ES2708344T3 - Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de 4-cianoperidina - Google Patents

Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de 4-cianoperidina Download PDF

Info

Publication number
ES2708344T3
ES2708344T3 ES16700442T ES16700442T ES2708344T3 ES 2708344 T3 ES2708344 T3 ES 2708344T3 ES 16700442 T ES16700442 T ES 16700442T ES 16700442 T ES16700442 T ES 16700442T ES 2708344 T3 ES2708344 T3 ES 2708344T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acetate
moles
isonipecotamide
equivalent
formamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16700442T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Himmler
Dirk Brohm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer CropScience AG filed Critical Bayer CropScience AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2708344T3 publication Critical patent/ES2708344T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de 4-cianopiperidina de fórmula (I),**Fórmula** en alto rendimiento y con alta pureza, que se caracteriza porque que la isonipecotamida (II)**Fórmula** está deshidratada con cloruro de tionilo en un diluyente en presencia de una formamida de fórmula general (III), donde la formamida de fórmula general (III) se define como a continuación:**Fórmula** R1, R2 son mutuamente independientes de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10 o juntos forman un residuo -CH2- CH2-Xn-CH2-CH2-, en donde X es CH2, oxígeno o azufre y n es 0 o 1.

Description

DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de 4-cianoperidina
La presente invencion hace referencia a un nuevo procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de 4-cianopiperidina.
La 4-cianopiperidina (CAS N° 4395-98-6) es una importante intermediaria para la preparacion de ingredientes activos que tienen eficacia farmaceutica (por ejemplo: vease el documento US 8.642.634; DE 3031892; J.Med.Chem. 46 (2003) 5512-32; WO 2004/092124; WO 2009/016410; WO 2010/104899) y de ingredientes activos agroqmmicos (WO 2013/098229). En muchas smtesis, en lugar de 4-cianopiperidina, tambien pueden utilizarse en principio sus sales, como el hidrocloruro (CAS No. 240402-22-3) o el triflouoroacetato (CAS No. 904312-79-4), por ejemplo, mediante la adicion de una base organica o inorganica, de manera tal que la 4-cianopiperidina libre sea liberada in situ.
Ya se conocen diversos procedimientos para la preparacion de 4-cianopiperidina. Por ejemplo, el documento US 5.780.466 describe la deshidratacion de piperidin-4-carboxamida (isonipecotamida) mediante oxicloruro de fosforo (POCla). El hidrocloruro de 4-cianopiperidina crudo, que se obtiene de esta forma, se inicia en agua, la fase acuosa se ajusta a pH 13 con una solucion de hidroxido de sodio acuosa concentrada y que se extrae primero al agitar con cloruro de metileno y luego, en forma repetida, con eter. Luego de secar las etapas organicas combinadas y eliminar los solventes, el aceite remanente tambien se destila. El rendimiento teorico es de 29,7%. Las desventajas de este procedimiento son los arduos preparativos mediante multiples extracciones con distintos solventes organicos, que resulta en un rendimiento muy pobre. En otro procedimiento conocido (DE 3031892), la isonipecotamida se deshidrata al calentar en anhfdrido trifluoroacetico. Sin embargo, el 1 -trifluoroacetil-4-cianopiperidina formado en este caso debe convertirse en 4-cianopiperidina en una segunda etapa de reaccion mediante hidrolisis en presencia de carbonato de potasio. Finalmente, la 4-cianopiperidina resultante se extrae de una solucion acuosa con cloruro de metileno que se destila y la 4-cianopiperidina cruda se destila. El rendimiento teorico del 27,1% no condice con los requerimientos de un proceso industrial. La preparacion de 4-cianopiperidina al deshidratar isonipecotamida con cloruro de tionilo se describe en el Ejemplo 24, etapa A, en el documento WO 2010/104889. En este caso, la mezcla de reaccion se agrega a un exceso de hielo, la solucion resultante se ajusta a pH 9 con hidroxido de potasio y luego se concentra de nuevo. El residuo asf obtenido se extrae en forma repetida con cloroformo. Luego de la eliminacion del cloroformo, se obtiene un rendimiento de solo el 36%. Las desventajas de este procedimiento son la gran cantidad de cloruro de tionilo (el equivalente a 6 moles), la necesidad luego del enfriamiento de neutralizar una gran cantidad de acido, la ardua extraccion del producto mediante el uso de un solvente volatil y el bajo rendimiento obtenido. Un procedimiento muy similar se describe en J. Med. Chem. 46 (2003) 5512-5532, con la unica diferencia de que el exceso de cloruro de tionilo se elimina antes del enfriamiento por destilacion. Aunque el rendimiento del 86% mejora notablemente en este caso, las desventajas de utilizar una base (en este caso hidroxido de potasio solido) y la multiple extraccion con grandes cantidades de cloroformo se mantienen.
