CN108484593A - 一种黄藤素的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明以邻香草醛(11)为起始原料，经酰化反应生成2‑乙酰氧基‑3‑甲氧基苯甲醛(12)，经溴代、水解反应生成2‑羟基‑6‑溴‑3‑甲氧基苯甲醛(13)，经甲基化反应生成6‑溴‑2,3‑二甲氧基苯甲醛(14)，经缩合反应生成2‑(6‑溴‑2,3‑二甲氧基苯基)‑1,3‑二氧戊环(15)；再以3,4‑二甲氧基苯乙酸(21)为原料，经还原反应生成3,4‑二甲氧基苯乙醇(22)，经酰化反应生成3,4‑二甲氧基新戊酸苯乙酯(23)，经酰化反应生成2‑乙氧基‑3,4‑二甲氧基新戊酸苯乙酯(24)，中间体(15)和(24)经偶联、环化两步反应制备目标产物黄藤素。

Description

一种黄藤素的合成方法

技术领域

本发明属于药物领域，特别涉及一种黄藤素的合成方法。

背景技术

黄藤素作为一种天然产物，具有广泛的药理活性，并且其制剂在临床上得到广泛应用，对于剂型的研究引起国内外的重视。黄藤素从黄藤植被中提取得到，随着人们对黄藤的大肆砍伐，其资源日益匮乏。所以，黄藤素的化学合成方法，显得非常重要，也是取代提取制备方法的一种有效途径。现有技术的常见产品结构如下：

现有的黄藤素的合成方法，存在起始原料价格贵，使用了剧毒试剂，产生重金属污染，损坏环境，收率相对不高等缺点。

发明内容

本发明针对现有合成方法起始原料价格昂贵，产品收率相对较低，后处理繁琐，使用剧毒试剂，容易产生重金属污染，破坏环境等问题。以价格相对低廉的起始原料进行反应，经过简单的后处理操作，得到收率较高的目标产物。

本发明以邻香草醛(11)为起始原料，经酰化反应生成2-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛(12)，经溴代、水解反应生成2-羟基-6-溴-3-甲氧基苯甲醛(13)，经甲基化反应生成6-溴-2,3-二甲氧基苯甲醛(14)，经缩合反应生成2-(6-溴-2,3-二甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环(15)。再以3,4-二甲氧基苯乙酸(21)为原料，经还原反应生成3,4-二甲氧基苯乙醇(22)，经酰化反应生成3,4-二甲氧基新戊酸苯乙酯(23)，经酰化反应生成2-乙氧基-3，4-二甲氧基新戊酸苯乙酯(24)，最后中间体(15)和(24)经偶联、环化两步反应制备目标产物黄藤素。

本发明合成路线如下所示：

本发明具体合成方法步骤如下：

(1)化合物(12)的合成

取一个100mL的圆底烧瓶，将邻香草醛(11)溶于二氯甲烷中，待溶解后加入碳酸钾，再滴加乙酸酐。加入完毕后，将反应瓶口密封，室温反应，TLC监测反应。经TLC检测，原料完全反应完。反应瓶中加入水，淬灭反应。用分液漏斗进行分层，收集下层有机相，水相用二氯甲烷10mL反萃，合并有机相。再用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，滤液经真空减压浓缩，浓缩后得淡黄色油状物，冷却至室温，得淡黄色固体(12)粗品，用甲醇5mL重结晶，烘干后得标题化合物(12)白色固体纯品。

(2)化合物(13)的合成

取一个100mL的干净的圆底烧瓶，加入水，在通风橱内，加入溴素，随后加入溴化钾，搅拌，待搅拌均匀后，小批量加入化合物(12)，进行反应，TLC监测反应。溶液呈红棕色不溶物，继续反应48h后，TLC检测，已基本反应完全。将不溶物沉淀过滤，得红棕色固体，待晾干后，得12粗品，用甲醇重结晶，烘干后得化合物(13)黄色粉末纯品。

