KR100672790B1 - 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약, 농약 등의 제조에 유용한 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체 및 그 에스테르의 제조 방법에 관한 것이며, 또한 그 합성 중간체인 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티로니트릴 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING ERYTHRO-3-AMINO-HYDROXYBUTYRIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 의약, 농약 등의 제조에 유용한 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체 및 그 에스테르의 제조 방법에 관한 것이며, 또한 그 합성 중간체인 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티로니트릴 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
3-아미노-2-히드록시부티로니트릴 유도체 및 이로부터 유도되는 3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체는 의약, 농약 등의 합성 중간체로서 이용되고 있고, 그 제조법은 수 많이 보고되어 있다. 그 중, α-아미노알데히드 유도체의 에리스로 선택적 시아노화에 의한 대응 니트릴 유도체의 제조법으로서, (1) N, N-디벤질아미노 -L-페닐알라니날에 삼불화붕소에테르 또는 염화아연 존재하에 염화메틸렌 용매 중에서 트리메틸실릴시아니드를 반응시키는 방법 (Tetrahedron Lett., 29, 3295, (1988), WO 95/14653), (2) 아미노알데히드 유도체에 금속 화합물, 염기 또는 산 존재 아래, 시아노히드린 유도체를 반응시키는 방법(일본 특허 공개 평10-231280) 등을 들 수 있다.
그러나, 이들의 합성법은 공업화를 고려하면 다음과 같은 문제점이 있다. 즉, 방법 (1)은 시아노화제로서 사용하는 트리메틸실릴시아니드가 고가인 것, 고선택성을 얻기 위해서는 반응 온도를 -10℃ 이하로 제어할 필요가 있으므로, 대량 합성에는 부적합하다. 방법 (2)는 높은 에리스로 선택성으로 반응을 행하기 위해서는 디클로로에틸알루미늄, 트리이소부틸알루미늄 등이 고가인 알루미늄계 시제(試劑)를 필요로 하기 때문에, 역시 대량 합성에는 부적합하다.
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하도록 예의 검토한 결과, 2-아미노알데히드 유도체를 원료로 이용하여 원하는 입체 배치의 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체를 간편하고 또한 선택적으로 얻을 수 있는 방법을 발견하여, 본 발명을 완성하는 데에 이르렀다.
즉, 본 발명에 의해, 하기 화학식 1
Figure 112000012807754-pat00001
(식 중, R1은 탄소 수(1∼6)의 직쇄형, 분기형 또는 고리형의 알킬기, 탄소 수(1∼8)의 알킬티오 또는 아릴티오, 또는 치환 또는 비치환의 아릴기를 의미하며, P1 및 P2는 동일하거나 달라도 좋고, 치환 또는 비치환의 아랄킬기, 치환 또는 비치환의 아랄킬옥시카르보닐기, 치환 또는 비치환의 아릴카르보닐기, 또는 치환 또는 비치환의 아릴술포닐기를 의미한다. P1 및 P2는 또한, 이들이 공동으로 고리를 형성하는 치환 또는 비치환의 프탈로일기 또는 나프탈로일기이어도 좋다)로 나타내는 2-아미노알데히드 유도체에 산염화물 및 /또는 산무수물의 존재하에 금속 시안화물을 반응시키거나, 또는, 루이스산의 존재하에 유기 시안화물을 반응시켜,
하기 화학식 2
Figure 112000012807754-pat00002
(식 중, R1, P1 및 P2는 상기와 같은 것을 의미한다. R2는 알킬카르보닐기, 또는 치환 또는 비치환의 아릴카르보닐기를 의미한다)로 나타내는 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티로니트릴 유도체를 입체 선택적으로 얻고, 이어서 상기 니트릴 유도체를 물 또는 함수 용매 중에서 산처리하며,
하기 화학식 3
Figure 112000012807754-pat00003
(식 중, Rl은 상기와 같은 것을 의미하고, R3은 수소 원자를 의미하여, Q1 및 Q2는 동일하거나 달라도 좋으며, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 아랄킬기, 또는 치환 또는 비치환의 아릴술포닐기를 의미한다. Q1 및 Q2는 또한 이들이 공동으로 고 리를 형성한 치환 또는 비치환의 프탈로일기 또는 나프탈로일기이어도 좋다)로 나타내는 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체로 유도하거나, 또는 이 니트릴 유도체를 화학식 R3OH로 나타내는 알콜계 용매 중에서 산처리하여 상기 화학식 3(각 식 중, R1, Q1 및 Q2는 상기와 같은 것을 의미한다. R3은 탄소 수(1∼6)의 직쇄형, 분기형 또는 고리형의 알킬기, 또는 치환 또는 비치환의 아랄킬기를 의미한다)로 나타내는 상기 부티르산의 에스테르로 유도하는 것을 특징으로 하는, 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 반응 공정은 하기 반응식으로 표시된다.
Figure 112006085183533-pat00027
우선, 제 I 공정, 즉 시아노화에 관하여 설명을 한다.
[I]에서 나타낸 바와 같이, 아미노기가 부피가 큰 치환기로 보호된 2-아미노알데히드 유도체를 시아노화하면, 에리스로 배치의 3-아미노-2-히드록시부티로니트릴 유도체[Ⅱ]가 입체 선택적으로 얻어진다. 이 시아노화 반응은 이용하는 시아노화제의 종류에 의해 다음 2개의 방법으로 크게 나누어진다.