Otro procedimiento para deshidratar isonipecotamida se describe en el documento US 2006/0084808A1. En la presente, la isonipecotamida se deshidrata de igual manera mediante el calentamiento en exceso de cloruro de tionilo (el equivalente de 4 a 15 moles).
La preparacion consiste en iniciar toda la reaccion en agua, ajustar el pH a 12 o 13 con NaOH, la repetida extraccion de la solucion resultante con benceno, tolueno o xileno, mediante el destilado del agente de extraccion y depuracion del producto; los rendimientos revelados se encuentran entre 32,7 y 62,8%. Las desventajas aqrn, en cambio, son la necesidad de utilizar una gran cantidad de base para ajustar al pH deseado; la multiple extraccion con un solvente que luego tiene que eliminarse por destilacion; la destilacion del producto y el rendimiento de bajo a moderado. Los rendimientos descritos no pudieron reproducirse. Despues de repetidos intentos, el aislamiento del producto basicamente no fue posible.
De todos los procedimientos descritos hasta la fecha, el producto, 4-cianopiperidina, se afsla como la base libre, lo que es diffcil, debido a que posee alta solubilidad en agua. La desventaja de estos procedimientos es, entonces, que debe tenerse en cuenta tanto un bajo rendimiento como el uso de grandes cantidades de solventes para la extraccion.
Un procedimiento que se hizo conocido a partir del documento WO 2004/092124 para la preparacion de hidrocloruro de 4-cianopiperidina consiste en la deshidratacion de isonipecotamida con oxicloruro de fosforo, mediante la incorporacion de agua a la mezcla de reaccion, al ajustar el pH a 12 con solucion de hidroxido de sodio acuosa, mediante la reaccion con dicarbonato de di-tert-butilo, al extraer el 4-ciano-1-tertbutoxicarbonilpiperidina resultante con acetato de etilo, al eliminar el solvente, purificar el producto crudo por medio de cromatograffa en gel de sflice, y finalmente al eliminar el residuo Boc (Boc = tertbutoxicarbonilo) mediante HCl en dioxano. Ademas de las desventajas antes mencionadas (cantidad de bases y solvente; etapas de preparacion arduas), este procedimiento tiene la desventaja de que se requieren tres etapas para la preparacion de hidrocloruro de 4-cianopiperidina, comenzando por isonipecotamida. Todos los procedimientos conocidos para la preparacion de hidrocloruro de 4-cianopiperidina a traves de 4-ciano-1-tert-butoxicarbonilpiperidina tienen esta desventaja.
Esto tambien se utiliza para un procedimiento que se hizo conocido por el documento US 2006/0173050 para la preparacion de trifluoroacetato de 4-cianopiperidina. En este caso, la isonipecotamida primero reacciona con dicarbonato de di-tert-butilo; luego se deshidrata mediante el uso de una mezcla de imidazol y oxicloruro de fosforo, y el residuo de Boc finalmente se segmenta por la reaccion con el acido trifluoroacetico. El rendimiento teorico general para las tres etapas es solo del 54,7%.
