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Hintergrund
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
erythro-3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivaten
und den Estern davon, die zur Herstellung von Arzneistoffen, Agrochemikalien
und dergleichen eingesetzt werden können, und betrifft zudem ein
Verfahren zur Herstellung von erythro-3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivaten,
welche Synthesezwischenverbindungen dafür darstellen.
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3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivate
und 3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivate,
die sich davon ableiten, können
als Zwischenverbindungen für
die Synthese von Arzneistoffen, Agrochemikalien und dergleichen
eingesetzt werden. Es wurden schon viele Verfahren zu deren Herstellung
beschrieben. Zu diesen zählen Verfahren
zur Herstellung von Nitrilderivaten durch erythro-selektive Cyanierung
von α-Aminoaldehydderivaten.
So ist ein Verfahren (1) bekannt, bei dem N,N-Dibenzylamino-L-phenylalaninal mit Trimethylsilylcyanid
in Anwesenheit von Bortrifluoridetherat oder Zinkchlorid in Methylenchlorid
(Tetrahedron Lett., 29, 3295 (1988), WO 95/14653) umgesetzt wird.
Desweiteren ist ein Verfahren (2) bekannt, bei dem Aminoaldehydderivate
mit Cyanhydrinderivaten in Anwesenheit einer Metallverbindung, einer
Base oder einer Säure
(Japanische Offenlegungsschrift Nr. 231280/1998) und dergleichen
umgesetzt wird.
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Diese
Syntheseverfahren sind allerdings für die industrielle Anwendung
mit folgenden Problemen behaftet. So ist das Verfahren (1) für die Synthese
im großen
Maßstab
ungeeignet, da das als Cyanierungsmittel einzusetzende Tritmethylsilylcyanid
teuer ist. Zudem ist es erforderlich, die Reaktionstemperatur auf –10 °C oder niedriger
einzustellen, um eine hohe Selektivität zu erzielen. Das Verfahren
(2) ist für
die Synthese im großen
Maßstab
ebenfalls ungeeignet, da teure Aluminiumreagenzien wie beispielsweise
Dichlorethylaluminium und Triisobutylaluminium erforderlich sind,
um die Umsetzung mit einer hohen Erythro-Selektivität durchzuführen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Aufgrund
der Bemühungen,
die oben erwähnten
Probleme zu lösen,
haben die vorliegenden Erfinder ein Verfahren gefunden, bei dem
erythro-3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivate
in der gewünschten
Konfiguration in einfacher und selektiver Weise erhalten werden
können,
bei dem zwei Aminoaldehydderivate als Rohmaterialien zur Vervollständigung
der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
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Gegenstand
der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines erythro-3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivates,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 2-Aminoaldehydderivat der
folgenden allgemeinen Formel [I]
worin R
1 eine
geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 – 6 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylthiogruppe oder eine Arylthiogruppe mit 1 – 8 Kohlenstoffatomen
oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe bedeutet,
P
1 und P
2, die gleich
oder verschieden sind, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe,
eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppe,
eine substituierte oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppe oder
eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe bedeuten,
mit einem Acylcyanid in Anwesenheit einer Lewissäure in einem aprotischen Lösungsmittel
stereoselektiv umgesetzt wird zu einem erythro-3-Amino-2-Hydroxybutyronitrilderivat
der folgenden allgemeinen Formel [II]
worin R
1,
P
1 und P
2 die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen und R
2 eine
Alkylcarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte
Arylcarbonylgruppe bedeutet, und dann
das Nitrilderivat mit
einer Säure
in Wasser oder in einem wasserhaltigen Lösungsmittel behandelt wird,
wobei es in ein erythro-3-Amino-2-Hydroxybuttersäurederivat
der folgenden allgemeinen Formel [III]
worin R
1 die
oben angegebenen Bedeutungen besitzt, R
3 für ein Wasserstoffatom
steht und Q
1 und Q
2,
die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, eine substituierte
oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine substituierte oder
unsubstituierte Arylsulfonylgruppe bedeuten, umgewandelt wird, oder
das
Nitrilderivat mit einer Säure
in einem alkoholischen Lösungsmittel
der folgenden allgemeinen Formel R
3OH behandelt
wird, wobei es in einen Ester der Buttersäure der oben angegebenen allgemeinen
Formel [III] überführt wird,
wobei in jeder Formel R
1, Q
1 und
Q
2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und R
3 eine geradkettige, verzweigte oder
cyclische Alkylgruppe mit 1 – 6
Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe
bedeutet.
