JPH09176139A - ５−ヒドロキシメチルチアゾールの改良された製造方法 - Google Patents
５−ヒドロキシメチルチアゾールの改良された製造方法Info
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- JPH09176139A JPH09176139A JP8353315A JP35331596A JPH09176139A JP H09176139 A JPH09176139 A JP H09176139A JP 8353315 A JP8353315 A JP 8353315A JP 35331596 A JP35331596 A JP 35331596A JP H09176139 A JPH09176139 A JP H09176139A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 簡単であり、再現可能であり且つ比較的少な
い安全手段を必要とするやり方で５−ヒドロキシメチル
チアゾールが良好な収率で得られる方法を提供するこ
と。 【解決手段】 ボラン化合物を使用して５−ホルミルチ
アゾールを還元することにより５−ヒドロキシメチルチ
アゾールが改良された方法で製造される。この場合、
（反応混合物を基にして）５重量％より少ない水の存在
下で２−ハロマロンアルデヒド化合物をチオホルムアミ
ドと反応させることにより得られた５−ホルミルチアゾ
ールを使用するのが特に有利である。
い安全手段を必要とするやり方で５−ヒドロキシメチル
チアゾールが良好な収率で得られる方法を提供するこ
と。 【解決手段】 ボラン化合物を使用して５−ホルミルチ
アゾールを還元することにより５−ヒドロキシメチルチ
アゾールが改良された方法で製造される。この場合、
（反応混合物を基にして）５重量％より少ない水の存在
下で２−ハロマロンアルデヒド化合物をチオホルムアミ
ドと反応させることにより得られた５−ホルミルチアゾ
ールを使用するのが特に有利である。
Description
【０００１】５−ヒドロキシメチルチアゾールは薬剤の
製造のための中間体である（例えば、J. Med. Chem. 1
6, 978 (1964) 参照）。
製造のための中間体である（例えば、J. Med. Chem. 1
6, 978 (1964) 参照）。
【０００２】５−カルベトキシチアゾールを水素化アル
ミニウムリチウムを用いて還元することにより５−ヒド
ロキシメチルチアゾールを製造することができることは
知られている。
ミニウムリチウムを用いて還元することにより５−ヒド
ロキシメチルチアゾールを製造することができることは
知られている。
【０００３】Helv. Chim. Acta 35, 215 (1952) による
と、一般的な工程では５−ヒドロキシメチルチアゾール
はこの方法では非常に低い収率でしか得られない。処理
中の水の添加を、生じた水酸化リチウムの二酸化炭素を
用いる最小限度および中間的な中和となるまでに制限す
ることで、収率を７０〜８０％にすることができる。Ｅ
Ｐ−Ａ２０ ４８６ ９４８の実施例８０Ｂによると、水
素化アルミニウムリチウムを使用する５−カルベトキシ
チアゾールの還元により５−ヒドロキシメチルチアゾー
ルが４４％の粗収率で得られる。従って５−ヒドロキシ
メチルチアゾールは簡単で且つ高度に再現可能な方法で
良好な収率で得られない。さらに、この方法では水素化
アルミニウムリチウムを用いる処理は費用のかかる安全
手段を必要とし、それらは特に工業的規模での工程にと
って非常な欠点となる。さらに、この方法のために出発
物質として必要な５−カルベトキシチアゾールは非常に
低い収率でそれを製造する方法でしか得られない。それ
故、ＥＰ−Ａ２０ ４８６９４８の実施例８０Ｂによる
と５−カルベトキシチアゾールは３３％の収率でしかそ
してHelv. Chim. Acta 35, 215 (1952) によると３７％
の収率でしか得られない（そこに示されている詳細な重
量に基づいて計算する）。
と、一般的な工程では５−ヒドロキシメチルチアゾール
はこの方法では非常に低い収率でしか得られない。処理
中の水の添加を、生じた水酸化リチウムの二酸化炭素を
用いる最小限度および中間的な中和となるまでに制限す
ることで、収率を７０〜８０％にすることができる。Ｅ
Ｐ−Ａ２０ ４８６ ９４８の実施例８０Ｂによると、水
素化アルミニウムリチウムを使用する５−カルベトキシ
チアゾールの還元により５−ヒドロキシメチルチアゾー
ルが４４％の粗収率で得られる。従って５−ヒドロキシ
メチルチアゾールは簡単で且つ高度に再現可能な方法で
良好な収率で得られない。さらに、この方法では水素化
アルミニウムリチウムを用いる処理は費用のかかる安全
手段を必要とし、それらは特に工業的規模での工程にと
