JPH0474175A

JPH0474175A - ４―シアノキヌクリジン硫酸付加体の精製方法

Info

Publication number: JPH0474175A
Application number: JP18509990A
Authority: JP
Inventors: Hideji Hirota; 廣田　秀児; Ichiro Takase; 一郎高瀬
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1990-07-11
Filing date: 1990-07-11
Publication date: 1992-03-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、医薬品の中間体として使用できる４ンアノキ
ヌクリジン硫酸付加体の精製方法に関する。

［従来の技術］セファロスポリン系抗生物質の修飾剤としての用途が期
待されている４−カルバモイルキヌクリジンは、４−カ
ルバモイルピペリジンを出発原料として４−シアノキヌ
クリジンを合成し、この４シアノキヌクリジンを加水分
解反応に供することにより合成されている。しかしなが
ら、４−シアノキヌクリジンは、特異な構造に起因して
、その合成は容易でない。例えば、ヘルベチ力・チミカ
・アクタ（ｌｌｅｌｖｅｔｉｃａ　ｅｈｉｍｉｃａ　ａ
ｃｔａ）第１９４巻第１６７２〜１６７９頁（１９５４
年）および同書第１９５巻第１６８０〜１６８８頁（１
９５４年）に従って、４−カルバモイルピペリジンから
４−シアノキヌクリジンを製造すると、多くの副生物か
生成すること、および４−シアノキヌクリジンの分離精
製が困難であることに起因して、４−シアノキヌクリジ
ンの純度か低下する。

従って、例えば、４−シアノキヌクリジンを含む粗生成
物を、濃硫酸及び水酸化カリウムで水和する反応［Ｆｉ
ｓｃｈｅｒ、　Ｉｆ　Ｐ、、　Ｇｒｏｂ、　Ｃ，Ａ、、
　ｌ１ｅｌｖＣｈｉｄ、　Ａｃｔａ、５１（１）、　１
５３−１１３３　（１９Ｅｉｌｌ）　］に供する場合に
は、水和反応に伴ない多くの副生物が生成することと相
まって、４−カルバモイルキヌクリジンの収量が必然的
に小さくなる。また、前記４カルバモイルキヌクリジン
の適当な溶媒がないため、反応生成物からの４−カルバ
モイルキヌクリジンの分離精製が極めて困難であり、４
−カルバモイルキヌクリジンを高純度で得ることができ
ない。

従って、本発明の目的は、４−カルバモイルキヌクリジ
ンを得る上で有用な４−シアノキヌクリジン硫酸付加体
を高純度で簡便かつ収率よく得ることかできる４−シア
ノキヌクリジン硫酸付加体の精製方法を提供することに
ある。

［発明の構成］本発明者らは、４−シアノキヌクリジン硫酸付加体の分
離精製方法を鋭意検討した結果、４−シアノキヌクリジ
ンと濃硫酸との反応混合液にアルコールを添加する場合
には、晶析物を蒸発乾固するたけて、高純度の４−シア
ノキヌクリジンか収率よく得られることを見い出した。

すなわち、本発明は、４−シアノキヌクリジンまたはそ
の塩を含む被精製物と、濃硫酸とを混合し、反応混合液
にメタノールおよび他のアルコールを添加し、晶析物を
回収する４−シアノキヌクリジン硫酸付加体の精製方法
を提供する。

本発明の４−シアノキヌクリジン硫酸付加体の製造方法
において、被精製物中には４−シアノキヌクリジン又は
その塩か含まれていればよい。４−シアノキヌクリジン
の塩としては、例えば、鉱酸塩、有機酸塩、スルホン酸
塩なとが挙げられる。

鉱酸には、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸な
どが含まれ、有機酸には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸などが含まれる。

スルホン酸としては、例えば、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ヘンセンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルホ安息香酸、フル
オロスルホン酸、クロロスルホン酸、スルファミン酸な
どが挙げられる。

４−シアノキヌクリジン又はその塩を含む被精製物は、
濃硫酸に対して混和性のない有機溶媒溶液として用いる
ことができる。このような有機溶媒としては、反応に悪
影響を及はさない溶媒、例えば、ヘキサン、オクタンな
との脂肪族炭化水素シクロヘキサンなどの脂環族炭化水
素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素；ジクロロメタン、四塩化炭素、エチレンジクロライ
ド、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素などが挙
げられる。これらの有機溶媒は、一種又は二種以上の混
合液として使用できる。これらの有機溶媒の中で、トル
エンなとの芳香族炭化水素が好ましい。有機溶媒中の被
精製物の濃度は特に制限されないが、通常、５〜５０重
量％、好ましくは１０〜４０重量％程度である。

