PL205571B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 3-spiro-cykloheksano-1,3'- (3H) indolin-2'-onu - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych 3-spiro-cykloheksano-1,3'- (3H) indolin-2'-onuInfo
- Publication number
- PL205571B1 PL205571B1 PL367292A PL36729202A PL205571B1 PL 205571 B1 PL205571 B1 PL 205571B1 PL 367292 A PL367292 A PL 367292A PL 36729202 A PL36729202 A PL 36729202A PL 205571 B1 PL205571 B1 PL 205571B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- base
- chloride
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CCN1C(O)=C(C(N)=O)C(C)=CC1=O QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FQBFGERKZZFZNX-UHFFFAOYSA-N 4-(tert-butylcarbamoyl)-2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1S(Cl)(=O)=O FQBFGERKZZFZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- DVBJBNKEBPCGSY-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 DVBJBNKEBPCGSY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- GTDKXDWWMOMSFL-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].C[N+](C)(C)C GTDKXDWWMOMSFL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania N-(1,1-dimetyloetylo)-4-[[5'-etoksy-4-cis-[2-(4-morfolino)etoksy]-2'-oksospiro-[cykloheksano-1,3'-(3H)indol]-1'(2'H)-ilo]sulfonylo]-3-metoksybenzamidu o wzorze (I) oraz jego soli, posiadających działanie antagonistyczne względem wazopresyny V2.
Zgodnie z publikacją WO 97/15556 związek o wzorze (I) syntetyzowano w reakcji spiro[cis-4-(e-morfolinoetyloksy)cykloheksano-1,3'-(5'-etoksy)-(3H)indol]-2'(1'H)-onu o wzorze (II) z chlorkiem 2-metoksy-4-(N-t-butyloaminokarbonylo]benzenosulfonylu o wzorze (III), stosując t-butanolan potasu w tetrahydrofuranie.
Z powodu stosowanego rozpuszczalnika (tetrahydrofuran) i temperatury (pomiędzy -60°C a -40°C) przemysłowe wykorzystanie tego procesu mogłoby być obarczone dużymi trudnościami, ponadto wydajność reakcji jest niska, a otrzymany produkt zanieczyszczony i wymaga wielokrotnych krystalizacji w celu jego oczyszczenia.
Praktycznie taki sam proces opisany został przez Venkatesan et al. (J. Org. Chem. 2001, 66, 3653-3661, na stronie 3661).
Zgodnie z publikacją WO 01/05791 sulfonylowanie prowadzi się w środowisku bezwodnym, w dimetylosulfotlenku w temperaturze pokojowej, z doskonałą wydajnością.
To odkrycie stanowiło wielkie osiągnięcie techniczne, ponieważ jakość produktu pozwalała zaniechać wszelkich dalszych etapów oczyszczania w porównaniu z procesem opisanym w WO 97/15556, strona 39, Przykład 11 i J. Org. Chem. 2001, 66, 3653-3661, część eksperymentalna, strona 3661.
Jednakże stosowanie dimetylosulfotlenku w skali przemysłowej nie jest wskazane, w związku z czym naszym celem było opracowanie procesu nie wymagającego stosowania tego rozpuszczalnika.
Stwierdziliśmy nieoczekiwanie, że spiro[cis-4-(e-morfolinoetoksy)cykloheksan-1,3'-(5'-etoksy)-(3H)indol]-2'(1'H)-on, związek o wzorze (II), który posiada wysoką wartość pKa, czyli zachowuje się jak bardzo słaby kwas lub raczej stanowi cząsteczkę o charakterze amfoterycznym, może być poddawany reakcji sulfonylowania związkiem o wzorze (III) na atomie azotu grupy karboksyamidowej w obecności zasady, prowadzonej w układzie dwufazowym i przy zastosowaniu odpowiedniego katalizatora przeniesienia fazowego. To odkrycie stworzyło możliwość wytwarzania związku o wzorze (I) bardzo wrażliwego na hydrolizę - zgodnie z obecnym wynalazkiem.
Proces N-acylowania indolu w obecności katalizatora przeniesienia fazowego był wcześniej opisany w literaturze (V.O.Illi et al.: Synthesis. 1979, str. 136 i A.S.Bourlot et al.: Synthesis 1994, str. 411). Otrzymywanie związków typu indolinonu, które są znacznie mniej nukleofilowe niż indol, nie jest w powyższych odnośnikach literaturowych opisane, a co więcej nie ma w nich wskazówek odnośnie ich wytwarzania.