其中，化合物(12)需小心慢慢加入，让原料均匀混合在溶液中，形成橙红色不溶物。

(3)化合物(14)的合成

取一个100mL的干燥洁净的圆底烧瓶，精确秤取化合物(13)置于瓶中，量取N,N-二甲基甲酰胺将其溶解，然后加入碳酸钾和碘甲烷室温搅拌后，加热反应，TLC监测反应。经TLC检测，原料完全反应完毕。反应液冷却至室温，碳酸钾经过滤去除掉，滤液倒进200mL水中，此时有淡黄色固体析出。抽滤得到淡黄色固体，，真空干燥后，得标题化合物(14)白色固体。

(4)化合物(15)的合成

取一个干燥洁净的100mL的圆底烧瓶，精确秤取化合物(14)置于瓶中，加入甲苯使其溶解。再加入乙二醇,继续加入对甲苯磺酸一水化合物，原料全部加毕，装上分水器，升温至回流反应。TLC监测反应。TLC监测反应完毕，反应液经真空减压把甲苯除去，剩余物加入水15mL，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。分层得到有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经真空减压除去，得到黄色浓稠油状物，冷却至室温，得到化合物(15)黄色固体粗品，用甲醇洗粗品，得白色固体(15)纯品。

(5)化合物(22)的合成

取一个干燥洁净的100mL的圆底烧瓶，精确秤取硼氢化钠和碘置于瓶中，加入四氢呋喃，置于冰浴条件下，搅拌后，小批量加入化合物(21)。加毕，撤掉冰浴，室温反应。TLC监测反应。经TLC检测，反应完毕。向反应液中加水50mL，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗(10mL×3)。分层得到有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经真空减压除去，得到黄色浓稠油状标题化合物(22)。

(6)化合物(23)的合成

取一个干燥洁净的100mL的圆底烧瓶，精确秤取化合物(22)置于瓶中，加入二氯甲烷使其溶解。置于冰浴条件下，继续加入三乙胺和慢加新戊酰氯。加毕，撤掉冰浴，室温反应。TLC监测反应经TLC检测，原料基本反应完毕。向反应液中加入25mL水，分层后收集有机相，水相用二氯甲烷反萃(10mL×2)。合并有机相后，用饱和食盐水洗(10mL×3)。分层得到有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经真空减压除去，得到黄色油状化合物(23)。

(7)化合物(24)的合成

取一个干燥洁净的100mL的圆底烧瓶，加入乙酸酐，置于冰浴下。精确秤取化合物(23)置于反应瓶中，待化合物(23)溶解后，分批量加入氯化锌。加毕，撤掉冰浴，室温反应，TLC监测反应。经TLC检测，原料基本反应完毕。向反应液中加入60mL冰水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，分层后收集有机相。合并后的有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经真空减压除去，得到黄色油状化合物(24)。

(8)化合物(5)的合成

取一个干燥洁净的100mL的圆底烧瓶，精确称取化合物(15)和化合物(24)置于反应瓶中，加入无水四氢呋喃使其溶解。继续加入碳酸铯，二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)。加毕，加热反应，TLC监测反应。经TLC检测，原料基本反应完毕。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，向滤液中加入40mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。分层后收集有机相。合并后的有机相，用饱和氯化钠洗(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经真空减压除去，得到黄色油状化合物(5)粗品，加入用甲醇洗，最终得纯品(5)。

(9)化合物(1)的合成

取一个干燥洁净的100mL的圆底烧瓶，精确称取化合物(5)和氯化铵置于反应瓶中，加入乙醇和水，将其溶解。然后将温度升高加热反应，TLC监测反应。经TLC检测，原料基本反应完毕。该将反应混合物真空浓缩，将残余物再溶解于水中，再加入20％NaOH水溶液，反应混合溶液搅拌10min，然后用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机相，并且倒入6M HCl水溶液酸化。分层后取出水相，二氯甲烷相用水(10mL×3)反萃。合并水洗液并真空浓缩，固体残渣用乙醇10mL研磨，得到橙黄色固体化合物(1)。

