CN118290435B - 一种光学纯度的光甘草定的合成方法 - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract
本发明公开了一种光学纯度的光甘草定的合成方法，以2,2‑二甲基‑2H‑色烯‑5‑醇和廉价的左旋环氧氯丙烷为原料经过取代和环化得到苯并二氢吡喃结构，随后依次经过磺酰化、芳基取代以及脱除保护基制得光甘草定。本发明通过使用廉价的左旋环氧氯丙烷引入手性中心经过五步反应得到具有光学纯度的光甘草定，路线简短，原料易得，成本低，反应条件温和，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种光学纯度的光甘草定的合成方法。
背景技术
光果甘草为多年生草本植物，具有镇咳祛痰、清热解毒、补脾和胃、调和诸药等功效。
光甘草定是分离于光果甘草中的一种黄酮类化合物，具有美白、抗菌、抗敏、抗癌、抗氧化、抗痉挛、消炎、保肝、清除自由基以及降血脂和降血压的作用，逐渐在国际美妆、医药保健等领域引发高度关注。光甘草定在光果甘草中含量较低，仅有约0.1％～0.3％，同时光果甘草中还含有其他与光甘草定结构性质相似的化合物，因此高纯度的光甘草定分离十分困难，限制了它的广泛应用。
通过化学合成方法来快速获得光甘草定是解决光甘草定来源问题的有效途径之一。然而目前现有技术中光甘草定的合成方法主要为非手性合成，所得的光甘草定为消旋体，与从天然植物中分离提取的R-构型光甘草定活性不同，因此缺乏应用价值。而现有技术中光学纯度的光甘草定的不对称合成方法较少，主要有以下四种：
CN 108440553B公开了一种利用金属钌催化异黄酮中间体制备光学纯度的光甘草定的方法，所用原料为保护基保护的异黄酮，原料不易得，所用钌催化剂价格昂贵，并且使用对甲基异丙基苯等有毒易燃易爆原料，不适于工业化生产。
CN 111362961B公开了一种以7-羟基色满-4-酮为起始原料，经过7步反应制备R-构型光甘草定的方法，该方法虽然可以制备光学纯度的光甘草定，但起始原料价格昂贵(>20万元/公斤)，同时使用价格昂贵的钯碳催化剂，反应步骤较长，不适于工业化生产。
CN 113651832B公开了一种使用脂肪酶构建手性碳制备光学纯度的光甘草定的方法，该方法虽然使用的原料廉价易得，但整体合成路线较长，需要9步反应，不适于工业化生产。
CN 116284031A公开了一种先合成光甘草定消旋体，然后通过卤代、成烯，最后手性还原得到光学纯度的光甘草定的方法，整体合成路线较长，成本高，不适于工业化生产。
综上所述，如何利用廉价的原料通过简洁的路线高效率的制备光学纯度的光甘草定仍是目前急需解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺步骤减短高效，生产成本低，能够高收率获得高纯度产物，适合大规模生产的光甘草定的不对称合成方法。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案如下：
本发明提供一种光学纯度的光甘草定的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）以2,2-二甲基-2H-色烯-5-醇和左旋环氧氯丙烷为原料，在碱性条件下反应得到下式化合物I
；
（2）化合物I在酸性加热条件下进行环化反应，得到下式化合物II
；
（3）在低温条件下，向化合物II的有机溶液中加入吡啶-2-磺酰氟和双(三甲基硅基)氨基钠，搅拌条件下反应得到磺酰化物III
；
（4）在低温条件下，向化合物III的有机溶液中加入金属催化剂和芳基格氏试剂，搅拌条件下反应得到偶联化合物IV
，其中R为保护基；
（5）化合物IV在酸性条件或碱性条件下脱除保护基得到光学纯度的光甘草定。
优选地，步骤（1）中，所使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种或两种的混合物；
2,2-二甲基-2H-色烯-5-醇和碱的摩尔比为1：1.0-2.0，更优选1：1.1-1.3。
优选地，步骤（2）中，所使用的酸选自三氯化金、三氟甲磺酸银、氯化铁、溴化铁、三氟化硼乙醚、二氯二茂钛、对甲苯磺酸、四氯化锡中的任意一种或者两种的混合物，更优选三氯化金和三氟甲磺酸银的混合物。
优选地，步骤（2）中，反应温度为70℃至100℃，更优选70℃至83℃，进一步优选83℃。
优选地，步骤（3）中，反应温度为-40℃至-80℃，更优选-60℃至-80℃，进一步优选-78℃。
优选地，步骤（4）中，所述的金属催化剂为三氟甲烷磺酸铜、二甲醇铜、醋酸铜、乙酰丙酮酸铜、碘化亚铜中的任意一种；更优选三氟甲烷磺酸铜。
优选地，步骤（4）中，所述的芳基格氏试剂选自2,4-二取代苯基溴化镁、2,4-二取代苯基氯化镁、2,4-二取代苯基碘化镁，更优选2,4-二甲氧基苯基溴化镁。
优选地，步骤（4）中，反应温度为-40至0℃，更优选-20℃。
优选地，步骤（4）中，R为甲基、甲氧亚甲基、苄基中的一种，步骤（5）中化合物IV在酸性条件下脱除保护基，所使用的酸选自三溴化硼、氢溴酸、乙酸中的任意一种或者两种的混合物，更优选三溴化硼；
或者步骤（4）中，R为三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基中的一种，步骤（5）中化合物IV在碱性条件下脱除保护基，所使用的碱选自氢氧化锂、碳酸钾、四丁基氟化铵中的任意一种，更优选四丁基氟化铵。