被精製物の有機溶媒溶液と濃硫酸とを混合する場合には
、取扱いが容易であり、かつ有機溶媒層と濃硫酸層との
界面で付加反応が円滑に進行する。

被精製物と濃硫酸との割合は、硫酸の付加反応を阻害せ
ず、しかも硫酸付加体の収量が低下しない範囲であれば
よく、例えば、４−シアノキヌクリジン又はその塩１モ
ルに対して、濃硫酸２〜１０モル、好ましくは４〜７モ
ル程度である。濃硫酸の量が２モル未満である場合には
、硫酸の付加反応性が低下し易く、１０モルを越える場
合には、硫酸付加体の収量が低下し易い。

４−シアノキヌクリジンと濃硫酸との反応温度は、広い
範囲、例えば−１０〜５０℃程度の範囲で選択できるが
、作業性を高めるため、室温で行なってもよい。反応は
、撹拌下、例えば３０分〜２４時間開路で完了する。

４−シアノキヌクリジンと濃硫酸との反応により、４−
シアノキヌクリジン硫酸付加体が生成する。

本発明の４−シアノキヌクリジン硫酸付加体の精製方法
の特徴は、前記反応液にメタノールおよび他のアルコー
ルを添加し、４−シアノキヌクリジン硫酸付加体を晶析
させる点にある。この方法により、４−シアノキヌクリ
ジン硫酸付加体か高純度かつ高収率で晶析する。アルコ
ールの添加に際しては、前記反応液にメタノールを添加
した後、メタノール以外の他のアルコールを添加しても
よい。この場合にも、前記と同様に高純度の硫酸付加体
が収率よく晶析する。

メタノールおよび他のアルコールの添加量は、晶析系の
温度により変化するので一種に決定てきないが、反応液
の４−シアノキヌクリジン１モルに対するメタノールの
添加量は、５０ｇ以上、好ましくは１００ｇ以上であれ
ばよい。４−シアノキヌクリジン１モルに対するメタノ
ールの好ましい添加量は、１００〜１０００ｇ、さらに
好ましくは１２０〜７５０ｇ程度である。メタノールの
使用量を低減する場合には、１２０〜２００ｇ程度か好
ましい。

メタノール以外の他のアルコールとしては、例えば、エ
タノール、プロパツール、イソプロパツル、ブタノール
、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘ
キサノール、オクタツルなどの一価のアルコール、エチ
レンクリコール、ジエチレングリコール、トリエチレン
グリコール、ポリエチレングリコール、プロピレンクリ
コール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリ
コール、ポリプロピレングリコールなとの二価アルコー
ル、グリセリンなどの多価アルコールなとか挙げられる
。これらのアルコールは一種又は二種以上混合して使用
できる。これらのアルコールの中で、−価のアルコール
、特に炭素数２〜８のアルコールが好ましい。特に好ま
しいアルコールは、エタノール、イソプロパツール、ブ
タノールなとの炭素数２〜４の一価のアルコールである
。

メタノール以外のアルコールの添加量は、硫酸付加体を
晶析できる限り特に制限されないが、通常、硫酸付加体
１モルに対して、５０〜２０００ｇ、好ましくは１００
〜１．５００　ｇ程度である。

メタノール以外のアルコールの添加量が少な過ぎる場合
には、収率が低下し易い。

なお、反応混合液にメタノールを添加することなく、他
のアルコールのみを添加する場合には、晶析物は不純物
を包含し易く、硫酸付加体の純度が低下する。

晶析温度は、硫酸付加体の晶析および純度を損わない範
囲であればよい。晶析温度は、例えば、３５℃以下であ
る。晶析温度が３５℃を越える場合には、硫酸付加体が
アルコールと反応し易く、純度が低下し易い。

このようにして晶析した硫酸付加体を、慣用の分離手段
、例えば、遠心分離、濾過などに供し、蒸発乾固するこ
とにより、純度の高い４−シアノキヌクリジン硫酸付加
体が得られる。硫酸付加体の好ましい回収方法は、簡便
な濾過である。

なお、前記メタノール以外のアルコールとして、多価ア
ルコールなどの高沸点のアルコールを使用する場合、沸
点の低いアルコールで、晶析物を洗浄して高沸点のアル
コールを除去した後、晶析物を乾固させてもよい。

このようにして得られた４−シアノキヌクリジン硫酸付
加体は、４−カルバモイルキヌクリジンを得る上で有用
である。すなわち、４−シアノキヌクリジン硫酸付加体
を、中和反応に供するたけて、４−カルバモイルキヌク
リジンか収率よく生成する。

前記中和反応は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ成分、水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなど
存在下で行なうことができる。また、中和反応は、水、
脂肪族炭化水素類、脂環族炭化水素類、芳香族炭化水素
類、ノ１０ゲン化炭化水素類、アルコール類、エステル
類、ケトン類、エーテル類やこれらの混合溶媒の存在下
で行なうことができる。

