KR20010052913A - 3-히드록시테트라히드로푸란의 제조 방법 - Google Patents

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후루타 타케시
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Abstract

고순도의 3-히드록시테트라히드로푸란을 고수율로, 간편하고 공업적으로 유리한 방법으로 제조하는 것을 목적으로 하여, 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를, 물과 상용성이 없는 유기 용제중에서 수소화붕소 화합물 및/또는 수소화알루미늄 화합물을 사용하여 환원하고, 반응 혼합물을 산 및 물로 처리하여, 4-할로-1,3-부탄디올로 변환함과 동시에, 상기 화합물을 함유하는 수용액을 취득하고, 이 수용액에 서 고리화 반응을 행한다. 얻어진 수용액으로부터, 물과 상용성이 없는 유기 용제를 사용하여 3-히드록시테트라히드로푸란을 추출한 후, 얻어진 용액을 농축 및/또는 증류하여 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 단리한다.

Description

3-히드록시테트라히드로푸란의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-HYDROXYTETRAHYDROFURAN}
3-히드록시테트라히드로푸란은 의약품이나 농약 등의 합성 중간체로서 극히 유용한 화합물이다. 그 제조법으로는, 입수 용이한 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를 환원하여, 얻어진 4-할로-1,3-부탄디올을 고리화시켜 합성하는 방법이 알려져 있다. 구체적으로는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를, 테트라히드로푸란(이하, THF라고도 한다) 등의 물과 상용성이 있는 유기 용제중에서 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원하여, 얻어진 4-할로-1,3-부탄디올을 염산 수용액중에서 고리화시켜, 3-히드록시테트라히드로푸란을 제조하는 방법[특개평 9-77759호 공보, 리비히·아날렌/레크일(Liebigs Ann./Recl.) 1877페이지(1997년) 등]이 알려져 있다.
이들 중 대표적인 제조 방법으로는, 예를 들면,
제 1 공정 : 4-클로로-3-히드록시부티르산에틸을 THF중에서 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원하고,
제 2 공정 : 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔류물에 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 고체 건조제에 의한 추출액의 탈수 처리, 건조제의 여과 분리, 및 추출 용제의 농축 제거를 거쳐, 4-클로로-1,3-부탄디올을 유상물로서 취득하고,
제 3 공정 : 이것을 염산 수용액에 용해시키고, 가열하여 고리화 반응을 행하고,
제 4 공정 : 반응 혼합물을 중화하고, 물을 농축 제거하여 얻어지는 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 석출된 무기염을 여과 제거하고,
제 5 공정 : 여액을 농축·증류하여 3-히드록시테트라히드로푸란을 취득하는 것으로 이루어지는 방법이 기재되어 있다.
그러나, 이러한 방법에서는, 복수회의 농축 조작이나 고액(固液) 분리 조작이라는 번잡한 공정을 필요로 한다. 만약 농축 조작을 생략하고 반응 혼합물에 직접 물을 첨가하면, 용제가 물과 상용성이 있으므로, 용제와 물이 서로 혼합된 혼합 용제가 된다. 이러한 용제중에서 다음의 고리화 반응을 행하면, 반응 속도의 저하나 불순물의 증가 등이 발생하여 바람직하지 않은 것을 본 발명자들에 의한 검토 결과 알 수 있었다. 그래서, 물과 상용성이 있는 유기 용제를 사용하여 환원 반응을 행한 경우에는, 반응 혼합물에 물을 첨가하기 이전에, 이 유기 용제를 제거하는 공정이 불가결하다. 따라서, 종래 방법은 생산성이 낮고, 공업적 규모에서의 실시에서 유리한 제조 방법이라고는 할 수 없었다.
또, 종래 방법에서는, 목적물의 수율이 환원 공정에서 86%, 고리화 공정에서 68 ∼ 79%, 양 공정을 합치면 58 ∼ 68%로, 반드시 만족할 만한 수치는 아니다. 또한, 환원 반응시에 3,4-에폭시-1-부탄올이 부생하거나(16 ∼ 21% 정도 부생, 특개평 2-174733호 공보), 고리화 반응시에 2,5-디히드로푸란이 부생하는[약 15% 부생, 리비히·아날렌/레크일(Liebigs Ann./Recl.) 1877페이지(1997년)] 것이 알려져 있고, 종래 방법은 목적물의 품질에 있어서도 문제를 갖고 있었다.
이상과 같이, 종래 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를 환원하여, 생성한 4-할로-1, 3-부탄디올을 고리화시켜, 고품질의 3-히드록시테트라히드로푸란을 고수율로 취득하는, 간편하며 효율적인 제조 방법, 특히 공업적 규모에서의 실시에 유리한 제조 방법이 알려져 있지 않았다.
본 발명은 상기 실정을 감안하여, 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1)를 환원하여, 얻어진 4-할로-1,3-부탄디올(2)을 고리화시켜, 고품질의 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 고수율로 제조하는 간편하고 공업적으로 유리한 방법을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
본 발명은 3-히드록시테트라히드로푸란, 특히 광학 활성인 고품질의 3-(S)-히드록시테트라히드로푸란을 고수율로, 간편하고 공업적으로 유리한 방법으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 일반식 (1) :
(식중, R은 에스테르형 보호기를 나타낸다. X는 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를 환원하여, 얻어지는 일반식 (2):
(식중, X는 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 4-할로-1,3-부탄디올을 고리화시켜서, 식 (3) :
로 표시되는 3-히드록시테트라히드로푸란의 제조 방법에 있어서,
제 1 공정 : 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1)을, 물과 상용성이 없는 유기 용제중에서 수소화붕소 화합물 및/또는 수소화알루미늄 화합물을 환원제로서 사용하여 환원하고,
제 2 공정 : 얻어진 반응 혼합물을 산 및 물을 사용하여 처리하여, 4-할로-1,3-부탄디올(2)로 변환함과 동시에, 상기 화합물을 함유하는 수용액을 취득하고,
제 3 공정 : 상기 수용액에서 4-할로-1,3-부탄디올(2)의 고리화 반응을 행하고,
제 4 공정 : 얻어진 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 함유하는 수용액으로부터, 물과 상용성이 없는 유기 용제를 사용하여 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 추출하고,
제 5 공정 : 얻어진 용액을 농축 및/또는 증류하여, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 단리하는 것으로 이루어지는 3-히드록시테트라히드로푸란의 제조 방법이다.
본 발명은 또, 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1)를, 물과 상용성이 없는 유기 용제중에서 수소화붕소 화합물 및/또는 수소화알루미늄 화합물을 환원제로서 사용하여 환원하여, 얻어지는 반응 혼합물을 산 및 물을 사용하여 처리하여, 4-할로-1,3-부탄디올(2)로 변환함과 동시에, 상기 화합물을 함유하는 수용액을 취득하는 것으로 이루어지는 4-할로-1,3-부탄디올의 제조 방법이다.
본 발명은 또한, 4-할로-1,3-부탄디올(2)를 수용액중에서 고리화시키는 것에 의한 3-히드록시테트라히드로푸란(3)의 제조 방법에 있어서, 고리화 반응을 약산성 ∼ 중성 조건에서 실시하는 제조 방법이다.
본 발명은 또, 3-히드록시테트라히드로푸란을 함유하는 수용액으로부터, 물과 상용성이 없는 유기 용제를 사용하여 40℃ 이상의 온도에서 3-히드록시테트라히드로푸란을 추출하는 3-히드록시테트라히드로푸란의 취득 방법이기도 하다.
