶
解液を活性炭で処理し、濾過水洗して、その濾洗液に塩
酸を添加しp Ｈ３. ５に調整し、目的化合物を析出させ
た。析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥し高純度の目的
化合物１. ９５ｇ（収率８０％）を得た。
【００３９】実施例２ 実施例１と同様に、反応を行い、粗７−アミノ−３−メ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。
この粗結晶をアンモニア水に溶解した後ｐＨ８に調整
し、この液を吸着カラム（ポリスチレン系ハイポーラス
ポリマー）にかけ、溶出液を塩酸によりｐＨ３. ５に調
整した。析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥し高純度の
目的化合物１. ８３ｇ（収率７５％）を得た。
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。
この粗結晶をアンモニア水に溶解した後ｐＨ８に調整
し、この液を吸着カラム（ポリスチレン系ハイポーラス
ポリマー）にかけ、溶出液を塩酸によりｐＨ３. ５に調
整した。析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥し高純度の
目的化合物１. ８３ｇ（収率７５％）を得た。
【００４０】実施例３ スルフォラン３５ｍｌに合成例１で得られたメトキシス
ルフォン酸２５ｇ及びトリメトキシメチルシラン６. １
ｇを加えて−５℃に冷却した後、スルフォラン１５ｍｌ
と７−ＡＣＡ２. ７４ｇの混合液を加えて１０℃で３時
間２０分撹拌した。反応経過をＨＰＬＣで追跡し、反応
終了後、反応混合物を砕氷中に投入し、これに更にジク
ロルメタンを添加し、珪素化合物をジクロルメタン層に
抽出し、分液除去した。尚、水層中の珪素は５ppm であ
った。次いで水層にアンモニア水を加えてp Ｈを３. ５
に調整した。析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥し、粗
７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸２. ２９ｇを得た。この粗結晶を実施例１と
同様の処理し、高純度の目的化合物１. ９５ｇ（収率８
０％）を得た。
ルフォン酸２５ｇ及びトリメトキシメチルシラン６. １
ｇを加えて−５℃に冷却した後、スルフォラン１５ｍｌ
と７−ＡＣＡ２. ７４ｇの混合液を加えて１０℃で３時
間２０分撹拌した。反応経過をＨＰＬＣで追跡し、反応
終了後、反応混合物を砕氷中に投入し、これに更にジク
ロルメタンを添加し、珪素化合物をジクロルメタン層に
抽出し、分液除去した。尚、水層中の珪素は５ppm であ
った。次いで水層にアンモニア水を加えてp Ｈを３. ５
に調整した。析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥し、粗
７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸２. ２９ｇを得た。この粗結晶を実施例１と
同様の処理し、高純度の目的化合物１. ９５ｇ（収率８
０％）を得た。
【００４１】実施例４ スルフォラン５０ｍｌにメタンスルフォン酸２１ｇ及び
テトラメトキシシラン６. ８ｇを加えて１０℃に冷却し
た後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加えて２０℃で３時間撹
拌した。以後、実施例１と同様に処理し、高純度の目的
化合物１. ７８ｇ（収率７３％）を得た。
テトラメトキシシラン６. ８ｇを加えて１０℃に冷却し
た後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加えて２０℃で３時間撹
拌した。以後、実施例１と同様に処理し、高純度の目的
化合物１. ７８ｇ（収率７３％）を得た。
【００４２】実施例５ スルフォラン５０ｍｌにメタンスルフォン酸２１ｇ及び
トリメトキシメチルシラン６. １ｇを加えて１０℃に冷
却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加えて２０℃で３時
間撹拌した。以後実施例３と同様の処理し、高純度の目
的化合物１.６８ｇ（収率６９％）を得た。
トリメトキシメチルシラン６. １ｇを加えて１０℃に冷
却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加えて２０℃で３時
間撹拌した。以後実施例３と同様の処理し、高純度の目
的化合物１.６８ｇ（収率６９％）を得た。
【００４３】実施例６ スルフォラン５０ｍｌに合成例１で得られたメトキシス
ルフォン酸２５ｇ、テトラメトキシシラン６. ８ｇ及び
メチルアルコール１. ５ｍｌを加えて０℃に冷却した
後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加えて１０℃で３時間撹拌
した。反応混合物を以下、実施例１と同様に処理し高純
度の目的化合物１. ９５ｇ（収率８０％）を得た。