Brak wiedzy na temat N-acylowania indolinonów stanowił przyczynę, dla której przeprowadzono reakcje zgodnie ze szczególnymi metodami opisanymi w zgłoszeniach WO 97/15556, WO 01/05791 i w publikacji w J. Org. Chem.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku związki o wzorach (II) i (III), rozpuszcza się w halogenowanym rozpuszczalniku węglowodorowym w obecności katalizatora przeniesienia fazowego mającego czwartorzędowy atom azotu lub typu eteru koronowego i poddaje reakcji dodając do nich
a) wodny roztwór zasady, albo
b) bezpośrednio zasadę w postaci stałej, otrzymując związek o wzorze (I), który, w razie potrzeby, można przekształcić w jedną z jego soli.
Rozpuszczalniki organiczne mogą stanowić przede wszystkim wszystkie halogenowane węglowodory, korzystnie chlorek metylenu, chlorek etylenu, trichloroetylen lub chloroform, najbardziej korzystnie dichlorometan.
Jako katalizatory przeniesienia fazowego mogą być stosowane związki zawierające czwartorzędowy atom azotu, korzystnie chlorek benzylo-trietyloamoniowy, wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy, bromek cetylopirydyniowy, chlorek tetrametyloamoniowy, fluorek tetrametyloamoniowy, jakkolwiek mogą być także stosowane inne rodzaje katalizatorów przeniesienia fazowego, na przykład etery koronowe.
Jako wodne roztwory zasady zgodnie z wariantem a) sposobu, najbardziej korzystnie stosuje się wodne roztwory wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu, w nadmiarze 1-5 równoważników w przeliczeniu na związek o wzorze (II), w stężeniach 10%-50%, najbardziej korzystnie 4 równoważniki zasady w 30% roztworze.
PL 205 571 B1
Zgodnie z wariantem b) sposobu, bezpośrednio stosowaną zasadę w postaci stałej najbardziej korzystnie stanowi wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, korzystnie w postaci pastylek.
Reakcję prowadzi się w temperaturze pomiędzy 5°C a 40°C, korzystnie w temperaturze 20-30°C. Korzystna szybkość mieszania wynosi 100-800 obrotów/minutę, najkorzystniej 300 obrotów/minutę.
Związek o wzorze (III) stosuje się w nadmiarze 0-20%.
Sposób według wariantu a) według wynalazku, zgodnie z założonym celem, nie wymaga rozpuszczalnika bezwodnego i trudnej do zapewnienia „suchej aparatury przemysłowej.
Zarówno wariant a) jak i wariant b) procesu nie wymaga stosowania alkoholanów ani wodorków metali. Na zakończenie reakcji - w danym przypadku - po rozdzieleniu faz, rozpuszczalnik można łatwo regenerować. Sposoby według wynalazku są proste i przyjazne dla środowiska, posiadają wszystkie zalety znanych metod z zastosowaniem sulfotlenków, ale jednocześnie pozwalają uniknąć stosowania dimetylosulfotlenku, w ten sposób realizując założony cel.
Rysunki fig. 1, 2 i 3 przedstawiają związki o wzorach (I), (II) i (III).
Dalsze szczegóły sposobu są przedstawione w następujących przykładach, bez ograniczania zastrzeżonych cech do przykładów.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
37,47 g spiro[cis-4-(e-morfolinoetoksy)cykloheksano-1,3'-(5'-etoksy)-(3H)indol]-2'(1'H)-onu rozpuszcza się w 200 ml dichlorometanu i dodaje w temp. 20°C do roztworu chlorku 4-(N-tert-butyloaminokarbonylo)-2-metoksybenzenosulfonylu oraz 2 g chlorku benzylo-trietyloamoniowego.
g wodorotlenku potasu rozpuszcza się w 40 ml wody destylowanej i dodaje do powyższego roztworu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. 25-30°C (z szybkością 500 obr/min). Zakończenie reakcji kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Czas reakcji wynosi 2-2,5 godzin. Następnie fazy rozdziela się, fazę organiczną przemywa wodą i suszy. Oddestylowuje się dichlorometan, a białą krystaliczną pozostałość, która zawiera pożądaną ilość związku (I) zawiesza się w alkoholu i do zawiesiny w temp. 75°C dodaje się 11,4 g 95% kwasu fosforowego. Roztwór klaruje się nad węglem aktywnym, filtruje, zbiera wytrącające się kryształy, przemywa alkoholem i suszy. Otrzymuje się 63,8 g monohydratu fosforanu N-(1,1-dimetyloetylo)-4-[[5'-etoksy-4-[2-(4-morfolino)etoksy]-2'-oksospiro[cykloheksano-1,3'-(3H)indol]-1'(2'H)-ilo]sulfonylo]-3-metoksybenzamidu.
