CN111825669B - 一种中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括原料在还原剂条件下，进行还原反应，所得产物与活化试剂经过活化反应，然后与化合物R2NH2经过成环反应，任选经过脱保护基反应，得到目标中间体化合物。本发明所述方法能够简便地获得单一构型的目标中间体，有效避免了手性拆分，提高了收率，降低了成本，有利于工业化生产。

Description

一种中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种中间体的制备方法。
背景技术
莫西沙星，是一种喹诺酮类抗菌谱广的抗菌药物，对常见的呼吸道病菌具有很强的抗菌活性，临床用于治疗急性窦腺炎，慢性支气管炎的急性发作，社区获得性肺炎，以及皮肤和皮肤软组织感染等；其结构如下式所示：
莫西沙星的结构中存在(S,S)-2,8-二氮杂二环-(4,3,0)-壬烷基，在制备莫西沙星的过程中，通常的方法是使用(S,S)-2,8-二氮杂二环-(4,3,0)-壬烷或氨基被保护的(S，S)-2,8-二氮杂二环-(4,3,0)-壬烷化合物反应得到莫西沙星；因此，简便地获得单一构型的(S,S)-2,8-二氮杂二环-(4,3,0)-壬烷对莫西沙星的制备有关键和重要的影响。而(S,S)-2,8-二氮杂二环-(4,3,0)-壬烷结构中存在的2个手性中心，导致其单一构型物获得难度较大。
因此，仍然需要研究(S,S)-2,8-二氮杂二环-(4,3,0)-壬烷或其氨基保护物的制备方法，以获得具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低的方法。
发明内容
本发明提供一种如式I所示中间体化合物I的制备方法，
其中，R1和R2独立地为氨基的保护基，可选自：任意取代的苯基，任意取代的苄基，苯基，对甲氧基苯基，苄基，对甲基苄基等。
一种制备化合物I的方法，包括，如下所示的化合物5或化合物6在还原剂条件下，进行还原反应，制备得到化合物7；化合物7与活化试剂经过活化反应，得到化合物8；化合物8与化合物R2NH2经过成环反应，制备得到化合物9；任选化合物9经过脱保护基反应，得到化合物I，反应路线如下式所示：
其中，R1和R2独立地为氨基的保护基，可选自任意取代的苯基，任意取代的苄基，苯基，对甲氧基苯基，苄基，对甲基苄基等；Y为离去基团，可以或易于在后续反应中离去或通过反应脱去或除去，如氯，溴，碘，甲磺酰氧基(MsO)，对甲苯磺酰氧基(TsO)等。
所述还原反应的还原剂可为硼氢化钠，硼烷二甲硫醚，硼烷四氢呋喃，红铝，氢化铝锂，或其组合等。
所述还原反应的反应溶剂可为四氢呋喃，甲苯等。
所述还原反应的温度可为-10℃～100℃。在一些实施方式中，所述还原反应的温度可为-10℃～60℃。在一些实施方式中，所述还原反应的温度可为-10℃～40℃。在一些实施方式中，所述还原反应的温度可为-10℃～20℃。
所述还原剂与化合物5或化合物6的摩尔比为5:1～1:1。在一些实施方式中，所述还原剂与化合物5或化合物6的摩尔比为4:1～2:1。在一些实施方式中，所述还原剂与化合物5或化合物6的摩尔比为3:1～2:1。
在一些实施方式中，惰性气体氛下，在-10℃～10℃，在四氢呋喃中，化合物5和/或化合物6与红铝接触进行还原反应，反应结束后，进行后处理，制得化合物7。
在一些实施方式中，在氮气氛下在-5℃～5℃，化合物5或化合物6，与红铝的甲苯溶液在四氢呋喃中，进行还原反应，反应结束后，用氢氧化钠水溶液淬灭，除去有机溶剂，加入乙酸乙酯，然后水洗涤，有机相干燥后经过柱层析等纯化，得到化合物7。
所述活化试剂可为二氯亚砜，三溴化磷，N-溴代琥珀酰亚胺/三苯基膦，碘/三苯基膦，甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯等。
所述活化试剂与化合物5或化合物6的摩尔比为5:1-2:1。
所述活化反应在加入碱条件下进行，所述碱可为三乙胺，二乙胺，N,N-二异丙基乙基胺等有机碱或无机碱。所述碱与化合物5的摩尔比可为5:1-2:1。
所述活化反应的反应溶剂可为二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲苯等。
所述活化反应的反应温度为-20℃～30℃。在一些实施方式中，所述活化反应的反应温度为-20℃～15℃。
在一些实施方式中，惰性气体氛下，在二氯甲烷中，在-10℃～10℃，化合物7在加入碱如三乙胺条件下与活化试剂进行活化反应，反应完毕后，用进行后处理，制备得到化合物8粗品；所得粗品可直接用于下一步反应。