(a) 시아노화제가 금속 시안화물인 경우, 산염화물 및 /또는 산무수물의 존재 아래, 상간 이동 촉매를 포함하는 이상계 용매 중에서 반응을 행한다.
(b) 시아노화제가 유기 시안화물의 경우, 루이스산 존재 아래 비프로톤성 용매 중에서 반응을 행한다.
방법 (a)에서 이용하는 금속 시안화물의 예로서는 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화마그네슘, 시안화은, 시안화구리 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 시안화나트륨, 시안화칼륨이 이용된다. 금속 시안화물의 사용량은 기질(즉, 2-아미노알데히드 유도체 [I], 이하 같은 의미)에 대하여 바람직하게는 1∼3 당량, 보다 바람직하게는 1∼2 당량이다. 금속 시안화물을 지나치게 사용하여도 수율에 영향은 없지만 경제적으로 불리하다.
방법 (a)에서 용매 중에 존재시키는 산염화물 및 /또는 산무수물은 후술하는 반응식 (A)에 나타낸 바와 같이, 금속 시안화물을 알데히드에 부가했을 때에 생기는 알콕시드 산소의 포착제로서 작용한다. 산염화물의 예로서는 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로미드, 프로피오닐 클로라이드, 프로피오닐 브로미드, 발레릴 클로라이드, t-부틸아세틸 클로라이드, 트리메틸아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 벤조일 브로미드, p-톨루일 클로라이드, p-아니소일 클로라이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드가 이용된다. 산무수물의 예로서는 무수 초산, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물, 발레르산 무수물, 이소발레르산 무수물, 트리메틸초산 무수물, 벤조산 무수물, p-톨루일산 무수물, p-아니스산 무수물 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 무수 초산, 벤조산 무수물이 이용된다. 산염화물 및/또는 산무수물의 사용량은 기질에 대하여 바람직하게는 1∼3 당량, 보다 바람직하게는 1∼2 당량이다.
또, 알데히드로의 시아니드의 입체 선택적 부가에 의해 생기는 반응 중간체, 즉 에리스로-3-아미노-2-히드록시부틸니트릴 유도체의 알콕시드 산소를 발생시킨 후 순차 포착하지 않으면, 하기 반응식 (B)에 나타낸 바와 같이, 알데히드로의 시아니드의 부가와, 생성된 부가체인 상기 반응 중간체로부터의 시아니드의 이탈이 가역적으로 발생하여, 현저하게 라세미화가 진행한다. 그렇기 때문에, 생성물을 높은 에리스로 배치 선택성으로 얻기 위해서는 이 포착제의 첨가가 효과적이다.
[반응식 A]
Figure 112000012807754-pat00005
[반응식 B]
Figure 112000012807754-pat00006
방법 (a)의 바람직한 반응 용매는 물과 비수용성 유기 용매로 이루어지는 이상계 용매이다. 비수용성 유기 용매의 예로서는, n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸 등의 에스테르계 용매; 디에틸에테르, 메틸-t-부틸에테르, 에틸-t-부틸에테르 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 1, 2-디클로로 에탄 등의 할로겐계 용매; 그리고 이들의 혼합 용매를 들 수 있는데, 바람직하게는 초산에틸, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸-t-부틸에테르가 이용된다.
방법 (a)의 반응 온도는 바람직하게는 0℃~50℃로, 보다 바람직하게는 0℃~25℃이다. 방법 (a)의 반응은 통상은 상압으로 행해지지만, 가압하에 행하는 것도 가능하다.
방법 (a)의 반응은 무촉매라도 진행되지만, 상간 이동 촉매를 첨가하면 반응이 촉진된다. 상간 이동 촉매의 예로서는 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드, 테트라옥틸암모늄 브로미드, N-벤질키늄 클로라이드 등의 사급 암모늄염, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 테트라부틸포스포늄 브로미드, 테트라페닐포스포늄 클로라이드, 테트라페닐포스포늄브롬 클로라이드, 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드, 벤질트리페닐포스포늄 브로미드 등의 4급 포스포늄염; 12-크라운-4,15-크라운-5,18-크라운-6 등의 크라운 에테르를 들 수 있는데, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 브로미드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드가 이용된다. 상간 이동 촉매의 첨가량은 기질에 대하여 바람직하게는 0.05∼1.1 당량이다.
이어서, 상기 방법 (b)에 관해서 설명한다.
방법 (b)에서 이용하는 유기 시안화물의 예로서는 아세틸시아니드, 벤조일시아니드, 4-메틸-2-옥소펜탄니트릴 등의 아실시아니드류; 시아노포름산 메틸, 시아노포름산 에틸 등의 시아노포름산 에스테르류를 들 수 있다. 유기 시안화물의 사용량은 기질에 대하여 바람직하게는 1∼3 당량, 보다 바람직하게는 1∼2 당량이다. 유기 시안화물을 지나치게 사용하여도 수율에 영향은 없지만 경제적으로 불리하다.
방법 (b)에서는 유기 시안화물을 알데히드에 부가했을 때에 생기는 알콕시드 산소의 포착제로서의 역할도 겸하기 때문에, 산염화물, 산무수물과 같은 포착제를 첨가할 필요는 없다.
