DE60024714T2 - Verfahren zur Herstellung von erythro 3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivaten - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von erythro-3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivaten und den Estern davon, die zur Herstellung von Arzneistoffen, Agrochemikalien und dergleichen eingesetzt werden können, und betrifft zudem ein Verfahren zur Herstellung von erythro-3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivaten, welche Synthesezwischenverbindungen dafür darstellen.
  • 3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivate und 3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivate, die sich davon ableiten, können als Zwischenverbindungen für die Synthese von Arzneistoffen, Agrochemikalien und dergleichen eingesetzt werden. Es wurden schon viele Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Zu diesen zählen Verfahren zur Herstellung von Nitrilderivaten durch erythro-selektive Cyanierung von α-Aminoaldehydderivaten. So ist ein Verfahren (1) bekannt, bei dem N,N-Dibenzylamino-L-phenylalaninal mit Trimethylsilylcyanid in Anwesenheit von Bortrifluoridetherat oder Zinkchlorid in Methylenchlorid (Tetrahedron Lett., 29, 3295 (1988), WO 95/14653) umgesetzt wird. Desweiteren ist ein Verfahren (2) bekannt, bei dem Aminoaldehydderivate mit Cyanhydrinderivaten in Anwesenheit einer Metallverbindung, einer Base oder einer Säure (Japanische Offenlegungsschrift Nr. 231280/1998) und dergleichen umgesetzt wird.
  • Diese Syntheseverfahren sind allerdings für die industrielle Anwendung mit folgenden Problemen behaftet. So ist das Verfahren (1) für die Synthese im großen Maßstab ungeeignet, da das als Cyanierungsmittel einzusetzende Tritmethylsilylcyanid teuer ist. Zudem ist es erforderlich, die Reaktionstemperatur auf –10 °C oder niedriger einzustellen, um eine hohe Selektivität zu erzielen. Das Verfahren (2) ist für die Synthese im großen Maßstab ebenfalls ungeeignet, da teure Aluminiumreagenzien wie beispielsweise Dichlorethylaluminium und Triisobutylaluminium erforderlich sind, um die Umsetzung mit einer hohen Erythro-Selektivität durchzuführen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Aufgrund der Bemühungen, die oben erwähnten Probleme zu lösen, haben die vorliegenden Erfinder ein Verfahren gefunden, bei dem erythro-3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivate in der gewünschten Konfiguration in einfacher und selektiver Weise erhalten werden können, bei dem zwei Aminoaldehydderivate als Rohmaterialien zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines erythro-3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivates, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 2-Aminoaldehydderivat der folgenden allgemeinen Formel [I]
    Figure 00020001
    worin R1 eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 – 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe oder eine Arylthiogruppe mit 1 – 8 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe bedeutet, P1 und P2, die gleich oder verschieden sind, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe bedeuten, mit einem Acylcyanid in Anwesenheit einer Lewissäure in einem aprotischen Lösungsmittel stereoselektiv umgesetzt wird zu einem erythro-3-Amino-2-Hydroxybutyronitrilderivat der folgenden allgemeinen Formel [II]
    Figure 00030001
    worin R1, P1 und P2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 eine Alkylcarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe bedeutet, und dann
    das Nitrilderivat mit einer Säure in Wasser oder in einem wasserhaltigen Lösungsmittel behandelt wird, wobei es in ein erythro-3-Amino-2-Hydroxybuttersäurederivat der folgenden allgemeinen Formel [III]
    Figure 00030002
    worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, R3 für ein Wasserstoffatom steht und Q1 und Q2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe bedeuten, umgewandelt wird, oder
    das Nitrilderivat mit einer Säure in einem alkoholischen Lösungsmittel der folgenden allgemeinen Formel R3OH behandelt wird, wobei es in einen Ester der Buttersäure der oben angegebenen allgemeinen Formel [III] überführt wird, wobei in jeder Formel R1, Q1 und Q2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R3 eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 – 6 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet.
  • Die Reaktionsstufen der vorliegenden Erfindung sind in der nachstehenden Reaktionsformel näher erläutert.
  • Figure 00040001
  • Als erstes wird die erste Stufe, nämlich die Cyanierung beschrieben.
  • Wird das 2-Aminoaldehydderivat, dessen Aminogruppe durch den raumfüllenden Substituenten der Formel [I] geschützt ist, cyaniert, dann wird das 3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivat [II] in der erythro-Konfiguration stereoselektiv erhalten.