本发明制备方法得到的黄藤素的结构如下：

其中，步骤(1)所述邻香草醛(11)、碳酸钾和乙酸酐的摩尔比为：1:1.5:1.2-1.8，反应时间为:2-4h；

步骤(2)所述溴素、溴化钾和化合物(12)的摩尔比为：1.1-1.4:1.5-2.5:1，反应温度为：20℃，反应时间为24-48h；

步骤(3)所述化合物(13)、碳酸钾和碘甲烷的摩尔比为：1:1.5:1.0-1.6，反应温度为：45℃，反应时间为2-5h，化合物(13)与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5(g/mL)；

步骤(4)所述化合物(14)、乙二醇和对甲苯磺酸一水化合物的摩尔比为：1:1.0-1.6:0.02，反应时间为2-5h；

步骤(5)所述硼氢化钠、碘和化合物(21)的摩尔比为：1.0-2.0:1.0-1.5:1，反应时间为3-6h，化合物(21)与四氢呋喃的质量体积比为1:10(g/mL)：碘与氢氧化钠溶液的质量体积比为1:1(g/mL)；

步骤(6)所述化合物(22)、三乙胺和新戊酰氯的摩尔比为：1:1.5:1.2-1.8，反应时间为2-5h，化合物(22)与二氯甲烷的质量体积比为1:5(g/mL)；

步骤(7)所述化合物(23)和氯化锌的摩尔比为1:1.0-3.0，化合物(23)与乙酸酐的质量体积比为1:5(g/mL),反应时间为2-6h；

步骤(8)所述化合物(15)、化合物(24)、碳酸铯和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)的摩尔比为：1.0-1.2:1:1.5:0.05，反应温度为90℃，反应时间为24-48h。

步骤(9)所述化合物(5)和氯化铵的摩尔比为：1:5-10,反应温度为110℃，反应时间为12-36h。

有益效果

本发明起始原料廉价易得，反应条件温和，后处理简单，不需要柱层析，容易得到产品，而且收率较高。更重要的是使用本发明的合成方法，可以实现黄藤素的稳定放大，可以实现工业化生产，具有重要的意义。

具体实施方式

实施例1

(1)化合物12的合成

取一个100mL圆底烧瓶，将邻香草醛11(1.0g，6.57mmol)溶于5mL二氯甲烷中，待溶解后加入碳酸钾(1.36g，9.86mmol)，再滴加乙酸酐(1.07g，10.51mmol)。加入完毕后，将反应瓶口密封，室温反应，TLC监测反应。反应3小时，经TLC检测，原料完全反应完。反应瓶中加入水10mL，淬灭反应。用分液漏斗进行分层，收集下层有机相，水相用二氯甲烷10mL反萃，合并有机相。用饱和碳酸氢钠溶液5mL洗有机相，再用饱和食盐水洗(10mL×2)。用无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，滤液经真空减压浓缩，浓缩后得淡黄色油状物，冷却至室温，得淡黄色固体12粗品1.26g，用乙醇1mL重结晶，烘干后得标题化合物12白色固体纯品1.21g，收率94.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.14(s,1H),7.48(m,3H),3.88(s,3H),2.41(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ188.8,168.8,151.7,141.5,129.2,126.8,121.3,117.8,56.3,20.5.

(2)化合物13的合成

取一个100mL的干净的圆底烧瓶，加入水10mL，在通风橱内，带着防毒面具，小心地加入溴素(0.99g，6.18mmol)，随后加入溴化钾(1.23g，10.30mmol)，搅拌5min，待搅拌均匀后，小批量加入12(1.0g，5.15mmol)。注意小心慢慢加入12，让原料均匀混合在溶液中，形成橙红色不溶物，20℃反应，TLC监测反应。24h后，溶液呈红棕色不溶物，继续反应。48h后，TLC检测，已基本反应完全。将不溶物沉淀过滤，沉淀物用水洗(10mL×3)。红棕色固体晾干后，得12粗品1.2g，用乙醇1mL重结晶，烘干后得标题化合物13黄色粉末纯品1.11g，收率93.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.29(s,1H),10.30(s,1H),7.11(d,J＝8Hz,1H),6.94(d,J＝12Hz,1H)，3.91(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ198.4,154.5,148.4,123.4,118.2,117.3,116.5,56.4.