본 발명은 또한, 3-히드록시테트라히드로푸란을 함유하는 수용액으로부터, 탄소수 4 ∼ 8의 1가 알콜류를 사용하여 3-히드록시테트라히드로푸란을 추출하는 3-히드록시테트라히드로푸란의 취득 방법이다.
또, 본 발명은 붕소 화합물 및/또는 알루미늄 화합물이 혼입되어 있는 3-히드록시테트라히드로푸란을 증류하는 것에 의한 3-히드록시테트라히드로푸란의 취득 방법에 있어서,
증류를 행하는 데, 상기 붕소 화합물 및/또는 알루미늄 화합물이 혼입되어 있는 3-히드록시테트라히드로푸란을, 탄소수 1 ∼ 3의 1가 알콜류 또는 탄소수 6 이상의 다가 알콜류를 사용하여 처리하는 취득 방법이다.
마지막으로, 본 발명은 3-히드록시테트라히드로푸란의 증류(정류를 포함한다)를 염기 공존하에 실시하는 3-히드록시테트라히드로푸란의 취득 방법이기도 하다.
이하에, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하에서는, 5개의 공정으로 이루어지는 3-히드록시테트라히드로푸란의 제조 방법에 대해 설명한다. 본 발명의 다른 제조 방법은 이하의 기재와 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
이 제조 방법의 제 1 공정에서는, 상기 일반식 (1)로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르[본 명세서중, 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1)이라고도 한다]를, 물과 상용성이 없는 유기 용제중에서 수소화붕소 화합물 및/또는 수소화알루미늄 화합물을 환원제로서 사용하여 환원하여, 상기 일반식 (2)로 표시되는 4-할로-1,3-부탄디올[본 명세서중, 4-할로-1,3-부탄디올(2)라고도 한다]을 형성시킨다.
상기 일반식 (1)에서의 R은 에스테르형 보호기를 나타낸다. 여기서 에스테르형 보호기란 에스테르로서 카르복실산을 보호할 수 있는 기를 말한다. 에스테르형 보호기로는 특별히 한정되지 않고, 일반적인 에스테르형 보호기를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 알킬기이다. 보다 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기이며, 특히 바람직하게는 에틸기이다.
상기 일반식 (1) 및 (2)에서의 X는 일반식 (2)의 1위치의 수산기와 4위치의 탄소원자 사이에서 에테르 결합이 형성될 때 이탈하는 이탈기이며, 할로겐 원자를 나타낸다. 바람직하게는, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, 보다 바람직하게는 염소이다.
반응 기질인 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1)는 입수 용이한 4-할로아세토아세트산에스테르를 환원하여 얻는 것이 일반적이다. 특히, 의약·농약 분야의 합성 원료로서 유용한 광학 활성체를 얻기 위해서는, 비대칭 환원제 또는 미생물이나 효소를 사용하여 환원하는 방법이 알려져 있고, 예를 들면 특개평 1-211551호 공보, 저널 오브 아메리칸 케미칼 소사이어티(J. Am. Chem. Soc.) 105권, 5925페이지(1983년)이나, 특공평 4-7195호 공보 등에 기재된 방법을 사용하여 조제할 수 있다. 본 발명의 제조 방법에서는 이 화합물이 광학 활성인 것이어도, 광학 활성을 유지한 채로 4-할로-1,3-부탄디올(2) 및 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 얻을 수 있다. 예를 들면, 4-할로-3-(S)-히드록시부티르산에스테르를 사용하여 본 제조 방법을 실시하면, 3-(S)-히드록시테트라히드로푸란를 고순도이면서 고수율로 취득할 수 있다.
사용되는 환원제는 수소화붕소 화합물 및/또는 수소화알루미늄 화합물이다. 구체적으로는, 예를 들면 수소화붕소 알칼리 금속염, 수소화붕소 알칼리 토류금속염, 수소화알루미늄 알칼리 금속염, 수소화디알킬알루미늄, 디보란 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 병용할 수도 있다. 환원제가 염을 형성하고 있는 알칼리 금속으로는 예를 들면 리튬, 나트륨 또는 칼륨이며, 알칼리 토류금속으로는, 칼슘 또는 마그네슘이다. 그 중에서도, 취급 용이성 등의 면에서, 수소화붕소 알칼리 금속염이 바람직하고, 수소화붕소나트륨이 보다 바람직하다. 이들 환원제와 함께 일반적으로 알려져 있는 활성화제를 병용하여, 환원제의 환원력을 향상시킬 수도 있다.
환원제의 사용량으로는 특별히 한정되지 않으나, 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1)에 대해 수소 공여량이 화학양론량 이상이 되는 양이 바람직하다. 예를 들면, 4-할로3-히드록시부티르산에스테르(1) 1몰에 대해, 수소화붕소나트륨은 0.5몰 이상으로 실시할 수도 있으나, 바람직하게는 0.75몰 이상이다. 경제성 면에서, 10.0몰 이하의 사용이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5.0몰 이하이며, 더욱 바람직하게는 2.0몰 이하이다.
반응 용액에서의 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1)의 농도는 반응 용제의 종류에 따라 다르므로 일률적으로는 규정할 수 없으나, 예를 들면 일반적으로 1 ∼ 50중량%이며, 바람직하게는 5 ∼ 40중량%이며, 보다 바람직하게는 10 ∼ 30중량%이다.
반응 온도는 사용하는 환원제나 반응 용제의 종류에 따라 다르므로 일률적으로는 규정할 수 없으나, 통상 사용하는 반응 용제의 응고점 ∼ 비점의 범위의 온도이다. 바람직하게는 20 ∼ 80℃이나, 반응을 효율적으로 진행시키고, 특히 공업 규모에서의 생산에 적합한 반응 시간으로 하기 위해서는, 40℃ 이상인 것이 보다 바람직하다. 한편, 부반응이나 분해를 억제하기 위해서는, 반응 온도를 너무 높이지 않는 것이 중요하며, 예를 들면 80℃ 이하, 바람직하게는 60℃ 이하에서의 실시가 바람직하다. 반응 시간은 통상 최대 24시간 정도까지이다.
본 발명에서의 환원 반응은 발열 반응이며, 특히 반응 초기에는 급격한 발열을 수반하므로, 반응을 적절하게 컨트롤하여 원활하게 진행시키는 것이 중요하다. 이러한 관점에서 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1) 및/또는 상기 환원제를 차례로 첨가하여, 또는 분할 첨가하여 반응을 행하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1) 및 환원제중 어느 한쪽을 첨가하면서 반응시킬 수도 있고, 또는 양 화합물을 동시에 첨가하면서 환원 반응을 행할 수도 있다. 일반적으로, 공업적 규모에서 간편하고 안전하게 환원 반응을 실시하기 위해서는, 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1)의 용액에 환원제를 차례로 첨가하는 것이 바람직하다. 이 첨가에 필요한 시간으로는, 바람직하게는 1시간 이상이며, 보다 바람직하게는 2시간 이상, 더욱 바람직하게는 5시간 이상이다.
이 환원 반응에서 용제로 사용되는 물과 상용성이 없는 유기 용제란, 일반적으로 1기압하 20℃에서 동일용량의 순수와 서서히 혼합한 경우에, 유동이 가라앉은 후에도 해당 혼합물이 불균일한 외관을 나타내는 물성을 갖는 유기 용제를 말한다. 물에 대한 용해도는 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면 일반적으로는 30중량% 이하, 특히 10중량% 이하인 유기 용제가 바람직하고, 보다 바람직하게는 5중량% 이하, 더욱 바람직하게는 1중량% 이하인 유기 용제이다.