  • Die Umsetzung mit dem Acylcyanid als Cyanierungsmittel wird in Anwesenheit einer Lewissäure in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt.
  • Als Beispiele für das Acylcyanid, das in dem Verfahren eingesetzt werden kann, kann man Acetylcyanid, Benzoylcyanid und 4-methyl-2-oxopentannitril nennen. Die Menge des eingesetzten Acylcyanids beträgt vorzugsweise ein. bis drei Äquivalente und insbesondere bevorzugt ein bis zwei Äquivalente bezogen auf das Substrat. Der Einsatz von überschüssigem Acylcyanid beeinflusst die Ausbeute nicht, ist jedoch ökonomisch nachteilig.
  • Da das Acylcyanid die Aufgabe eines Einfangmittels für den Alkoxid-Sauerstoff hat, der gebildet wird, wenn das Acylcyanid zu dem Aldehyd hinzugefügt ist, ist es nicht erforderlich, ein Einfangmittel wie ein Säurechlorid oder Säureanhydrid einzusetzen.
  • Die Lewissäure katalysiert die vorliegende Umsetzung des Verfahrens. Als Beispiele für die Lewissäure kann man nennen: Zinkchlorid, Zinkbromid, Bortrifluoridetherat, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid und dergleichen. Zinkchlorid und Zinkbromid werden vorzugsweise eingesetzt. Die Menge der hinzugegebenen Lewissäure beträgt vorzugsweise 0,05 bis 1,1 Äquivalente, bezogen auf das Substrat.
  • Bei dem Reaktionslösungsmittel handelt es sich um ein aprotisches Lösungsmittel. Beispiele für ein derartiges Lösungsmittel sind Kohlenwasserstofflösungsmittel wie n-Hexan, Benzol und Toluol, Esterlösungsmittel wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat, Etherlösungsmittel wie Diethylether, Methyl-t-butylether, Ethyl-t-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Glycolether, Diglycolether und Triglycolether, Halogenlösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, aprotische polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Diemethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, Nitrillösungsmittel wie Acetonitril und Mischungen dieser Lösungsmittel. Vorzugsweise werden Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und N,N-Dimethylformamid eingesetzt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise –20 °C bis 50 °C und vorzugsweise 0 °C bis 25 °C. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, kann jedoch auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden.
  • Werden optisch aktive 2-Aminoaldehydderivate als Rohmaterialien eingesetzt, dann werden optisch aktive 3-Amino-2-Hydroxybutyronitrilderivate mit einer erythro-Konfiguration erhalten.
  • Nachfolgend werden die Substituenten P1, P2, R1 und R2 der Verbindung (I) und der Verbindung [II] in der ersten Stufe beschrieben.
  • Die Gruppen P1 und P2, bei denen es sich um Schutzgruppen für die Aminogruppe handelt, können gleich oder verschieden sein. Als Beispiele für derartige Gruppen kann man nennen: substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppen wie Benzyl-, Triphenylmethyl-, di(4-Methoxyphenyl)methyl- und (4-Methoxyphenyl)diphenylmethylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- und p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppen wie Benzoyl-, p-Toluyl-, p-Anisoyl- und p-Phenylbenzoylgruppen und substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppen wie Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, 4-Methoxybenzolsulfonyl- und m-Nitrobenzolsulfonylgruppen. P1 und P2 können miteinander verbunden sein und substituierte oder unsubstituierte Phthaloyl- oder Naphtaloylringe wie Phthaloyl-, 4-Methylphthaloyl-, 4-Nitrophthaloyl-, 1,8-Naphtaloyl- und 4-Nitro-1,8-Naphthaloylgruppen bilden. Diese Gruppen stellen raumfüllende sekundäre Aminogruppen dar.
  • Als Beispiele für den Substituenten R1 kann man nennen geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen wie Ethyl-, Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, t-Butyl- und Cyclohexylgruppen, Alkylthio- oder Arylthiogruppen wie Methylthio-, Ethylthio- und Phenylthiogruppen und substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen wie Phenyl-, p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl- und p-Nitrophenylgruppen.
  • Der Substituent R2 entspricht einer Alkylcarbonylgruppe oder einer Arylcarbonylgruppe des Säurechlorids oder Säureanhydrids, das als Einfangmittel in dem Verfahren (a) eingesetzt wird, oder einer Alkylcarbonylgruppe oder einer Arylcarbonylgruppe des organischen Cyanids, das in dem Verfahren (b) Anwendung findet. Spezielle Beispiele dieses Substituenten sind Alkylcarbonylgruppen wie Acetyl-, Propionyl-, Valeryl-, t-Butylacetyl- und Trimethylacetylgruppen und substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppen wie Benzyl-, p-Toluyl- und p-Anisoylgruppen.