在一些实施方式中，在氮气氛下在二氯甲烷中，在-10℃～10℃条件下，化合物7在加入三乙胺条件下与甲磺酰氯进行活化反应，反应完毕后，用碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤，有机相干燥后浓缩，制备得到化合物8粗品，所得化合物8粗品可以直接用于下一步反应中。
所述成环反应在加入碱试剂条件下进行，所述碱为三乙胺，二乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等；碱与化合物8的摩尔比为5:1-2:1。
所述成环反应中，任选加入促进试剂，如碘化钠等，可以使反应更快或高效地进行。
所述成环反应的反应溶剂可为乙腈，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃等。
所述成环反应的反应温度可为0℃-100℃。在一些实施方式中，所述成环反应的反应温度可为50℃-100℃。在一些实施方式中，所述成环反应的反应温度可为0℃-50℃。
所述成环反应中，化合物R2NH2与化合物8的摩尔比可为6:1-1:1。在一些实施方式中，所述成环反应中，化合物R2NH2与化合物8的摩尔比可为4:1-1:1。
所述成环反应结束后，将反应液进行浓缩，然后加入乙酸乙酯等溶剂，水洗涤，所得有机相干燥后浓缩，然后可使用柱层析等方法进行纯化，得到化合物9。
在一些实施方式中，反应溶剂中，在50℃-100℃，化合物8与R2NH2在加入碱和促进剂如碘化钠条件下进行成环反应，反应结束后，进行后处理，得到化合物9。
在一些实施方式中，乙腈中，在50℃-100℃，化合物8与R2NH2在N,N-二异丙基乙基胺和碘化钠条件下进行成环反应，反应结束后，将反应液进行浓缩，然后加入乙酸乙酯，水洗涤，所得有机相干燥后浓缩，然后使用柱层析等进行纯化，得到化合物9。
任选地，化合物9经过脱保护基反应，得到化合物I。
在一些实施方式中，化合物9经过脱保护基反应，得到化合物I，反应如下式所示：
在一些实施方式中，化合物9在一定条件下进行脱保护基反应，得到化合物10，然后再在一定条件经过脱保护基反应，得到化合物I，反应如下式所示：
在一些实施方式中，化合物9在乙腈中，在硝酸铈铵作用下，在-10℃-10℃反应，进行脱保护基反应，经过处理，得到化合物I。
在一些实施方式中，化合物9经过钯碳催化氢化或钯碳和甲酸铵作用进行脱保护基反应，得到化合物I。
在一些实施方式中，化合物9先经过硝酸铈铵作用，制得化合物10，再经过钯碳催化氢化作用或钯碳和甲酸铵作用进行脱保护基反应，得到化合物I。
在一些实施方式中，化合物9在乙腈中，在-10℃-10℃经过硝酸铈铵作用，再在甲醇中在45℃～70℃，经过钯碳和甲酸铵作用进行脱保护基反应，得到化合物I。
在一些实施方式中，惰性气体氛下，在-10℃～10℃，在四氢呋喃中，化合物5和/或化合物6与红铝接触进行还原反应，反应结束后，用氢氧化钠水溶液淬灭，除去有机溶剂，加入乙酸乙酯，然后水洗涤，有机相干燥后浓缩，纯化，制得化合物7；惰性气体氛下，在二氯甲烷中，在-10℃～10℃，化合物7在加入三乙胺条件下与甲磺酰氯进行活化反应，反应完毕后，用碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤，有机相干燥后浓缩，制备得到化合物8；乙腈中，在50℃-100℃在N,N-二异丙基乙基胺和碘化钠条件下，化合物8与R2NH2进行成环反应，反应结束后，将反应液进行浓缩，然后加入乙酸乙酯，水洗涤，所得有机相干燥后浓缩，纯化，得到化合物9；化合物9在乙腈中，在-10℃-10℃经过硝酸铈铵作用，再在甲醇中在45℃～70℃，经过钯碳和甲酸铵作用进行脱保护基反应，得到化合物I。
在一些实施方式中，上述各方法或反应中，R1为对甲氧基苯基，R2为苄基。在一些实施方式中，前述方法中，R1为对甲氧基苯基，R2为苄基，Y为甲磺酰氧基。
前述的化合物5或化合物6可以通过已知的方法获得，或者通过本发明提供的方法制备得到。一种制备化合物5或化合物6的方法包括：化合物1与5-X戊醛在催化剂作用下反应，制备得到化合物2；化合物2与还原剂进行还原反应，得到化合物3；化合物3在碱作用下进行环合反应，得到化合物5；
或者化合物1与5-X戊醛在催化剂作用下反应，制备得到化合物2；化合物2与还原剂进行还原反应，得到化合物4；化合物4在碱作用下进行环合反应，得到化合物6；
其中，R1如前述所定义；X为氯，溴或羟基。
化合物1可由R1NH2与乙醛酸乙酯进行反应制备得到，R1如前述所定义。