루이스산은 방법 (b)의 본반응을 촉매하는 것이다. 루이스 산의 예로서는 염화아연, 브롬화아연, 삼불화붕소 에테르, 삼염화알루미늄, 사염화주석, 사염화티탄 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 염화아연, 브롬화아연이 이용된다. 루이스산의 첨가량은 기질에 대하여 바람직하게는 0.05∼1.1 당량이다.
방법 (b)의 반응 용매는 바람직하게는 비프로톤성 용매인데, 그 예로서는 n- 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화 수소계 용매; 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸 등의 에스테르계 용매; 디에틸에테르, 메틸-t-부틸에테르, 에틸-t-부틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글라임(glyme), 디글라임, 트리글라임 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 비프로톤성 극성 용매; 아세트 니트릴 등의 니트릴계 용매 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드가 이용된다.
방법 (b)의 반응 온도는 바람직하게는 -20℃~50℃, 보다 바람직하게는 0℃~25℃이다. 방법 (b)의 반응은 통상은 상압으로 행해지지만, 가압하로 행할 수도 있다.
방법 (a) 및 방법 (b)의 원료로서 광학 활성인 2-아미노알데히드 유도체를 이용하면, 광학 활성인 에리스로 배치의 3-아미노-2-히드록시부티로니트릴 유도체를 얻을 수 있다.
이어서, 제1 공정에 있어서의 화합물 [I] 및 화합물 [Ⅱ]의 치환기 P1, P2, R1 및 R2에 관해서 설명한다.
아미노기의 보호기인 기 P1 및 P2은 동일하거나 달라도 좋고, 벤질, 트리페닐메틸, 디-(4-메톡시페닐) 메틸, (4-메톡시페닐) 디페닐메틸기 등의 치환 또는 비치환의 아랄킬기; 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐기 등의 치환 또는 비치환의 아랄킬옥시카르보닐기: 벤조일, p-톨루일, p-아니소일, p-페닐벤조일기 등의 치환 또는 비치환의 아릴카르보닐기; 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐, 4-메톡시벤젠술포닐, m-니트로벤젠술포닐기 등의 치환 또는 비치환의 아릴술포닐기가 예시된다. P1 및 P2는 또 프탈로일, 4-메틸프탈로일, 4-니트로프탈로일, 1,8-나프탈로일, 4-니트로-1,8-나프탈로일기 등과 같이, 이들이 공동으로 고리를 형성하는 치환 또는 비치환의 프탈로일기 또는 나프탈로일기이어도 좋다. 이들의 기는 부피가 큰 이급 아미노기를 구성하는 것이다.
치환기 R1의 예로서는, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 시클로헥실기 등의 탄소 수(1∼6)의 직쇄형, 분기형 또는 고리형의 알킬기; 메틸티오, 에틸티오기, 페닐티오기 등의 알킬 또는 아릴티오기; 페닐, p-메톡시페닐, p-클로로페닐, p-니트로페닐기 등의 치환 또는 비치환의 아릴기를 들 수 있다.
치환기 R2는 방법 (a)으로 포착제로서 이용하는 산염화물 또는 산무수물의 알킬카르보닐기 또는 아릴카르보닐기, 또는 방법 (b)에서 이용하는 유기 시안화물의 알킬카르보닐기 또는 아릴카르보닐기에 상당한다. 구체적으로 예시하면, 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, t-부틸아세틸, 트리메틸아세틸기 등의 알킬카르보닐기, 벤조일, p-톨루일, p-아니소일 등의 치환 또는 비치환의 아릴카르보닐기를 들 수 있다.
제1 공정에서 얻어진 중간체 [Ⅱ]는 이것을 정제하고 나서 제2 공정에 제공하여도 좋고, 미정제인 채로 제2 공정에 제공하여도 좋다.
이어서, 제2 공정, 즉 산처리에 관하여 설명한다.
우선, 중간체 [Ⅱ]로부터 카르본산으로의 유도에 관하여 설명한다.
중간체인 에리스로-3-아미노-2-히드록시부틸로니트릴 유도체 [Ⅱ]를 대응하는 카르본산 (식 [Ⅲ] 중의 R3가 수소 원자인 화합물에 상당한다)로 유도하기 위해서는 산으로서 0.5∼12 N의 염산 또는 0.5∼36 N의 황산을 이용하여, 물 또는 함수 용매 중에서 상기 반응을 행한다. 또한, 중간체 [Ⅱ]를 물 또는 함수 용매에 용해, 현탁 또는 유탁하고, 이어서 액 중에 염화수소 가스를 통과시키거나, 또는 미리 물 또는 함수 용매에 염화수소 가스를 불어넣어 포화시켜 놓고, 이 액 중에 중간체 [Ⅱ]를 가하는 것에 의하여, 상기 반응을 행하는 것도 가능하다. 여기서, 함수 용매는 물과 유기 용매의 혼합물로서, 물의 비율은 한정되지 않지만, 예컨대 20 중량% 이상, 바람직하게는 30 중량% 이상인 것을 말한다. 상기 유기 용매는 중간 체 [Ⅱ]가 수불용성의 것인 경우에 이것을 용해하여 상기 반응을 진행시키는 활동을 하는 것으로, 이 활동이 가능하게 하는 비율을 적어도 갖는다.