って非常な欠点となる。さらに、この方法のために出発
物質として必要な５−カルベトキシチアゾールは非常に
低い収率でそれを製造する方法でしか得られない。それ
故、ＥＰ−Ａ２０ ４８６９４８の実施例８０Ｂによる
と５−カルベトキシチアゾールは３３％の収率でしかそ
してHelv. Chim. Acta 35, 215 (1952) によると３７％
の収率でしか得られない（そこに示されている詳細な重
量に基づいて計算する）。
【０００４】先行技術による５−ヒドロキシメチルチア
ゾールの二段階製造法は、それ故、非常に良くても約３
０％の合計収率でしか実施することができない。
ゾールの二段階製造法は、それ故、非常に良くても約３
０％の合計収率でしか実施することができない。
【０００５】従って、簡単であり、再現可能であり且つ
比較的少ない安全手段を必要とするやり方で５−ヒドロ
キシメチルチアゾールが良好な収率で得られる方法に関
する要望が依然として存在する。
比較的少ない安全手段を必要とするやり方で５−ヒドロ
キシメチルチアゾールが良好な収率で得られる方法に関
する要望が依然として存在する。
【０００６】ボラン化合物を使用して５−ホルミルチア
ゾールを還元することを含んでなる、５−ヒドロキシメ
チルチアゾールの製造方法が今回見いだされた。
ゾールを還元することを含んでなる、５−ヒドロキシメ
チルチアゾールの製造方法が今回見いだされた。
【０００７】使用可能なボラン化合物は、例えば、アミ
ノボラン類および水素化ホウ素化物（borohydride）で
ある。アミノボラン類は、例えば、式（Ｉ） ＢＨ3×ＮＲ1Ｒ2Ｒ3 （Ｉ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なりそ
して各々が水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキルまたはフェニルを
表すか、或いはＲ1、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、窒素−含有複素環を表
す］に相当する。
ノボラン類および水素化ホウ素化物（borohydride）で
ある。アミノボラン類は、例えば、式（Ｉ） ＢＨ3×ＮＲ1Ｒ2Ｒ3 （Ｉ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なりそ
して各々が水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキルまたはフェニルを
表すか、或いはＲ1、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、窒素−含有複素環を表
す］に相当する。
【０００８】好適には、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一もし
くは相異なりそして水素またはＣ1−Ｃ4-アルキルを表
すか、或いはＲ1、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、ピリジン、モルホリンま
たはピラゾールを表す。
くは相異なりそして水素またはＣ1−Ｃ4-アルキルを表
すか、或いはＲ1、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、ピリジン、モルホリンま
たはピラゾールを表す。
【０００９】ＮＲ1Ｒ2Ｒ3基の特に好適な意味はアンモ
ニア、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジンおよびモルホリンで
ある。
ニア、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジンおよびモルホリンで
ある。
【００１０】使用可能な水素化ホウ素化物は、例えば、
式（II） ＭＢＨxＹ4-x （II） ［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の１
当量を表し、Ｙはシアノ、Ｃ1−Ｃ4-アルコキシまたは
Ｃ1−Ｃ4-カルボキシを表し、そしてｘは２、３または
４を表す］のものである。
式（II） ＭＢＨxＹ4-x （II） ［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の１
当量を表し、Ｙはシアノ、Ｃ1−Ｃ4-アルコキシまたは
Ｃ1−Ｃ4-カルボキシを表し、そしてｘは２、３または
４を表す］のものである。
【００１１】好適には、Ｍはナトリウムまたはカリウム
を表し、Ｙはシアノを表し、そしてｘは３または４を表
す。式（II）の特に好適な化合物はテトラヒドロホウ酸
ナトリウム、テトラヒドロホウ酸カリウムおよびトリヒ
ドロモノシアノホウ酸ナトリウムである。
を表し、Ｙはシアノを表し、そしてｘは３または４を表
