JP3283260B2 - ５−ｈｔ１レセプターアゴニストとしての縮合イミダゾール及びトリアゾール誘導体 - Google Patents

５−ｈｔ１レセプターアゴニストとしての縮合イミダゾール及びトリアゾール誘導体

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JP3283260B2 JP51997193A JP51997193A JP3283260B2 JP 3283260 B2 JP3283260 B2 JP 3283260B2 JP 51997193 A JP51997193 A JP 51997193A JP 51997193 A JP51997193 A JP 51997193A JP 3283260 B2 JP3283260 B2 JP 3283260B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、所謂「５−HT1様」レセプターの選択的ア
ゴニストとして、５−ヒドロキシトリプタミン（５−H
T）レセプターに作用するある種の縮合イミダゾール及
びトリアゾール誘導体に係る。従って、該誘導体はこれ
らのレセプターの選択的アゴニストを必要とする臨床状
態の治療に有用である。
選択的血管収縮活性を示す５−HT1様レセプターアゴ
ニストは、偏頭痛の治療に有用であることが最近報告さ
れている（例えばA.Doenickeら,The Lancet,1988,Vol.
1,1309−1311参照）。従って、選択的５−HT1様レセプ
ターアゴニストである本発明の化合物は、偏頭痛及び関
連状態（例えば群発頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管障害
に伴う頭痛、緊張性頭痛及び小児偏頭痛）の治療に特に
効能を有する。
本発明は、式I: ［式中、 Ｑは０、１又は２個の窒素原子を含む６員環芳香族又
はヘテロ芳香族核の残基を表し； A1は水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、−ORx、−SRx、−NRxYy、−N
RxCORy、−NRxCO2Ry、−NRxSO2Ry又は−NRzCTNRxRyを表
し； Ｖは窒素又はＣ−A2を表し； Ｅは結合又は炭素原子数１〜４個の直鎖もしくは分枝
アルキレン鎖を表し； Ｆは式： の基を表し； Ｕは窒素又はＣ−R2を表し； Ｂは酸素、硫黄又はＮ−R3を表し； R1は−CH2・CHR4・NR6R7又は式（ｉ）、（ii）、（ii
i）もしくは（iv）の基： （式中、破線は任意の化学結合を表す）を表し； A2、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は独立して水素又はC
1-6アルキルを表し； Rx及びRyは独立して水素、炭化水素もしくは複素環式
基を表すか、又はRx及びRyは一緒になってC2-6アルキレ
ン基を表し； Rzは水素、炭化水素又は複素環式基を表し； Ｔは酸素、硫黄又は式＝Ｎ・Ｇの基を表し； Ｇは炭化水素、複素環式基又は電子吸引基を表す］ の化合物又はその塩もしくはプロドラッグを提供する。
医薬として使用するには、式Ｉの化合物の塩は医薬的
に許容可能な非毒性塩である。しかしながら、その他の
塩も、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその非毒
性塩の製造に有用なことがある。本発明の化合物の適切
な医薬的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合
物の溶液を医薬的に許容可能な非毒性酸（例えば塩酸、
硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香
酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又は燐酸）の溶液と
混合することにより形成され得る酸付加塩を挙げること
ができる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場
合、適切な医薬的に許容可能なその塩としては、アルカ
リ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）；アルカ
リ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム
塩）；及び適切な有機リガンドと共に形成される塩（例
えば第四アンモニウム塩）が挙げられる。
本明細書中で使用する「炭化水素」なる用語は炭素原
子数18個まで、適切には15個まで、便利には12個までの
直鎖、分枝鎖及び環式基を含むものとする。適する炭化
水素基としてはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6ア
ルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル
（C1-6）アルキル、アリール及びアリール（C1-6）アル
キルが挙げられる。
本明細書で使用する「複素環式基」なる表現は18個ま
での炭素原子と好ましくは酸素、窒素及び硫黄から選択
される少なくとも１個のヘテロ原子とを有する環式基を
含むものとする。複素環式基は適切には15個まで、便利
には12個までの炭素原子を有し、好ましくは炭素を介し
て結合される。適する複素環式基の例としてはC3-7ヘテ
ロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル（C1-6）
アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（C1-6）
アルキル基が挙げられる。
適するアルキル基は炭素原子数１〜６個の直鎖及び分
枝鎖アルキル基を含む。その典型例としてはメチル基、
エチル基、直鎖又は分枝鎖プロピル基及び直鎖又は分枝
鎖ブチル基が挙げられる。アルキル基の特定例はメチ
ル、エチル及びｔ−ブチルである。
適するアルケニル基は炭素原子数２〜６個の直鎖及び
分枝鎖アルケニル基を含む。その典型例としてはビニル
及びアリル基が挙げられる。
適するアルキニル基は炭素原子数２〜６個の直鎖及び
分枝鎖アルキニル基を含む。その典型例としてはエチニ
ル及びプロパルギル基が挙げられる。
適するシクロアルキル基は炭素原子数３〜７個の基を
含む。シクロアルキル基の特定例はシクロプロピル及び
シクロヘキシルである。
特定のアリール基はフェニルである。
特定のアリール（C1-6）アルキル基としてはベンジ
ル、フェネチル及びフェニルプロピルが挙げられる。
適するヘテロシクロアルキル基としてはアゼチジニ
ル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホ
リニル基が挙げられる。
適するヘテロアリール基としてはピリジル、キノリ
ル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフ
リル、チエニル、ベンズチエニル、イミダゾリル、オキ
サジアゾリル及びチアジアゾリル基が挙げられる。
特定のヘテロアリール（C1-6）アルキル基としてはピ
リジルメチル及びピラジニルメチルが挙げられる。
炭化水素基及び複素環式基は、C1-6アルキル、アダマ
ンチル、フェニル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6
アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C
1-6アルコキシ、アリールオキシ、ケト、C1-3アルキレ
ンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C2-6アルコ
キシカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル（C1-6）ア
ルキル、C2-6アルキルカルボニルオキシ、アリールカル
ボニルオキシ、C2-6アルキルカルボニル、アリールカル
ボニル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニ
ル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、NR
vRw、−NRvCORw、−NRvCO2Rw、−NRvSO2Rw、−CH2NRvSO
2Rw、−NHCONRvRw、−CONRvRw、−SO2NRvRw及び−CH2SO
2NRvRw（式中、Rv及びRwは独立して水素、C1-6アルキ
ル、アリールもしくはアリール（C1-6）アルキルを表す
か、又はRv及びRwは一緒になってC2-6アルキレン基を表
す）から選択される１個以上の基により任意に置換され
ていてもよい。
RxとRy又はRvとRwが一緒になってC2-6アルキレン基を
表すとき、この基はエチレン、プロピレン、ブチレン、
ペンタメチレン又はヘキサメチレン基、好ましくはブチ
レン又はペンタメチレンであり得る。
基Ｇが電子吸引基を表すとき、この基は適切にはシア
ノ、ニトロ、−CORx、−CO2Rx又は−SO2Rx（ここでRxは
上記と同義である）である。
本明細書中で用いる「ハロゲン」なる用語は弗素、塩
素、臭素及び沃素を含むものとし、特に弗素である。
本発明は上記式Ｉの化合物のプロドラッグをその範囲
に包含する。一般に、この種のプロドラッグは式Ｉの所
望の化合物に容易にin vivo変換可能な式Ｉの化合物の
機能的誘導体である。適するプロドラッグ誘導体の選択
及び製造のための常法は、例えば“Design of Prodru
gs",H.Bundgaard編,Elsevier,1985に記載されている。
本発明の化合物が少なくとも１個の不整中心を有する
場合、該化合物はエナンチオマーとして存在し得る。本
発明の化合物が２個以上の不整中心を有する場合、該化
合物は更にジアステレオ異性体としても存在し得る。こ
れら全異性体及びその混合物も本発明の範囲内に包含さ
れるものと理解されたい。
上記式Ｉの化合物中でＱがその残基である６員環芳香
族又はヘテロ芳香族核は、ベンゼン、ピリジン、ピリダ
ジン、ピリミジン又はピラジン核である。従って、式Ｉ
の化合物は適切には構造I A: （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの０、１又は２個は窒素を表
し、残りは炭素を表し、A1、Ｖ、Ｅ及びＦは上記と同義
である）により表され得る。
適切な態様によると、Ｗは窒素を表し、Ｘ及びＺは各
々炭素を表し、Ｙは窒素又は炭素を表す。
別の態様によると、Ｚは窒素を表し、Ｗ及びＹは各々
炭素を表し、Ｘは窒素又は炭素を表す。
好ましくは、ＶはCHを表す。
アルキレン鎖Ｅは例えばメチレン、エチレン、１−メ
チルエチレン、プロピレン又は２−メチルプロピレンで
あり得る。或いは基Ｅは、式Ｉ中の基Ｆがヘテロ芳香族
５員環に直接結合するように単結合を表してもよい。
基Ｆは適切には式FAのインドール、ベンゾフランもし
くはベンズチオフェン部分又は式FBのインダゾール部分 （式中、Ｂ、R1、R2及びR3は上記と同義である）であ