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Die
Reaktionsstufen der vorliegenden Erfindung sind in der nachstehenden
Reaktionsformel näher
erläutert.
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Als
erstes wird die erste Stufe, nämlich
die Cyanierung beschrieben.
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Wird
das 2-Aminoaldehydderivat, dessen Aminogruppe durch den raumfüllenden
Substituenten der Formel [I] geschützt ist, cyaniert, dann wird
das 3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivat [II] in der erythro-Konfiguration stereoselektiv
erhalten.
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Die
Umsetzung mit dem Acylcyanid als Cyanierungsmittel wird in Anwesenheit
einer Lewissäure
in einem aprotischen Lösungsmittel
durchgeführt.
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Als
Beispiele für
das Acylcyanid, das in dem Verfahren eingesetzt werden kann, kann
man Acetylcyanid, Benzoylcyanid und 4-methyl-2-oxopentannitril nennen. Die Menge des
eingesetzten Acylcyanids beträgt vorzugsweise
ein. bis drei Äquivalente
und insbesondere bevorzugt ein bis zwei Äquivalente bezogen auf das Substrat.
Der Einsatz von überschüssigem Acylcyanid
beeinflusst die Ausbeute nicht, ist jedoch ökonomisch nachteilig.
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Da
das Acylcyanid die Aufgabe eines Einfangmittels für den Alkoxid-Sauerstoff hat, der
gebildet wird, wenn das Acylcyanid zu dem Aldehyd hinzugefügt ist,
ist es nicht erforderlich, ein Einfangmittel wie ein Säurechlorid
oder Säureanhydrid
einzusetzen.
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Die
Lewissäure
katalysiert die vorliegende Umsetzung des Verfahrens. Als Beispiele
für die
Lewissäure
kann man nennen: Zinkchlorid, Zinkbromid, Bortrifluoridetherat,
Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid und dergleichen.
Zinkchlorid und Zinkbromid werden vorzugsweise eingesetzt. Die Menge
der hinzugegebenen Lewissäure
beträgt
vorzugsweise 0,05 bis 1,1 Äquivalente,
bezogen auf das Substrat.
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Bei
dem Reaktionslösungsmittel
handelt es sich um ein aprotisches Lösungsmittel. Beispiele für ein derartiges
Lösungsmittel
sind Kohlenwasserstofflösungsmittel
wie n-Hexan, Benzol und Toluol, Esterlösungsmittel wie Methylacetat,
Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat, Etherlösungsmittel
wie Diethylether, Methyl-t-butylether, Ethyl-t-butylether, Tetrahydrofuran,
1,4-Dioxan, Glycolether, Diglycolether und Triglycolether, Halogenlösungsmittel
wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, aprotische polare
Lösungsmittel wie
N,N-Dimethylformamid,
Diemethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, Nitrillösungsmittel
wie Acetonitril und Mischungen dieser Lösungsmittel. Vorzugsweise werden
Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und N,N-Dimethylformamid eingesetzt.
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Die
Reaktionstemperatur beträgt
vorzugsweise –20 °C bis 50 °C und vorzugsweise
0 °C bis
25 °C. Die Umsetzung
wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, kann jedoch auch bei erhöhtem Druck
durchgeführt
werden.
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Werden
optisch aktive 2-Aminoaldehydderivate als Rohmaterialien eingesetzt,
dann werden optisch aktive 3-Amino-2-Hydroxybutyronitrilderivate mit einer
erythro-Konfiguration erhalten.
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Nachfolgend
werden die Substituenten P1, P2,
R1 und R2 der Verbindung
(I) und der Verbindung [II] in der ersten Stufe beschrieben.
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Die
Gruppen P1 und P2,
bei denen es sich um Schutzgruppen für die Aminogruppe handelt,
können gleich
oder verschieden sein. Als Beispiele für derartige Gruppen kann man
nennen: substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppen wie Benzyl-,
Triphenylmethyl-, di(4-Methoxyphenyl)methyl-
und (4-Methoxyphenyl)diphenylmethylgruppen, substituierte oder unsubstituierte
Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-
und p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen, substituierte oder unsubstituierte
Arylcarbonylgruppen wie Benzoyl-, p-Toluyl-, p-Anisoyl- und p-Phenylbenzoylgruppen
und substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppen wie Benzolsulfonyl-,
p-Toluolsulfonyl-, 4-Methoxybenzolsulfonyl- und m-Nitrobenzolsulfonylgruppen.