す。式（II）の特に好適な化合物はテトラヒドロホウ酸
ナトリウム、テトラヒドロホウ酸カリウムおよびトリヒ
ドロモノシアノホウ酸ナトリウムである。
【００１２】１モルの５−ホルミルチアゾールを基にし
て、例えば、０.２５〜３モルのボラン化合物を使用す
ることができる。好適には、この量は０.４〜２モルの
範囲内である。
て、例えば、０.２５〜３モルのボラン化合物を使用す
ることができる。好適には、この量は０.４〜２モルの
範囲内である。
【００１３】本発明に従う還元用に適する温度は、例え
ば、０〜６０℃の範囲内のものである。好適な温度は２
０〜４０℃の範囲内である。
ば、０〜６０℃の範囲内のものである。好適な温度は２
０〜４０℃の範囲内である。
【００１４】各々のボラン化合物はそのままで、例えば
固体、液体もしくは溶融形態で加えることもでき、また
は溶媒中に溶解させることもできる。適当な溶媒は、例
えば、水、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサンおよびジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、お
よびイソプロパノール、アミン類、例えばジイソプロピ
ルアミンおよびピリジン、これらの溶媒の混合物、並び
に二相系、例えば塩化メチレンおよび水、である。ま
た、各々のボラン化合物の添加とは独立して、本発明に
従う方法を該溶媒の存在下で実施することもできる。
固体、液体もしくは溶融形態で加えることもでき、また
は溶媒中に溶解させることもできる。適当な溶媒は、例
えば、水、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサンおよびジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、お
よびイソプロパノール、アミン類、例えばジイソプロピ
ルアミンおよびピリジン、これらの溶媒の混合物、並び
に二相系、例えば塩化メチレンおよび水、である。ま
た、各々のボラン化合物の添加とは独立して、本発明に
従う方法を該溶媒の存在下で実施することもできる。
【００１５】ボラン化合物の添加前に、反応混合物を場
合によりアルカリ金属水酸化物を使用してアルカリ性に
してもよい。これは、例えば、テトラヒドロホウ酸塩を
ボラン化合物として使用する場合に有利である。
合によりアルカリ金属水酸化物を使用してアルカリ性に
してもよい。これは、例えば、テトラヒドロホウ酸塩を
ボラン化合物として使用する場合に有利である。
【００１６】本発明に従う方法では、所望するどの原料
からの５−ホルミルチアゾールでも使用することができ
る（例えば、ＥＰ ３９５ １７４、ＤＥ １ １８２ ２
３４および J. Med. Chem. 12, 374 (1968) 参照）。好
適には、（反応混合物を基にして）５重量％より少ない
水の存在下で式
からの５−ホルミルチアゾールでも使用することができ
る（例えば、ＥＰ ３９５ １７４、ＤＥ １ １８２ ２
３４および J. Med. Chem. 12, 374 (1968) 参照）。好
適には、（反応混合物を基にして）５重量％より少ない
水の存在下で式
【００１７】
【化１】
【００１８】［式中、Ｒは水素、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の１当量を表し、そしてＸは弗素、塩
素、臭素またはヨウ素である］の２−ハロマロンアルデ
ヒド化合物をチオホルムアミドと反応させることにより
得られた５−ホルミルチアゾールが使用される。適宜、
５−ホルミルチアゾールのこの分離は例えばエーテル類
の如き溶媒の存在下で、例えば蟻酸または酢酸の如きカ
ルボン酸の存在下で、そして適宜緩衝用のアルカリ金属
塩の存在下で、例えば−２０〜＋８０℃において実施す
ることができる。式（III）の２−ハロマロンアルデヒ
ドから製造された５−ホルミルチアゾールは単離されな
い形態で、例えば式（III）の化合物とチオホルムアミ
ドとの反応後に存在する反応混合物の形態で、特に好適
に使用される。そのような反応混合物は、例えば、３〜
３０重量％の５−ホルミルチアゾール、並びにその他に
例えば重合体およびチオホルムアミド製造で使用される
Ｐ4Ｓ10から生ずる燐化合物を含有しているかもしれな
い。本発明に従い使用されるボラン化合物はこのタイプ
の反応混合物に直接加えることもできるため、一容器方
法で最初に５−ホルミルチアゾールをそして次に５−ヒ
ドロキシメチルチアゾールを製造することができる。
ルカリ土類金属の１当量を表し、そしてＸは弗素、塩
素、臭素またはヨウ素である］の２−ハロマロンアルデ
ヒド化合物をチオホルムアミドと反応させることにより
得られた５−ホルミルチアゾールが使用される。適宜、
５−ホルミルチアゾールのこの分離は例えばエーテル類
