CN115611829A - 一种(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)‑3‑羟基四氢呋喃的制备方法，属于有机合成技术领域，该方法以(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯为原料，先经过还原反应得到(S)‑4‑氯‑1,3‑丁二醇，再通过环化反应即可方便地合成出(S)‑3‑羟基四氢呋喃。该方法通过筛选溶剂及调整工艺中淬灭盐酸的量来控制中间体的合成，通过连续化操作，中间体无需进行分离纯化，加入甲苯，直接进行下一步关环反应，通过蒸馏，纯化可得到最终产品，两步反应总收率可达80.7％，过程中有机溶剂使用少，不产生废水，大大减少污染及降低成本，有利于扩大生产规模。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法。
背景技术
光学纯的(S)-3-羟基四氢呋喃是一个重要的药物中间体，可用于糖尿病药物恩格列净(Empagliflozin)、乳腺癌药物阿法替尼(Afatinb)、抗艾滋病药物安普那韦(Amprenavir)及夫沙那韦(Fosamprenavir)等的合成，市场需求量大，具有良好的药学价值和应用前景。
关于手性3-羟基四氢呋喃的合成方法已被普遍报道。1983年，Tadon首次提出手性3-羟基四氢呋喃的合成路线(J.Org.Chem,1983,48,2767-2769)。该路线以手性苹果酸为起始原料，需要使用大量的氢化铝锂，并不适合规模化生产。专利CN107935971和CN109503523采用改进的路线，以手性苹果酸为起始原料，通过甲酯化生成手性苹果酸二甲酯，再还原成手性1,2,4-丁三醇，再在酸性条件下脱水关环得产物手性3-羟基四氢呋喃，该路线步骤长，收率低，无法满足工业化生产。
专利US6359155采用以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯还原后直接加入水溶剂环化得到产物，该方法虽然连续性很好，不需要把中间体萃取纯化，但由于产物在水中的溶解性很好使得产物萃取困难，耗费溶剂多，操作复杂，产生大量含盐废水不利于生产。
专利CN102477019将关环溶剂从水换成有机溶剂，同时加入碱做催化进行关环。但需要将中间体萃取出来加以纯化，中间体的水溶性好，萃取纯化困难，无法放大生产。
专利WO2008093955通过改进工艺，以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯作为起始物料，用有机溶剂代替水做为关环溶剂，但需要将中间体从溶液中分离出来进行下一步反应，其操作复杂，需要旋蒸水和萃取，不适合工业生产。
鉴于(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯可通过酶催化大量生产，便宜易得，以此为起始原料合成(S)-3-羟基四氢呋喃的路线最为简便。因此，寻找一种以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为起始原料，同时操作简便，能够实现高光学纯度手性3-羟基四氢呋喃工业化生产的制备方法是非常有意义的。如何避免由于中间体与产物的水溶性好导致的生产过程中操作复杂，同时会消耗大量溶剂并产生大量废水的问题，目前未见相关技术专利报道。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术存在的不足，提供一种(S)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，该方法通过连续化操作，中间体无需进行分离纯化，操作简便，成本低，适合工业生产。
一方面，本发明提供一种式I化合物的制备方法，其由如下路线制得:
一种合成式I化合物的方法，包括如下步骤：
以化合物II作为原料，在甲苯或乙酸乙酯中，与硼氢化钠发生还原反应，得到化合物III的反应液；
将上述化合物III的反应液加入甲醇，滴加浓盐酸进行淬灭，过滤，减压旋干，得到化合物III的粗品；
将上述化合物III的粗品加入甲苯中，回流进行环化反应，反应结束后减压旋蒸得到化合物I的粗品；
将上述化合物I的粗品进行减压蒸馏，得到(S)-3-羟基四氢呋喃的纯品。
优选的，化合物II和硼氢化钠的摩尔比范围为：1:0.5-1:2.5；
优选的，化合物II到化合物III的反应液所使用的甲苯或乙酸乙酯的体积比为1:5-1:10，反应温度为0-40℃，反应时间为2-12小时；
优选的，淬灭的浓盐酸摩尔比为1:0.5-1:4，滴加浓盐酸时控制温度范围为0-5℃；
优选的，化合物III的粗品到化合物I的粗品所使用的甲苯体积比为1:5-1:10，反应温度为90-130℃，回流时间为12-36小时；
优选的，化合物I的粗品到化合物I纯品所使用的减压蒸馏条件为8-15mmHg。
有益效果：本发明方法的原材料(s)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯便宜易得，并且在化合物II制备化合物III的步骤中后处理加入浓盐酸进行淬灭后，过滤，减压旋干，通过连续化操作，中间体无需进行分离纯化，加入甲苯，直接进行下一步关环反应，通过减压蒸馏纯化得到最终产品，两步反应总收率可达80.7％。后处理过程中有机溶剂使用少，不产生废水，大大减少污染及降低成本，有利于扩大生产规模。