P1 und P2 können miteinander
verbunden sein und substituierte oder unsubstituierte Phthaloyl-
oder Naphtaloylringe wie Phthaloyl-, 4-Methylphthaloyl-, 4-Nitrophthaloyl-,
1,8-Naphtaloyl- und 4-Nitro-1,8-Naphthaloylgruppen bilden. Diese
Gruppen stellen raumfüllende
sekundäre
Aminogruppen dar.
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Als
Beispiele für
den Substituenten R1 kann man nennen geradkettige,
verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen
wie Ethyl-, Methyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, t-Butyl- und Cyclohexylgruppen,
Alkylthio- oder Arylthiogruppen wie Methylthio-, Ethylthio- und
Phenylthiogruppen und substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen
wie Phenyl-, p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl- und p-Nitrophenylgruppen.
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Der
Substituent R2 entspricht einer Alkylcarbonylgruppe
oder einer Arylcarbonylgruppe des Säurechlorids oder Säureanhydrids,
das als Einfangmittel in dem Verfahren (a) eingesetzt wird, oder
einer Alkylcarbonylgruppe oder einer Arylcarbonylgruppe des organischen
Cyanids, das in dem Verfahren (b) Anwendung findet. Spezielle Beispiele
dieses Substituenten sind Alkylcarbonylgruppen wie Acetyl-, Propionyl-,
Valeryl-, t-Butylacetyl- und Trimethylacetylgruppen und substituierte
oder unsubstituierte Arylcarbonylgruppen wie Benzyl-, p-Toluyl-
und p-Anisoylgruppen.
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Die
in der ersten Stufe erhaltene Zwischenverbindung [II] kann gereinigt
und dann in der zweiten Stufe eingesetzt werden oder kann auch ohne
Reinigung in der zweiten Stufe Anwendung finden.
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Nachstehend
wird die zweite Stufe, nämlich
die Säurebehandlung
beschrieben.
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Als
erstes wird die Umwandlung von [II] zu der Carbonsäure erläutert.
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Um
die Zwischenverbindung, nämlich
das erythro-3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivat
[II], in die entsprechende Carbonsäure (entspricht einer Verbindung,
bei der R3 ein Wasserstoff in der Formel
[III] bedeutet), überführt wird,
wird die oben erwähnte
Umsetzung in Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel unter Einsatz von
0,5 bis 12 N Chlorwasserstoffsäure
oder 0,5 bis 36 N Schwefelsäure
als Säure
durchgeführt.
Die oben erwähnte
Umsetzung kann auch durch Lösen,
Suspendieren oder Emulgieren der Zwischenverbindung [II] in Wasser
oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel
und durch sich dann anschließendes
Durchblasen eines Chlorwasserstoffgases durch die Flüssigkeit
oder durch Zugabe der Zwischenverbindung [II] zu Wasser oder einem
wasserhaltigen Lösungsmittel – gesättigt mit
Chlorwasserstoffsäure –, die zuvor
durchgeleitet wurde, durchgeführt
werden. Unter einem wasserhaltigen Lösungsmittel wird eine Mischung
aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel verstanden. Der
Wasseranteil ist nicht begrenzt und beträgt beispielsweise 20 Gew.-%
oder mehr, vorzugsweise 30 Gew.-% oder mehr. Ist die Zwischenverbindung
[II] wasserunlöslich,
dann wird sie durch das organische Lösungsmittel gelöst, welches
die oben erwähnte
Umsetzung voranschreiten lässt.
Das wasserhaltige Lösungsmittel
enthält
einen solchen Anteil des organischen Lösungsmittels, das diese Umsetzung
ermöglicht
wird.
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Als
Beispiele für
das organische Lösungsmittel,
welche das wasserhaltige Lösungsmittel
darstellen, kann man nennen: Kohlenwasserstofflösungsmittel wie n-Hexan, Benzol
und Toluol, Esterlösungsmittel
wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat und Butylacetat, Etherlösungsmittel
wie Diethylether, Methyl-t-butylether, Ethyl-t-butylether, Tetrahydrofuran,
1,4-Dioxan, Glycolether, Diglycolether und Triglycolether, Halogenlösungsmittel
wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, aprotische Lösungsmittel
wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriamid,
Nitrillösungsmittel
wie Acetonitril und Mischungen dieser Lösungsmittel.
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Als
nächstes
wird die Umwandlung der Zwischenverbindung zum Ester beschrieben.