の如き溶媒の存在下で、例えば蟻酸または酢酸の如きカ
ルボン酸の存在下で、そして適宜緩衝用のアルカリ金属
塩の存在下で、例えば−２０〜＋８０℃において実施す
ることができる。式（III）の２−ハロマロンアルデヒ
ドから製造された５−ホルミルチアゾールは単離されな
い形態で、例えば式（III）の化合物とチオホルムアミ
ドとの反応後に存在する反応混合物の形態で、特に好適
に使用される。そのような反応混合物は、例えば、３〜
３０重量％の５−ホルミルチアゾール、並びにその他に
例えば重合体およびチオホルムアミド製造で使用される
Ｐ4Ｓ10から生ずる燐化合物を含有しているかもしれな
い。本発明に従い使用されるボラン化合物はこのタイプ
の反応混合物に直接加えることもできるため、一容器方
法で最初に５−ホルミルチアゾールをそして次に５−ヒ
ドロキシメチルチアゾールを製造することができる。
【００１９】５重量％より少ない水の存在下での式（II
I）の化合物とチオホルムアミドとの反応は別の特許出
願の課題である。
I）の化合物とチオホルムアミドとの反応は別の特許出
願の課題である。
【００２０】本発明に従う方法を実施した後に存在する
反応混合物は、例えば、それを濃縮し、残渣を水および
場合によりアルカリ金属水酸化物で処理し、次に抽出剤
で（場合により数回）抽出しそして製造された５−ヒド
ロキシメチルチアゾールを抽出物から溶媒の蒸発により
回収することにより処理される。
反応混合物は、例えば、それを濃縮し、残渣を水および
場合によりアルカリ金属水酸化物で処理し、次に抽出剤
で（場合により数回）抽出しそして製造された５−ヒド
ロキシメチルチアゾールを抽出物から溶媒の蒸発により
回収することにより処理される。
【００２１】使用可能な抽出剤は、例えば、クロロアル
カン類および場合により塩素化されていてもよい芳香
族、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベン
ゼンおよびトルエンである。
カン類および場合により塩素化されていてもよい芳香
族、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベン
ゼンおよびトルエンである。
【００２２】本発明に従う方法は、それが特別な費用の
かかる安全上の予防策を避けて水素化アルミニウムリチ
ウムと比べて弱い還元剤を用いてボラン化合物種からの
５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造を可能にすると
いう利点を有する。純粋な５−ホルミルチアゾールから
出発すると、５−ヒドロキシメチルチアゾールが、例え
ば、理論値の９２〜９９％の収率で得られる。式（II
I）の２−ハロマロンアルデヒド化合物とチオホルムア
ミドとの反応で得られるような粗製反応溶液の形態の５
−ホルミルチアゾールの好ましい使用では、理論値の６
５〜８０％の範囲の収率が二つの反応段階（５−ホルミ
ルチアゾールの製造および５−ヒドロキシメチルチアゾ
ールの製造）にわたり得られる。これらの収率は最初に
記載した先行技術に従う５−カルベトキシチアゾールを
介する２−ヒドロキシメチルチアゾールの二段階製造よ
り２倍も高い。
かかる安全上の予防策を避けて水素化アルミニウムリチ
ウムと比べて弱い還元剤を用いてボラン化合物種からの
５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造を可能にすると
いう利点を有する。純粋な５−ホルミルチアゾールから
出発すると、５−ヒドロキシメチルチアゾールが、例え
ば、理論値の９２〜９９％の収率で得られる。式（II
I）の２−ハロマロンアルデヒド化合物とチオホルムア
ミドとの反応で得られるような粗製反応溶液の形態の５
−ホルミルチアゾールの好ましい使用では、理論値の６
５〜８０％の範囲の収率が二つの反応段階（５−ホルミ
ルチアゾールの製造および５−ヒドロキシメチルチアゾ
ールの製造）にわたり得られる。これらの収率は最初に
記載した先行技術に従う５−カルベトキシチアゾールを
介する２−ヒドロキシメチルチアゾールの二段階製造よ
り２倍も高い。
【００２３】
【実施例】実施例１ 出発物質として特に適する５−ホルミルチアゾールを含
有する反応混合物の製造（本発明に従う実施例でない） ５０ｇの乾燥したナトリウムクロロマロンアルデヒドお
よび２６.３ｇの蟻酸ナトリウムを最初に４００ｍｌの
蟻酸の中に加え、４２０ｇのチオホルムアミド溶液（ホ
ルムアミドおよびＰ4Ｓ10から製造時に得られる粗製の
テトラヒドロフラン中６.５重量％強度溶液の形態）を
４０℃において滴下しそして６０℃における１時間後に
固体を濾別した。1Ｈ−ＮＭＲによると、その時に存在
する反応混合物は５−ホルミルチアゾールを理論値の７
９.７％に相当する量で含有していた。反応混合物は１.