本发明的五步反应过程如下：
与现有技术中的合成方法相比，本发明的有益效果主要体现在：（1）以左旋环氧氯丙烷为原料，手性纯度高，价格低廉，可极大降低生产成本；（2）使用成本低廉的铜催化剂，催化偶联反应将原料中的手性带入到产品中，催化效率高，可得到高光学纯度的光甘草定；（3）路线仅通过5步反应即可高收率的实现光甘草定的不对称合成，反应条件温和，所得光甘草定光学纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的原理和特征进行进一步阐述，但本发明的保护范围不限于以下所述内容。
实施例1
（1）中间体I的合成
在装有温度计、搅拌器的250mL三颈瓶中，搅拌下依次加入100mL乙醇、2,2-二甲基-2H-色烯-5-醇30g（170mmol）、氢氧化钠8.2g（205mmol），室温搅拌20分钟，缓慢向料液中滴加左旋环氧氯丙烷18.9g（203mmol），滴加完毕室温反应9h，加入50mL水，使用3N盐酸调节pH=7，60℃减压浓缩，浓缩后的料液用80mL乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，40℃减压浓缩得到38.8g无色油状物，摩尔收率98%。
（2）中间体II的合成
在装有温度计、冷凝管、搅拌器的500mL三颈瓶中，搅拌下依次加入260mL干燥的二氯乙烷、三氯化金1g（3mmol）、三氟甲磺酸银2.5g（10mmol）和30g中间体I（129mmol），升温至70℃，在此温度下搅拌反应48h，加入100mL水，分液，水相使用50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，40℃减压浓缩至固体，加入50mL石油醚搅拌15分钟，过滤，滤饼50℃真空干燥箱干燥，得到25.8g类白色固体，摩尔收率86%。
（3）中间体III的合成
在装有温度计、搅拌器的500mL三颈瓶中，搅拌下依次加入120mL四氢呋喃、60mLN,N-二甲基甲酰胺和15g中间体II（65mmol），降温至-78℃，滴加84mL的1.0 M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液（84mmol），滴加完毕搅拌15分钟，向料液中滴加吡啶-2-磺酰氟（14.6g，90mmol）溶解在60mL四氢呋喃和30mLN,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，保持-78℃反应30分钟，将料液倒入300mL饱和氯化铵溶液中，40℃减压浓缩，浓缩后的料液用150mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、抽滤、40℃减压浓缩得到粗产品。
在装有温度计、冷凝管、搅拌器的500mL三颈瓶中，搅拌下依次加入50mL乙酸乙酯、中间体III粗产品，升温至80℃，搅拌30分钟，加入100mL石油醚，降温至室温，过滤，滤饼50℃真空干燥箱干燥，得到20.8g白色固体，摩尔收率86%。
（4）中间体IV的合成
在装有温度计、搅拌器的500mL三颈瓶中，搅拌下依次加入200mL无水四氢呋喃、10g中间体III（27mmol）和二甲醇铜0.4g（3mmol），降温至-20℃，随后向料液中加入1M的2,4-二甲氧基苯基溴化镁的四氢呋喃溶液（49mL，49mmol），保持-20℃反应20分钟，将料液倒入100mL饱和氯化铵溶液，50℃减压浓缩，浓缩后的料液用100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、抽滤、40℃减压浓缩得到7.8g白色固体，摩尔收率82%。
（5）光甘草定的合成
在装有温度计、搅拌器的100mL三颈瓶中，搅拌下依次加入25mL二氯甲烷、5g中间体IV（14mmol），降温至-78℃，随后向料液中缓慢滴加8.8g三溴化硼（35mmol），保持-78℃反应1h，升温至0℃，在剧烈搅拌下加入冰水，分液，水相使用10mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，30℃减压浓缩得到粗产品。
在装有温度计、冷凝管、搅拌器的100mL三颈瓶中，搅拌下依次加入20mL甲苯和光甘草定粗产品，升温至回流，搅拌30分钟，加入20mL石油醚，降温至室温，过滤，滤饼50℃真空干燥箱干燥，得到4.3g白色固体，99%ee，摩尔收率95%。
实施例2
（1）中间体I的合成
在装有温度计、搅拌器的250mL三颈瓶中，搅拌下依次加入100mL乙醇、2,2-二甲基-2H-色烯-5-醇30g（170mmol）、氢氧化钾11.5g（205mmol），室温搅拌20分钟，缓慢向料液中滴加左旋环氧氯丙烷18.9g（203mmol），滴加完毕室温反应9h，加入50mL水，使用3N盐酸调节pH=7，60℃减压浓缩，浓缩后的料液用80mL乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，40℃减压浓缩得到39.1g无色油状物，摩尔收率99%。
（2）中间体II的合成