ルフォン酸２５ｇ、テトラメトキシシラン６. ８ｇ及び
メチルアルコール１. ５ｍｌを加えて０℃に冷却した
後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加えて１０℃で３時間撹拌
した。反応混合物を以下、実施例１と同様に処理し高純
度の目的化合物１. ９５ｇ（収率８０％）を得た。
【００４４】実施例７ スルフォラン５０ｍｌに合成例１で得られたメトキシス
ルフォン酸２５ｇ、トリメトキシメチルシラン６. １ｇ
及びメチルアルコール１. ５ｍｌを加えて０℃に冷却し
た後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加えて１０℃で３時間撹
拌した。以後、実施例３と同様に処理し、高純度の目的
化合物１. ９３ｇ（収率７９％）を得た。
ルフォン酸２５ｇ、トリメトキシメチルシラン６. １ｇ
及びメチルアルコール１. ５ｍｌを加えて０℃に冷却し
た後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加えて１０℃で３時間撹
拌した。以後、実施例３と同様に処理し、高純度の目的
化合物１. ９３ｇ（収率７９％）を得た。
【００４５】実施例８ スルフォラン５０ｍｌにメタンスルフォン酸２１ｇ、テ
トラメトキシシラン６. ８ｇ及びメチルアルコール１.
５ｍｌを加えて１０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７
４ｇを加えて２０℃で２時間２０分撹拌した。以後、実
施例１と同様に処理し、高純度の目的化合物１. ７１ｇ
（収率７０％）を得た。
トラメトキシシラン６. ８ｇ及びメチルアルコール１.
５ｍｌを加えて１０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７
４ｇを加えて２０℃で２時間２０分撹拌した。以後、実
施例１と同様に処理し、高純度の目的化合物１. ７１ｇ
（収率７０％）を得た。
【００４６】実施例９ スルフォラン２０ｍｌに合成例１で得られたメトキシス
ルフォン酸１０ｇ、ジメトキシジメチルシラン４. ４ｇ
を加えて２０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを
加えて３０℃で１時間１５分撹拌した。以後、実施例３
と同様に処理し、高純度の目的化合物１. ５９ｇ（収率
６５％）を得た。
ルフォン酸１０ｇ、ジメトキシジメチルシラン４. ４ｇ
を加えて２０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを
加えて３０℃で１時間１５分撹拌した。以後、実施例３
と同様に処理し、高純度の目的化合物１. ５９ｇ（収率
６５％）を得た。
【００４７】実施例１０ スルフォラン２０ｍｌに合成例１で得られたメトキシス
ルフォン酸１０ｇ、メトキシトリメチルシラン７. ６ｇ
を加えて２０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを
加えて３０℃で１時間１５分撹拌した。以後、実施例３
と同様に処理し、高純度の目的化合物１. ２７ｇ（収率
５２％）を得た。
ルフォン酸１０ｇ、メトキシトリメチルシラン７. ６ｇ
を加えて２０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを
加えて３０℃で１時間１５分撹拌した。以後、実施例３
と同様に処理し、高純度の目的化合物１. ２７ｇ（収率
５２％）を得た。
【００４８】実施例１１ スルフォラン２０ｍｌに合成例２で得られたメトキシス
ルフォン酸１０ｇ及びテトラメトキシシラン２. ７ｇを
加えて０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加え
て１０℃で４時間３０分撹拌した。以後、実施例１と同
様に処理し、高純度の目的化合物１. ８３ｇ（収率７５
％）を得た。
ルフォン酸１０ｇ及びテトラメトキシシラン２. ７ｇを
加えて０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加え
て１０℃で４時間３０分撹拌した。以後、実施例１と同
様に処理し、高純度の目的化合物１. ８３ｇ（収率７５
％）を得た。
【００４９】実施例１２ スルフォラン２０ｍｌに合成例３で得られたメトキシス
ルフォン酸１０ｇ及びテトラメトキシシラン２. ７ｇを
加えて０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加え
て１０℃で６時間撹拌した。以後、実施例１と同様に処
理し、高純度の目的化合物１. ８５ｇ（収率７６％）を
得た。
ルフォン酸１０ｇ及びテトラメトキシシラン２. ７ｇを
加えて０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇを加え
て１０℃で６時間撹拌した。以後、実施例１と同様に処
理し、高純度の目的化合物１. ８５ｇ（収率７６％）を
得た。
【００５０】実施例１３ ジクロルメタン２０ｍｌに合成例１で得られたメトキシ
スルフォン酸１０ｇ及びトリメトキシメチルシラン２.