T.t.: 164°C.
Czystość produktu wynosi 99,5% (wg. HPLC) i może być on stosowany do wytwarzania produktu leczniczego bez dalszego oczyszczania. Produkt nie jest zanieczyszczony katalizatorem przeniesienia fazowego.
P r z y k ł a d y 2-6
Postępuje się zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, stosując zasadę i katalizator przedstawione w poniższej tabeli.
T a b e l a
| Stężenie wodnego roztworu KOH | Katalizator | I, w postaci zasady | (%) | |||
| 2 | 1,8 równ. 23% | Chlorek benzylotrietyloamoniowy | 10% | 2 godz. | 88% | 96,50 |
| 3 | 1,8 równ. 10% | Wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy | 10% | 5 godz. | 52% | 99,28 |
| 4 | 1,8 równ. 10% | Bromek cetylopirydyniowy | 10% | 5 godz. | 71% | 98,80 |
| 5 | 1,8 równ. 10% | Chlorek tetrametyloamoniowy | 10% | 5 godz. | 68% | 97,50 |
| 6 | 1,8 równ. 10% | Fluorek tetrametyloamoniowy | 10% | 5 godz. | 61% | 96,00 |
PL 205 571 B1
P r z y k ł a d 7
28,08 g (0,075 mola) spiro[cis-4-(e-morfolinoetoksy)cykloheksano-1,3'-(5'-etoksy)-(3H)indol]-2'(1'H)-onu i 27,52 g (0,09 mola) chlorku 4-(N-tert-butyloaminokarbonylo)-2-metoksybenzenosulfonylu oraz 1,71 g chlorku benzylotrietyloamoniowego rozpuszczono, mieszając (189 obr/min), w 150 ml dichlorometanu.
5,46 g (0,136 mola) wodorotlenku sodu rozpuszczono w 8,2 ml wody dejonizowanej i roztwór dodano w temp. 5°C do powyższego roztworu. Temperaturę dwufazowej mieszaniny utrzymywano na poziomie 5-15°C przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia i utrzymywano w niej przez 2 godziny. Ponownie ochłodzono do 30°C, rozcieńczono 100 ml dichlorometanu i 120 ml wody wodociągowej. Po krótkim czasie fazy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 2x100 ml wody. Dichlorometan oddestylowano. Do białego krystalicznego osadu dodano 100 ml etanolu 96% i dalej destylowano. Mieszano przez 2 godziny w temp. 20°C, odsączono i przemyto 2x40 ml etanolu (w zawiesinie) i wysuszono.
Otrzymano 42,6 g (88,2%) cis-N-(1,1-dimetyloetylo)-4-[[5'-etoksy-4-[2-(4-morfolino)etoksy]-2'-oksospiro[cykloheksano-1,3'-(3H)indol]-1'(2'H)-ilo]sulfonylo]-3-metoksybenzamidu.
T.t. 217-218°C.
P r z y k ł a d 8
37,45 g (0,1 mola) spiro[cis-4-(e-morfolinoetoksy)cykloheksano-1,3'-(5'-etoksy)-(3H)indol]2'(1'H)-onu i 40,7 g (0,133 mola) chlorku 4-(N-tert-butyloaminokarbonylo)-2-metoksybenzenosulfonylu oraz 2,3 g chlorku benzylotrietyloamoniowego rozpuszczono, mieszając (150-200 obr/min), w 200 ml dichlorometanu w temp. 25°C. Dodano w jednej porcji 7,27 g (0,18 mola) pastylek wodorotlenku sodu i utrzymywano temperaturę 30-35°C. Sól nieorganiczną odsączono, przemyto 2x20 ml dichlorometanu i rozpuszczalnik oddestylowywano, aż do pojawienia się ciała stałego. Wylano na nie 100 ml etanolu i dalej destylowano pod ciśnieniem atmosferycznym. Usunięto dichlorometan. Do gęstej, białej zawiesiny dodano 100 ml wody i mieszano w temp. pokojowej przez 1-1,5 godz. Odsączono, przemyto wodą (3x50 ml) i wysuszono. Otrzymano 57-61 g (88-95%) cis-N-(1,1-dimetyloetylo)-4-[[5'-etoksy-4-[2-(4-morfolino)etoksy]-2'-oksospiro-[cykloheksano-1,3'-(3H)indol]-1'(2'H)-ilo]sulfonylo]-3-metoksybenzamidu.