물과 상용성이 없는 상기 유기 용제는 비점이 40℃ 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 50℃ 이상이다. 비점이 40℃ 미만인 용제를 사용한 경우에는, 환원 반응 온도를 높일 수 없으므로 반응 시간의 지연을 초래하거나, 또 환원 반응은 급격한 발열을 수반하므로 돌비(突沸) 등을 초래하기 쉬워져 반응을 적절하게 컨트롤하는 것을 곤란하게 하는 등의 문제가 있는 것을 알 수 있었다. 이것은 공업 규모에서의 생산에서는 특히 중요한 생산성이나 안전성을 확보하는 면에서 불리하다.
이러한 관점에서 바람직한 물과 상용성이 없는 유기 용제로는 구체적으로 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산이소프로필, 아세트산n-부틸, 아세트산이소부틸, 아세트산tert-부틸 등의 아세트산에스테르류 ; 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류 ; 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 디이소프로필에테르, 메틸tert-부틸에테르, 에틸렌글리콜디부틸에테르 등의 에테르류를 들 수 있다. 그 중에서도 탄화수소류(특히, 방향족 탄화수소류) 및 아세트산에스테르류가 바람직하고, 톨루엔, 및 아세트산의 탄소수 1 ∼ 4의 알킬에스테르가 보다 바람직하다. 이들 유기 용제는 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 병용할 수도 있다. 물과 상용성이 없는 유기 용제는 물과 상용성이 없는 비프로톤성 유기 용제인 것도 바람직하다.
상기 용제를 사용하여 환원 반응을 행하면, 종래 알려져 있는 3,4-에폭시-1-부탄올(특개평 2-174733호 공보) 등의 불순물의 부생을 억제하여, 고수율로 4-할로1,3-부탄디올(2)를 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법의 제 2 공정에서는 제 1 공정에서 얻어진 반응 혼합물을 산 및 물을 사용하여 처리하여, 4-할로-1,3-부탄디올(2)를 생성시켜, 상기 화합물을 수상으로 이행시켜 이것을 함유하는 수용액을 취득한다.
여기서 사용하는 산으로는 특별히 한정되지 않으나, 실용성면에서 무기산이 바람직하고, 그 중에서도 염산 및 황산이 바람직하다. 이들은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 병행할 수도 있다. 또한, 산 및 물로는 진한 염산이나 진한 황산 등을 물로 희석함으로써 얻어진 수용액이어도 된다.
산의 사용량은 제 1 공정에서 사용한 환원제에서 유래하는 염기성 성분을 중화하여, 중성 무기염으로 하는 것이 가능한 양이며, 통상 환원제와 동일몰 당량 이상이다. 환원제와 동일몰 당량 이상의 산을 사용함으로써, 반응 혼합물을 중성 ∼ 산성 조건으로 조정하는 것이 바람직하다.
물의 사용량은 얻어진 4-할로-1,3-부탄디올(2)가 충분히 수상으로 이행할 수 있는 양이 바람직하다.
제 1 공정에서 얻어진 반응 혼합물의 산 및 물에 의한 처리는 일반적으로 산 및 물을 동시에 반응 혼합물에 혼합함으로써 행해지나, 먼저 산과 혼합한 다음에 물을 혼합함으로써 행할 수도 있다. 이들 혼합 방법은 특별히 한정되지 않고, 반응 혼합물에 산을 첨가할 수도 있으나, 산에 반응 혼합물을 첨가하는 것도 바람직하다. 이들 조작은 저온에서의 실시가 바람직하고, 실온 ∼ 용제가 빙결할 때까지의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에서는 제 1 공정에서 물과 상용성이 없는 유기 용제를 사용하므로, 산 및 물과 혼합하면 2상으로 분리되고, 이 수용액은 그대로 제 3 공정에 사용할 수도 있다. 또, 여기에서 유기상을 분액 제거함으로써, 4-할로-1,3-부탄디올(2)를 함유하는 수용액을 간편하게 취득할 수도 있다. 또한, 분리한 유기상을 물로 추출하여 수율을 더욱 높일 수도 있다.
수율을 높이기 위해서는, 유기상의 분액 제거는 저온에서 실시하는 것이 바람직하다. 이것에 의해 4-할로-1,3-부탄디올(2)의 유기상중으로의 이행을 억제하여, 수율 저하를 방지할 수 있다. 구체적인 조작 온도로는 30℃ ∼ 용제가 빙결할 때까지의 온도에서 실시하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 20℃ 이하, 더욱 바람직하게는 10℃ 이하이다.
이렇게 유기상을 분리하여 제거하는 것은 제 1 공정에서 얻어진 반응 혼합물에 미량 존재하는 불순물이나 부생물의 저감 등의 관점에서도 바람직하다. 그러나, 유기상을 농축함으로써 유기 용제를 제거하여 수용액을 취득할 수도 있다. 이 공정에서 얻어지는 수용액에는 제 3 공정의 고리화 반응에 악영향이 없는 범위에서 유기상이 공존할 수도 있고, 이 때 유기상과 수상이 2상을 형성할 수도 있다.
이어서, 제 3 공정에서는 제 2 공정에서 얻어진 수용액에 있어서, 4-할로-1,3-부탄디올(2)의 고리화 반응을 행한다. 제 2 공정에서 얻어진 수용액에는 제 1 공정에서 사용한 환원제가 분해하여 생성한 붕소 화합물, 알루미늄 화합물이나 기타무기염류 등이 공존하나, 이 고리화 반응에서는 3-히드록시테트라히드로푸란 (3)을 고수율로 얻을 수 있다.
제 2 공정에서 물과 상용성이 없는 유기 용제를 제거하지 않고, 그대로 상기 유기 용제가 공존하는 2상계에서 고리화 반응을 행한 경우라도, 고리화 반응은 원활하게 진행하여 높은 수율로 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 얻을 수 있다. 이것은 또, 불순물을 유기상으로 이행시켜, 고리화 반응이 실질적으로 우위로 진행하는 수상중의 불순물 농도를 저감시키고, 부반응을 억제하여 불순물 부생량을 저감시키는 효과도 있다. 또한, 고리화 생성물 3-히드록시테트라히드로푸란(3)은 고리화하기 전의 화합물 4-할로-1,3-부탄디올(2)에 비해, 물과 상용성이 없는 유기 용제상으로의 분배율이 일반적으로 낮으므로, 유기상의 분리 제거를 고리화 반응 후에 실시해도 유기상으로의 목적물의 손실이 적고, 보다 높은 수율을 얻을 수 있는 점에서도 유리하다.
고리화 반응시의 조작 온도로는 특별히 한정되지 않는다. 실온 부근에서도 고리화 반응은 진행되나, 반응 속도를 높여 반응을 단시간에 완료시키기 위해서는, 실온 이상으로 가열하여 반응을 행하는 것이 바람직하다. 즉, 40℃ 이상에서 고리화 반응을 행하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 70℃ 이상이다. 일반적으로는, 사용하는 반응계의 비점 부근까지 온도를 높여 반응하는 것이 유리하다.
