CN107793414A - (s,s)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷的方法，包括如下步骤：a)以包含手性辅基、氨基保护基的式V化合物为原料，通过分子内关环反应，得到式VI化合物；b)使式VI化合物脱除手性辅基、氨基保护基，得到式VII化合物；c)当X为氢原子时，式VII化合物即为(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷；当X为氧原子时，式VII化合物经酰胺还原，得到(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种喹诺酮药物莫西沙星的关键手性中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法。
背景技术
莫西沙星(moxifloxacin)是第四代喹诺酮广谱抗菌药物，具有抗菌性强、抗菌谱广、不易产生耐药性并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等优点。其化学名称为1-环丙基-7-{(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-4-氧-1,4-二氢-3-喹啉羧酸，CAS登录号为151096-09-2，结构式如下所示：
莫西沙星的传统合成工艺包括多步缩合反应，参见以下反应路线：
虽然近年来人们对该路线进行了改进优化，例如改变缩合顺序、加入路易斯酸催化等，但无论采用何种路线，其关键手性中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(式I)都是合成莫西沙星的必需片段。
(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的分子结构中包含一个哌啶骨架和一个吡咯烷骨架以及两个手性中心。目前现有技术中报道的制备方法主要有以下两种：
路线一：吡啶路线法，采用2,3-吡啶二羧酸为原料，经缩合氨基后，再还原吡啶环和酰胺，最后通过拆分得到式I化合物。然而，该路线需要经过苛刻的高压加氢还原和拆分反应，导致路线操作复杂、设备要求高、试剂昂贵、收率低、异构体废弃等缺点，既不经济也不环保，因而不利于工业化生产。
路线二：吡咯烷路线法，专利US 5703244A公开了一种吡咯烷的不对称合成路线，该路线采用顺1,4-丁烯二醇为原料，通过构建手性单元、Sharpless不对称氧化、格式试剂开环，得到手性醇，然后经两步闭环反应，得到3-羟基吡咯烷，再将羟基转换为构型相反的氨基，最后通过五步反应构建哌啶环，得到式I化合物。由于该路线工艺长达11步，且采用了工艺成本较高的Sharpless法和格式反应，因而生产成本高昂。
发明内容
为了克服上述路线存在的缺陷，本发明提供一种工艺简单、立体选择性高、生产成本低、适合工业化生产的新的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
1.一种合成式I所示(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的方法，其工艺路线为：
包括如下步骤：
a)以包含手性辅基R2和R3、氨基保护基R4的式V化合物为原料，通过分子内关环反应，得到式VI化合物；
b)使式VI化合物脱除手性辅基R2和R3、氨基保护基R4，得到式VII化合物；
c)当X为氢原子时，式VII化合物即为式I化合物，即工艺路线为：
当X为氧原子时，式VII化合物经酰胺还原，得到式I化合物；或者步骤c)在步骤b)之前进行，
其中，R2和R3不相同，分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的芳基、羧基或氨甲酰基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，所述芳基选自苯基或苄基，所述取代是指被一种以上卤素取代，所述卤素选自氟、氯、溴、碘；
R4选自叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基或苄基；
X为氢原子或氧原子；并且*为手性中心标记。
2.如上述第1项所述的方法，其中，R2和R3不相同，分别独立地为甲基、乙基、丙基、正丁基、苯基、苄基或氨甲酰基，优选为甲基、乙基或苯基；R4为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基；所述手性中心为(R)-构型。
3.如上述第1项所述的方法，其中，步骤a)的分子内关环反应中的溶剂选自甲苯、二甲苯、正己烷；催化剂选自甲磺酸、对甲苯磺酸、路易斯酸(例如氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四异丙基氧基钛)；脱水剂为分子筛。