所述催化剂可为吡咯衍生物，例如下式所示的化合物之一，其中，Tf指三氟甲磺酰基，TMS指三甲基硅基：
在一些实施方式中，氮气氛下，化合物1与5-X戊醛在催化剂作用下在乙腈中在-40℃～10℃反应，制备得到化合物2，所得反应液可直接进行下一步反应。
化合物2进行还原反应的还原剂可为硼氢化钠，硼烷二甲硫醚，硼烷四氢呋喃，红铝，氢化铝锂，或其组合等。
在一些实施方式中，化合物2与硼氢化钠在乙腈中在-40℃～10℃进行还原反应，反应结束后，经过后处理，制备得到化合物3和/或化合物4。
在一些实施方式中，化合物2与硼氢化钠在乙腈中在-40℃～10℃进行还原反应，反应结束后，蒸干有机溶剂，用乙酸乙酯溶解，水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，进行柱层析等纯化，制备得到化合物3和/或化合物4。
化合物3和/或化合物4在碱作用下进行环合反应，所述碱为碳酸氢钠，或者碳酸氢钾，或其组合。在一些实施方式中，化合物3和/或化合物4在碱作用下进行环合反应，其中可加入碘化钠等试剂以促进反应更快或更高效地发生。
在一些实施方式中，化合物3和/或化合物4在碳酸氢钠作用下，在乙腈中在50℃-90℃进行环合反应，反应结束，经过后处理，得到化合物5和/或化合物6。
在一些实施方式中，化合物3和/或化合物4在碳酸氢钠作用下，在乙腈中在50℃-90℃进行环合反应，反应结束，蒸干有机溶剂，用乙酸乙酯溶解，水洗涤，有机相用无水硫酸钠等干燥后浓缩，然后进行柱层析等纯化，得到化合物5和/或化合物6。
在一些实施方式中，氮气氛下，化合物1与5-X戊醛在催化剂作用下在乙腈中在-40℃～10℃反应，制备得到化合物2；化合物2与硼氢化钠在乙腈中在-40℃～10℃进行还原反应，反应结束后，蒸干有机溶剂，用乙酸乙酯溶解，水洗涤，有机相用干燥后浓缩，纯化，制备得到化合物3和/或化合物4；化合物3和/或化合物4在碳酸氢钠作用下，在乙腈中在50℃-90℃进行环合反应，反应结束，蒸干有机溶剂，用乙酸乙酯溶解，水洗涤，有机相干燥后浓缩，纯化，得到化合物5和/或化合物6。
在一些实施方式中，氮气氛下，化合物1与5-X戊醛在催化剂作用下在乙腈中在-40℃～10℃反应，制备得到化合物2；化合物2与硼氢化钠在乙腈中在-40℃～10℃进行还原反应，反应结束后，蒸干有机溶剂，用乙酸乙酯溶解，水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，进行柱层析等纯化，制备得到化合物3和/或化合物4；化合物3和/或化合物4在碳酸氢钠作用下，在乙腈中在50℃-90℃进行环合反应，反应结束；蒸干有机溶剂，用乙酸乙酯溶解，水洗涤，有机相用无水硫酸钠等干燥，浓缩后进行柱层析等纯化，制得化合物5和/或化合物6。
在一些实施方式中，前述各方法或各步反应中，R1为对甲氧基苯基，R2为苄基。
在一些实施方式中，前述各方法或各步反应中，Y为甲磺酰基，X为氯或溴。
在一些实施方式中，前述各方法或各步反应中，R1为对甲氧基苯基，R2为苄基；Y为甲磺酰基，X为氯或溴。
在一些实施方式中，一种制备化合物I的方法包括：如下所示的化合物5A和/或化合物6A在四氢呋喃中，加入红铝条件下，在-10℃～10℃惰性气体氛下进行还原反应，制备得到化合物7A；化合物7A与甲磺酰氯在加入碱如三乙胺条件下反应，制备得到化合物8A；化合物8A与苄基胺在碘化钠和碱如N,N-二异丙基乙基胺条件下，在乙腈中在50℃-100℃经过成环反应，制备得到化合物9A；化合物9A在乙腈中，在与硝酸铈铵水溶液接触条件下在-10℃-10℃经过脱保护基反应，制备得到化合物10A；化合物10A在甲醇中，钯碳和甲酸铵条件下在45℃～70℃进行脱保护基反应，得到化合物I；路线如下式所示：
在一些实施方式中，一种制备化合物I的方法包括：如下式所示的化合物1A与5-氯戊醛在催化剂作用下在乙腈中在-40℃～0℃反应，制备得到化合物2A；化合物2A与硼氢化钠在乙腈中在-40℃～0℃进行还原反应，得到化合物3A和/或化合物4A；化合物3A和/或化合物4A在碘化钠和碳酸氢钠作用下，在乙腈中在50℃-100℃进行环合反应，得到化合物5A和/或化合物6A；化合物5A和/或化合物6A在四氢呋喃中，加入红铝条件下，在-10℃～10℃惰性气体氛下进行还原反应，制备得到化合物7A；化合物7A与甲磺酰氯在加入碱如三乙胺条件下反应，制备得到化合物8A；化合物8A与苄基胺在碘化钠和碱如N,N-二异丙基乙基胺条件下，在乙腈中在50℃-90℃经过成环反应，制备得到化合物9A；化合物9A在乙腈中，在与硝酸铈铵水溶液接触条件下在-10℃-10℃经过脱保护基反应，制备得到化合物10A；化合物10A在甲醇中，钯碳和甲酸铵条件下在45℃～70℃进行脱保护基反应，得到化合物I，路线如下所示：