(3)化合物14的合成

取一个100mL的干燥洁净的圆底烧瓶，精确秤取13(3.5g，5.15mmol)置于瓶中，量取N,N-二甲基甲酰胺17.5mL将其溶解，然后加入碳酸钾(3.1g，22.73mmol)和碘甲烷(2.6g，18.18mmol)室温搅拌5min后，45℃加热反应，TLC监测反应。2h后，经TLC检测，原料完全反应完毕。反应液冷却至室温，碳酸钾经过滤去除掉，滤液倒进200mL水中，此时有淡黄色固体析出。抽滤得到淡黄色固体，用水洗(200mL×3)，真空干燥后，得标题化合物14类白色固体3.57g，收率96.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.33(s,1H),7.34(d,J＝8Hz,1H),6.96(d,J＝8Hz,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ190.5,152.8,152.1,129.4,128.7,117.5,112.8,62.4,56.2.

(4)化合物15的合成

取一个干燥洁净的100mL的圆底烧瓶，精确秤取14(3.0g，12.24mmol)置于瓶中，加入15mL甲苯使其溶解。再加入乙二醇(1.1g，18.36mmol),继续加入对甲苯磺酸一水化合物(45.7mg，0.24mmol)，原料全部加毕，装上分水器，升温至回流反应。TLC监测反应。回流5h后，TLC监测反应完毕。反应液经真空减压把甲苯除去，剩余物加入水15mL，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗(10mL×3)。分层得到有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经真空减压除去，得到黄色浓稠油状物，冷却至室温，得到标题化合物15黄色固体粗品3.6g，用乙醇12mL重结晶，得白色固体15纯品3.4g，收率97.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(s,1H),4.31-4.25(m,2H),4.08-4.04(m,2H),3.86(s,3H),3.85(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ152.8,150.1,129.4,114.4,113.3,101.7,115.0,65.9,61.6,56.1.

(5)化合物22的合成

取一个干燥洁净的100mL的圆底烧瓶，精确秤取硼氢化钠(0.4g，7.65mmol)和碘(1.3g，5.10mmol)置于瓶中，加入10mL四氢呋喃，置于冰浴条件下，搅拌5min后，小批量加入21(1.0g，5.10mmol)。加毕，撤掉冰浴，室温反应。TLC监测反应。30min后经TLC检测，反应完毕。向反应液中加入5％的氢氧化钠溶液50mL，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗(10mL×3)。分层得到有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经真空减压除去，得到黄色浓稠油状标题化合物(22)0.92g，收率98.9％。

(6)化合物23的合成

取一个干燥洁净的100mL的圆底烧瓶，精确秤取22(2.5g，13.72mmol)置于瓶中，加入25mL二氯甲烷使其溶解。置于冰浴条件下，继续加入三乙胺(2.08g，20.58mmol)和慢加新戊酰氯(2.65g，21.95mmol)。加毕，撤掉冰浴，室温反应。TLC监测反应。6h后经TLC检测，原料基本反应完毕。向反应液中加入25mL水，分层后收集有机相，水相用二氯甲烷反萃(10mL×2)。合并有机相后，用饱和食盐水洗(10mL×3)。分层得到有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经真空减压除去，得到黄色油状标题化合物(23)3.3g，收率89.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.73～6.80(m,3H),6.77(s,1H),4.23(t,J＝8.0,3H),3.85(s,3H),2.86(t,J＝8.0,2H),1.17(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ178.5,148.5,147.6,130.5,129.4,120.9,112.1,111.1,65.1,55.9,55.8,38.7,34.8,27.2.