4.如上述第1项所述的方法，其中，步骤b)为：在酸存在条件下，脱除氨基保护基，所述酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸或硫酸；通过催化加氢方式脱除手性 辅基R2和R3，其中催化剂为钯催化剂，催化加氢压力为从常压到10MPa。
5.如上述第1项所述的方法，其中，步骤b)为：通过催化加氢方式同时脱除氨基保护基R4和手性辅基R2和R3，其中催化剂为钯催化剂，催化加氢压力为从常压到10MPa。
6.如上述第4或5项所述的方法，其中，所述钯催化剂选自钯碳、氢氧化钯、碳酸钯。
7.如上述第1项所述的方法，其中，当X为氧原子时，所述步骤c)可以在步骤b)之前进行。即，可选择性地在脱除手性辅基R2和R3和氨基保护基R4之前先将式VII化合物进行酰胺还原，然后再经历脱除手性辅基R2和R3和氨基保护基R4的反应，最终得到式I化合物。
8.如上述第1或7项所述的方法，其中，在X为氧原子时进行步骤c)，所述酰胺还原的还原剂为四氢铝锂。
9.如上述第1项所述的方法，其中，所述式V化合物可通过下述工艺获得：
包括如下步骤：
d)式II化合物与手性辅剂偶联，得式III化合物；
e)使式III化合物进行脱羧反应，得到式V化合物，
其中所述手性辅剂具有如下式IVa或式IVb所示的结构式：
其中，R1为氢或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，优选R1为氢、甲基、乙基、丙基或正丁基；R2、R3、R4如上述第1项中所定义；X为氢原子或氧原子；Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯基；*为手性 中心标记。
10.如上述第9项所述的方法，其中，R2为甲基，R3为苯基，即所述手性辅剂具有如下式IVa’或式IVb’所示的结构式：
相应地，所述式III化合物具有如下式IIIb所示的结构式：
相应地，所述式V化合物具有如下式Vb所示的结构式：
其中，R1为氢或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；R4为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基；X为氢原子或氧原子；Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯基；*为手性中心标记。
11.如上述第9或10项所述的方法，其中，所述步骤d)的偶联是指在碱的存在下，式II化合物和手性辅剂进行Michael加成反应或者取代反应，所述碱选自C1-C4醇碱金属盐(例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠)、氢化钠、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)、三乙胺、二氮杂二环(DBU)、二异丙基氨基锂(LDA)；或者在三苯基膦的存在下，进行自由基反应。
12.如上述第9或10项所述的方法，其中，所述步骤e)的脱羧反应是在酸性水溶液或碱性水溶液中进行，所使用的酸例如是盐酸、硫酸或醋酸，所使用的碱例如是 氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或氨水；或者通过加热脱羧。
13.式III所示的化合物
其中，R1为氢或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
R2和R3不相同，分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的芳基、羧基或氨甲酰基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，所述芳基选自苯基或苄基，所述取代是指被一种以上卤素取代，所述卤素选自氟、氯、溴、碘；
R4为氨基保护基，选自叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基或苄基；
X为氢原子或氧原子；并且*为手性中心标记。
14.如上述第13项所述的化合物，其中，R2和R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基或氨甲酰基。
15.如上述第13项所述的化合物，其中，R2为甲基，R3为苯基，即所述化合物具有如下式IIIb所示的结构式，所述手性中心为(R)-构型：
16.式V所示的化合物
其中，R2和R3不相同，分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的芳基、羧基或氨甲酰基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，所述芳基选自苯基或苄基，所述取代是指被一种以上卤素取代，所述卤素选自氟、氯、溴、碘；
R4为氨基保护基，选自叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基或苄基；