具体实施方式
为便于对申请的技术方案进行，以下首先在对本申请所涉及到的一些概念进行说明。
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III的合成
将硼氢化钠(51g，1.348mol，1.02e.q.)加入到2.5L的三口瓶中，加入1450mL的乙酸乙酯，开启搅拌，将反应瓶置于15℃的冷浴中冷却至15℃。滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(220g，1.321mol，1.0e.q.)，控制温度在15℃。滴加完毕后在15℃搅拌12小时。气相检测原料消失后，降温至0℃，滴加50mL的甲醇，再滴加85mL的浓盐酸，控制温度在0℃。滴加完毕后在0℃搅拌2小时，过滤，减压旋干，得到黄色油状物(S)-4-氯-1,3-丁二醇(170g，收率100％)。
化合物I的合成
往(S)-4-氯-1,3-丁二醇中加入850mL的甲苯，发生分层，控制反应温度为110℃，回流12小时后，减压旋蒸得到粗品，将粗品在12mmHg条件下进行减压蒸馏，控制蒸馏温度为80℃，得到纯品产物(S)-3-羟基四氢呋喃(96g，纯度：99.5％，收率80.7％，ee：99.5％)。
实施例2
化合物III的合成
将硼氢化钠(25g，0.661mol，0.5e.q.)加入到2.5L的三口瓶中，加入925mL的乙酸乙酯，开启搅拌，将反应瓶置于25℃的水浴中控制温度在25℃。滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(220g，1.321mol，1.0e.q.)，控制温度在25℃。滴加完毕后在25℃搅拌2小时。气相检测原料消失后，降温至0℃，滴加50mL的甲醇，再滴加55mL的浓盐酸，控制温度在0℃。滴加完毕后在0℃搅拌2小时，过滤，减压旋干，得到黄色油状物(S)-4-氯-1,3-丁二醇(152g，收率92.3％)。
化合物I的合成
往(S)-4-氯-1,3-丁二醇中加入690mL的甲苯，发生分层，控制反应温度为130℃，回流12小时后，减压旋蒸得到粗品，将粗品在15mmHg条件下进行减压蒸馏，控制蒸馏温度为80℃，得到纯品产物(S)-3-羟基四氢呋喃(64g，纯度：99.5％，收率53.8％，ee：99.5％)。
实施例3
化合物III的合成
将硼氢化钠(51g，1.348mol，1.02e.q.)加入到2.5L的三口瓶中，加入1450mL的甲苯，开启搅拌，将反应瓶置于15℃的冷浴中冷却至15℃。滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(220g，1.321mol，1.0e.q.)，控制温度在15℃。滴加完毕后在15℃搅拌12小时。气相检测原料消失后，降温至0℃，滴加50mL的甲醇，再滴加85mL的浓盐酸，控制温度在0℃。滴加完毕后在0℃搅拌2小时，过滤，减压旋干，得到黄色油状物(S)-4-氯-1,3-丁二醇(170g，收率100％)。
化合物I的合成
往(S)-4-氯-1,3-丁二醇中加入850mL的甲苯，发生分层，控制反应温度为90℃，回流12小时后，减压旋蒸得到粗品，将粗品在8mmHg条件下进行减压蒸馏，控制蒸馏温度为80℃，得到纯品产物(S)-3-羟基四氢呋喃(94g，纯度：99.5％，收率79.1％，ee：99.5％)。
实施例4
化合物III的合成
将硼氢化钠(125g，3.307mol，2.5e.q.)加入到2.5L的三口瓶中，加入1850mL的乙酸乙酯，开启搅拌，将反应瓶置于15℃的冷浴中冷却至15℃。滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(220g，1.321mol，1.0e.q.)，控制温度在15℃。滴加完毕后在15℃搅拌12小时。气相检测原料消失后，降温至5℃，滴加50mL的甲醇，再滴加440mL的浓盐酸，控制温度在5℃。滴加完毕后在5℃搅拌2小时，过滤，减压旋干，得到浑浊高粘度黄色油状物(S)-4-氯-1,3-丁二醇(208g，含有盐和水，收率>100％)。
化合物I的合成
往(S)-4-氯-1,3-丁二醇中加入1380mL的甲苯，发生分层，控制反应温度为90℃，回流36小时后，减压旋蒸得到粗品，将粗品在8mmHg条件下进行减压蒸馏，控制蒸馏温度为80℃，得到纯品产物(S)-3-羟基四氢呋喃(93g，纯度：99.0％，收率77.9％，ee：99.5％)。
实施例5
化合物III的合成
将硼氢化钠(85g，2.251mol，1.7e.q.)加入到2.5L的三口瓶中，加入1650mL的乙酸乙酯，开启搅拌，将反应瓶置于40℃的水浴中控制温度在40℃。滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(220g，1.321mol，1.0e.q.)，控制温度在40℃。滴加完毕后在40℃搅拌8小时。气相检测原料消失后，降温至5℃，滴加50mL的甲醇，再滴加286mL的浓盐酸，控制温度在5℃。滴加完毕后在5℃搅拌2小时，过滤，减压旋干，得到黄色油状物(S)-4-氯-1,3-丁二醇(137g，收率83.2％)。
化合物I的合成