Debido a las desventajas descritas anteriormente, el objeto, por lo tanto, tambien consistio en proporcionar un procedimiento ventajoso para preparar 4-cianopiperidina, que sea tecnicamente simple de llevar a cabo y tanto economico como ecologico. Este objetivo se logro al producir hidrocloruro de 4-cianopiperidina por medio de un procedimiento adecuado, que estaba presente en una mezcla de reaccion que fue simple de aislar. Este procedimiento puede describirse como sigue:
Se hallo que el hidrocloruro de 4-cianopiperidina (I)
Figure imgf000003_0001
Puede prepararse con alto rendimiento y alta pureza, que se caracteriza porque la isonipecotamida (II)
Figure imgf000003_0002
se deshidrata con cloruro de tionilo en un diluyente en presencia de una formamida de formula general (III), donde la formamida de formula general (III) se define como a continuacion:
Figure imgf000003_0003
R1, R2 son mutuamente independientes de hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10 o juntos forman un residuo -CH2-CH2-Xn-CH2-CH2-, en donde
X es CH2, oxfgeno o azufre
y
n es 0 o 1.
Se le da preferencia a un procedimiento segun la invencion en el que los residuos de formula (III) se definan como a continuacion:
R1, R2 son mutuamente independientes de hidrogeno, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, isobutilo, butilo terciario o juntos forman un residuo -CH2-CH2-Xn-CH2-CH2 ,
X Es CH2 u oxfgeno,
y
n es 0 o 1.
Se le da particular preferencia a un procedimiento segun la invencion en donde los residuos de la formula (III) se definen como a continuacion:
R1, R2 son 1-butilo
Descripcion del procedimiento
El procedimiento segun la invencion para preparar hidrocloruro de 4-cianopiperidina (I) puede ilustrarse mediante el esquema debajo:
Esquema 1:
Figure imgf000004_0001
Donde la formamida de formula general (III) es como se la define supra.
Las formamidas de formula general (III) incluyen, por ejemplo, entre otras: formamida, dimetilformamida (DMF, por sus siglas en ingles), dietilformamida, etilmetilformamida, di-n-propilformamida, dibutilformamida (DBF, por sus siglas en ingles), diexilformamida, N-formilpirrolidina, N-formilpiperidina, N-formilmorfolina, N-formiltiomorfolina.
Se le da preferencia al uso de dimetilformamida (DMF), dibutilformamida (DBF), N-formilpiperidina y N-formilmorfolina.
Se le da preferencia particular al uso de dibutilformamida (DBF).
La cantidad de formamida de formula general (III) puede variar dentro de amplios lfmites. Se le da preferencia al uso del equivalente de 0,1 a 3 moles, con base en isonipecotamida. Se le da preferencia particular al uso del equivalente de 0,3 a 2 moles, y particular preferencia al equivalente de 0,5 a 1,5 moles.
La cantidad de cloruro de tionilo en el procedimiento segun la invencion es, en forma tfpica, el equivalente de 1 a 5 moles, con base en isonipecotamida. Se le da preferencia al uso del equivalente de 1,5 a 3,5 moles de cloruro de tionilo, y preferencia particular al equivalente de 2 a 3 moles.
A pesar de que el agente de deshidratacion se utiliza en el procedimiento segun la invencion con cloruro de tionilo, es ventajoso que la isonipecotamida utilizada sea de alta pureza, en particular en relacion al contenido de agua. Se le da preferencia al uso de isonipecotamida, que tiene un contenido de agua de menos del 5%, con particular preferencia tiene un contenido de agua de menos del 2%.
La isonipecotamina que contiene agua puede secarse mediante procedimientos por lo general conocidos, por ejemplo: al calentar en vado, mediante destilacion azeotropica con un solvente organico, o por medio del secado con un agente de secado como el pentoxido de fosforo. Para el secado azeotropico, los solventes utiles incluyen, por ejemplo, tolueno, ortoxileno, acetato de n-propilo o acetato de n-butilo.