함수 용매를 구성하는 유기 용매의 예로서는 n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸 등의 에스테르계 용매; 디에틸에테르, 메틸-t-부틸에테르, 에틸-t-부틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글라임, 디글라임, 트리글라임 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매; N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등의 비프로톤성 극성 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
이어서, 중간체로부터 에스테르로의 유도에 관하여 설명한다.
중간체인 에리스로-3-아미노-2-히드록시부틸로니트릴 유도체 [Ⅱ]를 그 에스테르로 유도하기 위해서는 이 니트릴 유도체 [Ⅱ]를 알콜계 용매에 용해, 현탁 또는 유탁하고, 액 중에 염화수소 가스를 통과시키거나, 또는 미리 염화수소 가스로 포화시킨 알콜계 용매 중에 상기 니트릴 유도체 [Ⅱ]를 가한다. 알콜계 용매는 알콜 단독 또는 부분 알콜로 이루어지는 용매를 말한다.
여기서 이용하는 알콜의 예로서는 메틸 알콜, 에틸 알코올, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜, n-펜틸 알콜, 1-메틸 알콜, 3-메틸부틸 알콜, 1,2-디메틸프로필 알콜, 2,2-디메틸프로필 알콜, 1-에틸프로필 알콜 등의 탄소 수(1∼6)의 직쇄형, 분기형 또는 고리형의 알킬 알콜, 벤질 알코올 등의 치환 또는 비치환 아랄킬 알콜을 들 수 있다.
제2 공정의 반응 온도는 특별히 한정은 없지만, 통상은 실온으로부터 100℃가 바람직하다. 제2 공정의 반응은 통상은 상압으로 행해지지만, 가압하에 행하는 것도 가능하다.
제2 공정의 종료 후, 목적 화합물 [Ⅲ]은 통상법에 따라서 얻을 수 있다. 예컨대, 반응 혼합물로부터 용매를 제거하면 목적 화합물이 염산염, 황산염 등의 염의 형태로 얻어진다. 계속해서 알칼리 수용액 등을 가하여 중화시킨 후, 물과 혼화하지 않는 유기 용매로 추출을 행하여 용매를 제거함으로써, 목적 화합물 [Ⅲ]을 탈염시킨 형태로 얻을 수 있다. 또한, 필요에 따라서 목적 화합물 [Ⅲ]을 증류, 재결정화 또는 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다.
제2 공정의 원료로서 광학 활성인 에리스로-3-아미노-2-히드록시부틸로니트릴 유도체 [Ⅱ]를 이용하면, 광학활성인 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체 또는 그 에스테르 [Ⅲ]을 얻을 수 있다. 이 경우, 반응 중 현저한 라세미화는 발생하지 않는다.
에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체 또는 그 에스테르 [Ⅲ]의 치환기 Q1, Q 2및 R3에 관하여 설명한다.
치환기 R3은 수소 원자이거나, 또는, 탄소 수(1∼6)의 직쇄형, 분기형 또는 고리형의 알킬기, 또는 치환 또는 비치환의 아랄킬기이다. 이 알킬기 또는 아랄킬기는 반응 용매로서 이용한 알콜 R3OH의 알킬 부위 또는 아랄킬 부위에 상당하는 것이다.
치환기 Q1및 Q2는 동일하거나 달라도 좋고, 상기 산처리에 따라서도 니트릴 유도체 [Ⅱ]의 치환기 P1 및 P2가 이탈되지 않고 그대로 잔존하는 경우는 벤질기 등의 치환 또는 비치환의 아랄킬기; 또는 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐, 4-메톡시벤젠술포닐, m-니트로벤젠술포닐기 등의 치환 또는 비치환의 아릴 술포닐기이다. Q1 및 Q2는 또한 프탈로일, 4-메틸프탈로일, 4-니트로프탈로일, 1,8-나프탈로일, 4-니트로프탈로일, 1,8-나프탈로일기 등과 같이, 이들이 공동으로 고리를 형성하는 치환 또는 비치환의 프탈로일기 또는 나프탈로일기이어도 좋다. Q1 및 Q2는 상기 산처리에 의해서 치환기 P1 및 P2가 이탈하는 경우, 수소 원자이다. 치환기 P1 및 P2로서의 아랄킬옥시카르보닐기 및 아릴카르보닐기는 상기 산처리에 의해서 이탈된다.
이하에 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
(2S, 3S)-3-N, N-디벤질아미노-2-아세틸옥시-4-페닐부티로니트릴의 제조
Figure 112000012807754-pat00007
N,N-디벤질-L-페닐알라니날(20.0 g, 60.7 mmol), 염화아연(9.91 g, 72.7 mmo1) 및 테트라히드로푸란(70 ml)의 혼합물에 교반하에 5℃에서 아세틸시아니드 (5.15 ml, 72.7 mmo1)를 가하여 전체를 25℃에서 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하고, 잔사에 물을 가하여 초산에틸로 추출을 행하고, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압하에 농축 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 (2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-아세틸옥시-4-페닐부티로니트릴 20.3 g(수율 84%, 에리스로체:스레오체= 93 : 7)을 얻었다.