このような中和反応では、副反応生成物が生しる虞がな
いので、生成した４−カルバモイルキヌクリジンは、慣
用の分離方法、例えば、濾過、再結晶法、溶媒抽出法、
カラムクロマトグラフィーなどにより容易に単離精製で
きる。

［発明の効果コ本発明は、４−カルバモイルキヌクリジンを得る上で有
用な４−シアノキヌクリジン硫酸付加体を、高純度で、
しかも簡便かつ収率よく得ることができる。

［実施例コ以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する
。

実施例１濃硫酸２２．１ｇ（純度９８％、２２５ミリモル）に、
粗４−シアノキヌクリジンの１７．５重量％トルエン溶
液３８．８ｇ　（５０，２ミリモルの４−シアノキヌク
リジン含有）を室温で添加し、同温度で約６時間撹拌し
た。この反応液を、展開剤（クロロホルム／メタノール
−９／ｌ）を用いた薄層クロマトグラフィー、および高
速液体クロマトグラフィーに供したところ、４−シアノ
キヌクリジンのスポットは消失していた。

反応液を１０℃に冷却した後、メタノール３０ｇを添加
した後、イソプロパツール６０ｇを添加したところ、白
色の結晶か析出した。この結晶を、濾別し、イソプロパ
ツール３０ｇで洗浄することにより、湿結晶として回収
した。湿結晶を３０℃の温度で減圧乾燥し、４−シアノ
キヌクリジン１モルに対して硫酸１．５モルが付加した
硫酸付加体とし換算したところ、４−シアノキヌクリジ
ン硫酸付加体が１３．５ｇ（収率９５％）得られた。

高速液体クロマトグラフィーによる純度分析の結果、純
度は９８重量％てあった。なお、高速液体クロマトグラ
フィーによる分離条件は次の通りである。

カラム：ＤＣ−ＧＥＬ　　０ＤＳ２０−５−１００（４
，６＋ｎｍφＸ　１５０　ｍ１１１、ガスクロ工業製）
移動相、アセトニトリル３５０ｇ。

Ｈ２０６５０ｇ、Ｈ３ＰＯ４１ｇ、　　ドデシル硫酸ナ
トリウム３ｇ流　速：２ｍｌ／分、検出波長：２０５ｒ＋ｍ温　度：室温内部標準：ｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル保持時
間：４−カルバモイルキヌクリジン５．５分４−シアノキヌクリジン４．５分実施例２〜４粗４−シアノキヌクリジン中の４−シアノキヌクリジン
に対する濃硫酸およびメタノールの添加量、メタノール
以外の他のアルコールの種類、および晶析温度を表に示
す条件で行なう以外、実施例１と同様にして、４−シア
ノキヌクリジン硫酸付加体を得た。

なお、実施例４では、粗４−シアノキヌクリジンをトル
エンに溶解することなく、固体のまま濃硫酸に添加した
。

比較例１〜３粗４−シアノキヌクリジン中の４−シアノキヌクリジン
に対する濃硫酸およびメタノールの添加量、メタノール
以外の他のアルコールの種類、および晶析温度を表に示
す条件で行なう以外、実施例１と同様にして、４−シア
ノキヌクリジン硫酸付加体を得た。

なお、比較例２ては、粗４−シアノキヌクリジンに代え
て、４−シアノキヌクリジントシル酸塩（純度８４重量
％）を用いた。

被精製物中の４−シアノキヌクリジン１モルに対する濃
硫酸およびメタノールの添加量、他のアルコールの種類
、および晶析温度と共に、結果を表に示す。

（以下、余白）表より、実施例１〜４の方法では、４−シアノキヌクリ
ジン硫酸付加体が収率よく、しかも高純度で得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１、４−シアノキヌクリジンまたはその塩を含む被精製
物と、濃硫酸とを混合し、反応混合液にメタノールおよ
び他のアルコールを添加し、晶析物を回収する４−シア
ノキヌクリジン硫酸付加体の精製方法。２、４−シアノキヌクリジンまたはその塩を含む被精製
物を、濃硫酸に対して非混和性の溶媒に溶解し、濃硫酸
と混合する請求項１記載の４−シアノキヌクリジン硫酸
付加体の精製方法。３、メタノールの添加量が、４−シアノキヌクリジンま
たはその塩１モルに対して５０ｇ以上である請求項１記
載の４−シアノキヌクリジン硫酸付加体の精製方法。４、メタノール以外のアルコールが、炭素数２〜８の一
価アルコールである請求項１記載の４−シアノキヌクリ
ジン硫酸付加体の精製方法。