DE60204154T2 - Verfahren zur herstellung von 3 spiro'cyclohexan-1,3'-'3h!indolin-2'-on!derivaten - Google Patents
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Description
- Der Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von N-(1,1-Dimethylethyl)-4-[[5'-ethoxy-4-cis-[2-(4-morpholino)ethoxy]-2'-oxospiro[cyclohexan-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-yl]-sulfonyl]-3-methoxy-benzamid der Formel (I) und von dessen Salzen mit Vasopressin V2-antagonistischer Wirkung.
- Gemäß WO 97/15556 wurde die Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen des Spiro/cis-4-(beta-morpholinoethyloxy)cyclohexan-1,3'-(5'-ethoxy)-[3H]indol-2'[1'H]-ons der Formel (II) mit dem 2-Methoxy-4-(N-t-butylaminocarbonyl)benzolsulfochlorid der Formel (III) unter Verwendung von Kalium-t-butylat in Tetrahydrofuran synthetisiert.
- Aufgrund des angewendeten Lösungsmittels (Tetrahydrofuran) und der angewendeten Temperatur (zwischen –60°C und –40°C) würde man bei der industriellen Verwirklichung des Verfahrens Schwierigkeiten begegnen; außerdem ist die Reaktionsausbeute niedrig, das erhaltene Produkt ist verunreinigt, und wiederholte Kristallisationen sind nötig, um es zu reinigen.
- Praktisch das gleiche Verfahren wird von Venkatesan et al. (J. Org. Chem. 2001, 66, 3653–3661, auf Seite 3661) beschrieben. Gemäß WO 01/05791 wird die Sulfonylierung in wasserfreiem Medium, in Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur mit ausgezeichneter Ausbeute ausgeführt.
- Dieses Auffinden brachte einen großen technischen Fortschritt hervor, da die Qualität des Produktes es ermöglichte, alle weiteren Reinigungsschritte wegfallen zu lassen, verglichen mit dem in WO 97/15556, Seite, 39, Herstellung 11 und J. Org. Chem. 2001, 66, 3653–3661, Experimenteller Teil, Seite 3661, beschriebenen Verfahren.
- Im industriellen Maßstab ist die Verwendung von Dimethylsulfoxid jedoch nicht erwünscht; unser Ziel war es deshalb, ein Verfahren ohne Anwenden dieses Lösungsmittels auszuarbeiten.
- Wir haben zu unserer Überraschung gefunden, dass das Spiro/cis-4-(beta-morpholinoethyloxy)cyclohexan-1,3'-(5'-ethoxy)-[3H]indol-2'[1'H]-on, Verbindung der Formel (II), welches einen hohen pK-Wert aufweist; d.h. sich wie eine sehr schwache Säure verhält, oder eher ein Molekül mit amphoterem Charakter ist, mit der Verbindung der Formel (III) an dem Stickstoffatom der Carboxamidgruppe in Gegenwart einer Base, Aufarbeiten in einem Zwei-Phasen-System und unter Verwendung eines geeigneten Phasentransferkatalysators sulfonyliert werden kann. Das Auffinden eröffnete die Möglichkeit, die Verbindung der Formel (I) – welche hydrolyseempfindlich ist – gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen.
- N-Acylierung von Indol in Gegenwart von einem Phasentransferkatalysator wurde bereits in der Literatur (V. O. Illi et al: Synthesises. 1979 Seite 136, und A. S. Bourlot et al: Synthesis 1994 Seite 411) beschrieben. Die Herstellung von Verbindungen des Indolinontyps, die viel weniger nukleophil als Indol sind, wird in den vorstehend beschriebenen Literaturstellen nicht beschrieben; es gibt auch keinen Hinweis für deren Herstellung.
- Der Wissensmangel über N-Acylierung von Indolinonen war der Grund, warum die speziellen, in den Anmeldungen WO-97/15556, WO 01/05791 und in der Veröffentlichung in J. Org. Chem. beschriebenen Verfahren nicht ausgearbeitet wurden.
- In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der Formeln (II) und (III) in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators gelöst und durch Zusetzen zu derselben
- a.) der wässrigen Lösung einer Base oder
- b.) einer Base in fester Form direkt
- Die organischen Lösungsmittel können zuerst alle halogenierten Kohlenhydrate, vorteilhafterweise Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chloroform, besonders bevorzugt Dichlormethan, sein.