  • Die in der ersten Stufe erhaltene Zwischenverbindung [II] kann gereinigt und dann in der zweiten Stufe eingesetzt werden oder kann auch ohne Reinigung in der zweiten Stufe Anwendung finden.
  • Nachstehend wird die zweite Stufe, nämlich die Säurebehandlung beschrieben.
  • Als erstes wird die Umwandlung von [II] zu der Carbonsäure erläutert.
  • Um die Zwischenverbindung, nämlich das erythro-3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivat [II], in die entsprechende Carbonsäure (entspricht einer Verbindung, bei der R3 ein Wasserstoff in der Formel [III] bedeutet), überführt wird, wird die oben erwähnte Umsetzung in Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel unter Einsatz von 0,5 bis 12 N Chlorwasserstoffsäure oder 0,5 bis 36 N Schwefelsäure als Säure durchgeführt. Die oben erwähnte Umsetzung kann auch durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren der Zwischenverbindung [II] in Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel und durch sich dann anschließendes Durchblasen eines Chlorwasserstoffgases durch die Flüssigkeit oder durch Zugabe der Zwischenverbindung [II] zu Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel – gesättigt mit Chlorwasserstoffsäure –, die zuvor durchgeleitet wurde, durchgeführt werden. Unter einem wasserhaltigen Lösungsmittel wird eine Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel verstanden. Der Wasseranteil ist nicht begrenzt und beträgt beispielsweise 20 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise 30 Gew.-% oder mehr. Ist die Zwischenverbindung [II] wasserunlöslich, dann wird sie durch das organische Lösungsmittel gelöst, welches die oben erwähnte Umsetzung voranschreiten lässt. Das wasserhaltige Lösungsmittel enthält einen solchen Anteil des organischen Lösungsmittels, das diese Umsetzung ermöglicht wird.
  • Als Beispiele für das organische Lösungsmittel, welche das wasserhaltige Lösungsmittel darstellen, kann man nennen: Kohlenwasserstofflösungsmittel wie n-Hexan, Benzol und Toluol, Esterlösungsmittel wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat, Etherlösungsmittel wie Diethylether, Methyl-t-butylether, Ethyl-t-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Glycolether, Diglycolether und Triglycolether, Halogenlösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, aprotische Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, Nitrillösungsmittel wie Acetonitril und Mischungen dieser Lösungsmittel.
  • Als nächstes wird die Umwandlung der Zwischenverbindung zum Ester beschrieben.
  • Um die Zwischenverbindung, das erythro-3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivat [II], in den Ester davon zu überführen, wird das Nitrilderivat [II] in dem alkoholischen Lösungsmittel gelöst, suspendiert oder emulgiert. Chlorwasserstoffsäuregas wird durch die Flüssigkeit hindurchgeblasen. Es ist auch möglich, das Nitrilderivat [II] zu dem alkoholischen Lösungsmittel hinzuzugeben, das zuvor mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt wurde. Unter einem alkoholischen Lösungsmittel wird ein Lösungsmittel verstanden, das aus Alkohol alleine oder hauptsächlich aus Alkohol besteht.
  • Als Beispiele für den Alkohol, der eingesetzt werden kann, kann man nennen: geradkettige, verzweigte und cyclische Alkylalkohole mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen wie Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, t-Butylalkohol, n-Pentylalkohol, 1-Methylbutylalkohol, 3-Methylbutylalkohol, 1,2-Dimethylpropylalkohol, 2,2-Dimethylpropylalkohol und 1-Ethylpropylalkohol sowie substituierte und unsubstituierte Aralkylalkohole wie Benzylalkohol.
  • Bezüglich der Reaktionstemperatur in der zweiten Stufe bestehen keine besonderen Beschränkungen. Diese wird vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur bis zu 100 °C durchgeführt. Die Umsetzung der zweiten Stufe wird gewöhnlich bei normalem Druck durchgeführt, kann jedoch auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden.