３重量％の水を含有していた。
有する反応混合物の製造（本発明に従う実施例でない） ５０ｇの乾燥したナトリウムクロロマロンアルデヒドお
よび２６.３ｇの蟻酸ナトリウムを最初に４００ｍｌの
蟻酸の中に加え、４２０ｇのチオホルムアミド溶液（ホ
ルムアミドおよびＰ4Ｓ10から製造時に得られる粗製の
テトラヒドロフラン中６.５重量％強度溶液の形態）を
４０℃において滴下しそして６０℃における１時間後に
固体を濾別した。1Ｈ−ＮＭＲによると、その時に存在
する反応混合物は５−ホルミルチアゾールを理論値の７
９.７％に相当する量で含有していた。反応混合物は１.
３重量％の水を含有していた。
【００２４】実施例２ ４ｇの溶融ジメチルアミノボランを２０℃において４０
重量％の実施例１で得られた溶液に滴下した。混合物を
次に回転蒸発器上で濃縮し、水および水酸化ナトリウム
溶液で７のｐＨが得られるまで処理し、そして毎回５０
ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。抽出物を一緒にし
そして回転蒸発器上で再び濃縮した後に、１９.４ｇの
６７.７重量％純度（＝クロロマロンアルデヒドを基に
して理論値の７３.４％）を有する５−ヒドロキシメチ
ルチアゾールが得られた。バルブチューブオーブン中で
の蒸留により、９６.１％純度の生成物が１２０℃／０.
５ミリバールにおいて得られた。
重量％の実施例１で得られた溶液に滴下した。混合物を
次に回転蒸発器上で濃縮し、水および水酸化ナトリウム
溶液で７のｐＨが得られるまで処理し、そして毎回５０
ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。抽出物を一緒にし
そして回転蒸発器上で再び濃縮した後に、１９.４ｇの
６７.７重量％純度（＝クロロマロンアルデヒドを基に
して理論値の７３.４％）を有する５−ヒドロキシメチ
ルチアゾールが得られた。バルブチューブオーブン中で
の蒸留により、９６.１％純度の生成物が１２０℃／０.
５ミリバールにおいて得られた。
【００２５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８.７２ｐｐ
ｍ（ｓ,１Ｈ）、７.７１ｐｐｍ（ｓ,１Ｈ）、４.９０ｐ
ｐｍ（ｓ,２Ｈ）、３〜４ｐｐｍ（ｂｓ,１Ｈ）。
ｍ（ｓ,１Ｈ）、７.７１ｐｐｍ（ｓ,１Ｈ）、４.９０ｐ
ｐｍ（ｓ,２Ｈ）、３〜４ｐｐｍ（ｂｓ,１Ｈ）。
【００２６】実施例３ ３ｇのテトラヒドロホウ酸ナトリウムの１８ｇの水中溶
液を２０℃において４０重量％の実施例１で得られた溶
液に滴下し、混合物を回転蒸発器上で濃縮し、そして水
酸化ナトリウム溶液を用いて１０のｐＨを制定した。混
合物を毎回５０ｍｌの塩化メチレンを用いて３回抽出
し、抽出物を一緒にしそして塩化メチレンを回転蒸発器
上でストリッピングした。残存した残渣は５−ヒドロキ
シメチルチアゾールを（ナトリウムクロロマロンアルデ
ヒドを基にして）理論値の６９.７％に相当する量で含
有していた。
液を２０℃において４０重量％の実施例１で得られた溶
液に滴下し、混合物を回転蒸発器上で濃縮し、そして水
酸化ナトリウム溶液を用いて１０のｐＨを制定した。混
合物を毎回５０ｍｌの塩化メチレンを用いて３回抽出
し、抽出物を一緒にしそして塩化メチレンを回転蒸発器
上でストリッピングした。残存した残渣は５−ヒドロキ
シメチルチアゾールを（ナトリウムクロロマロンアルデ
ヒドを基にして）理論値の６９.７％に相当する量で含
有していた。
【００２７】実施例４ 工程は実施例２の通りであったが、ジメチルアミノボラ
ンの代わりに、１０.０ｇのトリヒドロモノシアノホウ
酸ナトリウムの１５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を
滴下しそして混合物を水酸化ナトリウム溶液で処理しな
かった。一緒にした抽出物の濃縮後に存在する生成物は
５−ヒドロキシメチルチアゾールを（ナトリウムクロロ
マロンアルデヒドを基にして）理論値の７５.０％に相
当する量で含有していた。
ンの代わりに、１０.０ｇのトリヒドロモノシアノホウ
酸ナトリウムの１５ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を
滴下しそして混合物を水酸化ナトリウム溶液で処理しな
かった。一緒にした抽出物の濃縮後に存在する生成物は
５−ヒドロキシメチルチアゾールを（ナトリウムクロロ
マロンアルデヒドを基にして）理論値の７５.０％に相
当する量で含有していた。
【００２８】実施例５ 工程は実施例２の通りであったが、ボラン化合物として
１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の対応する量のテトラ
ヒドロホウ酸カリウムを滴下した。抽出物の濃縮後に存
在する生成物は５−ヒドロキシメチルチアゾールを（ナ
トリウムクロロマロンアルデヒドを基にして）理論値の