- Für Phasentransferkatalysatoren können quaternäre Stickstoff enthaltende Verbindungen, vorzugsweise Benzyltriethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Cetylpyridiniumbromid, Tetramethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumfluorid, angewendet werden, jedoch können auch andere Arten von Phasentransferkatalysatoren, beispielsweise Kronenether, verwendet werden. Als wässrige Lösung einer Base gemäß Verfahrensvariante a.) können besonders bevorzugt wässrige Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösungen verwendet werden, in Überschüssen von 1–5 Äquivalenten, berechnet auf die Verbindung der Formel (II), in Konzentrationen von 10%–50%, besonders bevorzugt werden 4 Äquivalente der Base, in 30%iger Lösung verwendet.
- Gemäß Verfahrensvariante b.) ist die in fester Form direkt verwendete Base geeigneterweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise in Pelletform.
- Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 5–40°C, vorzugsweise 20–30°C, ausgeführt. Bevorzugte Rührgeschwindigkeit sind 100–800 Umdrehungen/Minute, besonders bevorzugt 300 Umdrehungen/Minute. Die Verbindung der Formel (III) wird in einem Überschuss von 0%–20% verwendet.
- Das Verfahren gemäß Verfahrensvariante a.) unserer Erfindung benötigt aufgabengemäß keine wasserfreien Lösungsmittel und kaum zu gewährleistende „trockene" industrielle Anlagen.
- Weder Verfahrensvariante a.) noch Verfahrensvariante b.) erfordern die Anwendung von Alkoholaten oder Metallhydriden. Am Ende der Reaktion kann gegebenenfalls nach Abtrennen der Phasen das Lösungsmittel einfach regeneriert werden. Die Verfahren unserer Erfindung sind einfach und umweltfreundlich; sie haben alle Vorteile des bekannten Sulfoxidverfahrens, vermeiden jedoch gleichzeitig die Anwendung von Dimethylsulfoxid, wodurch somit die gestellte Aufgabe gelöst wird.
-
1 ,2 und3 zeigen Formel (I), (II) und (III). - Weitere Einzelheiten von unserem Verfahren werden in den nachstehenden Beispielen gezeigt.
- Beispiele
- Beispiel 1
- 37,47 g Spiro/cis-4-(β-morpholinoethyloxy)cyclohexan-1,3'-(5'-ethoxy)-[3H]indol]-2'[1'H]-on werden in 200 cm3 Dichlormethan gelöst und zu der Lösung werden 4-(N-tert-Butylaminocarbonyl)-2-methoxybenzolsulfonylchlorid und 2 g Benzyltriethylammoniumchlorid bei 20°C gegeben.
- 12 g Kaliumhydroxid werden in 40 cm3 destilliertem Wasser gelöst und zu der vorstehenden Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 25–30°C (Rührgeschwindigkeit 500 r.p.m. bzw. U/min) gerührt. Der Endpunkt der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie überprüft. Die Reaktionszeit ist 2–2,5 Stunden. Die Phasen werden dann getrennt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dichlormethan wird abdestilliert; der weiße kristalline Rückstand, der die gewünschte Verbindung (I) enthält, wird in Alkohol suspendiert, und zu der Suspension werden 11,4 g 85%ige Phosphorsäure bei 75°C gegeben. Die Lösung wird durch Aktivkohle geklärt, filtriert, die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. 63,8 g cis-N-(1,1-Dimethylethyl)-4-[[5'-ethoxy-4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-2'-oxospiro[cyclohexan-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-yl]sulfonyl]-3-methoxybenzamidphosphatmonohydrat werden erhalten.
Fp.: 164°C. - Die Reinheit des Produkts ist 99,5% (laut HPLC); es kann für die Herstellung eines Arzneistoffprodukts ohne weitere Reinigung verwendet werden; der Phasentransferkatalysator verunreinigt das Produkt nicht.
- Beispiele 2–6
- Dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird gefolgt, unter Verwendung der Base und des Katalysators, wie in der nachstehenden Tabelle angegeben.
-
- Beispiel 7
- 28,08 g (0,075 Mol) (Spiro[cis-4-(β-morpholinoethyloxy)cyclohexan-1,3'-(5'-ethoxy)-[3H]indol]-2'[1'H]-on) und 27,52 g (0,09 Mol) 4-(N-tert-Butylaminocarbonyl)-2-methoxybenzolsulfonylchlorid und 1,71 g Benzyltriethylammoniumchlorid wurden in 150 cm3 (ccm) Dichlormethan bei 25°C unter Rühren (189 r.p.m.) gelöst.