５ｇを加えて１０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４
ｇを加えて２０℃で２時間３０分撹拌した。反応終了
後、反応混合物を砕氷中に投入し、珪素化合物をジクロ
ルメタン層に抽出し、分液除去した。水層中の珪素は４
ppm であった。次いで水層にアンモニア水を加えてp Ｈ
を３. ５に調整した。析出した結晶を濾取し、水洗後乾
燥すると粗７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１. ９５ｇを得た。この粗結晶を
実施例１と同様の処理し、高純度の目的化合物１. ６３
ｇ（収率６７％）を得た。
スルフォン酸１０ｇ及びトリメトキシメチルシラン２.
５ｇを加えて１０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４
ｇを加えて２０℃で２時間３０分撹拌した。反応終了
後、反応混合物を砕氷中に投入し、珪素化合物をジクロ
ルメタン層に抽出し、分液除去した。水層中の珪素は４
ppm であった。次いで水層にアンモニア水を加えてp Ｈ
を３. ５に調整した。析出した結晶を濾取し、水洗後乾
燥すると粗７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１. ９５ｇを得た。この粗結晶を
実施例１と同様の処理し、高純度の目的化合物１. ６３
ｇ（収率６７％）を得た。
【００５１】実施例１５ アジピン酸ジメチル２０ｍｌに合成例１で得られたメト
キシスルフォン酸１０ｇ及びトリメトキシメチルシラン
２. ５ｇを加えて１０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２.
７４ｇを加えて２０℃で３時間３０分撹拌した。以後、
実施例３と同様に処理し、高純度の目的化合物１. ７１
ｇ（収率７０％）を得た。
キシスルフォン酸１０ｇ及びトリメトキシメチルシラン
２. ５ｇを加えて１０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２.
７４ｇを加えて２０℃で３時間３０分撹拌した。以後、
実施例３と同様に処理し、高純度の目的化合物１. ７１
ｇ（収率７０％）を得た。
【００５２】実施例１６ スルフォラン２０ｍｌに合成例１で得られたメトキシス
ルフォン酸１０ｇ及びトリメトキシフェニルシラン３.
６ｇを加えて０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇ
を加えて１０℃で６時間撹拌した。以後、実施例３と同
様に処理し、高純度の目的化合物１. ８６ｇ（収率７６
％）を得た。
ルフォン酸１０ｇ及びトリメトキシフェニルシラン３.
６ｇを加えて０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２. ７４ｇ
を加えて１０℃で６時間撹拌した。以後、実施例３と同
様に処理し、高純度の目的化合物１. ８６ｇ（収率７６
％）を得た。
【００５３】実施例１７ スルフォラン２０ｍｌに合成例１で得られたメトキシス
ルフォン酸１０ｇ及びトリメトキシブチルシラン３．２
ｇを加えて０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２．７４ｇを
加えて１０℃で５時間攪拌した。以後、実施例３と同様
に処理し、高純度の目的化合物１．８８ｇ（収率７７
％）を得た。 以下に比較例を示す。
ルフォン酸１０ｇ及びトリメトキシブチルシラン３．２
ｇを加えて０℃に冷却した後、７−ＡＣＡ２．７４ｇを
加えて１０℃で５時間攪拌した。以後、実施例３と同様
に処理し、高純度の目的化合物１．８８ｇ（収率７７
％）を得た。 以下に比較例を示す。
【００５４】比較例 スルフォラン２０ｍｌに合成例１で得られたメトキシス
ルフォン酸１３. ５ｇ、ホウ酸トリメチル４. ４ｇ及び
メタノール２. ４ｍｌを加えて１０℃に冷却した後、７
−ＡＣＡ２. ７４ｇを加えて２０℃で１時間３０分撹拌
した。反応経過をＨＰＬＣで追跡し、反応終了後、反応
混合物を砕氷中に投入し、次いでアンモニア水を加えて
p Ｈ３. ５に調整し、析出した結晶を濾取し、水洗後乾
燥し、粗７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸２. ２４ｇを得た。この濾洗液中の
ホウ素含有量は０. ６％であった。この粗結晶に水を添
加し、次いでアンモニア水でp Ｈ８に調整し溶解した。
この溶解液を活性炭で処理し、濾過して、その濾液に塩
酸を添加しp Ｈ３. ５に調整した。析出した結晶を濾取
し、更に再結晶を行い、水洗後乾燥し高純度の目的化合
物１. ９０ｇ（収率７８％）を得た。
ルフォン酸１３. ５ｇ、ホウ酸トリメチル４. ４ｇ及び
メタノール２. ４ｍｌを加えて１０℃に冷却した後、７
−ＡＣＡ２. ７４ｇを加えて２０℃で１時間３０分撹拌
した。反応経過をＨＰＬＣで追跡し、反応終了後、反応
混合物を砕氷中に投入し、次いでアンモニア水を加えて
p Ｈ３. ５に調整し、析出した結晶を濾取し、水洗後乾
燥し、粗７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸２. ２４ｇを得た。この濾洗液中の