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Um
die Zwischenverbindung, das erythro-3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivat [II], in
den Ester davon zu überführen, wird
das Nitrilderivat [II] in dem alkoholischen Lösungsmittel gelöst, suspendiert
oder emulgiert. Chlorwasserstoffsäuregas wird durch die Flüssigkeit
hindurchgeblasen. Es ist auch möglich,
das Nitrilderivat [II] zu dem alkoholischen Lösungsmittel hinzuzugeben, das
zuvor mit Chlorwasserstoffsäure
gesättigt
wurde. Unter einem alkoholischen Lösungsmittel wird ein Lösungsmittel
verstanden, das aus Alkohol alleine oder hauptsächlich aus Alkohol besteht.
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Als
Beispiele für
den Alkohol, der eingesetzt werden kann, kann man nennen: geradkettige,
verzweigte und cyclische Alkylalkohole mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen
wie Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, t-Butylalkohol,
n-Pentylalkohol, 1-Methylbutylalkohol,
3-Methylbutylalkohol, 1,2-Dimethylpropylalkohol, 2,2-Dimethylpropylalkohol
und 1-Ethylpropylalkohol sowie substituierte und unsubstituierte Aralkylalkohole
wie Benzylalkohol.
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Bezüglich der
Reaktionstemperatur in der zweiten Stufe bestehen keine besonderen
Beschränkungen.
Diese wird vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur bis zu 100 °C durchgeführt. Die
Umsetzung der zweiten Stufe wird gewöhnlich bei normalem Druck durchgeführt, kann
jedoch auch bei erhöhtem
Druck durchgeführt
werden.
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Nachdem
die zweite Stufe beendet ist, wird die gewünschte Verbindung [III] auf übliche Weise
gesammelt. Wird beispielsweise das Lösungsmittel von der Reaktionsmischung
verdampft, dann wird die gewünschte Verbindung
in Form eines Salzes, beispielsweise eines Hydrochlorides oder eines
Sulfates, erhalten. Die gewünschte
Verbindung [III] kann dann in salzfreier Form erhalten werden, indem
eine wässrige
Alkalilösung
und dergleichen zu der Verbindung hinzugegeben werden, um sie zu
neutralisieren. Das Ganze wird dann mit einem organischen Lösungsmittel,
das mit Wasser unmischbar ist, extrahiert, worauf das Lösungsmittel
verdampft wird. Die gewünschte
Verbindung [III] kann des weiteren durch Destillation, Umkristallisation,
Chromatographie und dergleichen, sofern erforderlich, gereinigt
werden.
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Wenn
optische aktive erythro-3-Amino-2-hydroxybutyronitrilderivate [II]
als Rohmaterialien für
die zweite Stufe eingesetzt werden, dann werden optisch aktive erythro-3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivate oder
Ester davon erhalten. In diesem Fall tritt während der Umsetzung keine merkbare
Racemisierung ein.
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Nachstehend
werden die Substituenten Q1, Q2 und
R3 des erythro-3-Amino-2-hydroxybuttersäurederivats
oder des Esters davon [III] beschrieben.
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Bei
dem Substituenten R3 handelt es sich um
Wasserstoff, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe
mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder
unsubstituierte Aralkylgruppe. Die Alkylgruppe oder die Aralkylgruppe
entspricht einer Alkylseite oder Aralkylseite des als Lösungsmittel für die Umsetzung
eingesetzten Alkohols R3OH.
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Die
Substituenten Q1 und Q2 können gleich
oder verschieden sein. Wenn die Substituenten P1 und
P2 des Nitrilderivates [II] so bleiben wie
sie sind und bei der oben erwähnten
Säurebehandlung
nicht eliminiert werden, dann stehen Q1 und
Q2 für
substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppen wie eine Benzylgruppe oder
substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppen wie Benzolsulfonyl-,
p-Toluolsulfonyl-, 4-Methoxybenzolsulfonyl- und m-Nitrobenzolsulfonylgruppen.
Q1 und Q2 können miteinander
unter Bildung von substituierten oder unsubstituierten Phthaloyl-
oder Naphthaloylringen wie Phthaloyl-, 4-Methylphthaloyl-, 4-Nitrophthaloyl-,
1,8-Naphthaloyl- und 4-Nitro-1,8-Naphthaloylgruppen verbunden sein.
Werden die Substituenten P1 und P2 bei der oben erwähnten Säurebehandlung eliminiert, dann
stehen Q1 und Q2 für Wasserstoff.