이 고리화 반응은 산성 ∼ 중성 조건하에서 실시되는 것이 바람직하다. 염기성 조건하에서도 고리화 반응은 진행되나, 일반적으로 불순물이 부생하기 쉬우므로 바람직하지 않다. 따라서, 일반적으로는 중성 ∼ 산성 조건하에서 반응을 개시하는 것이 바람직하다. 그러나, 고리화 반응의 진행과 함께 생성되는 산 성분(예를 들면, 할로겐화수소)에 의해 반응액은 서서히 산성화된다. 산성이 너무 강하면 불순물을 부생시키기 쉬우므로, 산 성분의 악영향을 적게 하기 위해, 예를 들면 고리화 반응을 중성 조건하에 개시하는 것이 보다 바람직하다. 이렇게 하면, 종래부터 알려진 강한 산성 조건하에서 고리화 반응을 개시하는 방법으로 실시한 경우에 부생하기 쉬운 불순물인 2,5-디히드로푸란의 부생[리비히·아날렌/레크일(Liebigs Ann./Recl.) 1877페이지(1997년)]을 억제하여, 보다 고수율로 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 얻을 수 있다.
또, 더욱 바람직하게는, 고리화 반응시의 산에 의한 악영향을 최소화하는 관점에서, 반응의 진행과 함께 생성되는 산 성분(예를 들면, 할로겐화수소)을 염기로 중화하면서, 적절한 산성도를 유지하며, 약산성 ∼ 중성 조건하에서 고리화 반응을 실시함으로써, 가장 높은 수율, 품질로 3-히드록시테트라히드로푸란 (3)을 제조할 수 있다. 이 경우의 적절한 산성도는 고리화 반응의 조작 온도나 농도, 공존하는 무기염 등의 종류나 양에 따라 다르므로 일률적으로는 규정할 수 없으나, 바람직하게는 pH 2 ∼ 7이며, 더욱 바람직하게는 pH 2 ∼ 6이 되는 범위로 산 성분을 중화하면서 실시하는 것이 바람직하다.
상기 산 성분을 중화하기 위해 사용하는 염기로는 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토류금속의 수산화물, 탄산염 및 탄산수소염 등의 무기 염기 ; 및, 2급 아민, 3급 아민 및 4급 암모늄히드록시드 등의 유기 염기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리금속 수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 등의 알칼리 금속 탄산염 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염 ; 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등의 알칼리 토류금속 수산화물 ; 탄산칼슘, 탄산바륨 등의 알칼리 토류금속 탄산염 ; 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디시클로헥실아민 등의 2급 아민 ; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리아밀아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등의 3급 아민 ; 테트라메틸, 테트라에틸, 테트라프로필, 테트라부틸, 테트라아밀, 테트라헥실, 벤질트리메틸의 각각의 4급 암모늄히드록시드 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 염기 중, 값이 싼 것, 취급 용이성, 폐수 처리 용이성 등의 관점에서, 무기 염기, 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물이 바람직하고, 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨이 바람직하다.
상기 무기 염기는 조작성 등의 관점에서 수용액으로서 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 2 ∼ 20N, 바람직하게는 5 ∼ 20N의 알칼리 금속 수산화물의 수용액으로서 사용하는 것이 유리하다. 또한, 상기 염기는 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상 병용할 수도 있다. 이들 염기는 반응액을 적절한 pH로 유지하는 속도로 차례로 첨가하면서 반응을 행할 수 있으나, 또 탄산나트륨, 탄산바륨, 탄산칼슘 또는 인산수소이나트륨 등을 첨가하여, 그들이 갖는 pH 완충성을 이용할 수도 있다.
고리화 반응을 행할 때의 4-할로-1,3-부탄디올(2) 수용액중의 농도로는 특별히 한정되지 않으나, 농도가 너무 높으면 반응 속도가 저하하므로 바람직하지 않다. 일반적으로는, 1 ∼ 50중량%이나, 바람직하게는 1 ∼ 35중량%이며, 보다 바람직하게는 1 ∼ 20중량%이다. 또, 상술한 바와 같이 고리화 반응을 적절한 산성도로 유지하면서 행함으로써, 반응 속도를 저하시키지 않고 반응 농도를 보다 높일 수 있어, 예를 들면 1 ∼ 30중량%, 바람직하게는 5 ∼ 30중량%의 농도로 바람직하게 고리화 반응을 행할 수 있다.
3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 의약품 제조 등, 미량의 불순물도 저감시켜 고품질화를 도모하는 것이 요구되는 분야에서 사용하는 경우에는, 제 3 공정에서 얻어진 수용액을 물과 상용성이 없는 유기 용제로 세정하는 것도 바람직하다. 이것은 수상에 미량 함유되는 불순물을 저감시켜, 얻어지는 3-히드록시테트라히드로푸란 (3)의 품질을 높이는 효과가 있다.
또, 고리화 반응을 물과 상용성이 없는 유기 용제가 공존하는 2상계로 실시한 경우에는, 고리화 반응 후에 유기상을 분액 제거하여 3-히드록시테트라히드로푸란 (3)의 수용액을 분리하는 것만으로, 수상으로부터 불순물을 저감시켜 품질을 높일 수 있다.
이들 조작(세정 및 유기상의 분액 제거)은 저온에서 실시하는 것이 바람직하다. 이것에 의해 3-히드록시테트라히드로푸란 (3)의 유기상으로의 분배율을 저하시켜, 유기상으로의 손실을 저감시켜 수율을 높일 수 있다. 구체적으로는, 30℃ 이하로 조작 온도를 낮추어 실시하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 20℃ 이하, 더욱 바람직하게는 10℃ 이하의, 용제가 빙결할 때까지의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.
제 4 공정에 있어서는, 제 3 공정에서 얻어진 3-히드록시테트라히드로푸란 (3)을 함유하는 수용액으로부터, 물과 상용성이 없는 유기 용제를 사용하여 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 추출한다. 이 추출 조작에 의해, 수용액중에 공존하는 무기염류, 환원제에서 유래하는 붕소 화합물이나 알루미늄 화합물을 목적물로부터 분리하여, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)의 유기 용액을 얻을 수 있다.
여기서 사용되는 물과 상용성이 없는 유기 용제로는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 상술한 환원 반응에서 사용되는 물과 상용성이 없는 유기 용제로부터 선택하여 사용할 수 있으나, 이들에 더하여 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올 등의 부탄올류 등의 탄소수가 4 ∼ 8인 1가 알콜류를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 방향족 탄화수소류, 아세트산에스테르류 또는 탄소수 4 ∼ 8의 1가 알콜류이며, 보다 바람직하게는 아세트산에스테르류이며, 그 중에서도 아세트산의 탄소수 1 ∼ 4의 알킬에스테르가 더욱 바람직하고, 특히 아세트산에틸이 바람직하다. 이들 유기 용제는 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 병용할 수도 있다.
제 3 공정에서 얻어진 수용액은 일반적으로는 산성화되어 있으나, 그 산성 조건인채로 추출할 수도 있고, 염기를 사용하여 중화한 후에 추출할 수도 있다. 추출 조작은 일반적으로는 중성 조건하에서의 실시가 바람직하다. 중화시에 사용되는 염기로는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속염 ; 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등의 수산화알칼리토류금속염 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염 ; 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등의 알칼리토류금속 탄산염 등을 들 수 있다. 기타, 암모니아수, 트리에틸아민, 피리딘 등의 아민류 등의 유기 염기류를 사용할 수도 있다. 이들은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상 병용할 수도있다.