６７.３％に相当する量で含有していた。
１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の対応する量のテトラ
ヒドロホウ酸カリウムを滴下した。抽出物の濃縮後に存
在する生成物は５−ヒドロキシメチルチアゾールを（ナ
トリウムクロロマロンアルデヒドを基にして）理論値の
６７.３％に相当する量で含有していた。
【００２９】実施例６ ２０ｍｌの塩化メチレン、１０ｍｌの水および１.７ｇ
のテトラヒドロホウ酸ナトリウムの混合物を最初に加え
そして１０.５ｇの９６.８％強度５−ホルミルチアゾー
ル（２％の蟻酸および０.５％のホルムアミドを含有す
る）を２０℃において滴下した。１時間後に、濃塩酸を
用いて１のｐＨを制定した。次に４５％強度水酸化ナト
リウム水溶液を用いて７のｐＨを制定し、そして次に相
を分離した。水相を毎回２０ｍｌの塩化メチレンを用い
て２回抽出しそして一緒にした塩化メチレン相を濃縮し
た。５−ヒドロキシメチルチアゾールの収率は（５−ホ
ルミルチアゾールを基にして）理論値の９７.７％であ
った。
のテトラヒドロホウ酸ナトリウムの混合物を最初に加え
そして１０.５ｇの９６.８％強度５−ホルミルチアゾー
ル（２％の蟻酸および０.５％のホルムアミドを含有す
る）を２０℃において滴下した。１時間後に、濃塩酸を
用いて１のｐＨを制定した。次に４５％強度水酸化ナト
リウム水溶液を用いて７のｐＨを制定し、そして次に相
を分離した。水相を毎回２０ｍｌの塩化メチレンを用い
て２回抽出しそして一緒にした塩化メチレン相を濃縮し
た。５−ヒドロキシメチルチアゾールの収率は（５−ホ
ルミルチアゾールを基にして）理論値の９７.７％であ
った。
【００３０】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００３１】１．ボラン化合物を使用して５−ホルミル
チアゾールを還元することを含んでなる、５−ヒドロキ
シメチルチアゾールの製造方法。
チアゾールを還元することを含んでなる、５−ヒドロキ
シメチルチアゾールの製造方法。
【００３２】２．使用されるボラン化合物が式 ＢＨ3×ＮＲ1Ｒ2Ｒ3 （Ｉ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なりそ
して各々が水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキルまたはフェニルを
表すか、或いはＲ1、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、窒素−含有複素環を表
す］のアミノボランである上記１の方法。
して各々が水素、Ｃ1−Ｃ6-アルキルまたはフェニルを
表すか、或いはＲ1、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、窒素−含有複素環を表
す］のアミノボランである上記１の方法。
【００３３】３．使用されるボラン化合物が式 ＭＢＨxＹ4-x （II） ［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の１
当量を表し、Ｙはシアノ、Ｃ1−Ｃ4-アルコキシまたは
Ｃ1−Ｃ4-カルボキシを表し、そしてｘは２、３または
４を表す］の水素化ホウ素化物（borohydride）である
上記１の方法。
当量を表し、Ｙはシアノ、Ｃ1−Ｃ4-アルコキシまたは
Ｃ1−Ｃ4-カルボキシを表し、そしてｘは２、３または
４を表す］の水素化ホウ素化物（borohydride）である
上記１の方法。
【００３４】４．１モルの５−ホルミルチアゾールに関
して０.２５〜３モルのボラン化合物を使用する上記１
の方法。
して０.２５〜３モルのボラン化合物を使用する上記１
の方法。
【００３５】５．反応を０〜６０℃の範囲の温度におい
て実施する上記１の方法。
て実施する上記１の方法。
【００３６】６．５重量％より少ない水の存在下で式
【００３７】
【化２】
【００３８】［式中、Ｒは水素、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の１当量を表し、そしてＸは弗素、塩
素、臭素またはヨウ素である］の２−ハロマロンアルデ
ヒド化合物をチオホルムアミドと反応させることにより
得られた５−ホルミルチアゾールを使用する上記１の方
法。
ルカリ土類金属の１当量を表し、そしてＸは弗素、塩
素、臭素またはヨウ素である］の２−ハロマロンアルデ
ヒド化合物をチオホルムアミドと反応させることにより
得られた５−ホルミルチアゾールを使用する上記１の方
法。
【００３９】７．５−ホルミルチアゾールを、式（II
I）の化合物をチオホルムアミドと反応させた後に存在
する反応混合物の形態で使用する上記６の方法。
I）の化合物をチオホルムアミドと反応させた後に存在
する反応混合物の形態で使用する上記６の方法。
【００４０】８．還元後に存在する反応混合物を濃縮
