CN102532130A

CN102532130A - 抗菌消炎药黄藤素的全化学合成方法

Info

Publication number: CN102532130A
Application number: CN2011104424589A
Authority: CN
Inventors: 卢汝梅; 霍丽妮; 陆桂枝; 阎莉; 韦建华; 朱小勇
Original assignee: Guangxi University of Chinese Medicine
Current assignee: Guangxi University of Chinese Medicine
Priority date: 2011-12-27
Filing date: 2011-12-27
Publication date: 2012-07-04

Abstract

本发明公开了一种抗菌消炎药黄藤素的全化学合成新方法。该方法以3，4-二甲氧基苯乙胺和2，3-二甲氧基苯甲醛为起始原料，通过三步化学反应如加热缩合、硼氢化钠还原以及发生环合反应得到目标产物。本发明全化学合成黄藤素具有反应步骤简单、反应条件温和、成本低、产率高等优点，适合工业化生产。

Description

抗菌消炎药黄藤素的全化学合成方法

技术领域

本发明涉及抗菌消炎药黄藤素的一种全化学合成方法。

背景技术

黄藤素是从防己科植物黄藤Fibrurea recisa Pierre中的根和茎中分离得到的一种季铵型生物碱，能提高机体免疫力，具有清热解毒、消炎抑菌等作用，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、白色念珠菌及其耐药菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、新生隐球菌等病原菌及耐药菌有广谱抗菌作用。目前黄藤素在临床上已经广泛应用于各种类型感染和妇科疾病等，均具有良好的疗效，已被制成多种类型制剂投放市场，市场需求量较大。但是黄藤自然林由于分布地区狭小，资源面临枯竭，而人工培育林的尚未大面积推广，且生长周期长，不能满足市场的需要，因此，人们将目光转向黄藤素的新来源——人工合成黄藤素的方法。

蓝桂华等人(CN 1687064A[P]，2005，4，18)报道了一条以愈创木酚为原料，与硫酸二甲酯发生甲基化反应得到邻二甲氧基苯，再通过氯甲基化和氰化反应得到的3，4-二甲氧基苯乙腈，经加氢胺化得到3，4-二甲氧基苯乙胺，再与2，3-二甲氧基苯甲醛加热缩合、氢化还原以及硫酸酸化得到N-(2，3-二甲氧基苄基)-β-(3，4-二甲氧基苯基)-乙胺硫酸盐，在冰醋酸、无水硫酸铜、氯化钠催化下与乙二醛缩合环化以及用盐酸酸化得到氯化巴马丁，最终氢化还原得到黄藤素。该方法共有10个步骤，条件苛刻，设备要求较高，操作较繁琐，产率较低，总收率约为20％，不适用于工业化大生产。

发明内容

本发明的目的是改进黄藤素合成的工艺路线，通过改变起始原料，缩短反应步骤，改善优化反应条件，提高了目标产物的收率，降低成本，得到一条适合于工业化生产的黄藤素合成路线。本发明的黄藤素的全化学合成方法仅需要三步即可完成，原料廉价易得，且反应条件温和，操作更简便，前两步不经纯化可直接进行下一步反应，每步收率均达90％以上，三步总收率为85.7％。

本发明研究的合成路线如下：

本发明是通过如下技术方案实现的：

第一步：以3，4-二甲氧基苯乙胺(1)和2，3-二甲氧基苯甲醛(2)为起始原料，加热缩合生成N-(3，4-二甲氧基乙苯基)-C-(2，3-二甲氧基苯基)亚胺(3)；

第二步：将化合物3用甲醇溶解，搅拌下分批加入硼氢化钠，经还原反应得到N-(2，3-二甲氧基苄基)-(3，4-二甲氧基)苯乙胺(4)，用浓盐酸调节pH值，备用；

第三步：将已调节pH值的化合物4、乙二醛和浓盐酸在催化剂甲酸和硫酸铜的作用下，在沸水浴中反应，经催化环合及酸化成盐可获得目标产物黄藤素5。

根据权利要求1所述的黄藤素的合成方法，其特征在于所述步骤一的反应条件为：原料化合物1的摩尔数为化合物2的0.5～3倍，在80～120℃下反应1～4小时，反应完毕后不经处理可得化合物3。

根据权利要求1所述的黄藤素的合成方法，其特征在于所述步骤二中分批加入还原剂硼氢化钠的摩尔数为化合物3的1～4倍，反应时间为0.5-2小时。

根据权利要求1所述的黄藤素的合成方法，其特征在于所述步骤三中所加入的催化剂(甲酸/硫酸铜)的摩尔比为5∶1-20∶1；反应1～3.5小时后，将反应液冷却静置过夜，析出晶体抽滤即可得到黄藤素5。