또, 제 3 공정에서 얻어진 수용액은 염기를 사용하여 일단 염기성화한 후에 산으로 중화하여 추출하는 것도 바람직하다. 이것은 함유되는 불순물을 수상으로 이행하기 쉬운 불순물로 변환 처리하여, 중화 후의 추출로 불순물을 수상중에 남기 쉽게 함으로써, 추출된 목적물의 순도를 높일 수 있다. 이 염기성화는 예를 들면 상기 염기를 사용하여 실시할 수 있다. 처리 효과를 높이는 데는 pH 10 이상으로 하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 pH 12 이상이나, 이것에 한정되는 것은 아니다. 이들 조작은 용제가 빙결하는 온도 이상에서 실시할 수 있으나, 또 실온 ∼ 용제의 비점의 범위로 온도를 높여, 처리 시간을 단축화할 수도 있다. 처리 시간은 pH나 온도에 따라서도 달라지나, 일반적으로는 0.1시간 ∼ 24시간 정도이다. 염기 처리 후, 수상은 중화하여 추출하는 것이 바람직하다.
제 4 공정의 추출 조작 온도는 사용하는 유기 용제의 종류에 따라 달라지므로 일률적으로는 규정할 수 없으나, 사용하는 용제의 응고점부터 비점 이하에서 실시할 수 있다. 일반적으로는 20 ∼ 100℃이나, 특히 고온에서의 추출이 바람직하다. 즉, 40℃ 이상에서의 추출 조작이 바람직하고, 보다 바람직하게는 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 60℃ 이상이다. 특히, 예를 들면 용제로서 탄화수소류나 아세트산에스테르류 등을 사용하는 경우, 추출율을 높이기 위해 고온에서의 추출이 바람직하다.
상술한 탄소수 4 ∼ 8의 1가 알콜류를 용제로서 사용하면, 실온 부근에서도 높은 추출 효과를 얻을 수 있다. 그러나, 액온을 올려 추출 효과를 보다 높여 실시할 수도 있다. 구체적으로는, 40℃ 이상의 온도에서 탄소수 4 ∼ 8의 1가 알콜류를 사용하여 추출할 수도 있다.
제 5 공정에 있어서는, 제 4 공정에서 얻어진 추출된 용액을 농축 및/또는 증류하여, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 단리한다. 즉, 추출액을 농축하여 유기 용제를 제거하거나, 또는 추출액을 증류(정류를 포함한다)함으로써, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 단리한다. 또, 추출액을 농축하여 용제를 제거한 후에, 또한 증류(정류를 포함한다)를 행하여 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 단리할 수도 있다. 이 경우, 농축 후의 잔류물을 그대로 감압 하에 가열하여 증류를 행할 수 있다.
증류(정류를 포함한다)를 행하여 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 정제 단리하는 경우에는, 제 4 공정에서 얻어진 추출액에 미량 혼입되어 있는 환원제 유래 물질 등의 붕소 화합물이나 알루미늄 화합물 때문에 증류 수율이 저하하는 경우가 있다. 따라서, 최종적인 증류 수율을 극한까지 높이기 위해서, 제 5 공정에서 증류를 행함에 있어서는, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)의 용액 및/또는 농축물을 알콜류를 사용하여 처리함으로써, 이들을 제거해 두는 것이 바람직하다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 탄소수 1 ∼ 3의 1가 알콜류를 첨가하면, 3-히드록시테트라히드로푸란 (3)보다 저비점인 화합물을 형성시켜 미리 증류하여 제거할 수 있다. 한편, 폴리에틸렌글리콜이나 소르비톨 등의 탄소수 6 이상의 다가 알콜류를 첨가하면, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)보다 고비점인 화합물을 형성시켜 잔류시킬 수 있다. 본 공정은 상술한 붕소 화합물이나 알루미늄 화합물이 혼입되어 있는 3-히드록시테트라히드로푸란을 증류하여 정제 단리하는 경우에 바람직하게 사용할 수 있다.
이들 알콜류의 사용량으로는 사용하는 알콜의 종류나 혼입된 환원제 유래 물질의 종류나 양에 따라 다르므로 일률적으로는 규정할 수 없으나, 특별히 제한은 없고, 일반적으로는 환원제 유래 물질의 혼입량과 동일몰 당량 이상을 사용한다. 또, 환원제 유래 물질의 혼입량에 대해 과잉으로 사용할 수도 있고, 특히 탄소수 1 ∼ 3의 1가 알콜류를 사용하는 경우에는, 공존하는 수분의 영향 등을 고려하여 처리 효과를 높이기 위해 과잉으로 사용하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들면 탄소수 1 ∼ 3의 1가 알콜류로는 3-히드록시테트라히드로푸란(3)에 대해 50중량% 이상, 보다 바람직하게는 동일 중량 이상이다. 또, 탄소수 6 이상의 다가 알콜류로는, 20중량% 이상, 보다 바람직하게는 30중량% 이상을 사용하여 처리한다. 이상과 같이 함으로써, 공존하는 붕소 화합물 및/또는 알루미늄 화합물을 효과적으로 저감 제거할 수 있으나, 처리 후의 붕소 화합물 및/또는 알루미늄 화합물의 잔존량으로는 3-히드록시테트라히드로푸란의 10몰% 이하로 하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5몰% 이하이다. 이것에 의해, 증류 수율을 극한까지 높여 바람직하게 증류를 실시할 수 있다.
3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 공업적 규모로 증류(정류를 포함한다)하여 정제를 행하는 경우에는, 장시간의 가열 조작을 요하므로, 예를 들면 불순물로서 미량 함유되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1)나 4-할로-1,3-부탄디올(2) 및 그들의 유연 불순물 등이 서서히 열분해를 받아, 발생한 분해물이 증류중에 걸쳐 목적물을 함유하는 증류분으로 혼입되어, 품질을 저하시키는 문제를 발생시키기 쉽다. 또, 이들 열 분해에는 산 성분의 방출을 수반하여, 산성화가 진행하여 열 분해가 촉진되는 경향을 나타내는 것을 알 수 있었다. 이러한 관점에서는, 예를 들면 박막 증류 장치 등, 열 이력을 저감시킴으로써 열 분해를 억제하여 증류를 행할 수 있는 장치를 사용하는 것도 바람직하다.
그러나, 범용되는 일반적인 증류 장치를 사용하여 증류를 행하는 경우에는, 예를 들면 증류를 행함에 있어서 3-히드록시테트라히드로푸란(3) 용액 및/또는 농축물에 산을 첨가하여 처리를 행하고, 바람직하게는 산 첨가 후에 가열 처리하여 증류 전에 미리 열 분해를 촉진시켜 두는 것도 바람직하다. 이것은 증류 조작중의 새로운 불순물의 부생을 억제하여, 증류 정제 효과를 안정적으로 높이는 것에 기여한다. 이 산 처리에는 용제를 사용하는 것도 바람직하고, 예를 들면 탄소수 1 ∼ 3의 1가 알콜류의 용액으로서 산 처리한 후에 증류를 행하는 것도 바람직하다.
첨가하는 산의 종류로는 특별히 한정되지 않고, 무기산류나 유기산류를 사용할 수 있으나, 실용성면에서는 무기산류가 바람직하고, 특히 염산 및 황산이 바람직하다. 이들은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 병용할 수도 있다. 산의 사용량으로는 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 3-히드록시테트라히드로푸란 (3)의 0.1중량% 이상이며, 보다 바람직하게는 0.2중량% 이상, 더욱 바람직하게는 0.5중량% 이상이다. 산을 첨가하여 가열 처리하는 경우의 조작 온도는 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면 실온 ∼ 사용하는 계의 비점 이하이다. 산 처리 시간은 통상 0.1 시간 이상, 바람직하게는 0.5 시간 이상이다.