X为氢原子或氧原子；并且*为手性中心标记。
17.如上述第16项所述的化合物，其中，R2和R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基或氨甲酰基。
18.如上述第16项所述的化合物，其中，R2为甲基，R3为苯基，即所述化合物具有如下式Vb所示的结构式，所述手性中心为(R)-构型：
本发明的工艺路线虽然简单，但最终获得的产物--(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的收率却很高，GC纯度(气相色谱级纯度)≥98.6％，大大降低了生产成本。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本发明的工艺路线中，步骤a)的分子内关环包括两步：首先，式V化合物分子内的羰基与胺基生成环内亚胺或烯胺化的过渡态；然后，通过还原该过渡态得到手性结构的式VI或VIa化合物。其中所述环内亚胺或者烯胺的过渡态可通过在适当的溶剂中回流、分水来实现，所述溶剂必须能够与水形成共沸溶剂，例如是甲苯、二甲苯、正己烷等。为了促进反应进行可添加催化剂加快反应，所述催化剂例如选自甲磺酸、对甲苯磺酸、路易斯酸(例如氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四异丙基氧基钛)等；或者还可加入其他物质例如脱水剂，比如分子筛等。
在一种实施方式中，上述步骤a)中的亚胺或烯胺无需纯化就可直接用于下一步还原，诱导成手性产物式VI化合物。所述还原可以是本领域技术领域人员熟知的亚胺或者烯胺的还原方法，例如金属催化加氢还原、金属氢化物还原等。所述金属催化加氢还原采用的催化剂可以是镍或钯催化剂，所述镍催化剂例如是雷尼镍，所述钯催化剂例如是钯碳或醋酸钯。所述还原可在适当的溶剂中进行，所述溶剂例如是四氢呋喃、醇、酯、水或它们的混合物。氢化压力可以是从常压到50MPa。金属氢化物包括硼氢化钠、四氢铝锂等。
本发明的工艺路线中，步骤b)为式VI化合物中基团R2、R3和R4的脱除反应。其中所述氨基保护基R4根据基团不同，可采用本领域技术人员已知的不同方法来脱除。例如当R4为叔丁氧羰基(BOC)时，可在酸性条件下脱除；当R4为苄氧羰基或苄基时，可通过催化加氢的方式脱除。所述手性辅基R2和R3可以采用催化加氢的方式脱除。因此当R2、R3和R4都采用催化加氢的方式脱除时，可在同一步骤中一并脱除。这里的催化剂可以是钯催化剂，例如钯碳、氢氧化钯、碳酸钯等。催化加氢的压力可以从常压到10MPa。还可以选择适当的酸催化反应来进行，所述的酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸或硫酸。所述反应可在适当的溶剂中进行，例如四氢呋喃、醇类溶剂、酯类溶剂、水或它们的混合物。
当氨基保护基R2和R3与手性辅基R4采用不同方法实施脱除时，两者脱除方法的顺序没有特别限制，既可以先脱除氨基保护基R2和R3，也可以先脱除手性辅基R4，只要能够实现本发明的目的即可。
本发明的工艺路线中，当X为氧原子时，还需进行步骤c)，将式VII化合物的酰胺还原转化成目标手性中间体式I化合物，此时可选择适当的还原剂例如金属铝氢化合物(如四氢铝锂)来进行还原反应。
在一种实施方式中，式II化合物可以采用以下方法获得：
其中R1、R4如上文中定义。
在一种实施方式中，所述手性辅剂IVa和IVb可以参照如下合成路线来制备：
其中R2、R3、X、Y如上文中定义。
本发明的工艺路线中，步骤d)的偶联是指式II化合物与手性辅剂(式Iva、式IVb)在碱的存在下，经取代反应获得式III化合物，所述碱选自C1-C4醇碱金属盐(例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠)、氢化钠、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)、三乙胺、二氮杂二环(DBU)氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
本发明的工艺路线中，步骤e)的脱羧反应可在酸性水溶液或者碱性水溶液中进行。为了防止酰胺部分水解，亦可采用加热脱羧。本发明的脱羧方式不限于此，本技术领域技术人员也可采取其他常规脱羧方法，例如加入金属氯化物催化、非质子溶剂回流反应、加水催化等方式进行脱羧。当采用水解脱羧时，若发生部分酰胺水解，可继续采用酰胺化的方法生成酰胺后再水解得式V化合物。
对于式III所示的化合物，当X分别为氧原子或氢原子时，化合物分别为式IIIa化合物或式IIIc化合物：
其中R1、R2、R3、R4如上文中定义。
在优选的实施方式中，R2为甲基，R3为苯基，即式III所示的化合物具有如下式IIIa’和IIIc’所示的结构式，所述手性中心为(R)-构型：
其中R1、R4如上文中定义。
在一种实施方式中，提供了一种制备式IIIc化合物的工艺，通过式II化合物与手性辅剂式IVa或式IVb偶联，获得式IIIc化合物：