En principio, todos los diluyentes organicos o mezclas de diluyentes inertes bajo las condiciones de reaccion son adecuados como diluyentes para el procedimiento segun la invencion. Los ejemplos incluyen, entre otros: cetonas, como la acetona, dietil cetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; nitrilos como acetonitrilo y butironitrilo; eteres como el dimetoxietano (DME, por sus siglas en ingles), tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en ingles), 2-metil-THF y 1,4-dioxano; hidrocarburos e hidrocarburos halogenados como hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, orto-xileno, meta-xileno, para-xileno, mesitileno, clorobenceno, orto-diclorobenceno o nitrobenceno; esteres como metil acetato, etil acetato, n-propil acetato, isopropil acetato, n-butil acetato, isobutil acetato, sec-butil acetato, hexil acetato, ciclohexil acetato, (2-etilhexil) acetato.
El diluyente se selecciona, con preferencia, del grupo que comprende hidrocarburos aromaticos, hidrocarburos y esteres aromaticos clorinados, o mezclas de estos diluyentes.
Se le da particular preferencia al tolueno, orto-xileno, meta-xileno, para-xileno, clorobenceno, metil acetato, etil acetato, n-propil acetato, isopropil acetato, n-butil acetato, isobutil acetato, sec-butil acetato, hexil acetato, ciclohexil acetato, (2-etilhexil) acetato o mezclas de estos diluyentes.
Se la da mucha preferencia particular al uso de los diluyentes tolueno, orto-xileno, meta-xileno, para-xileno, metil acetato, etil acetato, n-propil acetato, isopropil acetato, n-butil acetato o mezclas de estos diluyentes.
La temperatura del procedimiento segun la invencion puede variar dentro de amplios lfmites. El procedimiento se lleva a cabo, por lo general, a una temperatura de entre -20 y 70°C, con preferencia a una temperatura de entre 0 y 50°C, con preferencia particular a una temperatura de entre 10 y 30°C.
El tiempo de reaccion del procedimiento segun la invencion puede variar dentro de amplios lfmites. Tfpicamente entre 6 y 24 horas.
El procedimiento segun la invencion es, por lo general, llevado a cabo a presion atmosferica. Sin embargo, tambien puede llevarse a cabo a presion reducida o elevada.
El hidrocloruro de 4-cianopiperidina se afsla en el procedimiento segun la invencion de manera que el producto se aisle como un solido mediante filtracion de la mezcla de reaccion, este solido se purifica al lavar con el diluyente utilizado en la reaccion y a continuacion o se lo seca, o se lo disuelve o suspende directamente en el solvente requerido para la reaccion subsiguiente.
De esta forma, el hidrocloruro de 4-cianopiperidina se obtiene mediante el procedimiento segun la invencion en alto rendimiento y pureza.
El procedimiento segun la invencion se ilustrara con los ejemplos a continuacion, sin limitarse a ellos.
Ejemplo 1
Se agregaron 11,9 g [75,7 mmol] de dibutilformamida (99%) a una suspension de 10 g [75,7 mmol] de isonipecotamida (97%) en 50 ml de acetato de n-propilo a 20°C durante mas de 5 minutos. Luego de 5 minutos, se inicia la incorporacion de 18,91 g [158,9 mmol] de cloruro de tionilo a 20°C. Esta incorporacion requirio 45 minutos en donde la temperatura se mantuvo constante a 20°C. Luego de terminar la incorporacion, la mezcla se agito a 20°C durante otras 18 horas. La suspension se filtro y el residuo filtrado se lavo con acetato de n-propilo. Luego del secado, quedaron 8,55 g de un solido incoloro. Un analisis mediante espectroscopfa RMN cuantitativa dio como resultado un contenido de hidrocloruro de 4-cianopiperidina del 95% (w/w). Se calcula a partir de eso un rendimiento teorico del 73%.
El contenido de cloruro mediante cromatograffa ionica (IC, por sus siglas en ingles): 26,4% (calc.: 24,8).
1H-NMR (600 MHz, da-DMSO): 8 = 1,91-2,13 (m, 2H), 2,08-2,13 (m, 2H), 2,97-3,00 (m, 2H), 3,12-3,2 (m, 3H), 9,27 (s, br, 2H) ppm.