る。好ましくは基Ｆは構造FC: （式中、R1、R2及びR3は上記と同義であり、特にR2及び
R3はいずれも水素である）のインドール部分を表す。
基A1の適切な例としては、いずれも任意に置換された
C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリー
ル（C1-6）アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリール（C1-6）アルキル、C1-6ア
ルコキシもしくはC1-6アルキルチオ；及び水素、ハロゲ
ン、シアノ、トリフルオロメチル又は−NRxRy（式中、R
x及びRyは上記と同義である）が挙げられる。基A1上に
任意に存在する置換基の適切な例としては、トリフルオ
ロメチル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキシカルボニ
ル、C2-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、アミノ、モノ又はジ（C1-6）
アルキルアミノ、C2-6アルキルカルボニルアミノ、アリ
ールカルボニルアミノ、C2-6アルコキシカルボニルアミ
ノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニ
ルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノメチル、アミ
ノカルボニルアミノ、モノ又はジ（C1-6）アルキルアミ
ノカルボニルアミノ、モノ又はジアリールアミノカルボ
ニルアミノ、ピロリジルカルボニルアミノ、アミノカル
ボニル、モノ又はジ（C1-6）アルキルアミノカルボニ
ル、C1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニル
メチル及びモノ又はジ（C1-6）アルキルアミノスルホニ
ルメチルが挙げられる。
A1の特定例としては、水素、メチル、メトキシメチ
ル、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルア
ミノメチル、ベンゾイルアミノメチル、ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチ
ル、フェニルスルホニルアミノメチル、アミノカルボニ
ルメチル、エチル、アミノエチル、アセチルアミノエチ
ル、ベンゾイルアミノエチル、メトキシカルボニルアミ
ノエチル、エトキシカルボニルアミノエチル、ｔ−ブト
キシカルボニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノ
エチル、アミノカルボニルアミノエチル、メチルアミノ
カルボニルアミノエチル、ｔ−ブチルアミノカルボニル
アミノエチル、フェニルアミノカルボニルアミノエチ
ル、ピロリジルカルボニルアミノエチル、シクロプロピ
ル、フェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、アミ
ノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニ
ル、メチルスルホニルアミノメチルフェニル、アミノス
ルホニルメチルフェニル、メチルアミノスルホニルメチ
ルフェニル、ジメチルアミノスルホニルメチルフェニ
ル、ベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メトキシ
ベンジル、アセチルアミノベンジル、メチルスルホニル
アミノベンジル、アミノカルボニルアミノベンジル、ア
ミノカルボニルベンジル、メチルアミノカルボニルベン
ジル、メチルスルホニルベンジル、メチルアミノスルホ
ニルベンジル、ピリジルメチル、メトキシピリジルメチ
ル、アミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチル
アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ及
びメチルスルホニルアミノエチルアミノが挙げられる。
好ましくは、A1は水素である。
R1の代表例としては、アミノエチル、Ｎ−メチルアミ
ノエチル、N,N−ジメチルアミノエチル、４−ピペリジ
ル、１−メチル−４−ピペリジル、３−ピロリジニル、
１−メチル−３−ピロリジニル、３−アゼチジニル及び
１−メチル−３−アゼチジニルが挙げられる。
R2〜R7の好適例は水素及びメチルである。
本発明の特定のサブクラスの化合物は式II A: ［式中、 Y1は窒素又は炭素を表し； ｎは０、１、２又は３であり； B1は酸素、硫黄又はＮ−R13を表し； A11はいずれも任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、ア
リール、アリール（C1-6）アルキル、C3-7ヘテロシクロ
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C1-6）ア
ルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アル
キルアミノもしくはジ（C1-6）アルキルアミノ；又は水
素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはア
ミノを表し； R12、R13、R14、R16及びR17は独立して水素又はC1-6
アルキルを表す］ の化合物並びにその塩及びプロドラッグにより表され
る。
基A11上に任意に存在する置換基の例としては適切に