  • Nachdem die zweite Stufe beendet ist, wird die gewünschte Verbindung [III] auf übliche Weise gesammelt. Wird beispielsweise das Lösungsmittel von der Reaktionsmischung verdampft, dann wird die gewünschte Verbindung in Form eines Salzes, beispielsweise eines Hydrochlorides oder eines Sulfates, erhalten. Die gewünschte Verbindung [III] kann dann in salzfreier Form erhalten werden, indem eine wässrige Alkalilösung und dergleichen zu der Verbindung hinzugegeben werden, um sie zu neutralisieren. Das Ganze wird dann mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser unmischbar ist, extrahiert, worauf das Lösungsmittel verdampft wird. Die gewünschte Verbindung [III] kann des weiteren durch Destillation, Umkristallisation, Chromatographie und dergleichen, sofern erforderlich, gereinigt werden.
  • Wenn optische aktive erythro-3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivate [II] als Rohmaterialien für die zweite Stufe eingesetzt werden, dann werden optisch aktive erythro-3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivate oder Ester davon erhalten. In diesem Fall tritt während der Umsetzung keine merkbare Racemisierung ein.
  • Nachstehend werden die Substituenten Q1, Q2 und R3 des erythro-3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivats oder des Esters davon [III] beschrieben.
  • Bei dem Substituenten R3 handelt es sich um Wasserstoff, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe. Die Alkylgruppe oder die Aralkylgruppe entspricht einer Alkylseite oder Aralkylseite des als Lösungsmittel für die Umsetzung eingesetzten Alkohols R3OH.
  • Die Substituenten Q1 und Q2 können gleich oder verschieden sein. Wenn die Substituenten P1 und P2 des Nitrilderivates [II] so bleiben wie sie sind und bei der oben erwähnten Säurebehandlung nicht eliminiert werden, dann stehen Q1 und Q2 für substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppen wie eine Benzylgruppe oder substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppen wie Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, 4-Methoxybenzolsulfonyl- und m-Nitrobenzolsulfonylgruppen. Q1 und Q2 können miteinander unter Bildung von substituierten oder unsubstituierten Phthaloyl- oder Naphthaloylringen wie Phthaloyl-, 4-Methylphthaloyl-, 4-Nitrophthaloyl-, 1,8-Naphthaloyl- und 4-Nitro-1,8-Naphthaloylgruppen verbunden sein. Werden die Substituenten P1 und P2 bei der oben erwähnten Säurebehandlung eliminiert, dann stehen Q1 und Q2 für Wasserstoff. Die Aralkyloxycarbonylgruppe und die Arylcarbonylgruppe der Substituenten P1 und P2 werden bei der oben erwähnten Säurebehandlung eliminiert.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
  • Beispiel (1)
  • Herstellung von (2S, 3S)-3-N,N-Dibenzylamino-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril.
  • Figure 00100001
  • Acetylcyanid (5,15 ml, 72,7 mmol) wurde zu einer Mischung von N,N-dibenzyl-L-phenylalaninal (20,0 g, 60,7 mmol), Zinkchlorid (9,91 g, 72,7 mmol) und Tetrahydrofuran (70 ml) bei 5 °C unter Rühren hinzugegeben. Das Ganze wurde 12 h bei 25 °C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abgezogen. Wasser wurde zu dem Rest hinzugegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser getrocknet, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 20,3 g (Ausbeute 84 %, Erythro : Threo = 93:7) der Titelverbindung (2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril erhalten wurden.
  • Beispiel (2)
  • Herstellung von Methyl-(2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat:
  • Figure 00110001
  • Chlorwasserstoffsäuregas wurde durch eine Mischung von (2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril (20,0 g, 50,2 mmol) und Methanol (50 ml) bei 5 °C unter Rühren hindurchperlen gelassen, um die Mischung zu sättigen. Dann wurde das Ganze 16 h bei 25 °C gerührt. Nachdem überschüssiges Chlorwasserstoffsäuregas bei vermindertem Druck abgezogen worden war, wurde Wasser (50 ml) zu der Mischung hinzugegeben. Anschließend wurde 2 h bei 50 °C weiter gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 16,8 g (Ausbeute 86 %) der Titelverbindung Methyl-(2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat erhalten wurden.
  • Beispiel (3)
  • Herstellung von (2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure:
  • Figure 00120001
  • Eine 6 N wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung (50 ml) wurde zu einer Mischung aus (2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-acetyloxy-4-phenylbutylnitril (20,0 g, 50,2 mmol) und Ethylacetat (50 ml) bei 5 °C unter Rühren hinzugegeben.
  • Anschließend wurde das Ganze 15 h bei 50 °C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde eine wässrige Natriumhydroxidlösung zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, um den pH-Wert auf etwa 3 einzustellen. Das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Silicagelsäurenchromatographie gereinigt, wobei 15,3 g (Ausbeute 81 %) der Titelverbindung (2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure erhalten wurden.