Ejemplo 2
En un recipiente revestido de 1 litro, se agregaron 111,56 g [0,702 mol] de dibutilformamida (99%) a una suspension de 92,8 g [0,702 mol] de isonipecotamida (97%) en 450 ml de acetato de n-propilo a 20°C durante mas de 10 minutos. Luego de 5 minutos, se inicio la incorporacion de 175,46 g [1,475 moles] de cloruro de tionilo a 20°C. Esta incorporacion requirio 60 minutos en donde la temperatura se mantuvo constante a 20°C. Luego de terminar la incorporacion, la mezcla se agito a 20°C durante otras 18 horas. La suspension se libero del reactor y se filtro. La torta filtrante se lavo tres veces, en cada ocasion, con 150 ml de acetato de n-propilo y luego se seco. Se obtuvieron 83,07 g de un solido incoloro. Un analisis mediante GC contra un estandar de referencia que sigue la sililacion dio como resultado un contenido de hidrocloruro de 4-cianopiperidina de 98,1% (w/w). A partir de esto se calcula un rendimiento teorico del 79,1%.
Ejemplo 3
En un recipiente revestido de 1 litro, se agregaron 111,56 g [0,702 mol] de dibutilformamida (99%) a una suspension de 92,8 g [0,702 mol] de isonipecotamida (97%) en 450 ml de acetato de n-propilo a 20°C durante mas de 10 minutos. Luego de 5 minutos, se inicio la incorporacion de 175,46 g [1,475 moles] de cloruro de tionilo a 20°C. Esta incorporacion requirio 60 minutos en donde la temperatura se mantuvo constante a 20°C. Luego de terminar la incorporacion, la mezcla se agito a 20°C durante otras 18 horas. La suspension se libero del reactor y se filtro. La torta filtrante se lavo tres veces, en cada ocasion, con 150 ml de acetato de n-propilo y luego se disolvio en 532 g de metanol. A partir de los 681,2 g de solucion resultante, 10 g se concentraron al vado, de los cuales se obtuvieron como residuo 1,2 g de un solido incoloro. Un analisis mediante GC contra un estandar de referencia que sigue la sililacion dio como resultado un contenido de hidrocloruro de 4-cianopiperidina de 98,5% (w/w). A partir de esto se calculo un rendimiento teorico del 78,1%.
Ejemplo 4
Se agregaron 56,8 g [56,8 mmol] de dibutilformamida (99%) a una suspension de 10 g [75,7 mmol] de isopecotamida (97%) en 50 ml de acetato de n-propilo a 20°C durante mas de 5 minutos. Luego de 5 minutos, se inicio la incorporacion de 18,91 g [158,9 mmol] de cloruro de tionilo a 20°C. Esta incorporacion requirio 45 minutos durante los cuales la temperatura se mantuvo constante a 20°C. Luego de terminar la incorporacion, la mezcla se agito a 20°C durante otras 18 horas. La suspension se filtro y el residuo del filtro se lavo con acetato de n-propilo. Luego del secado, quedaron 9,92 g de un solido incoloro. Un analisis mediante GC contra un estandar de referencia que sigue la sililacion dio como resultado un contenido de hidrocloruro de 4-cianopiperidina de 95,9% (w/w). A partir de esto se calculo un rendimiento teorico de 85,7%.
Ejemplo 5
Se agregaron 11,9 g [75,7 mmol] de dibutilformamida (99%) a una suspension de 10 g [75,7 mmol] de isonipecotamida (97%) en 50 ml de tolueno a 20°C durante mas de 5 minutos. Luego de 5 minutos, se inicio la incorporacion de 18,91 g [158,9 mmol] de cloruro de tionilo a 20°C. Esta incorporacion requirio 45 minutos durante los cuales la temperatura se mantuvo constante a 20°C. Luego de terminar la incorporacion, la mezcla se agito a 20°C durante otras 18 horas. La suspension se filtro y el residuo del filtro se lavo con tolueno. Luego del secado, quedaron 9,63 g de un solido incoloro. Un analisis mediante GC contra un estandar de referencia que sigue la sililacion dio como resultado un contenido de hidrocloruro de 4-cianopiperidina de 99,7% (w/w). A partir de esto se calcula un rendimiento teorico de 86,5%.