はトリフルオロメチル、C1-6アルコキシ、C2-6アルコキ
シカルボニル、C2-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル
スルホニル、アリールスルホニル、アミノ、モノ又はジ
（C1-6）アルキルアミノ、C2-6アルキルカルボニルアミ
ノ、アリールカルボニルアミノ、C2-6アルコキシカルボ
ニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アリール
スルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノメチ
ル、アミノカルボニルアミノ、モノ又はジ（C1-6）アル
キルアミノカルボニルアミノ、モノ又はジアリールアミ
ノカルボニルアミノ、ピロリジルカルボニルアミノ、ア
ミノカルボニル、モノ又はジ（C1-6）アルキルアミノカ
ルボニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、アミノスル
ホニルメチル及びモノ又はジ（C1-6）アルキルアミノス
ルホニルメチルが挙げられる。
好ましくは、A11は水素である。
好ましくはR12、R13及びR14は各々水素を表す。式II
Aに関するR16及びR17の好適例としては水素及びメチル
が挙げられる。
本発明の化合物の別のサブクラスは式II B: ［式中、 X1は窒素又は炭素を表し； ｎは０、１、２又は３であり； B2は酸素、硫黄又はＮ−R23を表し； A21はいずれも任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、ア
リール、アリール（C1-6）アルキル、C3-7ヘテロシクロ
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C1-6）ア
ルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アル
キルアミノもしくはジ（C1-6）アルキルアミノ；又は水
素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはア
ミノを表し； R22、R23、R24、R26及びR27は独立して水素又はC1-6
アルキルを表す］ の化合物並びにその塩及びプロドラッグにより表され
る。
A21基上に任意に存在する置換基の例は、上記式II A
に関してA11基に示した置換基に対応する。
好ましくは、R22、R23及びR24は各々水素を表す。式I
I Bに関するR26及びR27の好適例として水素及びメチル
が挙げられる。
本発明の範囲内の特定化合物は、 N,N−ジメチル−２−［５−（４−アザベンズイミダゾ
ール−１−イル）−1H−インドール−３−イル］エチル
アミン； N,N−ジメチル−２−［５−（4,6−ジアザベンズイミダ
ゾール−１−イル）−1H−インドール−３−イル］エチ
ルアミン； N,N−ジメチル−２−［５−（4,6−ジアザベンズイミダ
ゾール−１−イルメチル）−1H−インドール−３−イ
ル］エチルアミン； N,N−ジメチル−２−［５−（5,7−ジアザベンズイミダ
ゾール−１−イルメチル）−1H−インドール−３−イ
ル］エチルアミン； 並びにその塩及びプロドラッグを含む。
更に本発明は、医薬的に許容可能なキャリヤーと共に
１種以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供
する。好ましくは、これらの組成物は例えば錠剤、丸
剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液もしくは懸
濁液、配量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロッ
プ、アンプル、自動注射装置又は座薬のような単位投与
形態であり、経口、非経口、鼻腔内、舌下、経直腸、吸
入又は通気により投与する。例えば錠剤のような固体組
成物を製造するには、主活性成分を医薬キャリヤー（例
えば慣用の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、乳糖、
蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム又はガム）及び他
の医薬希釈剤（例えば水）と混合し、本発明の化合物又
は医薬的に許容可能なその非毒性塩の均質混合物を含有
する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤
組成物が均質であると称する場合には、組成物を有効な
単位剤形（例えば錠剤、丸剤及びカプセル）に容易に均
等に分割し得るように、活性成分が組成物全体に均一に
分散してしていることを意味する。その後、この固体予
備製剤組成物を、本発明の活性成分0.1〜約500mgを含有
する上記型の単位剤形に再分割する。新規組成物の錠剤
又は丸剤をコーティング又は他の方法で処理し、持効果
性の利点を与える剤形とすることができる。例えば、錠
剤又は丸剤を内側調剤成分と外側調剤成分から構成し、
外側調剤成分を内側調剤成分に対するエンベロープとす
ることができる。２種の成分は、胃での崩壊を阻止し、
内側成分を十二指腸に無傷で移送するか又はその放出を
遅延させることが可能な腸溶層により分離され得る。こ
の種の腸溶層又はコーティングには種々の材料を用いる
ことができ、例えば多数のポリマー酸や、ポリマー酸と
例えばシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロー
スのような材料との混合物を用いる。
本発明の新規組成物を経口投与又は注射により投与す
るために配合し得る液体形態としては、水溶液、適切に
は香味料入りシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油
（例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又は落花生油）
との香味料入りエマルジョン、エリキシル及び同様の医
薬ベヒクルが挙げられる。水性懸濁液に適する分散剤又
は懸濁剤としては、合成及び天然ガム（例えばトラガカ
ントガム及びアラビアガム）、アルギン酸塩、デキスト
ラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが挙げ
られる。
偏頭痛の治療に適切な投与レベルは約0.01〜250mg/kg
/日、好ましくは約0.05〜100mg/kg/日、特に約0.05〜5m
g/kg/日である。化合物は一日１〜４回に分けて投与す
ることができる。
基Ｆが上記構造FCのインドール部分である本発明の化
合物は、式III: （式中、Ｑ、A1、Ｖ及びＥは上記と同義である）の化合
物を式IV: ［式中、R2は上記と同義であり、R11は上記R1基もしく
はその保護誘導体に対応するか又は式−CH2・CHR4D
1（式中、R4は上記と同義であり、D1は容易に離脱可能
な基を表す）の基を表す］の化合物又はそのカルボニル
保護形態と反応させ、その後、必要に応じて常法による
Ｎ−アルキル化によりR3部分を導入し、必要に応じて保
護基を除去することからなるプロセスにより製造するこ
とができる。
式IVの化合物の適するカルボニル保護形態にはジメチ
ルアセタール又はケタール誘導体がある。
式IVの化合物中の容易に離脱可能な基D1は適切にはハ
ロゲン原子、好ましくは塩素を表す。式IVの化合物中の
部分R11が式−CH2・CHR4D1の基であるとき、置換基D1は
一般反応条件下でその場で離脱し、R1が式−CH2・CHR4
・NH2の基を表す式Ｉの最終生成物が得られる。その
後、必要に応じて当業者に公知の方法を使用して末端ア
ミノ基を更に処理し、R1が式−CH2・CHR4・NR6R7の必要
な基を表す式Ｉの化合物を得る。
式Ｉの最終生成物中のR1が上記式（iv）のアゼチジニ
ル部分を表すとき、R11がR1基の保護誘導体に対応する
上記反応で使用される式IVの試薬は、適切には構造IV
A: （式中、R2は上記と同義であり、Rpはアミノ保護基を表
す）により表され得る。
置換基Rpのアミノ保護基の適する例としては、カルボ
ン酸基（例えばクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、ホルミル、ベンゾイル、フタロイル、フェニルアセ
チル又はピリジンカルボニル）、カルボン酸から誘導さ
れる酸基（例えばエトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ビフェニルイソ
プロポキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブ
ロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−（p'−メトキシフェニルア
ゾ）ベンジルオキシカルボニル又はｔ−アミルオキシカ
ルボニル）、スルホン酸から誘導される酸基（例えばｐ
−トルエンスルホン酸）及び他の基（例えばベンジル、
ｐ−メトキシベンジル、トリチル、ｏ−ニトロフェニル
スルフェニル又はベンジリデン）が挙げられる。
好適アミノ保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル及びｐ−メトキシベンジ
ルが挙げられる。
得られる化合物中に存在する保護基は、保護基の種類
に依存して適当な方法により除去することができる。典
型的な方法としては、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジル
オキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−（p'−メトキシフェニルアゾ）ベンジル
オキシカルボニル及びトリチル基の場合にはパラジウム
触媒（例えばパラジウム炭素又はパラジウムブラック）
の存在下の水素化；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブ
ロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベン
ジルオキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニル基の
場合には氷酢酸又はトリフルオロ酢酸中の臭化水素によ
る処理；トリチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ホルミル
及びベンジリデン基の場合には酢酸及び／又は鉱酸（例
えば塩酸又は硫酸）による処理;p−メトキシベンジル基
の場合には2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベン
ゾキノンによる処理が挙げられる。
式III及びIVの化合物の反応は単一工程（フィッシャ
ー・インドール合成）で行ってもよいし、まず比較的低
温で環化を伴わぬ工程により式V: （式中、Ｑ、A1、Ｖ、Ｅ、R2及びR11は上記と同義であ
る）の化合物を得た後、適する試薬（例えばポリ燐酸エ
ステル）を用いて環化してもよい。