T.t. 216-218°C, czystość według HPLC 98,5-99%.
Claims (8)
1. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) w reakcji związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III), znamienny tym, że związki o wzorach (II) i (III) rozpuszcza się w halogenowanym rozpuszczalniku węglowodorowym w obecności katalizatora przeniesienia fazowego mającego czwartorzędowy atom azotu albo typu eteru koronowego, poddaje reakcji z
a) wodnym roztworem zasady, albo
b) bezpośrednio zasadą w postaci stałej i w razie potrzeby, przekształca tak otrzymany związek o wzorze (I) w jego sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako halogenowany rozpuszczalnik węglowodorowy stosuje się chlorek metylenu, chlorek etylenu, trichloroetylen lub chloroform.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator przeniesienia fazowego stosuje się katalizator przeniesienia fazowego mający czwartorzędowy atom azotu, korzystnie chlorek benzylotrietyloamoniowy, wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy, bromek cetylopirydyniowy, chlorek tetrametyloamoniowy, fluorek tetrametyloamoniowy.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 5°C do 40°C.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że gdy stosuje się wodny roztwór zasady, reakcję prowadzi się w temperaturze od 10°C do 40°C, korzystnie od 20°C do 30°C.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się mieszając z szybkością obrotową 100-800 obr/min.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że gdy stosuje się wodny roztwór zasady, reakcję prowadzi się mieszając z szybkością obrotową 200-800 obr/min, korzystnie 300 obr/min.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103122A HU0103122D0 (en) | 2001-07-31 | 2001-07-31 | Chemical process chemical process chemical process |
| HU0202193A HUP0202193A2 (hu) | 2002-07-04 | 2002-07-04 | Eljárás egy spiro[ciklohexán-1,3'-[3'H]indolin]-2'-on-származék előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367292A1 PL367292A1 (pl) | 2005-02-21 |
| PL205571B1 true PL205571B1 (pl) | 2010-05-31 |
Family
ID=89980593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367292A PL205571B1 (pl) | 2001-07-31 | 2002-07-25 | Sposób wytwarzania pochodnych 3-spiro-cykloheksano-1,3'- (3H) indolin-2'-onu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7619082B2 (pl) |
| EP (1) | EP1421064B1 (pl) |
| JP (1) | JP4520145B2 (pl) |
| CN (1) | CN1243736C (pl) |
| AT (1) | ATE295350T1 (pl) |
| BR (1) | BR0211445A (pl) |
| CA (1) | CA2453946C (pl) |
| DE (1) | DE60204154T2 (pl) |
| DK (1) | DK1421064T3 (pl) |
| ES (1) | ES2240781T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20040200A2 (pl) |
| MX (1) | MXPA04000949A (pl) |
| PL (1) | PL205571B1 (pl) |
| PT (1) | PT1421064E (pl) |
| WO (1) | WO2003011827A1 (pl) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2740136B1 (fr) * | 1995-10-24 | 1998-01-09 | Sanofi Sa | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| HUP9902376A3 (en) * | 1999-07-15 | 2002-11-28 | Sanofi Aventis | Process for producing n-(1,1-dimethyl)-4-[[s'-ethoxi-4-cis-[2-(4-morpholino)-ethoxi]-2'-oxospiro[cyclohexane-1,3'-[3h]indole]-1'(2'h)yl]-sulfonyl]-3-methoxybenzamide and its salts |
| HU225150B1 (en) * | 1999-07-15 | 2006-07-28 | Sanofi Aventis | Novel process for producing 2-methoxy-4-(t-butylaminocarbonyl)-benzenesulfonyl chloride |
-
2002
- 2002-07-25 PT PT02755383T patent/PT1421064E/pt unknown