其中R1、R2、R3、R4、Y和*如上定义；X为氢。
在另一种实施方式中，提供了一种制备式IIIb化合物的工艺，通过式II化合物与手性辅剂式IVa’或式IVb’偶联，获得式IIIb化合物：
其中R1、R4、X、Y如上文中定义。
另一方面，对于式V所示的化合物，当X分别为氢原子和氧原子时，式V化合物分别为式Va化合物和式Vc化合物：
其中R2、R3、R4如上文中定义。
在优选的实施方式中，R2为甲基，R3为苯基，即式V所示的化合物具有如下式Va’和Vc’所示的结构式，所述手性中心为(R)-构型：
其中R4如上文中定义。
在一种实施方式中，提供了一种制备式Va化合物的工艺，通过式II化合物与手性辅剂式IVa’或式IVb’化合物偶联得式IIIa化合物，再经脱羧获得Va化合物：
其中R1、R2、R3、R4、Y和*如上定义；X为氢。
在另一种实施方式中，提供了一种制备式Vb化合物的工艺，通过式II化合物与手性辅剂式IVa’或式IVb’化合物偶联得式IIIb化合物，再经脱羧获得式Vb化合物：
其中R1、R4、X、Y和*如上定义。
当以式Vb化合物为原料时，通过分子内关环得到式VIb化合物，然后式VIb化合物再脱除手性辅基和氨基保护基，从而实现了一锅法制备获得目标式I化合物：
其中R4如上文中定义。
本发明通过设计具有特定结构的手性辅剂(式IVa、式IVb，优选式IVa’、式IVb’)，经与式II的吡咯烷酮衍生物偶联，得到固体状式III化合物，然后进行脱羧得到式V化合物，再经分子内关环、脱除手性辅基和氨基保护基等步骤，最终获得目标产物--莫西沙星的关键手性中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，收率高，GC纯度≥98.6％。本发明工艺路线简单，生产成本低，适于工业规模应用。
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。除注明的具体条件之外，实施例中的各试验方法均可按照常规方法来进行。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
检测方法及仪器：
1H NMR核磁共振仪采用BRUKER-400MHz。
质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：Agilent 6120B，检测器为DAD。
实施例1 1-苄基-3-甲氧羰基-4-吡咯烷酮的合成
将苄胺(174mL，1.6mol)投入反应瓶中，控温9～12℃，滴加丙烯酸甲酯(1.6mol)，3～5小时滴加完毕。保温4小时，减压蒸馏，收集正馏分，得到加成产物150g，摩尔收率78％。
将蒸馏得到的加成产物(77g，0.4mol)投入反应瓶中，控温20～25℃，投入碘化钾(1.0g，0.006mol)、氯乙酸甲酯(65g，0.6mol)、碳酸钾(60.7g，0.44mol)，保温搅拌24小时，过滤，母液减压蒸馏，收集正馏分，得到产物85g，收率81％。
将甲醇钠(19.2g，0.35mol)悬浮于40mL甲苯中，升温到60～80℃，滴加上一步 产物的甲苯溶液(85g，0.32mol，溶于85g甲苯)，控制3小时滴加完全。保温反应1h。滴加10mL水，析出大量固体，过滤收集固体，烘干，得到1-苄基-3-甲氧羰基-4-吡咯烷酮54g，收率88％。
ESI-MS:234.1(M+1)
实施例2-1(R)-N-(1-苯基-1-乙基)-3-氯丙基胺的合成
将(R)-甲基苄胺(121g，1mol)投入反应瓶中，滴加1-氯-3-碘丙烷(203g，1mol)，室温搅拌16小时。GC检测反应液，反应完全。将反应液减压蒸馏，收集正馏分，得到纯度大于97％的馏分142g，收率72％。
ESI-MS：198.1(M+1)
实施例2-2(R)-N-(1-苯基-1-乙基)-丙烯酰胺的合成
将(R)-甲基苄胺(121g，1mol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三乙胺(111g，1.1mol)，滴加氯代丙酰氯(130g，1.02mol)，控制温度不超过10℃，滴加完毕，升温到室温，搅拌0.5小时，反应液用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩干，得到(R)-N-(1-苯基-1-乙基)-氯丙酰胺粗品(收率100％)。将叔丁醇钾(112g，1mol)悬浮于300mL无水四氢呋喃中，升温到回流，滴加上述酰胺中间体在100mL四氢呋喃中的溶液，保持回流。约2小时滴加完毕。回流保温半小时。浓缩干溶剂，将残留物用二氯甲烷分散，水洗，干燥，减压蒸馏，收集正馏分，得到产物113g，收率88％。
ESI-MS：198.1(M+1)
实施例3-1 1-苄基-3-甲氧羰基-3-(R-3-(1-苯基-1-乙基氨基)-3-氧代-丙基)-4-吡咯烷酮的合成