3-히드록시테트라히드로푸란(3)의 증류(정류를 포함한다) 정제는 염기 공존하에 실시하는 것도 바람직하다. 이것은 상기와 같은 공존하는 불순물의 열 분해에 의해 방출된 산 성분을 중화하여, 산 성분의 영향을 억제하면서 증류 정제 효과를 높이는 효과가 있다. 또한, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)의 열 안정성을 우위로 높이는 것에도 기여한다. 이렇게 하여 증류(정류를 포함한다) 정제를 행함으로써, 목적물의 품질, 수율을 높일 수 있다.
이 때에 사용되는 염기로는 특별히 한정되지 않으나, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)보다 높은 비점을 갖는 염기가 바람직하고, 그 중에서도 무기 염기가 보다 바람직하다. 구체적으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리금속염 ; 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등의 수산화알칼리토류금속염 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속 탄산수소염 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염 ; 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등의 알칼리토류금속 탄산염 등을 들 수 있다. 알칼리금속 탄산수소염, 알칼리금속 탄산염이 바람직하고, 특히 알칼리금속 탄산수소염, 그 중에서도 탄산수소나트륨이 바람직하다. 이들은 단독으로 사용할 수도 있고, 또 2종 이상 병용할 수도 있다. 이들 염기의 사용량은 특별히 한정되지 않고, 일반적으로는 피증류물의 0.1 ∼ 30중량%이나, 경제성이나 조작성의 관점에서는 10중량% 이하의 사용이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5중량% 이하, 더욱 바람직하게는 2중량% 이하이다.
여기서, 반응 기질로서 4-클로로-3-(S)-히드록시부티르산에틸을 사용한 경우의 본 발명의 바람직한 실시형태를 기술한다.
4-클로로-3-(S)-히드록시부티르산에틸을 수소화붕소나트륨을 사용하여 톨루엔중에서 환원하고 염산 수용액과 혼합하여, 4-클로로-1,3-(S)-부탄디올 수용액을 취득한다. 이 수용액을 그대로 가열함으로써 고리화 반응을 행하나, 바람직하게는 반응에서 발생하는 산 성분을 적절하게 중화하면서 고리화 반응을 행하여, 이것을 아세트산에틸을 사용하여 가온하에 추출하고, 농축 및/또는 중류하여 3-(S)-히드록시테트라히드로푸란을 취득한다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 자세하게 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예만에 한정되는 것은 아니다. 또한, 분석은 액체 크로마토그래피(칼럼 : ALLTIMA C8 5㎛, Φ4.6mm×250mm, 칼럼 온도 : 30℃, 이동상 : 아세토니트릴/증류수[3/97], 검출 : RI), 및 가스크로마토그래피(칼럼 : PEG20M 10% ChromosorbWAW, Φ3.2mm×3.1m, 칼럼 온도 : 130℃, 검출 : FID)에 의해 행했다.
실시예 1
수소화붕소나트륨 104.1g을 톨루엔 2300mL중에 현탁하고, 40℃에서 교반하면서 4-클로로-3-(S)-히드록시부티르산에틸(광학 순도 99.4%ee) 458.5g을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 또한 교반을 계속해 약 20시간 반응시켰다. 반응 화합물을 10℃ 이하로 냉각하고, 진한 염산 286.7g과 물 940ml를 첨가하여 교반했다. 30% 수산화나트륨 수용액 88.6g을 사용하여 pH7.0±0.2로 조정하여 정치한 후, 톨루엔상을 분액 제거하여 4-클로로-1,3-(S)-부탄디올 321.8g(수율 94%)을 함유하는 수상을 얻었다.
이 수상을 74℃까지 가열하면, 약 2시간에 pH는 2 이하가 되고, 그 후 또한 74 ∼ 90℃에서 20시간 반응시켰다. 10℃ 이하로 냉각하여, 30% 수산화나트륨 수용액 327g을 사용하여 pH 7.0±0.2로 조정한 혼합물을 70℃로 가열하고, 아세트산에틸 2L을 사용하여, 70℃에서 연속적으로 추출 및 감압 농축 조작을 행했다. 얻어진 잔류물에 메탄올 460g을 첨가하고, 농축 후에 잔류물을 감압 증류하여 무색의 3-(S)-히드록시테트라히드로푸란 198.8g(수율 87%, 종합 수율 82%)을 얻었다. 순도 99% 이상, 광학 순도 99% 이상.
실시예 2
수소화붕소나트륨 22.0g을 아세트산에틸 528mL중에 현탁하고, 50℃ ∼ 60℃에서 교반하면서 4-클로로-3-히드록시부티르산에틸 96.8g을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 또한 교반을 계속해 약 2시간 반응시켰다. 반응 화합물을 10℃ 이하로 냉각하고, 진한 염산 60.5g과 물 100ml를 첨가하여 잘 교반했다. 30% 수산화나트륨 수용액 26.1g을 사용하여 pH7.0±0.2로 조정하여 정치한 후, 아세트산에틸상을 분액했다. 아세트산에틸상을 물 50ml로 추출하고 수상과 혼합하여, 4-클로로-1,3-부탄디올 66.6g(수율 92%)을 함유하는 수상을 얻었다.
실시예 3
실시예 1에 따라 취득한 4-클로로-1,3-(S)-부탄디올 38.5g을 함유하는 수상 192.5g(농도 20.0중량%)을 70℃까지 가열하면, 약 1시간에 pH는 4가 되고, 그 후 30% 수산화나트륨 수용액을 차례로 적하하면서 반응 혼합물의 pH를 4로 유지하여, 70 ∼ 90℃에서 20시간 반응시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 10℃ 이하로 냉각하여, 30% 수산화나트륨 수용액을 사용해 pH 7.0±0.2로 조정하여 222.5g의 수용액을 얻었다. 이 수용액은 3-(S)-히드록시테트라히드로푸란을 11.5중량%(25.7g, 수율 95%) 함유했다.
실시예 4
실시예 3과 동일하게 하여, 반응 혼합물의 pH를 표 1에 나타낸 pH로 조정 유지하면서 반응하여, 생성된 3-(S)-히드록시테트라히드로푸란(3)의 수율과, 잔존하는 4-클로로-1,3-부탄디올(2)의 잔존률을 구해, 고리화 반응에서의 pH의 영향을 조사했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
반응 조건pH 화합물 3수율(%) 화합물 2잔존률(%)
〈 0 (무조정)134678 85879495939167 5411111
실시예 5
4-클로로-3-(S)-히드록시부티르산에틸(광학 순도 99.4%ee) 144.7g을 톨루엔 720mL중에 용해시키고, 45℃에서 교반하면서 수소화붕소나트륨 32.9g을 약 10시간에 걸쳐 첨가하고, 또한 교반을 계속해 약 5시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 20℃ 이하로 냉각하고, 5℃ 이하로 냉각한 진한 염산 90.5g과 물 215ml의 혼합액에 첨가하여 교반했다. 30% 수산화나트륨 수용액 38g을 사용하여 pH7.0±0.2로 조정하여 4-클로로-1,3-(S)-부탄디올 104.0g(수율 96%)을 함유하는 물과 톨루엔의 혼합액을 얻었다.