式IIIのヒドラジンは式VI: （式中、Ｑ、A1、Ｖ及びＥは上記と同義である）の対応
するアニリン類をジアゾ化後、還元することにより製造
することができる。典型的には、ジアゾ化は亜硝酸ナト
リウム／濃塩酸を用いて行なわれ、得られたジアゾ生成
物を例えば塩化錫（II）／濃塩酸、亜硫酸ナトリウム／
濃塩酸又は亜硫酸ナトリウム／濃硫酸を用いてその場で
還元する。
式VIのアニリン類は式VII: （式中、Ｑ、A1及びＥは上記と同義である）の対応する
ニトロ化合物の還元により製造することができ、典型的
には水素供与体（例えば蟻酸アンモニウム）の存在下に
水添触媒（例えば炭素担持パラジウム）を用いて移動水
素化を行なうか、或いは慣用接触水添により又は塩化錫
（II）を用いて行なうことができる。
式VIIのニトロ化合物は当業者に自明の種々の方法に
より製造することができる。このような方法の１例とし
ては式VIIIの化合物を式IXの化合物： （式中、Ｑ、A1、Ｖ及びＥは上記と同義であり、D2は容
易に離脱可能な基を表す）と反応させる方法がある。
反応はN,N−ジメチルホルムアミドを溶剤として用い
て水素化ナトリウムの存在下で行なうとよい。
式IXの化合物中の容易に離脱可能な基D2は適切にはハ
ロゲン原子、好ましくは臭素であり、但しD2部分が芳香
族環に直接結合する場合、即ちＥが結合を表す場合には
D2は好ましくは弗素である。
式VIII中の５員環中に示す２個の窒素原子は、D2基の
求核性離脱に際し一般にほぼ同様に作用するので、化合
物VIII及びIX間の反応から位置異性体の混合物が得られ
ることが予想されよう。即ち、Ｑが残基である６員環が
対称である場合、即ち上記構造I A中に示す原子対W/Z及
びX/Yが同一であり且つA1が水素である場合を除き、位
置異性体の混合物が予想される。異性体の混合物が実際
にこの反応から得られる場合、異性体の分離はカラムク
ロマトグラフィーのような常法により実施することがで
きる。
基Ｆが上記構造FBのインダゾール部分である本発明の
化合物は、式X: （式中、Ｑ、A1、Ｖ、Ｅ及びR1は上記と同義であり、D3
は容易に離脱可能な基を表す）の化合物を環化後、必要
に応じて常法によるＮ−アルキル化によりR3部分を導入
することからなるプロセスにより製造することができ
る。
化合物Ｘの環化は、高温で適切な有機溶剤中、例えば
約140℃の温度でｍ−キシレンと2,6−ルチジンとの混液
中で行うとよい。
式Ｘの化合物中の容易に離脱可能な基D3は適切にはC
1-4アルカノイルオキシ基、好ましくはアセトキシを表
す。式Ｘの所望の化合物中のD3がアセトキシを表すと
き、この化合物は、有利にはピリジン中で溶剤の還流温
度で式XI （式中、Ｑ、A1、Ｖ、Ｅ及びR1は上記と同義である）の
カルボニル化合物又はその保護誘導体をヒドロキシルア
ミン塩酸塩と反応させた後、室温でジクロロメタン中、
有利には触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下
に酢酸無水物でアセチル化することにより製造するとよ
い。
式XIの中間体のＮ−ホルミル保護誘導体は、式XII: （式中、Ｑ、A1、Ｖ、Ｅ及びR1は上記と同義である）の
インドール誘導体のオゾン分解後、有利にはジメチルス
ルフィドを使用して還元することにより製造するとよ
い。
式XIIのインドール誘導体は、後記実施例に記載の方
法と同様の方法又は当業者に周知の手順により製造する
ことができる。
別法によると、Ｆ基がベンゾフラン又はベンズチオフ
ェン部分である本発明の化合物は、式XIII: （式中、Ｑ、A1、Ｖ、Ｅ及びR2は上記と同義であり、Ba
は酸素又は硫黄を表し、R21は上記R1基に対応するか又
は後記前駆物質基を表す）の化合物を環化後、必要に応
じてR21基を従来手段により所望のR1基に変換すること
からなる方法により製造することができる。
環化はポリリン酸又はポリリン酸エステルを使用する
ことにより有利には高温で実施するとよい。
式XIIIの化合物は、式XIVの化合物を式XVの化合物： （式中、Ｑ、A1、Ｖ、Ｅ、Ba、R2及びR21は上記と同義
であり、Halはハロゲンを表す）と反応させることによ
り製造することができる。
反応は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で実施
するとよい。
式XIVのヒドロキシ及びメルカプト誘導体は当業者に
自明の種々の方法により製造することができる。このよ
うな方法の１例によると、上記式VIIIの化合物を式XVI: （式中、D2、Ｅ及びBaは上記と同義である）の化合物と
反応させる。
更に別法によると、Ｅが化学結合以外のものである本
発明の化合物は、上記式VIIIの化合物を式D4−E1−Ｆ
（式中、Ｆは上記と同義であり、E1は炭素原子数１〜４
個の直鎖又は分枝アルキレン鎖を表し、D4は反応中に離
脱可能な基を表す）の化合物と反応させることからなる
方法により製造することができる。
離脱可能基D4は適切にはヒドロキシルを表し、その場
合、反応は理想的にはテトラヒドロフランのような有機
溶剤中で室温でトリフェニルホスフィン及びジエチルア
ゾジカルボキシレートの存在下で実施すると有利であ
る。
あるいは、D4基はハロゲン原子（例えば臭素）、又は
トリアルキルアンモニウム基（例えばトリメチルアンモ
ニウム）のような従来の脱離基でもよい。D4が臭素を表
すとき、反応は10〜100℃、理想的には室温で適切には
N,N−ジメチルホルムアミドのような有機溶剤中、弱塩
基（例えば炭酸カリウム）の存在下で実施するとよい。
化合物VIIIとIXの反応の場合と同様に、化合物VIIIと