本发明的方法，能够简便地获得单一构型的目标产物，有效避免了手性拆分，提高了收率，降低了成本，有利于工业化生产。
在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物5”和“式5所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，min表示分钟，g表示克，ml表示毫升，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，THF表示四氢呋喃，DCM表示二氯甲烷，EA表示乙酸乙酯，TLC表示薄层色谱。
Dr：非对映比(diastereomeric ratio)；ee：对映体过量(enantiomeric excess)，本发明中，计算主要产物SR构型的ee值。
实施例1：
化合物1A的制备:
将对甲氧基苯胺(12g，1.0eq)、无水硫酸钠(42.5g，3.0eq)加入DCM(100mL)中，0℃，氮气保护下缓慢滴加乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液)(20.4g，1.0eq)，加完在0℃下反应约30min，TLC中控，反应结束，加入DCM(50mL)稀释，过滤，滤液浓缩得化合物1A粗品，直接用于下一步反应。
化合物2A的制备：
将化合物1A粗品(16.8g，1.0eq)、(R)-N-(3-吡咯烷基)-三氟甲磺酰胺(885mg，0.05eq)加入乙腈介质中，-20℃，氮气保护下，缓慢滴加5-氯戊醛(14.7g，1.5eq)，加完在-20℃下反应1h，TLC/LCMS中控，反应结束，含有化合物2A的反应液直接用于下一步反应；粗产物取样送正相HPLC检测，ee值：92％，dr值：9:1；LCMS+H+：328.2。
实施例2：
化合物1B的制备：
将苄胺(10.7g，1.0eq)、无水硫酸钠(35.5g，2.5eq)加入二氯甲烷(100mL)介质中，0℃，氮气保护缓慢滴加乙醛酸乙酯(50％甲苯溶液)(20.4g，1.0eq)，加完在0℃下反应约30min，TLC中控，反应结束，加入DCM(50mL)稀释，过滤，滤液浓缩得化合物1B粗品，直接用于下一步反应。
化合物2B的制备：
将化合物1B粗品(15g，1.0eq)、CAT02(1.3g，0.05eq)加入150ml DMF中，-20℃，氮气保护下，缓慢滴加5-溴戊醛(19g，1.2eq)，加完在-20℃下反应1h，TLC/LCMS中控，反应结束，反应液直接用于下一步反应；产物送正相HPLC检测，ee值：89％，dr值：12:1；LCMS+H+：356.1，358.1。
化合物3B的制备：
-20℃下向化合物2B的N,N-二甲基甲酰胺溶液中分批加入硼氢化钠(7.6g，2.5eq)，反应30min，TLC/LCMS中控，反应结束，-20℃下滴加乙酸淬灭至pH＝6～7，加入200ml水，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得化合物3B：无色油状物22g，纯度，96％，收率：79％；LCMS+H+：358.2,360.2。
实施例3：化合物3A和化合物4A的制备
-20℃下向上述化合物2A的反应液中分批加入硼氢化钠(6.1g，2.0eq)，加毕反应10min，TLC/LCMS中控，反应结束，升至室温，蒸干有机溶剂，乙酸乙酯溶解，水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，有机相浓缩柱层析纯化得无色油状物化合物3A：13.4g，纯度，95％，收率：50％；同时得到化合物4A：9.1g，纯度，98％，收率：40％；
化合物3A：LCMS+H+：330.20，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(d,J＝8.9Hz,2H),6.71(d,J＝8.9Hz,2H),4.22–4.14(m,2H),4.08–4.03(m,1H),3.84(d,J＝3.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.55(t,J＝6.5Hz,2H),1.98–1.75(m,3H),1.70–1.49(m,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,4H),1.13(t,J＝7.1Hz,1H)；
化合物4A：LCMS+H+：284.20。