  • Beispiel (4)
  • Herstellung von (2S, 3S)-3-[N-(benzyl)-N.(benzyloxycarbonyl)amino]-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril:
  • Figure 00130001
  • Acetylcyanid (4,55 ml, 64,3 mmol) wurde zu einer Mischung aus N-benzyl-N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninal (20,0 g, 53,6 mmol), Zinkchlorid (8,76 g, 64,3 mmol) und Tetrahydrofuran (70 ml) unter Rühren bei 5 °C hinzugefügt. Das Ganze wurde 12 h bei 25 °C gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abgezogen. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 19,6 g (Ausbeute 83 %, erythro : threo = 94:6) der Titelverbindung (2S,3S)-3-[N-(benzyl)-N-(benzyloxycarbonyl)amino]-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril erhalten wurden.
  • Beispiel (5)
  • Herstellung von Ethyl-(2S,3S)-3-N-benzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat:
  • Figure 00140001
  • Chlorwasserstoffsäuregas wurde durch eine Mischung aus (2S, 3S)-3-[N-(benzyl)-N-(benzyloxycarbonyl)amino]-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril (10,0 g, 22,6 mmol) und Ethanol (30 ml) bei 5 °C unter Rühren hindurchperlen gelassen, um die Mischung zu sättigen. Dann wurde das Ganze 14 h bei 25 °C gerührt. Nachdem überschüssiges Chlorwasserstoffsäuregas bei vermindertem Druck abgezogen worden war, wurde Wasser (30 ml) zu der Mischung hinzugegeben. Das Rühren wurde für einen Zeitraum von 2 h bei 50 °C fortgesetzt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt bzw. konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 5,7 g (Ausbeute 80 %) der Titelverbindung Ethyl-(2S,3S)-3-N-benzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat erhalten wurden.
  • Beispiel (6)
  • Herstellung von (2S, 3S)-3-N-phthaloylamino-2-acetyloxybutyronitril:
  • Figure 00150001
  • Acetylcyanid (8,37 ml, 118,1 mmol) wurde zu einer Mischung aus N-phthaloyl-L-alaninal (20,0 g, 98,4 mmol), Zinkchlorid (16,11 g, 118,1 mmol) und Tetrahydrofuran (70 ml) bei 5 °C unter Rühren hinzugegeben. Das Ganze wurde 15 h bei 25 °C gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abgezogen. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels der Silicageldsäulenchromatographie gereinigt, wobei 23,3 g (Ausbeute 87 % erythro : threo = 90:10) der Titelverbindung (2S, 3S)-3-N-phthaloylamino-2-acetyloxybutyronitril erhalten wurden.
  • Beispiel (7)
  • Herstellung von Methyl(2S, 3S)-3-N-phthaloylamino-2-hydroxybutyrat:
  • Figure 00150002
  • Chlorwasserstoffsäuregas wurde durch eine Mischung aus (2S,3S)-3-Nphthaloylamino-2-acetyloxybutyronitril (10,0 g, 36,7 mmol) und Methanol (30 ml) bei 5 °C unter Rühren hindurchperlen gelassen, um die Mischung zu sättigen. Dann wurde das Ganze 16 h bei 25 °C gerührt. Nachdem überschüssiges Chlorwasserstoffsäuregas bei vermindertem Druck abgezogen worden war, wurde Wasser (30 ml) zu der Mischung hinzugefügt. Es wurde weitere 2 h bei 50 °C gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels der Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 8,6 g (Ausbeute 89 %) der Titelverbindung Methyl(2S,3S)-3-N-phthaloylamino-2-hydroxybutyrat erhalten wurden.
  • Beispiel (8)
  • Herstellung von (2S, 3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-benzoyloxy-4-phenylbutyronitril:
  • Figure 00160001
  • Benzoylcyanid (8,62 ml, 72,7 mmol) wurde zu einer Mischung aus N,N-dibenzyl-L-phenylalaninal (20,0 g, 60,7 mmol), Zinkchlorid (9,91 g, 72,7 mmol) und Tetrahydrofuran (70 ml) unter Rühren bei 5 °C hinzugefügt. Das Ganze wurde für 18 h bei 25 °C gerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abgezogen. Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels der Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 22,6 g (Ausbeute 81 %, erythro:threo = 85:15) der Titelverbindung (2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-benzoyloxy-4-phenylbutyronitril erhalten wurden.