ホウ素含有量は０. ６％であった。この粗結晶に水を添
加し、次いでアンモニア水でp Ｈ８に調整し溶解した。
この溶解液を活性炭で処理し、濾過して、その濾液に塩
酸を添加しp Ｈ３. ５に調整した。析出した結晶を濾取
し、更に再結晶を行い、水洗後乾燥し高純度の目的化合
物１. ９０ｇ（収率７８％）を得た。
【００５５】
【発明の効果】本発明によれば、７−ＡＣＡまたはその
塩から７−アミノ−３−アルコキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸またはその塩が、高純度及び高収率
で得られ、廃水の環境保全上有益な方法が提供される。
塩から７−アミノ−３−アルコキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸またはその塩が、高純度及び高収率
で得られ、廃水の環境保全上有益な方法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡辺 節雄 神奈川県川崎市高津区久地788番地 三 共有機合成株式会社内 (72)発明者 山口 清実 神奈川県川崎市高津区久地788番地 三 共有機合成株式会社内 (72)発明者 宮本 茂 神奈川県川崎市高津区久地788番地 三 共有機合成株式会社内 (72)発明者 加藤 圭介 神奈川県川崎市高津区久地788番地 三 共有機合成株式会社内 (72)発明者 笹尾 富夫 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式 会社内 (72)発明者 飯島 清史 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特開 平２−49790（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−29790（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 で示される７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸またはその塩に、一般式Ｒ1 Ｓ
Ｏ3 Ｈ［式中Ｒ1 は、低級アルキル基及びアリール基］
で示される有機スルフォン酸または一般式Ｒ2 ＯＳＯ3
Ｈ［式中Ｒ2 は、低級アルキル基］で示される低級アル
コキシスルフォン酸の存在下、一般式（Ｒ3 ）x Ｓｉ
（ＯＲ2 ）4-x ［式中Ｒ2 は前記の基、Ｒ3 は低級アル
キル基及びアリール基、ｘは０〜３の整数］で示される
アルコキシシラン類または該アルコキシシラン類と一般
式Ｒ2 ＯＨ［Ｒ2 は前記の基］で示される低級アルコー
ルとを反応させることを特徴とする一般式 【化２】 ［式中のＲ2 は前記の基］で示される７−アミノ−３−
アルコキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸また
はその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30107092A JP3302417B2 (ja) | 1992-11-11 | 1992-11-11 | ３−アルコキシメチル−セファロスポリン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30107092A JP3302417B2 (ja) | 1992-11-11 | 1992-11-11 | ３−アルコキシメチル−セファロスポリン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06145175A JPH06145175A (ja) | 1994-05-24 |
| JP3302417B2 true JP3302417B2 (ja) | 2002-07-15 |
Family
ID=17892512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30107092A Expired - Fee Related JP3302417B2 (ja) | 1992-11-11 | 1992-11-11 | ３−アルコキシメチル−セファロスポリン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3302417B2 (ja) |
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| KR100343434B1 (ko) * | 1999-10-13 | 2002-07-11 | 민경윤 | 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법 |
-
1992
- 1992-11-11 JP JP30107092A patent/JP3302417B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH06145175A (ja) | 1994-05-24 |
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