实施例4：化合物5A的制备
将化合物3A(10.0g，1.0eq)、碘化钠(909mg，0.2eq)、碳酸氢钠(5.10g，2.0eq)加入80ml乙腈中，70℃下反应过夜，TLC/LCMS中控，反应结束；蒸干有机溶剂，乙酸乙酯溶解，水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析分离纯化，得化合物5A：白色固体8.0g，纯度：99.1％，收率：90％；
LCMS+H+：294.25，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01–6.90(m,2H),6.90–6.80(m,2H),4.56(d,J＝6.6Hz,1H),4.35(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),4.04(s,1H),3.78(s,3H),3.48(d,J＝12.3Hz,1H),2.94(td,J＝12.1,2.4Hz,1H),2.63(dd,J＝11.2,5.5Hz,1H),2.05–1.97(m,1H),1.82–1.74(m,1H),1.71–1.58(m,2H),1.46(ddd,J＝25.6,13.1,3.9Hz,1H)，
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.82,153.48,144.76,118.21,114.35,64.77,61.54,60.46,55.55,45.15,41.61,24.94,22.63,14.27。
实施例5：化合物7A的制备
将70％红铝甲苯溶液(17.2g，2.5eq)加入四氢呋喃介质中，0℃，氮气保护下缓慢滴加化合物5A(7.0g，1.0eq)的四氢呋喃溶液，加完反应2h，TLC/LCMS中控，反应结束；滴加40％氢氧化钠(28.6g，12eq)水溶液淬灭，蒸干有机溶剂，EA溶解，水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，有机相经柱层析纯化得化合物7A：无色油状物5.10g，纯度99.31％，收率85％；LCMS+H+：252.20。
实施例6：化合物6A的制备
将化合物4A(9.0g，1.0eq)、碘化钠(909mg，0.2eq)、碳酸氢钠(5.10g，2.0eq)加入乙腈介质中，70℃下反应过夜，TLC/LCMS中控，反应结束；蒸干有机溶剂，EA溶解，水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，有机相浓缩柱层析分离纯化得化合物6A：类白色固体7.06g，纯度：99.5％，收率：90％；
LCMS+H+：248.20，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01–6.90(m,2H),6.90–6.80(m,2H),4.56(d,J＝6.6Hz,1H),4.35(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),4.04(s,1H),3.78(s,3H),3.48(d,J＝12.3Hz,1H),2.94(td,J＝12.1,2.4Hz,1H),2.63(dd,J＝11.2,5.5Hz,1H),2.05–1.97(m,1H),1.82–1.74(m,1H),1.71–1.58(m,2H),1.46(ddd,J＝25.6,13.1,3.9Hz,1H)，
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ174.30,153.57,143.90,118.33,114.52,70.43,59.60,55.60,45.92,34.42,25.28,23.42。
实施例7：化合物7A的制备
将70％红铝甲苯溶液(17.2g，2.5eq)加入THF介质中，0℃，氮气保护下缓慢滴加化合物6A(7.0g，1.0eq)的四氢呋喃溶液，加完反应2h，TLC/LCMS中控，反应结束；滴加40％氢氧化钠(28.6g，12eq)水溶液淬灭，蒸干有机溶剂，EA溶解，水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，有机相经柱层析纯化得化合物7A：无色油状物5.70g，纯度99.2％，收率80％。
实施例8：化合物8A的制备