- 2002-07-25 AT AT02755383T patent/ATE295350T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 CN CNB028150589A patent/CN1243736C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 DE DE60204154T patent/DE60204154T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 US US10/485,133 patent/US7619082B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 CA CA002453946A patent/CA2453946C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 BR BR0211445-3A patent/BR0211445A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 WO PCT/HU2002/000075 patent/WO2003011827A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-25 MX MXPA04000949A patent/MXPA04000949A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 EP EP02755383A patent/EP1421064B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 JP JP2003517019A patent/JP4520145B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 ES ES02755383T patent/ES2240781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 DK DK02755383T patent/DK1421064T3/da active
- 2002-07-25 PL PL367292A patent/PL205571B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-27 HR HR20040200A patent/HRP20040200A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60204154T2 (de) | 2006-01-19 |
| ES2240781T3 (es) | 2005-10-16 |
| DK1421064T3 (da) | 2005-08-29 |
| HRP20040200A2 (en) | 2005-06-30 |
| US7619082B2 (en) | 2009-11-17 |
| CN1243736C (zh) | 2006-03-01 |
| US20040225124A1 (en) | 2004-11-11 |
| WO2003011827A1 (en) | 2003-02-13 |
| CA2453946C (en) | 2008-12-09 |
| BR0211445A (pt) | 2004-07-20 |
| CN1537099A (zh) | 2004-10-13 |
| DE60204154D1 (de) | 2005-06-16 |
| JP4520145B2 (ja) | 2010-08-04 |
| PT1421064E (pt) | 2005-08-31 |
| EP1421064A1 (en) | 2004-05-26 |
| PL367292A1 (pl) | 2005-02-21 |
| ATE295350T1 (de) | 2005-05-15 |
| MXPA04000949A (es) | 2004-06-25 |
| CA2453946A1 (en) | 2003-02-13 |
| JP2005501053A (ja) | 2005-01-13 |
| EP1421064B1 (en) | 2005-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7153967B2 (en) | Preparation of 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-amines via 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-phthalimide intermediates | |
| EP0923554B1 (en) | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives | |
| JP3283260B2 (ja) | ５−ｈｔ１レセプターアゴニストとしての縮合イミダゾール及びトリアゾール誘導体 | |
| CN107417595B (zh) | 一种基于自由基串联反应的系列单萜吲哚生物碱骨架及天然产物的合成方法 | |
| EP2736905A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| EP1873151B1 (en) | Improved process for producing moxonidine | |
| JP5980807B2 (ja) | Ｎ−スルホニル−置換オキシインドール類を製造する方法 | |
| JP2004506043A (ja) | シロスタゾールの製造方法 | |
| JPH07110829B2 (ja) | ５，８−ジクロロ−１，４，９，１０−アントラセンテトロン | |
| RU2049778C1 (ru) | Способ получения производного 8-хлорхинолона | |
| FI79533C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade isokinolinderivat. | |
| PL205571B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 3-spiro-cykloheksano-1,3'- (3H) indolin-2'-onu | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| JP4511484B2 (ja) | インドール誘導体の製造方法 | |
| EP1572657B1 (en) | Processes for preparing quinolonecarboxylate derivatives | |
| Tomer IV et al. | Synthesis of the novel thieno [4, 3, 2‐ef][1, 4] benzoxazepine ring system: 4, 5‐Dihydro‐3‐(4‐pyridinyl) thieno [4, 3, 2‐ef][1, 4] benzox‐azepine maleate | |
| Rozhkov et al. | Transformations of 2-aryl-4, 6-dinitroindoles | |
| WO2002070477A1 (fr) | Acide 2-methylindole-4-acetique, son procede de production et procede pour produire un produit intermediaire de celui-ci | |
| EP1179532B1 (en) | Process for the production of indole derivatives and intermediates therefor | |
| SK462002A3 (en) | New process for the preparation of N-(1,1-dimethylethyl)-4-[[5'- ethoxy-4-cis-[2-(4-morfolino)ethoxy]-2'-oxospiro[cyclohexan-1,3'- [H]indol]-1'(2'H)-yl]-sulfonyl]-3-methoxybenzamide and its salts | |
| KR100566562B1 (ko) | 수마트립탄의 제조방법 | |
| WO2005026119A1 (ja) | スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法 | |
| Dyablo et al. | Synthesis and Oxidation of 1, 3-Diamino-and 1-Amino-3-azidoindazoles | |
| US20050176752A1 (en) | Process for the preparation of piperidine derivatives | |
| JP2002053552A (ja) | ４，６−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110725 |