실시예 2
(2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산메틸에스테르의 제조
Figure 112000012807754-pat00008
(2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-아세틸옥시-4-페닐부티로니트릴(20.0 g, 50.2 mmo1) 및 메탄올(50 ml)의 혼합물에 교반하에 5℃에서 염화수소 가스를 포화가 될 때까지 통과시킨 다음, 전체를 25℃에서 16 시간 교반하고, 이어서 과잉의 염화수소 가스를 감압하에 제거한 후, 물(50 ml)을 가하여 50℃에서 2 시간 교반을 계속하였다. 반응 종료 후, 반응액을 탄산수소나트륨으로 중화하여, 초산에틸로 추출을 행하고, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 (2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노 -2-히드록시-4-페닐부티르산메틸에스테르 16.8 g(수율 86%)을 얻었다.
실시예 3
(2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산의 제조
Figure 112000012807754-pat00009
(2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-아세틸옥시-4-페닐부티로니트릴(20.0 g, 50.2 mmol) 및 초산에틸(50 ml)의 혼합물에 교반하에 5℃에서 6N 염산 수용액(50 ml)을 가한 다음, 전체를 50℃에서 15 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 수산화나트륨 수용액을 가하여 반응액 pH를 3 부근에 조정하여, 초산에틸로 추출을 행하고, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로써 건조하고, 감압하에 농축 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 (2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 15.3 g (수율 81%)을 얻었다.
실시예 4
(2S,3S)-3-[N-(벤질)-N-(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-아세틸옥시-4-페닐부티로니트릴의 제조
Figure 112000012807754-pat00010
N-벤질-N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라니날(20.0 g, 53.6 mmo1), 염화아연 (8.76 g, 64.3 mmo1) 및 테트라히드로푸란(70 ml)의 혼합물에 교반하에 5℃에서 아세틸시아니드(4.55 m1, 64.3 mmol)을 가하여, 전체를 25℃에서 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하여, 잔사에 물을 가하고 초 산에틸로써 추출하여 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로써 건조하고, 감압하에 농축 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 (2S,3S)-3-[N-(벤질)-N-(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-아세틸옥시-4-페닐부티로니트릴 19.6 g(수율 83%, 에리스로체: 스레오체= 94:6)을 얻었다.
실시예 5
(2S,3S)-3-N-벤질아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산에틸에스테르의 제조
Figure 112000012807754-pat00011
(2S,3S)-3-[N-(벤질)-N-(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-아세틸옥시-4-페닐부티로니트릴(10.0 g, 22.6 mmol) 및 에탄올(30 ml)의 혼합물에 교반하에 5℃에서 염화수소 가스를 포화가 될 때까지 통과시킨 후, 전체를 25℃에서 14 시간 교반하고, 이어서 과잉의 염화수소 가스를 감압하에 제거한 후, 물(30 ml)을 가하여 50℃에서 2 시간 교반을 계속했다. 반응 종료 후, 반응액을 탄산수소나트륨으로 중화하여 초산에틸로 추출을 행하고, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여, 표제의 (2S,3S)-3-N-벤질아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산에틸에스테르 5.7 g(수율 80%)을 얻었다.
실시예 6
(2S,3S)-3-N-프탈로일아미노-2-아세틸옥시부티로니트릴의 제조
Figure 112000012807754-pat00012
N-프탈로일-L-알라니날(20.0 g, 98.4 mmo1), 염화아연(16.11 g, 118.1 mmo1) 및 테트라히드로푸란(70 ml)의 혼합물에 교반하에 5℃에서 아세틸시아니드(8.37 m1, 118.1 mmo1)를 가하여, 전체를 25℃에서 15 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하여, 잔사에 물을 가하여 초산에틸로써 추출을 행하고, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조하, 감압하에 농축 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 (2S,3S)-3-N-프탈로일아미노-2-아세틸옥시부티로니트릴 23.3g(수율 87%, 에리스로체: 스레오체 : 90:10)을 얻었다.
실시예 7
(2S,3S)-3-N-프탈로일아미노-2-히드록시부티르산메틸에스테르의 제조
Figure 112000012807754-pat00013
(2S,3S)-3-N-프탈로일아미노-2-아세틸옥시부티로니트릴(10.0 g, 36.7 mmo1) 및 메탄올(30 ml)의 혼합물에 교반하에 5℃에서 염화수소 가스를 포화가 될 때까지 통과시킨 다음, 전체를 25℃에서 16 시간 교반하고, 이어서 과잉의 염화수소 가스를 감압하에 제거한 후, 물(30 ml)을 가하여 50℃에서 2 시간 교반을 계속하였다. 반응 종료 후, 반응액을 탄산수소나트륨으로 중화하여, 초산에틸로 추출을 행하고, 유기층을 수세 후 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 (2S,3S)-3-N-프탈로일아미노-2-히드록시부티르산 메틸 에스테르 8.6 g(수율 89%)을 얻었다.
실시예 8
(2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-벤조일옥시-4-페닐부티로니트릴의 제조
Figure 112000012807754-pat00014
N,N-디벤질-L-페닐알라니날(20.0 g, 60.7 mmol), 염화아연(9.91 g, 72.7 mmo1) 및 테트라히드로푸란(70 ml)의 혼합물에 교반하에 5℃에서 벤조일시아니드 (8.62 m1, 72.7 mmo1)를 가하여, 전체를 25℃에서 18 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하고, 잔사에 물을 가하여 초산에틸로 추출하고, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 (2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-벤조일옥시-4-페닐부티로니트릴 22.6 g(수율 81%, 에리스로체: 스레오체= 85:15)을 얻었다.