将1-苄基-3-甲氧羰基-4-吡咯烷酮(4.66g，20mmol)、(R)-N-(1-苯基-1-乙基)-丙烯酰胺(4.37g，25mmol)、三苯基膦(1.31g，5mmol)和DMF(20mL)在80℃下保温5小时，TLC检测反应完毕后，反应液倒入冰水中，过滤收集析出的固体，用少量甲叔醚洗涤，烘干，得到类白色固体6.12g，收率75％。
1HNMR(400M，CDCl3)：7.39～7.27(m,10H)，6.34(dd,J1＝4Hz,J2＝20Hz,2H)，6.14～6.18(dd,J1＝8Hz,J2＝16Hz,2H)，5.90(br,2H)，5.67(dd,J1＝4Hz,J2＝12Hz,2H)，5.20(m,2H)，3.81(m,2H)，2.64(q,J＝8Hz,1H)，1.56(d,J＝8Hz,3H)。
MS-ESI：409.2(M+1)
实施例3-2 1-苄基-3-乙氧羰基-3-(R-3-(1-苯基-1-乙基氨基)-3-氧代-丙基)-4-吡咯烷酮的合成(Michael加成)
将1-苄基-3-乙氧羰基-4-吡咯烷酮(5.0g，20mmol)、(R)-N-(1-苯基-1-乙基)-丙烯酰胺(4.37g，25mmol)、三苯基膦(1.31g，5mmol)和DMF(20mL)在80℃下保温5小时，TLC检测反应完毕后，反应液倒入冰水中，过滤收集析出的固体，用少量甲叔醚洗涤，烘干，得到类白色固体6.07g，收率72％。
1HNMR(400M，CDCl3)：7.36～7.25(m,10H)，6.30(dd,J1＝4Hz,J2＝20Hz,2H)，6.15～6.19(dd,J1＝8Hz,J2＝16Hz,2H)，5.80(br,2H)，5.61(dd,J1＝4Hz,J2＝12Hz,2H)，5.22(m,2H)，3.85(m,2H)，2.60(q,J＝8Hz,1H)，2.11(q,2H)，1.56(d,J＝8Hz,3H)。
MS-ESI：423.2(M+1)
实施例3-3 1-苄基-3-乙氧羰基-3-(R-3-(1-苯基-1-乙基氨基)-3-氧代-丙基)-4-吡咯 烷酮的合成(亲核取代)
将1-苄基-3-乙氧羰基-4-吡咯烷酮(5.0g，20mmol)、(R)-N-(1-苯基-1-乙基)-3-溴丙基酰胺(6.40g，25mmol)、碳酸钾(4.14g，30mmol)和DMF(20mL)在80℃下保温8小时，TLC检测反应完毕后，反应液倒入冰水中，过滤收集析出的固体，用少量甲叔醚洗涤，烘干，得到类白色固体5.5g，收率65％。
实施例3-4 1-苄基-3-甲氧羰基-3-(R-3-(1-苯基-1-乙基氨基)-丙基)-4-吡咯烷酮的合成(亲核取代)
将1-苄基-3-甲氧羰基-4-吡咯烷酮(4.66g，20mmol)、(R)-N-(1-苯基-1-乙基)-3-溴丙胺(6.05g，25mmol)、碳酸钾(4.14g，30mmol)和DMF(20mL)在80℃下保温3小时，TLC检测反应完毕后，反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，水洗涤有机相，减压蒸馏浓缩，得油状物5.12g，收率65％。取样，硅胶柱层析，纯化后检测。
1HNMR(400M，CDCl3)：7.58(m,1H)，7.35～7.22(m,10H)，6.13(s,1H)，5.44(s,1H)，5.12(m,1H)，3.78(d,J＝12Hz,3H)，3.61(s,2H)，3.11(dd,J1＝16Hz,J2＝20Hz,2H)，2.54(m,2H)，2.24(m,2H)，1.66(m,2H)，1.49(d,J＝8Hz,3H)。
MS-ESI：395.5(M+1)
实施例4-1 1-苄基-3-(R-3-(1-苯基-1-乙基氨基)-3-氧代-丙基)-4-吡咯烷酮的合成(脱羧反应)
将1-苄基-3-甲氧羰基-3-(R-3-(1-苯基-1-乙基氨基)-3-氧代-丙基)-4-吡咯烷酮(3.9g，10mmol，实施例3-1制得)、DMSO(10mL)和NaCl(5g)在180℃下反应5小时，TLC检测原料消失。反应结束后，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，用水洗涤，有机相浓缩，得到油状物，直接用于下一步氢化关环反应。取样经硅胶柱层析后，得1-苄基-3-(R-3-(1-苯基-1-乙基氨基)-3-氧代-丙基)-4-吡咯烷酮。
1HNMR(400M，CDCl3)：7.56～7.27(m,10H)，6.15(dd,J1＝4Hz,J2＝20Hz,2H)，6.10～6.06(dd,J1＝8Hz,J2＝16Hz,4H)，5.91(br,2H)，5.87(dd,J1＝4Hz,J2＝12Hz,2H)，5.11(m,2H)，3.68(m,2H)，2.66(q,J＝8Hz,1H)。
MS-ESI：351.2(M+1)
实施例4-2 1-苄基-3-(R-3-(1-苯基-1-乙基氨基)-丙基)-4-吡咯烷酮的合成(脱羧反应)