Die Aralkyloxycarbonylgruppe und die Arylcarbonylgruppe der Substituenten
P1 und P2 werden
bei der oben erwähnten Säurebehandlung
eliminiert.
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Beispiele
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Die
vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert. Die
Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
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Beispiel (1)
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Herstellung
von (2S, 3S)-3-N,N-Dibenzylamino-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril.
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Acetylcyanid
(5,15 ml, 72,7 mmol) wurde zu einer Mischung von N,N-dibenzyl-L-phenylalaninal
(20,0 g, 60,7 mmol), Zinkchlorid (9,91 g, 72,7 mmol) und Tetrahydrofuran
(70 ml) bei 5 °C
unter Rühren
hinzugegeben. Das Ganze wurde 12 h bei 25 °C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung
wurde das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abgezogen. Wasser
wurde zu dem Rest hinzugegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser getrocknet, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde mit Hilfe der Silicagelsäulenchromatographie
gereinigt, wobei 20,3 g (Ausbeute 84 %, Erythro : Threo = 93:7)
der Titelverbindung (2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril erhalten
wurden.
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Beispiel (2)
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Herstellung
von Methyl-(2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat:
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Chlorwasserstoffsäuregas wurde
durch eine Mischung von (2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril
(20,0 g, 50,2 mmol) und Methanol (50 ml) bei 5 °C unter Rühren hindurchperlen gelassen,
um die Mischung zu sättigen.
Dann wurde das Ganze 16 h bei 25 °C
gerührt.
Nachdem überschüssiges Chlorwasserstoffsäuregas bei
vermindertem Druck abgezogen worden war, wurde Wasser (50 ml) zu
der Mischung hinzugegeben. Anschließend wurde 2 h bei 50 °C weiter
gerührt.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat
neutralisiert. Das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde mit Hilfe der Silicagelsäulenchromatographie gereinigt,
wobei 16,8 g (Ausbeute 86 %) der Titelverbindung Methyl-(2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat erhalten
wurden.
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Beispiel (3)
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Herstellung
von (2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure:
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Eine
6 N wässrige
Chlorwasserstoffsäurelösung (50
ml) wurde zu einer Mischung aus (2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-acetyloxy-4-phenylbutylnitril
(20,0 g, 50,2 mmol) und Ethylacetat (50 ml) bei 5 °C unter Rühren hinzugegeben.
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Anschließend wurde
das Ganze 15 h bei 50 °C
gerührt.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde eine wässrige Natriumhydroxidlösung zu
der Reaktionsmischung hinzugegeben, um den pH-Wert auf etwa 3 einzustellen.
Das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht
wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck
eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Hilfe der Silicagelsäurenchromatographie
gereinigt, wobei 15,3 g (Ausbeute 81 %) der Titelverbindung (2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure erhalten
wurden.
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Beispiel (4)
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Herstellung
von (2S, 3S)-3-[N-(benzyl)-N.(benzyloxycarbonyl)amino]-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril:
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Acetylcyanid
(4,55 ml, 64,3 mmol) wurde zu einer Mischung aus N-benzyl-N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninal
(20,0 g, 53,6 mmol), Zinkchlorid (8,76 g, 64,3 mmol) und Tetrahydrofuran
(70 ml) unter Rühren
bei 5 °C
hinzugefügt.
Das Ganze wurde 12 h bei 25 °C
gerührt.
Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Tetrahydrofuran bei
vermindertem Druck abgezogen. Wasser wurde zu dem Rückstand
gegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Hilfe der Silicagelsäulenchromatographie
gereinigt, wobei 19,6 g (Ausbeute 83 %, erythro : threo = 94:6)
der Titelverbindung (2S,3S)-3-[N-(benzyl)-N-(benzyloxycarbonyl)amino]-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril
erhalten wurden.
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Beispiel (5)
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Herstellung
von Ethyl-(2S,3S)-3-N-benzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat:
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Chlorwasserstoffsäuregas wurde
durch eine Mischung aus (2S, 3S)-3-[N-(benzyl)-N-(benzyloxycarbonyl)amino]-2-acetyloxy-4-phenylbutyronitril
(10,0 g, 22,6 mmol) und Ethanol (30 ml) bei 5 °C unter Rühren hindurchperlen gelassen,
um die Mischung zu sättigen.
Dann wurde das Ganze 14 h bei 25 °C
gerührt.