실시예 9
(2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산에틸에스테르의 제조
Figure 112000012807754-pat00015
(2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-벤조일옥시-4-페닐부티로니트릴(10.0 g, 21.7 mmo1) 및 에탄올(30 ml)의 혼합물에 교반하에 5℃에서 염화수소 가스를 포화가 될 때까지 통과시킨 다음, 전체를 25℃에서 16 시간 교반하고, 이어서 과잉의 염화수소 가스를 감압하에 제거한 후, 물(30 ml)을 가하여 50℃에서 2 시간 교반을 계속하였다. 반응 종료 후, 반응액을 탄산수소나트륨으로 중화하여 초산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제의 (2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산에틸에스테르 7.2 g (수율 82%)을 얻었다.
실시예 10
(2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산메틸에스테르의 제조
Figure 112000012807754-pat00016
N,N-디벤질-L-페닐알라니날(10.0 g, 30.4 mmo1), 테트라부틸암모늄브로미드 (490 mg, 1.52 mmo1), 무수 초산(14.2 g, 106.2 mmo1), 초산에틸(25 ml) 및 물(15 ml)의 혼합물에 교반하에 5℃에서 3M 시안화나트륨 수용액(12.1 m1, 36.4 mmo1)을 가하여, 전체를 25℃에서 15 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 유기층과 수층을 분 액하고, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 (2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-아세틸옥시-4-페닐부티로니트릴을 포함하는 조생성물 13.3 g을 얻었다.
계속해서 상기 조생성물을 메탄올(30 ml)에 용해한 다음, 얻은 용액에 교반하에 5℃에서 염화수소 가스를 포화가 될 때까지 통과시키고, 전체를 25℃에서 15 시간 교반하였다. 이어서, 과잉의 염화수소 가스를 감압하에 제거한 다음, 물(30 m1)을 가하여 50℃에서 2 시간 교반을 계속하였다. 반응 종료 후, 반응액을 탄산수소나트륨으로 중화하여 초산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 (2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산메틸에스테르 8.6 g (수율 73%, 에리스로체:스레오체= 87:13)을 얻었다.
실시예 11
(2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산의 제조
Figure 112000012807754-pat00017
N,N-디벤질-L-페닐알라니날(10.0 g, 30.4 mmo1), 테트라부틸암모늄브로미드 (490 mg, 1.52 mmo1), 무수초산(14.2 g, 106.2 mmo1), 초산에틸(25 ml) 및 물(15 ml)의 혼합물에 교반하에 5℃에서 3M 시안화나트륨 수용액(12.1 ml, 36.4 mmo1)을 가하여, 전체를 25℃에서 15 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 유기층과 얼음층을 분액하여, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하여 (2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-아세틸옥시-4-페닐부티로니트릴을 포함하는 조생성물 13.5 g을 얻었다.
계속해서 상기 조생성물을 초산에틸(30 ml)에 용해한 후, 얻은 용액에 교반하에 5℃에서 6N 염산 수용액(30 ml)을 가하고, 전체를 50℃에서 15 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 수산화나트륨 수용액을 가하여 반응액 pH를 3 부근에 조정하고, 초산에틸로 추출을 행하여, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제의 (2S,3S)-3-N,N-디벤질아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 8.3 g(수율 73%, 에리스로체: 스레오체= 87:13)을 얻었다.
실시예 12
(2S,3S)-3-N-벤질아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산에틸에스테르의 제조
Figure 112000012807754-pat00018
N-벤질-N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라니날(20.0 g, 53.6 mmo1), 테트라부틸암모늄브로미드(863 mg, 2.68 mmol), 무수 초산(25.1 g, 187.4 mmo1), 초산에틸(50 ml) 및 물(30 ml)의 혼합물에 교반하에 5℃에서 3M 시안화나트륨 수용액(21.4 ml, 64.3 mmo1)을 가하고, 전체를 25℃에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 유기층과 물층을 분액하여, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하여 (2S,3S)-3-[N-(벤질)-N-(벤질옥시카르보닐)아미노]-2-아세틸옥시-4-페닐부티로니트릴을 포함하는 조생성물 25.6 g을 얻었다.
계속해서 상기 조생성물을 에탄올(50 ml)에 용해한 후, 얻은 용액에 교반하에 5℃에서 염화수소 가스를 포화가 될 때까지 통과시켜, 전체를 25℃에서 15 시간 교반하였다. 이어서, 과잉의 염화수소 가스를 감압하에 제거한 후, 물(50 ml)을 가하여 50℃에서 2 시간 교반을 계속하였다. 반응 종료 후, 반응액을 탄산수소나트륨으로 중화하여, 초산에틸로써 추출하고, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 (2S,3S)-3-N-벤질아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산에틸에스테르 12.6 g(수율 75%, 에리스로체: 스레오체= 88:12)을 얻었다.