(7)化合物24的合成

取一个干燥洁净的100mL的圆底烧瓶，加入30mL乙酸酐，置于冰浴下。精确秤取23(6.0g，22.53mmol)置于反应瓶中，待23溶解后，分批量加入氯化锌(7.7g，56.33mmol)。加毕，撤掉冰浴，室温反应，TLC监测反应。5h后经TLC检测，原料基本反应完毕。向反应液中加入60mL冰水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，分层后收集有机相。合并后的机相，在冰浴条件下用饱和碳酸氢钠洗(50mL×3)。洗毕，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经真空减压除去，得到黄色油状标题化合物(24)6.0g，收率87.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(s,1H),6.77(s,1H),4.32(t,J＝6.7Hz，2H),3.94(s,6H),3.25(t,J＝6.7Hz,2H),2.60(s,3H),1.17(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ199.3,178.5,151.5,146.7,133.5,129.4,115.0,113.5,65.0,56.2,56.0,38.7,33.8,29.4,27.3.

(8)化合物5的合成

取一个干燥洁净的100mL的圆底烧瓶，精确称取15(2.3g，7.79mmol)和24(2.0g，6.49mmol)置于反应瓶中，加入20mL无水四氢呋喃使其溶解。继续加入碳酸铯(3.2g，9.74mmol)，二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(0.2g，0.32mmol)。加毕，90℃加热反应，TLC监测反应。反应36h后经TLC检测，原料还有部分未反应完毕。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，向滤液中加入40mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。分层后收集有机相。合并后的机相，用饱和氯化钠洗(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经真空减压除去，得到黄色油状标题化合物(5)粗品，加入10mL乙醇析出白色固体，用冰乙醇10mL洗，最终得纯品(5)2.5g，收率74.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(s,1H),6.90-6.85(m,2H),6.75(s，1H),6.12(s,1H),4.31-4.28(m,4H),3.90-3.75(m,16H),3.19(t,J＝6.7Hz,2H),1.13(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ199.3,178.5,151.4,151.0,149.2,146.7,133.8,129.2,127.9,127.8,126.7,114.9,113.1,112.7,99.3,65.2,64.7,61.9,56.2,55.9,55.7,44.6,38.7,33.7,27.3.

(9)化合物1的合成

取一个干燥洁净的100mL的圆底烧瓶，精确称取5(1.0g，1.94mmol)和氯化铵(1.0g，19.4mmol)置于反应瓶中，加入10mL乙醇和3mL水，将其溶解。然后将温度升高至110℃加热反应，TLC监测反应。24h后经TLC检测，原料基本反应完毕。该将反应混合物真空浓缩，将残余物再溶解于20mL水中，再加入20％NaOH水溶液10mL，反应混合溶液搅拌10min，然后用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机相，并且倒入6M HCl水溶液10mL酸化。分层后取出水相，二氯甲烷相用水(10mL×3)反萃。合并水洗液并真空浓缩，固体残渣用乙酸乙酯10mL研磨，得到橙黄色固体(1)0.61g，收率89.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.88(s,1H),9.13(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.03(s,1H),4.94(t,J＝6.0Hz,2H),4.06(s,3H),4.02(s,3H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.19(t,J＝6.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ151.8,150.6,149.1,145.8,144.0,138.0,133.5,128.9,127.0,124.0,121.7,120.5,119.3,111.6,109.1,62.4,57.5,56.7,56.3,55.8,26.4.

实施例2

将实施例1步骤(1)中邻香草醛(11)、碳酸钾和乙酸酐的摩尔比改为：1:1.5:1.4(mol)，反应时间为:2h,收率为86.3％；

步骤(2)中溴素、溴化钾和化合物(12)的摩尔比为：1.1:2.0:1，反应温度为：20℃，反应时间为36h，收率为76.8％；

步骤(3)中化合物(13)、碳酸钾和碘甲烷的摩尔比为：1:1.5:1.0(mol)，反应温度为：45℃，反应时间为6h，13与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5(g/mL)，收率为92.1％；

步骤(4)中化合物(14)、乙二醇和对甲苯磺酸一水化合物的摩尔比为：1:1.2:0.02(mol)，反应温度为：120℃，反应时间为3h，收率为85％；

步骤(5)中硼氢化钠、碘和化合物(21)的摩尔比为：1.0:1.0:1(mol)，反应时间为3h，化合物(21)与四氢呋喃的质量体积比为1:10(g/mL)：碘与氢氧化钠溶液的质量体积比为1:1(g/mL)，收率为85.5％；