将1-苄基-3-乙氧羰基-3-(R-3-(1-苯基-1-乙基氨基)-丙基)-4-吡咯烷酮(4.0g，10mmol，实施例3-4制得)、DMSO(10mL)和NaCl(5g)在180℃下反应5小时，TLC检测原料消失。反应结束后，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，用水洗涤，有机相浓缩干，得到油状物，直接用于下一步氢化关环反应。取样经硅胶柱层析后，得到1-苄基-3-(R-3-(1-苯基-1-乙基氨基)-3-氧代-丙基)-4-吡咯烷酮。
1HNMR(400M，CDCl3)：7.58(m,1H)，7.35～7.22(m,10H)，6.13(s,1H)，5.44(s,1H)，5.12(m,1H)，3.11(dd,J1＝16Hz,J2＝20Hz,2H)，2.54(m,2H)，2.24(m,2H)，3.78(m,1H)，2.01(s,2H)，1.66(m,2H)，1.49(d,J＝8Hz,3H)。
MS-ESI：337.2(M+1)
实施例5-1(5S,6S)-2-(R-1-苯基-乙基)-8-苄基-3-氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷 的合成(分子内关环)
将1-苄基-3-(R-3-(1-苯基-1-乙基氨基)-3-氧代-丙基)-4-吡咯烷酮(3.5g，10mmol，实施例4-1制得)、甲苯(20mL)和甲磺酸(0.15g，1.5mmol)回流3小时，蒸出少量前馏分。加入无水磷酸钾(0.15g)和雷内镍(1.0g)，氢气置换3次，于50℃、1.2MPa下保温反应15小时，过滤、水洗、浓缩，得到化合物(5S,6S)-2-(R-1-苯基-乙基)-8-苄基-3-氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷3.0g，收率91％。
ESI-MS：335.2(M+1)
实施例5-2(5S,6S)-2-(R-1-苯基-乙基)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成(分子内关环)
将1-苄基-3-(R-3-(1-苯基-1-乙基氨基)-丙基)-4-吡咯烷酮(3.36g，10mmol，实施例4-2制得)、甲苯(20mL)和对甲苯磺酸(0.2g，1.0mmol)回流3小时，蒸出少量前馏分。加入三乙酰基硼氢化钠(4.24g，20mmol)，氢室温保温反应3小时，稀盐酸调节至pH 7～8，水洗，浓缩，得到化合物(5S,6S)-2-(R-1-苯基-乙基)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷2.1g，收率66％。
ESI-MS：321.2(M+1)
实施例6-1(5S,6S)-2-(R-1-苯基-乙基)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成(酰胺还原)
将化合物(5S,6S)-2-(R-1-苯基-乙基)-8-苄基-3-氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(6.68g，20mmol，实施例5-1制得)溶解于无水四氢呋喃(20mL)中，冰浴下滴加到含有氢化铝锂(0.76g，20mmol)和无水四氢呋喃(10mL)的悬浮液中，控制內温不超过15℃。滴加完毕后，升温至40℃，保温2小时，TLC检测原料完全转化成(5S,6S)-2-(R-1-苯基-乙基)-8-苄基2,8-二氮杂[4.3.0]双环壬烷。用饱和硫酸钠水溶液淬灭反应，控制內温不超过30℃，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，母液浓缩，得到化合物(5S,6S)-2-(R-1-苯基-乙基)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷5.12g，收率80％。
ESI-MS：321.2(M+1)
实施例6-2(5S,6S)-3-氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成(脱除手性辅基和氨基保护基，X＝O)
将化合物(5S,6S)-2-(R-1-苯基-乙基)-8-苄基-3-氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(6.68g，20mmol，实施例5-1制得)、钯碳(0.20g，5％Pd/C，含水50％)和甲醇(30mL)混合，通氢气至0.5MPa，室温反应15小时，TLC检测原料消失，过滤，浓缩，得到化合物(5S,6S)-3-氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷2.65g，收率94％。
ESI-MS：141.1(M+1)
实施例7-1(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成(脱除手性辅基和氨基保护基，X＝氢)