이 혼합액을 85℃까지 가열하면, 약 1시간만에 pH는 4가 되고, 그 후 30% 수산화나트륨 수용액을 차례로 떨어뜨리면서 반응 혼합물의 pH를 4±0.5로 유지하여, 이 온도에서 20시간 반응시키면, 4-클로로-1,3-(S)-부탄디올의 잔존률은 0.8%가 되었다. 10℃ 이하로 냉각한 혼합액을 30% 수산화나트륨 수용액 100g을 사용하여 pH 7.0±0.2로 조정하고 정치한 후, 톨루엔상을 분액 제거했다. 얻어진 수상을 약 68℃로 가열하여, 아세트산에틸 1L을 사용하여, 68℃에서 연속적으로 추출, 감압 농축 조작을 행했다. 잔류물에 메탄올 80g을 첨가해 감압 농축한 잔류물에, 메탄올 80g과 진한 염산 0.8g을 첨가하여 약 2시간 가열 환류했다. 용제를 감압 농축하여, 얻어진 잔류물에 탄산수소나트륨 1.2g을 첨가하고, 감압하에 정류하여 무색의 3-(S)-히드록시테트라히드로푸란 60.9g(수율 83%, 종합 수율 80%)을 얻었다. 순도 99% 이상, 광학 순도 99% 이상.
실시예 6
실시예 1에 따라, 고리화 반응 종료 후의 3-히드록시테트라히드로푸란 수용액을 취득했다. 이 수용액 10g에 표 2에 나타낸 각 용제 10ml를 첨가하고, 각 온도에서 10분간 교반하여 10분간 정치한 후, 분액하여 추출률을 구하여, 추출 온도와 추출률의 관계를 조사했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
추출 용제 추출 온도(℃) 추출률(%)
아세트산에틸 15305070 4143146
2-부탄올 30 68
실시예 7
실시예 1에 따라, 3-히드록시테트라히드로푸란의 아세트산에틸 추출액을 농축하여, 잔류물을 취득했다. 이 잔류물 10g에 표 3에 나타낸 소정량의 알콜류를 첨가하여 증류하고, 첨가한 메탄올분이 중발한 후에 잔존하는 붕산량을 구함과 동시에, 또한 증류하여 증류 회수율을 구하여, 각 알콜의 효과를 조사했다. 결과를 표 3에 나타낸다. 또한, 표중 PEG 300은 평군 분자량 300의 폴리에틸렌글리콜을 나타낸다. 또, 공존하는 붕산량은 소르비톨 공존 하에 일염기산으로서 중화 적정하는 방법으로 측정했다.(신실험 화학 강좌 9 분석화학 Ⅰ 丸善주식회사 발행)
(방법) 정확하게 칭량한 샘플을 증류수 25ml에 용해시켜 pH를 7로 조정하여, 이것에 몇 방울의 페놀프탈레인 지시약과 소르비톨 약 5g을 첨가한 용액을, 0.1N 수산화나트륨 수용액에서 용액이 미적색을 나타낼 때까지 적정을 행하여, 미리 소정량의 붕산을 사용하여 작성한 검량선으로부터 붕산량을 정량했다.
알콜류 첨가량(g) 잔존 붕산량(몰%) 유출률(%)
무첨가소르비톨메탄올메탄올PEG 300 -25103 16-105- 8598939999
* 잔존 붕산량은 3-히드록시테트라히드로푸란에 대한 몰%로 나타냈다.
실시예 8
실시예 5에 따라 취득한 3-(S)-히드록시테트라히드로푸란의 메탄올 농축물 10g을 120℃로 가열하여, 탄산수소나트륨 0.2g을 첨가한 경우와 첨가하지 않은 경우의 3-(S)-히드록시테트라히드로푸란의 잔존률을 경시적으로 구하여, 염기의 첨가 효과를 조사했다. 결과를 표 4에 나타낸다.
NaHCO3 잔존률(%)
무첨가 24시간48시간 9895
첨가 24시간48시간 100100
본 발명은 상술한 구성으로 이루어지므로, 입수 용이한 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를 원료로 하여, 복수회의 농축이나 고액 분리라는 번잡한 조작을 생략하고, 고순도의 3-히드록시테트라히드로푸란을 고수율로, 간편하고 공업적으로 유리한 방법으로 제조할 수 있다. 또, 광학 순도가 높은 3-히드록시테트라히드로푸란을 얻는 것도 가능하다.

Claims (67)

  1. 일반식 (1) :
    (식중, R은 에스테르형 보호기를 나타낸다. X는 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를 환원하여, 얻어지는 일반식 (2):
    (식중, X는 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 4-할로-1,3-부탄디올을 고리화시키는 것에 의한, 식 (3) :
    로 표시되는 3-히드록시테트라히드로푸란의 제조 방법에 있어서,
    제 1 공정 : 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1)를, 물과 상용성이 없는 유기 용제중에서 수소화붕소 화합물 및/또는 수소화알루미늄 화합물을 환원제로서 사용하여 환원하고,
    제 2 공정 : 얻어진 반응 혼합물을 산 및 물을 사용하여 처리하여, 4-할로-1,3-부탄디올(2)로 변환함과 동시에, 상기 화합물을 함유하는 수용액을 취득하고,
    제 3 공정 : 상기 수용액에서, 4-할로-1,3-부탄디올(2)의 고리화 반응을 행하고,
    제 4 공정 : 얻어진 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 함유하는 수용액으로부터, 물과 상용성이 없는 유기 용제를 사용하여 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 추출하고,
    제 5 공정 : 얻어진 용액을 농축 및/또는 증류하여, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)을 단리하는 것을 특징으로 하는 3-히드록시테트라히드로푸란의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식 (1)의 R은 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 일반식 (1) 및 (2)의 X는 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 제 1 공정에서 사용되는 물과 상용성이 없는 유기 용제는 탄화수소류 또는 아세트산에스테르류인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 제 1 공정에서 사용되는 물과 상용성이 없는 유기 용제는 톨루엔, 또는 아세트산의 탄소수 1 ∼ 4의 알킬에스테르인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 제 1 공정의 환원 반응은 20 ∼ 80℃의 온도에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 제 1 공정의 환원 반응은 환원제를 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1) 용액에 차례로 첨가하면서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 환원제는 수소화붕소 알칼리 금속염인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 수소화붕소 알칼리금속염은 수소화붕소나트륨인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 제 2 공정에서 사용되는 산은 무기산인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 무기산은 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 제 2 공정에서 산 및 물을 사용하여 처리함으로써, 반응 혼합물을 산성 ∼ 중성 조건으로 조정하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 제 3 공정의 고리화 반응은 40℃ 이상의 온도에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, 제 3 공정의 고리화 반응은 산성 ∼ 중성 조건하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, 제 3 공정의 고리화 반응을 중성 조건하에 개시하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서, 제 3 공정의 고리화 반응은 발생하는 산 성분을 중화하면서 pH2 ∼ 7로 유지하며 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, 제 3 공정의 고리화 반응은 물과 상용성이 없는 유기 용제가 공존하는 2상계에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 고리화 반응 후에 유기상을 분액 제거하여, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)의 수용액을 분리하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 유기상의 분액 제거는 30℃ 이하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서, 제 3 공정에서 얻어진 3-히드록시테트라히드로푸란(3)의 수용액을, 물과 상용성이 없는 유기 용제로 세정하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 세정은 30℃ 이하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서, 제 4 공정의 추출 조작은 40℃ 이상의 온도에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서, 제 4 공정의 추출 조작을 산성 ∼ 중성 조건하에서 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 제 4 공정의 추출 조작을 중성 조건하에서 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 제 4 공정의 추출 조작은 제 3 공정에서 얻어지는 수용액을 일단 염기성화한 후에, 중화한 후 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서, 제 4 공정에서 사용되는 물과 상용성이 없는 유기 용제는 방향족 탄화수소류, 아세트산에스테르류, 또는 탄소수 4 ∼ 8의 1가 알콜류인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 제 4 공정에서 사용되는 물과 상용성이 없는 유기 용제는 아세트산의 탄소수 1 ∼ 4의 