在装有温度计、冷凝管、搅拌器的500mL三颈瓶中，搅拌下依次加入260mL干燥的二氯乙烷、三溴化铁0.9g（3mmol）、三氟甲磺酸银2.5g（10mmol）和30g中间体I（129mmol），升温至回流状态，在此条件下搅拌反应48h，加入100mL水，分液，水相使用50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，40℃减压浓缩至固体，加入50mL石油醚搅拌15分钟，过滤，滤饼50℃真空干燥箱干燥，得到24.9g类白色固体，摩尔收率83%。
（3）中间体III的合成
在装有温度计、搅拌器的500mL三颈瓶中，搅拌下依次加入120mL四氢呋喃、60mLN,N-二甲基甲酰胺和15g中间体II（65mmol），降温至-60℃，滴加84mL的1.0 M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液（84mmol），滴加完毕搅拌15分钟，向料液中滴加吡啶-2-磺酰氟（14.6g，90mmol）溶解在60mL四氢呋喃和30mLN,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，保持-60℃反应30分钟，将料液倒入300mL饱和氯化铵溶液中，40℃减压浓缩，浓缩后的料液用150mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、抽滤、40℃减压浓缩得到粗产品。
在装有温度计、冷凝管、搅拌器的500mL三颈瓶中，搅拌下依次加入50mL乙酸乙酯、中间体III粗产品，升温至80℃，搅拌30分钟，加入100mL石油醚，降温至室温，过滤，滤饼50℃真空干燥箱干燥，得到19.7g白色固体，摩尔收率81%。
（4）中间体IV的合成
在装有温度计、搅拌器的500mL三颈瓶中，搅拌下依次加入200mL无水四氢呋喃、10g中间体III（27mmol）和三氟甲烷磺酸铜1g（3mmol），降温至-20℃，随后向料液中加入1M的2,4-二甲氧基苯基溴化镁的四氢呋喃溶液（49mL，49mmol），保持-20℃反应20分钟，将料液倒入100mL饱和氯化铵溶液，50℃减压浓缩，浓缩后的料液用100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、抽滤、40℃减压浓缩得到8.2g白色固体，摩尔收率86%。
（5）光甘草定的合成
在装有温度计、冷凝管、搅拌器的250mL三颈瓶中，搅拌下依次加入65mL乙酸、5g中间体IV（14mmol），随后向料液中缓慢滴加48%的氢溴酸水溶液47g（35mmol），升温至回流状态，在此条件下搅拌反应96h，冷却至室温，将料液缓慢倒入400mL冷水中，搅拌2h，过滤，滤饼50℃真空干燥箱干燥得到粗产品。
在装有温度计、冷凝管、搅拌器的100mL三颈瓶中，搅拌下依次加入20mL甲苯和光甘草定粗产品，升温至回流，搅拌30分钟，加入20mL石油醚，降温至室温，过滤，滤饼50℃真空干燥箱干燥，得到4.1g白色固体，99%ee，摩尔收率90%。
实施例3
（1）中间体I的合成
在装有温度计、搅拌器的250mL三颈瓶中，搅拌下依次加入100mL乙醇、2,2-二甲基-2H-色烯-5-醇30g（170mmol）、碳酸钾35.2g（255mmol），室温搅拌20分钟，缓慢向料液中滴加左旋环氧氯丙烷18.9g（203mmol），滴加完毕室温反应9h，加入50mL水，使用3N盐酸调节pH=7，60℃减压浓缩，浓缩后的料液用80mL乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，40℃减压浓缩得到38.1g无色油状物，摩尔收率97%。
（2）中间体II的合成
在装有温度计、冷凝管、搅拌器的500mL三颈瓶中，搅拌下依次加入260mL干燥的二氯乙烷、三氯化金1g（3mmol）、三氟甲磺酸银2.5g（10mmol）和30g中间体I（129mmol），升温至回流状态，在此条件下搅拌反应48h，加入100mL水，分液，水相使用50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，40℃减压浓缩至固体，加入50mL石油醚搅拌15分钟，过滤，滤饼50℃真空干燥箱干燥，得到26.7g类白色固体，摩尔收率89%。
（3）中间体III的合成
在装有温度计、搅拌器的500mL三颈瓶中，搅拌下依次加入120mL四氢呋喃、60mLN,N-二甲基甲酰胺和15g中间体II（65mmol），降温至-45℃，滴加84mL的1.0 M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液（84mmol），滴加完毕搅拌15分钟，向料液中滴加吡啶-2-磺酰氟（14.6g，90mmol）溶解在60mL四氢呋喃和30mLN,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，保持-45℃反应30分钟，将料液倒入300mL饱和氯化铵溶液中，40℃减压浓缩，浓缩后的料液用150mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、抽滤、40℃减压浓缩得到粗产品。
在装有温度计、冷凝管、搅拌器的500mL三颈瓶中，搅拌下依次加入50mL乙酸乙酯、中间体III粗产品，升温至80℃，搅拌30分钟，加入100mL石油醚，降温至室温，过滤，滤饼50℃真空干燥箱干燥，得到18.7g白色固体，摩尔收率77%。