Ejemplo 6
En un recipiente revestido de 1 litro, se agregaron 111,56 g [0,702 mol] de dibutilformamida (99%) a una suspension de 92,8 g [0,702 mol] de isopecotamida (97%; contenido de agua: 0,95%) en 450 ml de tolueno a 20°C durante mas de 10 minutos. Luego de 5 minutos, se inicio la incorporacion de 175,46 g [1,475 moles] de cloruro de tionilo a 20°C. La incorporacion requirio 60 minutos durante los que la temperatura se mantuvo constante a 20°C. Luego de terminar la incorporacion, la mezcla se agito a 20°C durante otras 18,5 horas. La suspension se libero del reactor y se filtro. La torta filtrante se lavo tres veces, en cada ocasion, con 150 ml de tolueno y luego se seco. Se obtuvieron 79,92 g de un solido incoloro. Un analisis mediante GC contra un estandar de referencia que sigue la sililacion dio un contenido de hidrocloruro de 4-cianopiperidina de 98,4% (w/w). A partir de esto se calcula un rendimiento teorico de 76,4%.
Ejemplo 7
A una suspension agitada de 5 g [39 mmol] de isonipecotamida y 12,3 g [78,0 mmol] de dibutilformamida en 29 ml de tolueno se agregaron 13,9 g [117 mmol] de cloruro de tionilo gota a gota a 0°C durante mas de 15 minutos, tras lo cual la temperatura aumento a 10°C. La mezcla luego se agito a 0°C durante 3 dfas. La suspension se filtro y el residuo del filtro se lavo con tolueno. Luego de secarse al vado, se obtuvieron 4,43 g de un solido incoloro. Un analisis mediante GC contra un estandar de referencia que sigue la sililacion dio como resultado un contenido de hidrocloruro de 4-cianopiperidina del 96,4% (w/w). A partir de esto se calculo un rendimiento teorico del 74,7%.
Ejemplo 8
A una suspension agitada de 5 g [39 mmol] de isonipecotamida y 0,29 g [9,9 mmol] de dimetilformamida en 40 ml de acetato de n-propilo se le agregaron lentamente gota a gota 13,9 g [117 mmol] de cloruro de tionilo a 10°C, tras lo cual la temperatura aumento a 15°C. La mezcla luego se agito a 20°C durante 38 horas. Se agregaron despues otros 1,16 g [15,6 mmol] de dimetilformamida, y la mezcla se agito a 20°C durante otras 21 horas. La suspension se filtro y el residuo del filtro se lavo con acetato de n-propilo. Luego de secar al vado a 50°C, se obtuvieron 4,55 g de un solido beige. Un analisis mediante GC contra un estandar de referencia que sigue la sililacion dio como resultado un contenido de hidrocloruro de 4-cianopiperidina de 92,2% (w/w). A partir de esto se calculo un rendimiento teorico de 73,3%.
Ejemplo 9
A una suspension agitada de 10 g [78 mmol] de isopecotamida y 12,3 g [78,0 mmol] de dibutilformamida en 50 ml de acetato de n-butilo se le agregaron lentamente gota a gota 19,5 g [163 mmol] de cloruro de tionilo a 20°C, tras lo cual la temperatura aumento a 30°C. La mezcla luego se agito a 20°C durante 20 horas. La suspension se filtro y el residuo del filtro se lavo con acetato de n-butilo. Luego de secar al vado, se obtuvieron 10,8 g de un solido incoloro. Un analisis mediante GC contra un estandar de referencia que sigue la sililacion dio como resultado un contenido de hidrocloruro de 4-cianopiperidina de 81,7% (w/w). A partir de esto se calculo un rendimiento teorico del 77,1 %.