将化合物(5S,6S)-2-(R-1-苯基-乙基)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(6.41g，20mmol，实施例5-2或6-1制得)、钯碳(0.20g，5％Pd/C，含水50％)和甲醇(30mL)混合，通氢气至0.5MPa，室温反应15小时，TLC检测原料消失，过滤，浓缩，得到目标产物式I化合物(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷2.45g，收率97％。
ESI-MS：127.1(M+1)
实施例7-2(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成
将化合物(5S,6S)-3-氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(2.80g，20mmol，实施例6-2制得)溶解于无水四氢呋喃(20mL)，冰浴下滴加到含有氢化铝锂(0.76g，20mmol)和无水四氢呋喃(10mL)的悬浮液中，控制內温不超过15℃。滴加完毕后升温至40℃，保温2小时，TLC检测原料完全转化成(5S,6S)-2-(R-1-苯基-乙基)-8-苄基2,8-二氮杂[4.3.0]双环壬烷。将饱和硫酸钠水溶液滴加到反应液中，控制內温不超过30℃，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，母液浓缩，得到目标产物式I化合物(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷2.05g，收率81％，GC纯度98.6％。
ESI-MS：127.1(M+1)
实施例7-3(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成(一锅法)
将化合物1-苄基-3-(R-3-(1-苯基-1-乙基氨基)-丙基)-4-吡咯烷酮(3.36g，10mmol，实施例4-2制得)、甲苯(20mL)和对甲苯磺酸(0.1g，0.5mmol)回流3小时，浓缩，补加新鲜的甲苯(20mL)、钯碳(0.10g，5％Pd/C，含水50％)。升温到50℃，氢气压力保持1.2MPa，保温反应15小时，TLC检测原料消失生成目标化合物。过滤，浓缩，得到目标产物式I化合物(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷0.98g，收率77％，GC纯度98.9％。
ESI-MS：127.1(M+1) 。
Claims (18)
1.一种合成式I所示(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的方法，其工艺路线为：
包括如下步骤：
a)以包含手性辅基R2和R3、氨基保护基R4的式V化合物为原料，通过分子内关环反应，得到式VI化合物；
b)使式VI化合物脱除手性辅基R2和R3、氨基保护基R4，得到式VII化合物；
c)当X为氢原子时，式VII化合物即为式I化合物，即工艺路线为：
当X为氧原子时，式VII化合物经酰胺还原，得到式I化合物；或者步骤c)在步骤b)之前进行，
其中，R2和R3不相同，分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的芳基、羧基或氨甲酰基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，所述芳基选自苯基或苄基，所述取代是指被一种以上卤素取代，所述卤素选自氟、氯、溴、碘；
R4选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基；
X为氢原子或氧原子；并且*为手性中心标记。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2和R3不相同，分别独立地为甲基、乙基、丙基、正丁基、苯基、苄基或氨甲酰基；R4为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基；所述手性中心为(R)-构型。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)的分子内关环反应中的溶剂选自甲苯、二甲苯、正己烷；催化剂选自甲磺酸、对甲苯磺酸、路易斯酸；脱水剂为分子筛。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)为：在酸存在条件下，脱除氨基保护基，所述酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸或硫酸；通过催化加氢方式脱除手性辅基R2和R3，其中催化剂为钯催化剂，催化加氢压力为从常压到10MPa。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)为：通过催化加氢方式同时脱除氨基保护基R4和手性辅基R2和R3，其中催化剂为钯催化剂，催化加氢压力为从常压到10MPa。