D4−E1−Ｆの反応及び化合物VIIIとXVIの反応により位
置異性体の混合物を生成することが可能であり、その場
合には上記と同様にカラムクロマトグラフィーのような
常法により分離することができる。
式D4−E1−Ｆの中間体が市販されていない場合には、
後記実施例に記載するような手順又は当業者に周知の方
法により製造することができる。例えば、D4がハロゲン
である化合物は、標準ハロゲン化法を使用してD4がヒド
ロキシである式D4−E1−Ｆの対応する化合物から製造す
ることができる。あるいは、D4がトリアルキルアンモニ
ウム基である化合物は、従来通りに適切なヨウ化アルキ
ルを使用して第４級化によりD4がジアルキルアミノを表
す式D4−E1−Ｆの対応する化合物から製造することがで
きる。
式IV、VIII、IX、XV及びXVIの中間体が市販されてい
ない場合には、後記実施例に記載すると同様の方法又は
当業者に公知の手順により製造することができる。特
に、式VIIIの中間体はA.R.Katritzky及びC.W.Rees編,Co
mprehensive Heterocyclic Chemistry,Pergamon Pre
ss,Oxford,1984,vol.5に記載されていると同様の手順に
より製造することができる。
式IV Aの典型的な保護アゼチジニル中間体の製造を下
記反応図式により説明する。
出発化合物XVIIはJ.Chem.Soc.,Chem Commun.,1968,9
3から公知である。反応図式のステップ１では、ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）及びトリエチルアミン中のピリ
ジン・SO3を使用して化合物XVIIのヒドロキシル基をカ
ルボニル基に酸化後、溶剤としてテトラヒドロフラン
（THF）を使用して水素化ナトリウムの存在下、得られ
たアゼチジノン誘導体をHorner−Emmons試薬MeO2C・CH2
・PO（OEt）２と反応させる。ステップ２では、アゼチ
ジンオレフィン エステルの二重結合をメタノール中の
パラジウム−炭上で水素化した後、THF中の水素化リチ
ウムアルミニウムで処理することによりメチルエステル
基をヒドロキシメチルに還元し、メタノールを溶剤とし
て使用して水酸化パラジウム−炭で処理することにより
ジフェニルメチル保護基を除去する。ステップ３ではア
ゼチジン窒素をＮ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−BO
C）カルバメート誘導体として保護し、最後にDMSO/トリ
エチルアミン中の塩化オキサリルで処理することにより
側鎖末端ヒドロキシル基をSwern酸化してアルデヒド部
分とする。
上記プロセスから最初に得られる式Ｉの化合物を、そ
の後、当業者に公知の技術により式Ｉの別の化合物に適
宜変換してもよいことが理解されよう。特に、最初に得
られたR3が水素である式Ｉの化合物は、標準アルキル化
法、例えば典型的には塩基性条件下（例えばジメチルホ
ルムアミド中水素化ナトリウム）でヨウ化アルキル（例
えばヨウ化メチル）で処理することにより、R3がC1-6ア
ルキルを表す式Ｉの化合物に変換することができる。同
様に、最初に得られたR1が式−CH2・CHR4・NH2の基を表
す式Ｉの化合物は、慣用Ｎ−アルキル化法、例えば水素
化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で適
切なアルデヒドで処理することにより、R1が式−CH2・C
HR4・NR6R7（式中、R6及びR7は独立してC1-6アルキルを
表す）の基を表す式Ｉの化合物に変換することができ
る。
本発明の化合物の上記製造方法で立体異性体の混合物
が生成される場合には、これらの異性体を分取クロマト
グラフィーのような常法により分離することができる。
新規化合物はラセミ形態で製造してもよいし、エナン
チオ特異的合成又は分割のいずれかにより個々のエナン
チオマーを製造してもよい。例えば、新規化合物を常法
によりその成分エナンチオマーに分割することができ、
例えば光学活性酸（例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル
−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−
１−酒石酸）との塩生成によりジアステレオマー対を形
成した後、分別結晶化すると共に遊離塩基を再生させ
る。新規化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミ
ドの形成後、クロマトグラフィー分離及びキラル助剤の
除去により分割することもできる。
上記合成シーケンスのいずれにおいても、該当分子上
の感受性又は反応性基を保護することが必要及び／又は
望ましい。これは、例えばProtective Groups in Or
ganic Chemistry,J.F.W.McOmie編,Plenum Press,197
3;及びT.W.Greene ＆ P.G.M.Wuts,Protective Group
s in Organic Synthesis,John Wiley ＆ Sons,19
91に記載されているような慣用保護基により達成するこ
とができる。保護基は、当業者に公知の方法を用いて適
当な後続段階で除去することができる。
あるいは、所望の生成物上の官能基のいくつかを前駆
物質基として反応シーケンスの間中維持し、合成全体の
後期段階でこれらの前駆物質基から再生してもよい。例
えば、式Ｉの所望の化合物中のR1が式−（CH2）2NH2の