具体反应步骤如下：

(1)N-(3，4-二甲氧基乙苯基)-C-(2，3-二甲氧基苯基)亚胺3的合成

向反应瓶中加入3，4-二甲氧基苯乙胺和2，3-二甲氧基苯甲醛，搅拌下升温至80～120℃反应1～4小时，产物不经纯化，得到黏稠红棕色液体(3)，收率91.8％。

(2)N-(2，3-二甲氧基苄基)-(3，4-二甲氧基)苯乙胺4的合成

待3冷却至室温后，加入甲醇溶解，室温搅拌下分次加入硼氢化钠，加料后继续回流反应0.5～2小时，回收甲醇，残留物加水溶解，用乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，过滤后回收溶剂，得黄色黏稠液体4，收率95.0％，所得产物用浓盐酸调节pH值，备用。

(3)目标产物黄藤素5的合成

在60-65℃条件下，在反应瓶中分别加入已调节PH值的化合物4、乙二醛和催化剂甲酸和硫酸铜，然后在沸水浴反应1～3.5小时。在反应过程中分批加入浓盐酸，反应液静置过夜，析出大量黄色长针状结晶，抽滤，得黄藤素。产率为98.6％。m.p.197～198℃。

结构参数：¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)：¹H-NMR δ：3.85，3.95，4.08，4.12(3H×4，s)；3.32(2H，t)，4.98(2H，t)；7.00，7.70，9.10，9.90(1H×4，s)；8.04，8.18(1H×2，d，J＝7.5Hz)；¹³C-NMRδ：55.88，56.38，62.40，57.60(4×OCH₃)，26.49，56.76(2×CH₂)，109.5，111.9，119.4，120.4，121.8，123.9，127.4，129.1，133.7，138.2，144.2，145.8，149.3，150.7，152.1。符合黄藤素的结构特征。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述。

实施例1：

(1)N-(3，4-二甲氧基乙苯基)-C-(2，3-二甲氧基苯基)亚胺3的合成

向反应瓶中加入3，4-二甲氧基苯乙胺和2，3-二甲氧基苯甲醛，搅拌下升温至120℃反应4小时，产物不经纯化，得到3.01g粘稠红棕色液体(3)。

(2)N-(2，3-二甲氧基苄基)-(3，4-二甲氧基)苯乙胺4的合成

待3冷却至室温后，加入甲醇溶解，室温搅拌下分次加入硼氢化钠，加料后继续回流2小时，回收甲醇，残留物加水溶解，用乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥，过滤后回收溶剂，得2.88g黄色粘稠液体4，所得产物用浓盐酸调节pH值，备用。

目标产物黄藤素5的合成

在60-65℃条件下，在反应瓶中分别加入已调节PH值的化合物4、乙二醛2.5ml和催化剂甲酸和硫酸铜(5∶1)，然后在沸水浴反应3小时。在反应过程中分批加入浓盐酸1.2ml，反应液静置过夜，析出大量黄色长针状结晶，抽滤，得黄藤素3.02g。m.p.197～198℃。产物用核磁共振检测，¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)：¹H-NMR δ：3.85，3.95，4.08，4.12(3H×4，s)；3.32(2H，t)，4.98(2H，t)；7.00，7.70，9.10，9.90(1H×4，s)；8.04，8.18(1H×2，d，J＝7.5Hz)；¹³C-NMRδ：55.88，56.38，62.40，57.60(4×OCH₃)，26.49，56.76(2×CH₂)，109.5，111.9，119.4，120.4，121.8，123.9，127.4，129.1，133.7，138.2，144.2，145.8，149.3，150.7，152.1。即为黄藤素。

Claims

1.一种抗菌消炎药黄藤素的全化学合成新方法，其特征在于含有以下步骤：

第二步：将化合物3用甲醇溶解，搅拌下分批加入硼氢化钠，经还原反应得到N-(2，3-二甲氧基苄基)-(3，4-二甲氧基)苯乙胺(4)，用浓盐酸调PH，备用；

具体合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的抗菌消炎药黄藤素的合成方法，其特征在于所述步骤一的反应条件为：原料化合物1的摩尔数为化合物2的0.5～3倍，在80～120℃下反应1～4小时，反应完毕后不经处理可得化合物3。

3.根据权利要求1所述的抗菌消炎药黄藤素的合成方法，其特征在于所述步骤二中分批加入还原剂硼氢化钠的摩尔数为化合物3的1～4倍，反应时间为0.5-2小时。

4.根据权利要求1所述的抗菌消炎药黄藤素的合成方法，其特征在于所述步骤三中所加入的催化剂(甲酸/硫酸铜)的摩尔比为5∶1-20∶1；反应1～3.5小时后，将反应液冷却静置过夜，析出晶体抽滤即可得到黄藤素5。