し、残渣を水および場合によりアルカリ金属水酸化物で
処理し、次に抽出剤で抽出しそして製造された５−ヒド
ロキシメチルチアゾールを抽出物から溶媒の蒸発により
回収することにより該反応混合物を処理する上記１の方
法。
し、残渣を水および場合によりアルカリ金属水酸化物で
処理し、次に抽出剤で抽出しそして製造された５−ヒド
ロキシメチルチアゾールを抽出物から溶媒の蒸発により
回収することにより該反応混合物を処理する上記１の方
法。
Claims (1)
- 【請求項１】 ボラン化合物を使用して５−ホルミルチ
アゾールを還元することを特徴とする５−ヒドロキシメ
チルチアゾールの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19547076.1 | 1995-12-18 | ||
| DE19547076A DE19547076A1 (de) | 1995-12-18 | 1995-12-18 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxymethylthiazol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09176139A true JPH09176139A (ja) | 1997-07-08 |
Family
ID=7780347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8353315A Pending JPH09176139A (ja) | 1995-12-18 | 1996-12-17 | ５−ヒドロキシメチルチアゾールの改良された製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5780638A (ja) |
| JP (1) | JPH09176139A (ja) |
| DE (1) | DE19547076A1 (ja) |
| IT (1) | IT1290151B1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5959118A (en) * | 1997-08-29 | 1999-09-28 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of 5-hydroxymethylthiazoles |
| GB0712653D0 (en) | 2007-06-28 | 2007-08-08 | Syngenta Ltd | Novel herbicides |
| GB0717082D0 (en) | 2007-09-03 | 2007-10-10 | Syngenta Ltd | Novel herbicides |
| JP5795581B2 (ja) | 2009-07-31 | 2015-10-14 | シンジェンタ リミテッド | 除草活性を有するヘテロアリール置換環状ジオンまたはその誘導体 |
| CN116375662B (zh) * | 2022-12-30 | 2024-07-23 | 新沂市砥研医药技术研究院有限公司 | 一种高效的5-羟甲基噻唑医药中间体的纯化工艺 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE20010533A1 (en) * | 1990-11-20 | 2003-03-05 | Abbott Lab | Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds |
-
1995
- 1995-12-18 DE DE19547076A patent/DE19547076A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-09 US US08/762,625 patent/US5780638A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-17 JP JP8353315A patent/JPH09176139A/ja active Pending
- 1996-12-17 IT IT96RM000874A patent/IT1290151B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5780638A (en) | 1998-07-14 |
| ITRM960874A0 (it) | 1996-12-17 |
| IT1290151B1 (it) | 1998-10-19 |
| ITRM960874A1 (it) | 1998-06-17 |
| DE19547076A1 (de) | 1997-06-19 |
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