실시예 13
(2S,3S)-3-N-프탈로일아미노-2-히드록시부티르산메틸에스테르의 제조
Figure 112000012807754-pat00019
N-프탈로일-L-알라니날(10.0 g, 49.2 mmo1), 테트라부틸암모늄브로미드(793 mg, 2.46 mmo1), 무수초산(23.1 g, 172.2 mmo1), 초산에틸(50 ml) 및 물(30 ml)의 혼합물에 교반하에 5℃에서 3M 시안화나트륨 수용액(19.7 ml, 59.1 mmol)을 가하여, 전체를 25℃에서 17 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 유기층과 물층을 분액하여, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하여, (2S,3S)-3-N-프탈로일아미노-2-아세틸옥시부티로니트릴을 포함하는 조생성물 14.7 g을 얻었다.
계속해서 상기 조생성물을 메탄올(30 ml)에 용해한 다음, 얻은 용액에 교반 하에 5℃에서 염화수소 가스를 포화가 될 때까지 통과시켜, 전체를 25℃에서 17 시간 교반하였다. 이어서, 과잉의 염화수소 가스를 감압하에 제거한 후, 물(30 ml)을 가하여 50℃에서 2 시간 교반을 계속하였다. 반응 종료 후, 반응액을 탄산수소나트륨으로 중화하여, 초산에틸로 추출을 행하여, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 (2S,3S)-3-N-프탈로일아미노-2-히드록시부티르산메틸에스테르 9.6 g(수율 74%, 에리스로체: 스레오체= 87:13)을 얻었다.
본 발명에 의하면, 2-아미노알데히드 유도체를 원료로 이용하여 원하는 입체 배치의 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체를 간편하고 또한 선택적으로 얻을 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체의 공업적 대량 생산에 적합하다.

Claims (15)

  1. 화학식 1
    Figure 112006085183533-pat00020
    (식 중, R1은 탄소 수(1∼6)의 직쇄형, 분기형 또는 고리형의 알킬기, 탄소 수(1∼8)의 알킬티오 또는 아릴티오, 또는 아릴기를 의미하며, P1 및 P2는 동일하거나 달라도 좋고, 치환 또는 비치환의 아랄킬기, 치환 또는 비치환의 아랄킬옥시카르보닐기, 치환 또는 비치환의 아릴카르보닐기, 또는 치환 또는 비치환의 아릴술포닐기를 의미한다. P1 및 P2는 또한, 이들이 공동으로 고리를 형성하는 치환 또는 비치환의 프탈로일기 또는 나프탈로일기이어도 좋다)로 나타내는 2-아미노알데히드 유도체에 산염화물 또는 산무수물 또는 산염화물과 산무수물의 존재하에 금속 시안화물을 반응시키거나, 또는 루이스산의 존재하에 유기 시안화물을 반응시켜, 하기
    화학식 2
    Figure 112006085183533-pat00021
    (식 중, R1, P1 및 P2는 상기와 같은 것을 의미한다. R2는 알킬카르보닐기, 또는 아릴카르보닐기를 의미한다)로 나타내는 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티로니트릴 유도체를 입체 선택적으로 얻고, 이어서 상기 니트릴 유도체를 물 또는 함수 용매 중에서 산처리하여, 하기
    화학식 3
    Figure 112006085183533-pat00022
    (식 중, Rl은 상기와 같은 것을 의미하고, R3은 수소 원자를 의미하여, Q1 및 Q2는 동일하거나 달라도 좋으며, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 아랄킬기, 또는 치환 또는 비치환의 아릴술포닐기를 의미한다. Q1 및 Q2는 또한 이들이 공동으로 고리를 형성하는 치환 또는 비치환의 프탈로일기 또는 나프탈로일기이어도 좋다)으로 나타내는 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체로 유도하거나, 또는 상기 니트릴 유도체를 화학식 R3OH로 나타내는 알콜계 용매 중에서 산처리하여 상기 화학식 3(각 식 중, R1, Q1 및 Q2는 상기와 같은 것을 의미한다. R3은 탄소 수(1∼6)의 직쇄형, 분기형 또는 고리형의 알킬기, 또는 아랄킬기를 의미한다)으로 나타내는 상기 부티르산의 에스테르로 유도하는 것을 특징으로 하는 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체의 제조 방법.
  2. 화학식 1
    Figure 112006085183533-pat00023
    (식 중, R1은 탄소 수(1∼6)의 직쇄형, 분기형 또는 고리형의 알킬기, 탄소수(1∼8)의 알킬티오 또는 아릴티오, 또는 아릴기를 의미하며, P1 및 P2는 동일하거나 달라도 좋고, 치환 또는 비치환의 아랄킬기, 치환 또는 비치환의 아랄킬옥시카르보닐기, 치환 또는 비치환의 아릴카르보닐기, 또는 치환 또는 비치환의 아릴술포닐기를 의미한다. P1 및 P2는 또한 이들이 공동으로 고리를 형성하는 치환 또는 비치환의 프탈로일기 또는 나프탈로일기이어도 좋다)로 나타내는 2-아미노알데히드 유도체에 산염화물 또는 산무수물 또는 산염화물과 산무수물의 존재하에 금속 시안화물을 반응시키거나, 또는 루이스산의 존재하에 유기 시안화물을 반응시켜,
    화학식 2
    Figure 112006085183533-pat00024
    (식 중, R1, P1 및 P2는 상기와 같은 것을 의미한다. R2는 알킬카르보닐기, 또는 아릴카르보닐기를 의미한다)로 나타내는 에리스로-3-아미노 -2-히드록시부티로니트릴 유도체를 입체 선택적으로 얻는 것을 특징으로 하는 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티로니트릴 유도체의 제조 방법.