알킬에스테르인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서, 제 5 공정에서 증류를 행함에 있어서, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)의 용액 및/또는 농축물을 탄소수 1 ∼ 3의 1가 알콜류 또는 탄소수 6 이상의 다가 알콜류를 사용하여 처리하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 탄소수 1 ∼ 3의 1가 알콜류를 사용하여 처리하고, 공존하는 붕소 화합물 및/또는 알루미늄 화합물을 3-히드록시테트라히드로푸란(3)의 10몰% 이하로 저하시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 있어서, 제 5 공정에서 증류를 행함에 있어서, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)의 용액 및/또는 농축물에 산을 첨가하여 처리하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항중 어느 한 항에 있어서, 제 5 공정의 증류를 염기 공존하에 실시하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 염기는 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 탄산수소염인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 염기는 탄산수소나트륨인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  34. 일반식 (1) :
    (식중, R은 에스테르형 보호기를 나타낸다. X는 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를, 물과 상용성이 없는 유기 용제중에서 수소화붕소 화합물 및/또는 수소화알루미늄 화합물을 환원제로서 사용하여 환원하여, 얻어지는 반응 혼합물을 산 및 물을 사용하여 처리하여, 일반식 (2):
    (식중, X는 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 4-할로-1, 3-부탄디올을 변환함과 동시에, 상기 화합물을 함유하는 수용액을 취득하는 것을 특징으로 하는 4-할로-1, 3-부탄디올의 제조 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 일반식 (1)의 R은 탄소수 1 ∼ 4의 알킬기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  36. 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서, 일반식 (1) 및 (2)의 X는 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  37. 제 34 항, 제 35 항 또는 제 36항에 있어서, 물과 상용성이 없는 유기 용제는 물과 상용성이 없는 비프로톤성 유기 용제인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 물과 상용성이 없는 유기 용제는 탄화수소류 또는 아세트산에스테르류인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 물과 상용성이 없는 유기 용제는 톨루엔, 또는 아세트산의 탄소수 1 ∼ 4의 알킬에스테르인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  40. 제 34 항 내지 제 39 항중 어느 한 항에 있어서, 환원제는 수소화붕소 알칼리금속염인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 수소화붕소 알칼리금속염은 수소화붕소나트륨인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  42. 제 34 항 내지 제 41 항중 어느 한 항에 있어서, 환원 반응은 40℃ 이상의 온도에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  43. 제 34 항 내지 제 42 항중 어느 한 항에 있어서, 환원 반응은 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1) 및/또는 환원제를 차례로 첨가 또는 분할 첨가하여 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  44. 제 43항에 있어서, 환원 반응은 환원제를 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르(1)의 용액에 차례로 첨가하면서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  45. 제 43 항 또는 제 44 항에 있어서, 첨가는 1시간 이상 걸쳐 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  46. 일반식 (2) :
    (식중, X는 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 4-할로-1,3-부탄디올을 수용액중에서 고리화시키는 것에 의한, 식 (3) :
    로 표시되는 3-히드록시테트라히드로푸란의 제조 방법에 있어서,
    고리화 반응을 약산성 ∼ 중성 조건에서 실시하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 고리화 반응은 40℃ 이상의 온도에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 고리화 반응은 반응계의 비점 부근까지 온도를 높여 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  49. 제 46 항, 제 47 항 또는 제 48 항에 있어서, 고리화 반응은 발생하는 산 성분을 중화하면서 pH 2 ∼ 7로 유지하며 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  50. 제 46 항 내지 제 49 항중 어느 한 항에 있어서, 고리화 반응은 물과 상용성이 없는 유기 용제가 공존하는 2상계에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 고리화 반응 후에 유기상을 분액 제거하여, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)의 수용액을 분리하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 유기상의 분액 제거는 30℃ 이하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  53. 제 46 항 내지 제 52 항중 어느 한 항에 있어서, 고리화 반응 후에 얻어진 3-히드록시테트라히드로푸란(3)의 수용액을, 물과 상용성이 없는 유기 용제로 세정하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  54. 제 53항에 있어서, 세정은 30℃ 이하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  55. 3-히드록시테트라히드로푸란을 함유하는 수용액으로부터, 물과 상용성이 없는 유기 용제를 사용하여 40℃ 이상의 온도에서 3-히드록시테트라히드로푸란을 추출하는 것을 특징으로 하는 3-히드록시테트라히드로푸란의 취득 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 물과 상용성이 없는 유기 용제는 방향족 탄화수소류 또는 아세트산에스테르류인 것을 특징으로 하는 취득 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, 물과 상용성이 없는 유기 용제는 아세트산의 탄소수 1 ∼ 4의 알킬에스테르인 것을 특징으로 하는 취득 방법.
  58. 제 55 항, 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서, 50℃ 이상의 온도에서 추출하는 것을 특징으로 하는 취득 방법.
  59. 3-히드록시테트라히드로푸란을 함유하는 수용액으로부터, 탄소수 4 ∼ 8의 1가 알콜류를 사용하여 3-히드록시테트라히드로푸란을 추출하는 것을 특징으로 하는 3-히드록시테트라히드로푸란의 취득 방법.
  60. 제 59 항에 있어서, 탄소수 4 ∼ 8의 1가 알콜류는 1-부탄올, 2-부탄올 및 이소부탄올중에서 선택되는 부탄올류인 것을 특징으로 하는 취득 방법.
  61. 제 59 항 또는 제 60 항에 있어서, 40℃ 이상의 온도에서 추출하는 것을 특징으로 하는 취득 방법.
  62. 붕소 화합물 및/또는 알루미늄 화합물이 혼입되어 있는 3-히드록시테트라히드로푸란을 중류하는 것에 의한 3-히드록시테트라히드로푸란의 취득 방법에 있어서,
    증류를 행하는 데, 상기 붕소 화합물 및/또는 알루미늄 화합물이 혼입되어 있는 3-히드록시테트라히드로푸란을, 탄소수 1 ∼ 3의 1가 알콜류 또는 탄소수 6 이상의 다가 알콜류를 사용하여 처리하는 것을 특징으로 하는 취득 방법.
  63. 제 62 항에 있어서, 탄소수 1 ∼ 3의 1가 알콜류를 사용하여 처리하고, 공존하는 붕소 화합물 및/또는 알루미늄 화합물을, 3-히드록시테트라히드로푸란(3)의 10몰% 이하로 저하시키는 것을 특징으로 하는 취득 방법.
  64. 제 62 항 또는 제 63 항에 있어서, 추출하여 얻어진 3-히드록시테트라히드로푸란의 용액 및/또는 농축물을, 탄소수 1 ∼ 3의 1가 알콜류 또는 탄소수 6 이상의 다가 알콜류를 사용하여 처리하는 것을 특징으로 하는 취득 방법.
  65. 3-히드록시테트라히드로푸란의 증류를 염기 공존하에 실시하는 것을 특징으로 하는 3-히드록시테트라히드로푸란의 취득 방법.
  66. 제 65 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 탄산수소염인 것을 특징으로 하는 취득 방법.
  67. 제 66 항에 있어서, 염기가 탄산수소나트륨인 것을 특징으로 하는 취득 방법.
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