Ejemplo comparativo 1 (segun el procedimiento en el documento US 2006/0084808 A1)
Al comienzo, se anadieron en porciones 10 g [75,7 mmol] de isonipecotamida a 23,2 g [195 mmol] de cloruro de tionilo a 20°C, tras lo cual la temperatura aumento a 35°C. Ya despues de la incorporacion de aproximadamente 2 g de la isonipecotamida, se formo un grumo viscoso, pegajoso que se adhirio a la pared del matraz, e incluso por medio de una agitacion relativamente rapida no se pudo desprender y se dilacero. El experimento, por lo tanto, tuvo que finalizarse.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de 4-cianopiperidina de formula (I),
Figure imgf000007_0001
en alto rendimiento y con alta pureza, que se caracteriza porque que la isonipecotamida (II)
Figure imgf000007_0002
esta deshidratada con cloruro de tionilo en un diluyente en presencia de una formamida de formula general (III), donde la formamida de formula general (III) se define como a continuacion:
Figure imgf000007_0003
R1, R2 son mutuamente independientes de hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10 o juntos forman un residuo -CH2-CH2-Xn-CH2-CH2-, en donde
X es CH2 , ox^geno o azufre
y
n es 0 o 1.
2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, donde la formamida de formula general (III) se define como a continuacion:
R1, R2 son mutuamente independientes de hidrogeno, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, isobutilo, butilo terciario o juntos forman un residuo -CH2-CH2-Xn-CH2-CH2 ;
X es CH2 u oxfgeno,
y
n es 0 o 1.
3. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde la formamida de formula general (III) se define como a continuacion:
R1, R2 son 1-butilo.
4. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza porque se utiliza el equivalente de 1 a 5 moles de cloruro de tionilo, con base en isopecotamida, con preferencia el equivalente de 1,5 a 3,5 moles, con particular preferencia el equivalente de 2 a 3 moles.
5. Procedimiento segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza porque se utiliza el equivalente de 0,1 a 3 moles de formamida, con base en isonipecotamida, con preferencia el equivalente de 0,3 a 2 moles, con particular preferencia el equivalente de 0,5 a 1,5 moles.
6. Procedimiento segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza porque la isonipecotamida reactiva tiene un contenido de agua de menos del 5%, con preferencia menos del 2%.
7. Procedimiento segun cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque el diluyente es tolueno, ortoxileno, meta-xileno, para-xileno, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo o son mezclas de estos diluyentes.
ES16700442T 2015-01-16 2016-01-13 Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de 4-cianoperidina Active ES2708344T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15151468 2015-01-16
PCT/EP2016/050514 WO2016113277A1 (en) 2015-01-16 2016-01-13 Method for preparing 4-cyanopiperidine hydrochloride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2708344T3 true ES2708344T3 (es) 2019-04-09

Family

ID=52345126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16700442T Active ES2708344T3 (es) 2015-01-16 2016-01-13 Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de 4-cianoperidina

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10150731B2 (es)
EP (1) EP3245190B1 (es)
JP (1) JP6660393B2 (es)
KR (1) KR102542097B1 (es)
CN (1) CN107207435B (es)
BR (1) BR112017014980B1 (es)
DK (1) DK3245190T3 (es)
ES (1) ES2708344T3 (es)
IL (1) IL252920B (es)
MX (1) MX2017009314A (es)
TW (1) TWI693213B (es)
WO (1) WO2016113277A1 (es)

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH491915A (de) * 1967-06-28 1970-06-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
US4284636A (en) 1979-09-04 1981-08-18 Richardson-Merrell Inc. Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents
JPH01135564A (ja) * 1987-11-23 1989-05-29 Tatsumo Kk 塗布装置