  3. 화학식 2
    Figure 112006085183533-pat00025
    (식 중, R1은 탄소 수(1∼6)의 직쇄형, 분기형 또는 고리형의 알킬기, 탄소수(1∼8)의 알킬티오 또는 아릴티오, 또는 아릴기를 의미하며, R2는 알킬카르보닐기, 또는 아릴카르보닐기를 의미하고, P1 및 P2는 동일하거나 달라도 좋고, 치환 또는 비치환의 아랄킬기, 치환 또는 비치환의 아랄킬옥시카르보닐기, 치환 또는 비치환의 아릴카르보닐기, 또는 치환 또는 비치환의 아릴술포닐기를 의미한다. P1 및 P2는 또한 이들이 공동으로 고리를 형성하는 치환 또는 비치환의 프탈로일기 또는 나프탈로일기이어도 좋다)로 나타내는 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티로니트릴 유도체를 물 또는 함수 용매 중에서 산처리하여,
    화학식 3
    Figure 112006085183533-pat00026
    (식 중, R1은 상기와 같은 것을 의미하고, R3은 수소 원자를 의미하여, Q1 및 Q2는 동일하여도 달라도 좋고, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 아랄킬기, 또는 치환 또는 비치환의 아릴술포닐기를 의미한다. Q1 및 Q2는 또한 이들이 공동으로 고리를 형성하는 치환 또는 비치환의 프탈로일기 또는 나프탈로일기이어도 좋다)으로 나타내는 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체로 유도하거나, 또는 상기 니트릴 유도체를 화학식 R3OH로 나타내는 알콜계 용매 중에서 산처리하여 상기 화학식 3(각 식 중, Rl, Q1 및 Q2는 상기와 같은 것을 의미한다. R3은 탄소 수(1∼6)의 직쇄형, 분기형 또는 고리형의 알킬기, 또는 아랄킬기를 의미한다)으로 나타내는 상기 부티르산의 에스테르로 유도하는 것을 특징으로 하는 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 유도체의 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서, 금속 시안화물에 의한 시아노화 반응은 상간 이동 촉매를 포함하는 이상계 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제2항에 있어서, 금속 시안화물은 시안화나트륨, 시안화칼륨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제2항에 있어서, 산염화물은 아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드 또는 이들의 혼합물이며, 산무수물은 무수 초산, 무수 벤조산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상간 이동 촉매는 사급 암모늄염인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제4항에 있어서, 이상계 용매는 초산에틸, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메틸-t-부틸에테르 또는 이들의 혼합 용매와 물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제2항에 있어서, 유기 시안화물에 의한 시아노화 반응은 비프로톤성 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제2항에 있어서, 유기 시안화물은 아세틸시아니드, 벤조일시아니드 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제2항에 있어서, 루이스산은 염화아연, 브롬화아연 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제9항에 있어서, 비프로톤성 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제3항에 있어서, 알콜은 메틸 알콜, 에틸 알콜, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜, n-펜틸 알콜, 1-메틸부틸 알콜, 3-메틸부틸 알콜, 1,2-디메틸프로필 알콜, 2,2-디메틸프로필 알콜, 1-에틸프로필 알콜 또는 벤질 알코올인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 2-아미노알데히드 유도체는 광학 활성체이며, 제조되는 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티로니트릴 유도체는 광학 활성체인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제1항 또는 제3항에 있어서, 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티로니트릴 유도체는 광학 활성체이며, 제조되는 에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산 또는 그 에스테르는 광학 활성체인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
US8431733B2 (en) * 2008-03-12 2013-04-30 Virobay, Inc. Process for the preparation of (3S)-3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyalkanamide derivatives
US20110053829A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Curevac Gmbh Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids
SG186706A1 (en) 2010-07-30 2013-02-28 Curevac Gmbh Complexation of nucleic acids with disulfide-crosslinked cationic components for transfection and immunostimulation
WO2013113326A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Curevac Gmbh Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen
AU2014310934B2 (en) 2013-08-21 2019-09-12 CureVac SE Respiratory syncytial virus (RSV) vaccine
WO2015149944A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Curevac Gmbh Polymeric carrier cargo complex for use as an immunostimulating agent or as an adjuvant
CN112474061B (zh) * 2020-12-10 2022-07-19 武汉工程大学 含酯基的季铵盐阳离子捕收剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR227636A1 (es) * 1978-11-25 1982-11-30 Nippon Kayaku Kk Procedimiento para producir acido treo-3-amino-2-hidroxibutanoil aminoacetico intermediarios para prepararlo y procedimiento para preparar los intermediarios
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
DE69430077T2 (de) 1993-11-23 2002-08-29 Searle & Co Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die für die Herstellung von Retroviral-Protease hemmenden Verbindungen verwendbar sind
ATE284863T1 (de) * 1996-02-08 2005-01-15 Nippon Kayaku Kk Verfahren zur erzeugung optisch aktiver cyanohydrine
JPH10231280A (ja) 1996-12-20 1998-09-02 Sagami Chem Res Center ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bull. of the Chem. Soc. of JP., Vol.65, 1992, p360 *

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