6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂选自钯碳、氢氧化钯、碳酸钯。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当X为氧原子时，所述步骤c)在步骤b)之前进行。
8.如权利要求1或7所述的方法，其特征在于，在X为氧原子时进行步骤c)，所述酰胺还原的还原剂为四氢铝锂。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式V化合物通过下述工艺获得：
包括如下步骤：
d)式II化合物与手性辅剂偶联，得式III化合物；
e)使式III化合物进行脱羧反应，得到式V化合物，
其中所述手性辅剂具有如下式IVa或式IVb所示的结构式：
其中，R1为氢或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；R2、R3、R4如权利要求1中所定义；X为氢原子或氧原子；Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯基；*为手性中心标记。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，R2为甲基，R3为苯基，即所述手性辅剂具有如下式IVa’或式IVb’所示的结构式：
相应地，所述式III化合物具有如下式IIIb所示的结构式：
相应地，所述式V化合物具有如下式Vb所示的结构式：
其中，R1为氢或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；R4为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基；X为氢原子或氧原子；Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯基；*为手性中心标记。
11.如权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述步骤d)的偶联是指在碱的存在下，式II化合物和手性辅剂进行Michael加成反应或者取代反应，所述碱选自C1-C4醇碱金属盐、氢化钠、碱金属碳酸盐、三乙胺、二氮杂二环、二异丙基氨基锂；或者在三苯基膦的存在下，进行自由基反应。
12.如权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述步骤e)的脱羧反应是在酸性水溶液或碱性水溶液中进行；或者通过加热脱羧。
13.式III所示的化合物
其中，R1为氢或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
R2和R3不相同，分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的芳基、羧基或氨甲酰基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，所述芳基选自苯基或苄基，所述取代是指被一种以上卤素取代，所述卤素选自氟、氯、溴、碘；
R4为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基；
X为氢原子或氧原子；并且*为手性中心标记。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，R2和R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基或氨甲酰基。
15.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，R2为甲基，R3为苯基，即所述化合物具有如下式IIIb所示的结构式，所述手性中心为(R)-构型：
16.式V所示的化合物
其中，R2和R3不相同，分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的芳基、羧基或氨甲酰基，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，所述芳基选自苯基或苄基，所述取代是指被一种以上卤素取代，所述卤素选自氟、氯、溴、碘；
R4为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基；
X为氢原子或氧原子；并且*为手性中心标记。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R2和R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基或氨甲酰基。
18.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R2为甲基，R3为苯基，即所述化合物具有如下式Vb所示的结构式，所述手性中心为(R)-构型：
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