Nachdem überschüssiges Chlorwasserstoffsäuregas bei
vermindertem Druck abgezogen worden war, wurde Wasser (30 ml) zu
der Mischung hinzugegeben. Das Rühren
wurde für
einen Zeitraum von 2 h bei 50 °C
fortgesetzt. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde die Reaktionsmischung
mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Ganze wurde mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt bzw.
konzentriert. Der Rückstand wurde
mittels Silicagelsäulenchromatographie
gereinigt, wobei 5,7 g (Ausbeute 80 %) der Titelverbindung Ethyl-(2S,3S)-3-N-benzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat erhalten
wurden.
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Beispiel (6)
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Herstellung
von (2S, 3S)-3-N-phthaloylamino-2-acetyloxybutyronitril:
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Acetylcyanid
(8,37 ml, 118,1 mmol) wurde zu einer Mischung aus N-phthaloyl-L-alaninal
(20,0 g, 98,4 mmol), Zinkchlorid (16,11 g, 118,1 mmol) und Tetrahydrofuran
(70 ml) bei 5 °C
unter Rühren
hinzugegeben. Das Ganze wurde 15 h bei 25 °C gerührt. Nachdem die Umsetzung
beendet war, wurde das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abgezogen.
Wasser wurde zu dem Rückstand
gegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels der Silicageldsäulenchromatographie
gereinigt, wobei 23,3 g (Ausbeute 87 % erythro : threo = 90:10)
der Titelverbindung (2S, 3S)-3-N-phthaloylamino-2-acetyloxybutyronitril erhalten wurden.
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Beispiel (7)
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Herstellung
von Methyl(2S, 3S)-3-N-phthaloylamino-2-hydroxybutyrat:
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Chlorwasserstoffsäuregas wurde
durch eine Mischung aus (2S,3S)-3-Nphthaloylamino-2-acetyloxybutyronitril
(10,0 g, 36,7 mmol) und Methanol (30 ml) bei 5 °C unter Rühren hindurchperlen gelassen,
um die Mischung zu sättigen.
Dann wurde das Ganze 16 h bei 25 °C
gerührt.
Nachdem überschüssiges Chlorwasserstoffsäuregas bei
vermindertem Druck abgezogen worden war, wurde Wasser (30 ml) zu
der Mischung hinzugefügt.
Es wurde weitere 2 h bei 50 °C
gerührt.
Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde die Reaktionsmischung mit
Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Ganze wurde mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde mittels der Silicagelsäulenchromatographie
gereinigt, wobei 8,6 g (Ausbeute 89 %) der Titelverbindung Methyl(2S,3S)-3-N-phthaloylamino-2-hydroxybutyrat
erhalten wurden.
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Beispiel (8)
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Herstellung
von (2S, 3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-benzoyloxy-4-phenylbutyronitril:
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Benzoylcyanid
(8,62 ml, 72,7 mmol) wurde zu einer Mischung aus N,N-dibenzyl-L-phenylalaninal
(20,0 g, 60,7 mmol), Zinkchlorid (9,91 g, 72,7 mmol) und Tetrahydrofuran
(70 ml) unter Rühren
bei 5 °C
hinzugefügt. Das
Ganze wurde für
18 h bei 25 °C
gerührt.
Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Tetrahydrofuran bei
vermindertem Druck abgezogen. Wasser wurde zu dem Rückstand
hinzugegeben, und das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die
organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde mittels der Silicagelsäulenchromatographie
gereinigt, wobei 22,6 g (Ausbeute 81 %, erythro:threo = 85:15) der
Titelverbindung (2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-benzoyloxy-4-phenylbutyronitril
erhalten wurden.
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Beispiel (9)
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Herstellung
von Ethyl(2S, 3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat:
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Chlorwasserstoffsäuregas wurde
durch eine Mischung aus (2S, 3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-benzoyloxy-4-phenylbutyronitril
(10,0 g, 21,7 mmol) und Ethanol (30 ml) bei 5 °C unter Rühren hindurchperlen gelassen,
um die Mischung zu sättigen.
Dann wurde das Ganze 16 h bei 25 °C
gerührt.
Nachdem überschüssiges Chlorwasserstoffsäuregas bei
vermindertem Druck abgezogen worden war, wurde Wasser (30 ml) zu
der Mischung hinzugefügt.
Es wurde dann 2 h bei 5 °C
weitergerührt.
Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde die Reaktionsmischung mit
Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, und das Ganze wurde mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde mittels der Silicagelsäulenchromatographie gereinigt,
wobei 7,2 g (Ausbeute 82 %) der Titelverbindung Ethyl(2S,3S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyrat erhalten
wurden.