- 5,46 g (0,136 Mol) Natriumhydroxid wurden in 8,2 cm3 (ccm) ionenfreiem Wasser gelöst und die Lösung wurde zu der vorstehend erwähnten Lösung bei 5°C gegeben. Die Temperatur des Zwei-Phasen-Gemisches wurde 1,5 Stunden bei 5–15°C gehalten. Dann wurde das Gemisch unter Rückflusstemperatur erhitzt und für 2 Stunden gehalten, auf 30°C heruntergekühlt, mit 100 cm3 (ccm) Dichlormethan und 120 cm3 (ccm) Leitungswasser verdünnt. Nach kurzer Zeit haben sich die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit 2 × 100 cm3 (ccm) Wasser gewaschen. Das Dichlormethan wurde abdestilliert. 100 cm3 (ccm) 96%iges Ethanol wurde zu dem weißen, kristallinen Stoff gegeben und bei der Destillation gehalten, 2 Stunden bei 20°C gerührt, abfiltriert, mit 2 × 40 cm3 (ccm) Ethanol (wird suspendiert) gewaschen und getrocknet.
- 42,6 g (88,2%), Fp.: 217–218°C, von cis-N-(1,1-Dimethylethyl)-4-[[5'-ethoxy-4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-2'-oxospiro[cyclohexan-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-yl]sulfonyl]-3-methoxybenzamid wurden erhalten.
- Beispiel 8
- 37,45 g (0,1 Mol) (Spiro[cis-4-(β-morpholinoethyloxy)cyclohexan-1,3'-(5'-ethoxy)-[3H]indol]-2'[1'H]-on) und 40,7 g (0,133 Mol) (4-(N-tert-Butylaminocarbonyl)-2-methoxybenzolsulfonylchlorid) und 2,3 g Benzyltriethylammoniumchlorid wurden in 200 cm3 (ccm) Dichlormethan bei 25°C unter Rühren (r.p.m.: 150–200) gelöst. 7,27 g (0,18 Mol) Natriumhydroxidpellets wurden in einer Portion dazugegeben und die Temperatur bei 30–35°C gehalten. Das anorganische Salz wurde abfiltriert, mit 2 × 20 cm3 (ccm) Dichlormethan gewaschen und das Lösungsmittel wurde destilliert, bis die feste Phase erscheint. 100 cm3 (ccm) Ethanol wurden darauf gegossen und die Destillation bei Atmosphärendruck gehalten. Das Dichlormethan wurde entfernt. 100 cm3 (ccm) Wasser wurden zu der dicken, weißen Suspension gegeben und dieselbe für 1–1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert, mit Wasser (3 × 50 cm3 (ccm)) gewaschen und getrocknet. 57–61 g (88–95%) cis-N-(1,1-Dimethylethyl)-4-[[5'-ethoxy-4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-2'-oxospiro[cyclohexan-1,3'-[3H]indol]-1'(2'H)-yl]sulfonyl]-3-methoxybenzamid wurden erhalten. Fp.: 216–218°C, 98,5–99% laut HPLC.
Claims (10)
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I),durch Umsetzen der Verbindung der Formel (II),
mit der Verbindung der Formel (III),
welches darin besteht, die Verbindungen der Formeln (II) und (III) in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators zu lösen und a.) mit einer wässrigen Lösung einer Base, oder b.) direct mit einer Base in fester Form umzusetzen und gewünschtenfalls die entstandene Verbindung der Formel (I) in ihr Salz umzuwandeln.
- Verfahren nach Anspruch 1 welches darin besteht, als organisches Lösungsmittel halogenierte Kohlenwasserstoffe zu verwenden.
- Verfahren nach Anspruch 2 welches darin besteht, als halogenierte Kohlenwasserstoffe Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Trichlorethylen oder Chloroform zu verwenden.
- Verfahren nach Anspruch 1 was darin besteht, als Phasentransferkatalysator einen quaternären Stickstoffatom enthaltenden Phasentransferkatalysator zu verwenden.
- Verfahren nach Anspruch 4 was darin besteht, als ein quaternären Stickstoffatom enthaltender Phasentransferkatalysator Benzyltriethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Cetylpyridiniumbromid, Tetramethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumfluorid zu verwenden.
- Verfahren nach Anspruch 1 was darin besteht, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid als Base zu verwenden.
- Verfahren nach Anspruch 1 was darin besteht, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 5°C bis 40°C durchzuführen.
- Verfahren nach Anspruch 7 was darin besteht, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 10°C bis 40°C durchzuführen, falls die wässrige Lösung der Base verwendet wird.
- Verfahren nach Anspruch 1 was darin besteht, die Reaktion durch Mischung mit einer Rotationsgeschwindigkeit zwischen 100 bis 800 r.p.m.
- Verfahren nach Anspruch 9 was darin besteht, die Reaktion durch Mischung mit einer Rotationsgeschwindigkeit zwischen 200 bis 800 r.p.m. durchzuführen falls die wässrige Lösung der Base verwendet wird.
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