步骤(6)中化合物(22)、三乙胺和新戊酰氯的摩尔比为：1:1.5:1.2(mol)，反应时间为4h，化合物(22)与二氯甲烷的质量体积比为1:5(g/mL)，收率为85.2％；

步骤(7)中化合物(23)和氯化锌的摩尔比为1:2.0(mol)，化合物(23)与乙酸酐的质量体积比为1:4(g/mL),反应时间为5h，收率为70.6％；

步骤(8)中化合物(15)、化合物(24)、碳酸铯和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)的摩尔比为：1.4:1:1.5:0.05(mol)，反应温度为90℃，反应时间为24h，收率为48.6％；

步骤(9)中化合物(5)和氯化铵的摩尔比为：1:5(mol),反应温度为110℃，反应时间为12h，收率为85.9％。

Claims (7)

1.一种黄藤素的合成方法，其特征在于：所述黄藤素的合成方法为：

(1)以邻香草醛(11)为起始原料，经酰化反应生成2-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛(12)，经溴代、水解反应生成2-羟基-6-溴-3-甲氧基苯甲醛(13)，经甲基化反应生成6-溴-2,3-二甲氧基苯甲醛(14)，经缩合反应生成2-(6-溴-2,3-二甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环(15)；

(2)以3,4-二甲氧基苯乙酸(21)为原料，经还原反应生成3,4-二甲氧基苯乙醇(22)，经酰化反应生成3,4-二甲氧基新戊酸苯乙酯(23)，经酰化反应生成2-乙氧基-3,4-二甲氧基新戊酸苯乙酯(24)；

(3)中间体(15)和(24)经偶联、环化两步反应制得目标产物黄藤素。

2.如权利要求1所述的黄藤素的合成方法，其特征在于：所述合成方法步骤如下：

(1)化合物(12)的合成

在圆底烧瓶中，将邻香草醛(11)溶于二氯甲烷中，待溶解后加入碳酸钾，再滴加乙酸酐，滴加完后，将反应瓶口密封，室温反应，经TLC检测反应完全，加水淬灭反应，用分液漏斗进行分层，收集下层有机相，水相用二氯甲烷反萃，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥合并有机相，过滤，滤液经真空减压浓缩得淡黄色油状物，冷却至室温，得淡黄色固体(12)粗品，乙醇重结晶，烘干得化合物(12)白色固体纯品；

(2)化合物(13)的合成

在圆底烧瓶中加入水，置于通风橱内加入溴素，随后加入溴化钾，搅拌均匀后，加入化合物(12)进行反应，溶液呈红棕色不溶物，继续反应48h后，TLC检测反应完全，将不溶物沉淀过滤，沉淀物用水洗，红棕色固体晾干后，得化合物(13)粗品，用乙醇重结晶，烘干得化合物(13)黄色粉末纯品；

(3)化合物(14)的合成

秤取化合物(13)置于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺将其溶解，然后加入碳酸钾和碘甲烷室温搅拌后，加热反应，经TLC检测反应完毕，反应液冷却至室温，经过滤去除碳酸钾，滤液倒进水中，此时有淡黄色固体析出，抽滤得到淡黄色固体，经水洗，真空干燥后，得化合物(14)白色固体；

(4)化合物(15)的合成

秤取化合物(14)置于圆底烧瓶中，加入甲苯使其溶解，再加入乙二醇，对甲苯磺酸一水化合物，装上分水器，升温至回流进行反应，TLC监测反应完毕，反应液经真空减压除去甲苯，剩余物加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗，分层得到有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，经真空减压除去滤液，得到黄色浓稠油状物，冷却至室温，得到化合物(15)黄色固体粗品，乙醇重结晶，得白色固体化合物(15)纯品；

(5)化合物(22)的合成

秤取硼氢化钠和碘置于圆底烧瓶中，加入四氢呋喃，冰浴条件下搅拌后，小批量加入化合物(21)，撤掉冰浴，室温反应后经TLC检测，反应完毕，向反应液中加入5％的氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗，分层得到有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，经真空减压除去滤液，得到黄色浓稠油状化合物(22)；