往(S)-4-氯-1,3-丁二醇中加入850mL的甲苯，发生分层，控制反应温度为110℃，回流36小时后，减压旋蒸得到粗品，将粗品在12mmHg条件下进行减压蒸馏，控制蒸馏温度为80℃，得到纯品产物(S)-3-羟基四氢呋喃(58g，纯度：99.0％，收率48.6％，EE：99.5％)。
实施例6
化合物III的合成
将硼氢化钠(85g，2.251mol，1.7e.q.)加入到2.5L的三口瓶中，加入1650mL的甲苯，开启搅拌，将反应瓶置于0℃的冷浴中冷却至0℃。滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(220g，1.321mol，1.0e.q.)，控制温度在0℃。滴加完毕后在0℃搅拌12小时。气相检测原料消失后，控制温度在0℃，滴加50mL的甲醇，再滴加286mL的浓盐酸，控制温度在0℃。滴加完毕后在0℃搅拌2小时，过滤，减压旋干，得到黄色油状物(S)-4-氯-1,3-丁二醇(183g，含有盐和水，收率>100％)。
化合物I的合成
往(S)-4-氯-1,3-丁二醇中加入850mL的甲苯，发生分层，控制反应温度为110℃，回流36小时后，减压旋蒸得到粗品，将粗品在12mmHg条件下进行减压蒸馏，控制蒸馏温度为80℃，得到纯品产物(S)-3-羟基四氢呋喃(59g，纯度：99.5％，收率60.1％，ee：99.5％)。
对比例7
化合物III的合成
将硼氢化钠(51g，1.348mol，1.02e.q.)加入到2.5L的三口瓶中，加入400mL的四氢呋喃，开启搅拌，将反应瓶置于15℃的冷浴中冷却至15℃。滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(220g，1.321mol，1.0e.q.)，控制温度在15℃。滴加完毕后在15℃搅拌12小时。气相检测原料消失后，降温至0℃，滴加50mL的甲醇，再滴加122mL的浓盐酸，控制温度在0℃。滴加完毕后在0℃搅拌2小时，过滤，减压旋干，得到浑浊高粘度黄色油状物(S)-4-氯-1,3-丁二醇(201g，含有盐和水，收率>100％)。
化合物I的合成
往(S)-4-氯-1,3-丁二醇中加入850mL的甲苯，发生分层，回流12小时后气相未检测到产物的生成。
对比例8
化合物III的合成
将硼氢化钠(51g，1.348mol，1.02e.q.)加入到2.5L的三口瓶中，加入400mL的四氢呋喃，开启搅拌，将反应瓶置于15℃的冷浴中冷却至15℃。滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(220g，1.321mol，1.0e.q.)，控制温度在15℃。滴加完毕后在15℃搅拌12小时。气相检测原料消失后，降温至0℃，滴加50mL的甲醇，再滴加84mL的浓盐酸，控制温度在0℃。滴加完毕后在0℃搅拌2小时，过滤，减压旋干，得到浑浊高粘度黄色油状物(S)-4-氯-1,3-丁二醇(185g含有盐和水，收率>100％)。
化合物I的合成
往(S)-4-氯-1,3-丁二醇中加入850mL的甲苯，发生分层，回流12小时后气相未检测到产物的生成。
对比例7和对比例8的实验结果体现了本发明第一步反应中采用甲苯或者乙酸乙酯在连续反应中有很好的效果，而采用四氢呋喃作为溶剂得不到终产物化合物I。
Claims (7)
1.一种合成式I化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)以化合物II作为原料，在甲苯或乙酸乙酯中，与硼氢化钠发生还原反应，得到化合物III的反应液；
(b)将上述化合物III的反应液加入甲醇，滴加浓盐酸进行淬灭，过滤，减压旋干，得到化合物III的粗品；
(c)将上述化合物III的粗品加入甲苯中，回流进行环化反应，反应结束后减压旋蒸得到化合物I的粗品；
(d)将上述化合物I的粗品进行减压蒸馏，得到(S)-3-羟基四氢呋喃的纯品
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物II到化合物III的步骤(a)中所述的化合物II和硼氢化钠的摩尔比范围为：1:0.5-1:2.5；化合物II与甲苯或乙酸乙酯的体积比为1:5-1:10。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物II到化合物III的步骤(a)中反应温度为0-40℃，反应时间为2-12小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物III的反应液到化合物III的粗品的步骤(b)所述的浓盐酸摩尔比为1:0.5-1:4，滴加浓盐酸时控制温度范围为0-5℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物III的粗品到化合物I的粗品的步骤(c)中化合物III的粗品与甲苯的体积比为1:5-1:10。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物III的粗品到化合物I的粗品的步骤(c)所述的反应温度为90-130℃，回流时间为12-36小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物I的粗品到化合物I纯品产物的步骤(d)所述的减压蒸馏条件为8-15mmHg。
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