（4）中间体IV的合成
在装有温度计、搅拌器的500mL三颈瓶中，搅拌下依次加入200mL无水四氢呋喃、10g中间体III（27mmol）和醋酸铜0.6g（3mmol），降温至0℃，随后向料液中加入1M的2,4-二甲氧基苯基氯化镁的四氢呋喃溶液（49mL，49mmol），保持0℃反应20分钟，加入100mL饱和氯化铵溶液，50℃减压浓缩，浓缩后的料液用100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、抽滤、40℃减压浓缩得到7.5g白色固体，摩尔收率79%。
（5）光甘草定的合成
在装有温度计、搅拌器的100mL三颈瓶中，搅拌下依次加入25mL二氯甲烷、5g中间体IV（14mmol），降温至-78℃，随后向料液中缓慢滴加8.8g三溴化硼（35mmol），保持-78℃反应1h，升温至0℃，在剧烈搅拌下加入冰水，分液，水相使用10mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，30℃减压浓缩得到粗产品。
在装有温度计、冷凝管、搅拌器的100mL三颈瓶中，搅拌下依次加入20mL甲苯和光甘草定粗产品，升温至回流，搅拌30分钟，加入20mL石油醚，降温至室温，过滤，滤饼50℃真空干燥箱干燥，得到4.3g白色固体，98%ee，摩尔收率95%。
上述实施例中每步骤对应的摩尔收率=生成物的实际生成的物质的量/生成物的理论生成的物质的量*100%。
Claims (13)
1.一种光学纯度的光甘草定的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以2,2-二甲基-2H-色烯-5-醇和左旋环氧氯丙烷为原料，在碱性条件下反应得到下式化合物I
所使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾；
(2)化合物I在酸性加热条件下进行环化反应，得到下式化合物II
所使用的酸为三氯化金和三氟甲磺酸银的混合物、三溴化铁和三氟甲磺酸银的混合物，反应温度为70℃至100℃；
(3)在低温条件下，向化合物II的有机溶液中加入吡啶-2-磺酰氟和双(三甲基硅基)氨基钠，搅拌条件下反应得到磺酰化物III
其中反应温度为-40℃至-80℃；
(4)在低温条件下，向化合物III的有机溶液中加入金属催化剂和芳基格氏试剂，搅拌条件下反应得到偶联化合物IV
其中所述的金属催化剂为三氟甲烷磺酸铜、二甲醇铜、醋酸铜、乙酰丙酮酸铜中的任意一种，芳基格氏试剂选自2,4-二甲氧基苯基溴化镁、2,4-二甲氧基苯基氯化镁中的任意一种，反应温度为-40至0℃，R为甲基；
(5)化合物IV在酸性条件下脱除保护基得到光学纯度的光甘草定
其中所使用的酸选自三溴化硼、盐酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸中的任意一种或者两种的混合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，2,2-二甲基-2H-色烯-5-醇和碱的摩尔比为1：1.0-2.0。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，2,2-二甲基-2H-色烯-5-醇和碱的摩尔比为1：1.1-1.3。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为70℃至83℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为83℃
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为-60℃至-80℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为-78℃。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的金属催化剂为三氟甲烷磺酸铜、二甲醇铜、醋酸铜。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的金属催化剂为三氟甲烷磺酸铜。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的芳基格氏试剂为2,4-二甲氧基苯基溴化镁。
11.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤(4)中，反应温度为-20℃。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所使用的酸选自三溴化硼、盐酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸。
13.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所使用的酸为三溴化硼。
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| GR01 | Patent grant | ||
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