(6)化合物(23)的合成

秤取化合物(22)置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，冰浴条件下，继续加入三乙胺和新戊酰氯，撤掉冰浴，室温反应，经TLC检测，反应完毕，向反应液中加入水，分层后收集有机相，水相用二氯甲烷反萃，合并有机相，用饱和食盐水洗，分层得到有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，经真空减压除去滤液，得到黄色油状化合物(23)；

(7)化合物(24)的合成

在圆底烧瓶中加入乙酸酐，冰浴下，秤取化合物(23)置于反应瓶中，待化合物(23)溶解后，分批量加入氯化锌，撤掉冰浴，室温反应后经TLC检测反应完毕，向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，分层后收集有机相，合并后的机相，在冰浴条件下用饱和碳酸氢钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，经真空减压除去滤液，得到黄色油状化合物(24)；

(8)化合物(5)的合成

称取化合物(15)和化合物(24)置于圆底烧瓶中，加入无水四氢呋喃使其溶解，继续加入碳酸铯，二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)，加热反应后经TLC检测，反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，向滤液中加入水，用二氯甲烷萃取，分层后收集有机相，合并后的有机相，用饱和氯化钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，经真空减压除去滤液，得到黄色油状化合物(5)粗品，加入乙醇析出白色固体，用冰乙醇洗，最终得纯品化合物(5)；

(9)化合物(1)的合成

称取化合物(5)和氯化铵置于圆底烧瓶中，加入乙醇和水，将其溶解，将温度升高加热反应，经TLC检测，反应完毕，将反应混合物真空浓缩，将残余物再溶解于水中，加入20％NaOH水溶液混合搅拌，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，并且倒入6M HCl水溶液酸化，分层后取出水相，二氯甲烷相用水反萃，合并水洗液并真空浓缩，固体残渣用乙酸乙酯研磨，得到橙黄色固体化合物(1)。

3.如权利要求2所述的黄藤素的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述邻香草醛(11)、碳酸钾和乙酸酐的摩尔比为：1:1.5:1.2-1.8，反应时间为：2-4h；步骤(2)所述溴素、溴化钾和化合物(12)的摩尔比为：1.1-1.4:1.5-2.5:1，反应温度为：20℃，反应时间为24-48h。

4.如权利要求2所述的黄藤素的合成方法，其特征在于：步骤(3)所述化合物(13)、碳酸钾和碘甲烷的摩尔比为：1:1.5:1.0-1.6，反应温度为：45℃，反应时间为2-5h，化合物(13)与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5；步骤(4)所述化合物(14)、乙二醇和对甲苯磺酸一水化合物的摩尔比为：1:1.0-1.6:0.02，反应时间为3-6h。

5.如权利要求2所述的黄藤素的合成方法，其特征在于：步骤(5)所述硼氢化钠、碘和化合物(21)的摩尔比为：1.0-2.0:1.0-1.5:1，反应时间为3-6h，化合物(21)与四氢呋喃的质量体积比为1:10，碘与氢氧化钠溶液的质量体积比为1:1；步骤(6)所述化合物(22)、三乙胺和新戊酰氯的摩尔比为：

1:1.5:1.2-1.8，反应时间为2-5h，化合物(22)与二氯甲烷的质量体积比1:5。

6.如权利要求2所述的黄藤素的合成方法，其特征在于：步骤(7)所述化合物(23)和氯化锌的摩尔比为：1:1.0-3.0，化合物(23)与乙酸酐的质量体积比1:5，反应时间为2-6h；步骤(8)所述化合物(15)、化合物(24)、碳酸铯和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)的摩尔比为：

1.0-1.2:1:1.5：0.05，反应温度为：90℃，反应时间为24-48h。

7.如权利要求2所述的黄藤素的合成方法，其特征在于：步骤(9)所述化合物(5)和氯化铵的摩尔比为：1:5-10,反应温度为110℃，反应时间为12-36h。