将化合物7A(4.0g，1.0eq)、三乙胺(4.0g，2.5eq)加入干燥的DCM介质中，0℃，氮气保护下缓慢滴加甲磺酰氯(4.0g，2.5eq)，加完反应2h，TLC/LCMS中控，反应结束；饱和碳酸氢钠洗涤，水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得化合物8A粗品，直接用于下一步反应；LCMS+H+：408.10。
实施例9：化合物9A的制备
将化合物8A(6.5g，1.0eq)、苄胺(5.0 3.0eq)，N,N-二异丙基乙基胺(5.15g，2.5eq)、碘化钠(478mg，0.2eq)加入乙腈介质中，80℃下反应8h，TLC/LCMS中控，反应结束；浓缩有机相，乙酸乙酯溶解，水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，粗品经柱层析纯化得化合物9A：浅棕色固体4.4g，纯度：96％，收率：86％；
LCMS+H+：323.25，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),7.27(d,J＝4.3Hz,4H),6.86(d,J＝9.1Hz,2H),6.79(d,J＝9.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.65(dd,J＝31.9,13.2Hz,2H),3.16–3.06(m,1H),3.02–2.91(m,1H),2.85–2.77(m,2H),2.73(dd,J＝9.7,7.6Hz,1H),2.59(ddd,J＝16.8,9.4,5.5Hz,2H),2.34(dd,J＝12.4,6.3Hz,1H),1.89–1.80(m,1H),1.73(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),1.66–1.56(m,2H)，
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.00,145.36,139.56,128.91-127.93,126.77,118.04,114.48,61.15,58.24,55.61,53.56,46.68,41.11,36.89,25.73,23.74。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (3)

1.一种制备化合物I的方法，包括：如下式所示的化合物1A与5-氯戊醛在催化剂作用下在乙腈中在-40℃～0℃反应，制备得到化合物2A；化合物2A与硼氢化钠在乙腈中在-40℃～0℃进行还原反应，得到化合物3A和/或化合物4A；化合物3A和/或化合物4A在碘化钠和碳酸氢钠作用下，在乙腈中在50℃-100℃进行环合反应，得到化合物5A和/或化合物6A；化合物5A和/或化合物6A在四氢呋喃中，加入红铝条件下，在-10℃～10℃惰性气体氛下进行还原反应，制备得到化合物7A；化合物7A与甲磺酰氯在加入三乙胺条件下反应，制备得到化合物8A；化合物8A与苄基胺在碘化钠和N,N-二异丙基乙基胺条件下，在乙腈中在50℃-90℃经过成环反应，制备得到化合物9A；化合物9A在乙腈中，在与硝酸铈铵水溶液接触条件下在-10℃-10℃经过脱保护基反应，制备得到化合物10A；化合物10A在甲醇中，钯碳和甲酸铵条件下在45℃～70℃进行脱保护基反应，得到化合物I；路线如下所示：
其中，催化剂选自下式所示的化合物至少之一：
2.根据权利要求1所述的方法，所述成环反应中，苄基胺与化合物8A的摩尔比为4:1-1:1。
3.根据权利要求1-2任一所述的方法，其中，惰性气体氛下，在-10℃～10℃，在四氢呋喃中，化合物5A和/或化合物6A与红铝接触进行还原反应，反应结束后，用氢氧化钠水溶液淬灭，除去有机溶剂，加入乙酸乙酯，然后水洗涤，有机相干燥后浓缩，纯化，制得化合物7A；惰性气体氛下，在二氯甲烷中，在-10℃～10℃，化合物7A在加入三乙胺条件下与甲磺酰氯进行活化反应，反应完毕后，用碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤，有机相干燥后浓缩，制备得到化合物8A；乙腈中，在50℃-100℃在N,N-二异丙基乙基胺和碘化钠条件下，化合物8A与苄基胺进行成环反应，反应结束后，将反应液进行浓缩，然后加入乙酸乙酯，水洗涤，所得有机相干燥后浓缩，纯化，得到化合物9A；化合物9A在乙腈中，在-10℃-10℃经过硝酸铈铵作用，再在甲醇中在45℃～70℃，经过钯碳和甲酸铵作用进行脱保护基反应，得到化合物I。
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