  • Beispiel (9)
  • Herstellung von Ethyl(2S, 3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat:
  • Figure 00170001
  • Chlorwasserstoffsäuregas wurde durch eine Mischung aus (2S, 3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-benzoyloxy-4-phenylbutyronitril (10,0 g, 21,7 mmol) und Ethanol (30 ml) bei 5 °C unter Rühren hindurchperlen gelassen, um die Mischung zu sättigen. Dann wurde das Ganze 16 h bei 25 °C gerührt. Nachdem überschüssiges Chlorwasserstoffsäuregas bei vermindertem Druck abgezogen worden war, wurde Wasser (30 ml) zu der Mischung hinzugefügt. Es wurde dann 2 h bei 5 °C weitergerührt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels der Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 7,2 g (Ausbeute 82 %) der Titelverbindung Ethyl(2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat erhalten wurden.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung eines erythro-3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivates, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Aminoaldehydderivat der folgenden allgemeinen Formel [I]
    Figure 00190001
    worin R1 eine geradkettige, verzweigte oder cyklische Alkylgruppe mit 1 – 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe oder eine Arylthiogruppe mit 1 – 8 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe bedeutet, P1 und P2, die gleich oder verschieden sind, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe bedeuten, mit einem Acylcyanid in Anwesenheit einer Lewissäure in einem aprotischen Lösungsmittel stereoselektiv umgesetzt wird zu einem erythro-3-Amino-2-Hydroxybutyronitrilderivat der folgenden allgemeinen Formel [II]
    Figure 00190002
    worin R1, P1 und P2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 eine Alkylcarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe bedeutet, und dann das Nitrilderivat mit einer Säure in Wasser oder in einem wasserhaltigen Lösungsmittel behandelt wird, wobei es in ein erythro-3-Amino-2-Hydroxybuttersäurederivat der folgenden allgemeinen Formel [III]
    Figure 00200001
    worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, R3 für ein Wasserstoffatom steht und Q1 und Q2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe bedeuten, umgewandelt wird, oder das Nitrilderivat mit einer Säure in einem alkoholischen Lösungsmittel der folgenden allgemeinen Formel R3OH behandelt wird, wobei es in einen Ester der Buttersäure der oben angegebenen allgemeinen Formel [III] überführt wird, wobei in dieser Formel R1, Q1 und Q2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R3 eine geradkettige, verzweigte oder cyklische Alkylgruppe mit 1 – 6 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe bedeutet.
  2. Verfahren zur Herstellung eines erythro-3-Amino-2-Hydroxybutyronitrilderivats, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Aminoaldehydderivat der folgenden allgemeinen Formel [I],
    Figure 00210001
    worin R1 eine geradkettige, verzweigte oder cyklische Alkylgruppe mit 1 – 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe oder eine Arylthiogruppe mit 1 – 8 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe bedeutet, P1 und P2, die gleich oder verschieden sind, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe bedeuten, mit einem Acylcyanid in Anwesenheit einer Lewissäure stereoselektiv umgesetzt wird zum erythro-3-Amino-2-Hydroxybutyronitrilderivat der folgenden allgemeinen Formel [II]
    Figure 00210002
    worin R1, P1 und P2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 eine Alkylcarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe bedeutet.
  3. Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 1 oder 2, bei dem als Acylcyanid Acetylcyanid, Benzoylcyanid oder eine Mischung davon eingesetzt wird.
  4. Verfahren zur Herstellung nach einem der Ansprüche 1 – 3, bei dem als Lewissäure Zinkchlorid, Zinkbromid oder eine Mischung davon eingesetzt wird.
  5. Verfahren zur Herstellung nach einem der Ansprüche 1 – 4, bei dem als aprotisches Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder eine Mischung davon eingesetzt wird.
  6. Verfahren zur Herstellung nach einem der Ansprüche 1 – 5, bei dem die Cyanierung mit einem Acylcyanid in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  7. Verfahren zur Herstellung nach einem der Ansprüche 1 – 6, bei dem das 2-Aminoaldehydderivat eine optisch aktive Substanz darstellt und das hergestellte erythro-3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivat eine optisch aktive Substanz darstellt.
  8. Verfahren zur Herstellung nach einem der Ansprüche 1 und 3 – 6, bei dem das erythro-3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivat eine optisch aktive Substanz darstellt und die hergestellte erythro-3-Amino-2-hydroxybuttersäure oder der Ester davon eine optisch aktive Substanz darstellt.
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