US5780466A (en) 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
US5948786A (en) * 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
US6248755B1 (en) * 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
AU2004231087B2 (en) 2003-04-15 2007-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors
US20070238723A1 (en) * 2004-10-15 2007-10-11 Goble Stephen D Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors
US7348435B2 (en) * 2004-10-18 2008-03-25 Jubilant Organosys Limited Process for producing cyanopiperidine
US7888374B2 (en) * 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
US20060184921A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-17 Appmind Software Ab Program management in hardware/software environment
US8039458B2 (en) * 2005-11-17 2011-10-18 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2008013622A2 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8569337B2 (en) * 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2010104899A1 (en) * 2009-03-12 2010-09-16 Glaxosmithkline Llc Thiazole sulfonamide and oxazole sulfonamide kinase inhibitors
WO2010124055A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-alkyl piperidine mglur5 receptor modulators
GEP20156325B (en) * 2009-06-17 2015-07-10 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
CN102249949B (zh) * 2011-05-13 2013-12-18 大连奇凯医药科技有限公司 环丙基甲氰衍生物的制备方法
KR102015968B1 (ko) 2011-12-27 2019-08-29 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 살진균제로서의 헤테로아릴피페리딘 및 피페라진 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
TWI693213B (zh) 2020-05-11
BR112017014980B1 (pt) 2021-11-16
KR20170102251A (ko) 2017-09-08
JP6660393B2 (ja) 2020-03-11
MX2017009314A (es) 2017-11-08
EP3245190B1 (en) 2018-12-26
KR102542097B1 (ko) 2023-06-09
IL252920A0 (en) 2017-08-31
CN107207435B (zh) 2020-05-19
IL252920B (en) 2019-07-31
US20170369442A1 (en) 2017-12-28
EP3245190A1 (en) 2017-11-22
BR112017014980A2 (pt) 2018-03-20
JP2018503640A (ja) 2018-02-08
DK3245190T3 (en) 2019-02-18
WO2016113277A1 (en) 2016-07-21
TW201636326A (zh) 2016-10-16
US10150731B2 (en) 2018-12-11
CN107207435A (zh) 2017-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20170260148A1 (en) Method for preparing calcobutrol
US10875835B2 (en) Method for producing 2-acetyl-4H,9H-naphtho[2,3-b]furan-4,9-dione
ES2708344T3 (es) Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de 4-cianoperidina
ES2955674T3 (es) Método para producir derivados de espirocíclicos cis-alcoxi-sustituidos 1-h-pirrolidina-2,4-diona
CN104530112A (zh) 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法
EP3266761B1 (en) 3-phenylisoserine derivative production method
KR102430612B1 (ko) 피페리딘-4-카보티오아미드의 제조
ES2528646T3 (es) Procedimiento para la fabricación de 1-alquil-3-difluorometil-5-hidroxipirazoles
JP2017517513A (ja) ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法
EP3110797B1 (en) Process for the preparation of 5-fluorotryptophol
JPH09176139A (ja) ５−ヒドロキシメチルチアゾールの改良された製造方法
Kalinin et al. Synthesis of 3-alkylquinoxalin-2 (1 H)-ones via Grignard reaction
JP2017066077A (ja) イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法
RU2520964C1 (ru) Способ получения 1,1,2,2-тетракис-(нитроксиметил)-1,2-динитроэтана
JP4596804B2 (ja) シラザプリルの製造方法
KR20230155447A (ko) 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1h-피라졸-5-카르복실산에스테르의 제조 방법
RU2599993C1 (ru) Способ получения адамантилсодержащих изотиоцианатов
JP2021102575A (ja) ２−ヒドロキシ−２−（パーフルオロアルキル）マロン酸エステル誘導体の製造方法、並びに２−（トリメチルシリルオキシ）−２−（パーフルオロアルキル）マロン酸エステル誘導体及び５−ヒドロキシ−５−（パーフルオロアルキル）ピリミジン−２，４，６（１ｈ，３ｈ，５ｈ）−トリオンとそれらの製造方法
TW202302551A (zh) 用於製備４－側氧四氫呋喃－２－羧酸烷基酯之方法
JP2010070460A (ja) テトロン酸の製造方法
JP2007145821A (ja) ４−ヒドロキシ−２−アダマンタノン化合物の製造方法
Antonevich et al. Synthesis and reductive cleavage of 3-(2-flurophenyl) and 3-(4-flurophenyl)-cyclopent-5-en [d] isoxazolines by raney nickel in trifluroacetic acid
JPH06145131A (ja) シアノアリールオキシアミン類の製造方法
JP2014185091A (ja) ３−アミン−４−ピペリドン誘導体の製造方法
JPS6039355B2 (ja) アジリジン−２−カルボン酸の製造法