基を表すとき、この基は例えばボラン／テトラヒドロフ
ランを使用して還元によりシアノ前駆物質−CH2CNから
生成することができる。このシアノ前駆物質をメチル基
−CH3として反応シーケンスの間中維持し、明光源の存
在下でＮ−ブロモスクシンイミド及び過酸化ベンゾイル
で処理後、得られたブロモ中間体をジメチルスルホキシ
ド中でシアン化ナトリウムと反応させることにより−CH
2CNに変換させるとよい。
以下、実施例により本発明の化合物の製造について説
明する。
J.Neurosci.,1987,７,894に記載の手順を用いて豚の
尾から調製した膜で試験化合物の５−HT1様レセプター
結合能力を測定した。放射性リガンドとして2nMの５−
ヒドロキシトリプタミンクレアチニンスルフェート、５
−［1,2−3H（Ｎ）］を用いて結合を測定した。シアノ
ピンドロール（100nM）とメスレルギン（100nM）をアッ
セイで使用し、夫々５−HT1A及び５−HT1c結合部位を遮
断した。特異的結合の50％を代替するのに必要な後記実
施例の化合物の濃度（IC50）は各場合とも１μＭ未満で
ある。
Arch.Pharm.1990,342,111に記載の手順によりニュー
ジーランジ産白ウサギの伏在静脈の収縮を媒介する能力
を調べることにより、５−HT1−様レセプターのアゴニ
ストとしての試験化合物の活性を測定した。アゴニスト
力価は、アゴニストの濃度に対する５−HT（１μｍ）応
答百分率のプロットから−log10EC50（pEC50）値として
計算した。後記実施例の化合物は、このアッセイで各場
合に5.0以上のpEC50値を有することが判明した。
実施例１ N,N−ジメチル−２−［５−（４−アザベンズイミダゾ
ール−１−イル）−1H−インドール−３−イル）エチル
アミン、蓚酸塩、１水和物 1. ４−（４−アザベンズイミダゾール−１−イル）ニ
トロベンゼン ４−アザベンズイミダゾール（10.0g,84.0mmol）のDM
F（120ml）溶液に水素化ナトリウム（2.02g,84.0mmol,
油中60％分散液）を加えた。混合物を室温で15分間撹拌
した後、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（11.86g,8
4.0mmol）を加え、２時間撹拌した。形成された沈殿を
濾別し、Et2O（100ml）及びアセトン（50ml）で洗っ
た。生成物を減圧下に乾燥し、標記生成物（10.0g,50
％）を得た。δ（250MHz,D6−DMSO）7.40−7.48（1H,m,
Ar−Ｈ）,8.06（2H,d,J＝9.0Hz,Ar−Ｈ）,8.24（1H,d,J
＝9.0Hz,Ar−Ｈ）,8.46（2H,d,J＝9.0Hz,Ar−Ｈ）,8.56
（1H,dd,J＝1.0及び3.5Hz,Ar−Ｈ）,9.04（1H,s,Ar−
Ｈ）。
2. ４−（４−アザベンズイミダゾール−１−イル）フ
ェニルアニリン 前記ニトロベンゼン（10.0g,42.0mmol）、1N HCl（3
50ml）及びメタノール（200ml）の混合物に10％ Pd−
Ｃ（1.0g）を加え、Parrフラスコ内で40psiで３時間水
素化した。触媒をセライトで濾去し、溶剤を減圧下に除
去した。残渣をH2O（20ml）にとり、塩基性化（K2CO3）
し、CH2Cl2（５×）で抽出した。抽出物を合わせて脱水
（Na2SO4）し、蒸発させ、CH2Cl2/MeOH（95:5）を溶離
剤としてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにか
け、所望のアニリン（6.45g,74％）を得た。δ（360MH
z,CD3OD）6.76（2H,d,J＝9.0Hz,Ar−Ｈ）,7.18（2H,d,J
＝9.0Hz,Ar−Ｈ）,7.27（1H,dd,J＝5.0及び8.0Hz,Ar−
Ｈ）,7.84（1H,dd,J＝1.0及び8.0Hz,Ar−Ｈ）,8.37（1
H,dd,J＝1.5及び5.0Hz,Ar−Ｈ）,8.41（1H,s,Ar−
Ｈ）。
3. ４−（４−アザベンズイミダゾール−１−イル）フ
ェニルヒドラジン −15℃に冷却した濃塩酸（60ml）中の前記アニリン
（6.45g,31.0mmol）の撹拌溶液にNaNO2（2.35g,34.0mmo
l）のH2O（30ml）溶液を加えた。添加後、混合物を−15
℃で30分間撹拌し、その後、シンターで濾過しながら添
加漏斗に直接加えた。温度を−５℃未満に維持するよう
な速度で、得られた溶液を濃塩酸（50ml）中のSnCl2・2
H2O（28.0g,0.12mol）の迅速撹拌溶液に加えた。混合物
を室温まで昇温させ、沈殿を濾別し、Et2Oで数回洗っ
た。生成物から錫塩を除去するために、H2O（20ml）に
溶解し、NH4OHで塩基性化し、CH2Cl2（７×）で抽出す
ることにより遊離塩基を生成した。抽出物を合わせて脱
水（MgSO4）し、溶剤を減圧下に除去し、所望のヒドラ
ジン（5.1g,74％）を得た。δ（250MHz,CD3OD）7.20（2
H,d,J＝9.0Hz,Ar−Ｈ）,7.28−7.54（3H,m,Ar−Ｈ）,8.
08（1H,dd,J＝1.5及び8.0Hz,Ar−Ｈ）,8.62（1H,dd,J＝
1.5及び5.0Hz,Ar−Ｈ）,8.67（1H,s,Ar−Ｈ）。
4. N,N−ジメチル−２−［５−（４−アザベンズイミ
ダゾール−１−イル）−1H−インドール−３−イル）エ
チルアミン、蓚酸塩、１水和物 N,N−ジメチルブタナールジメチルアセタール（0.36
g,2.2mmol）を前記ヒドラジン（0.5g,2.2mmol）の４％H
2SO4（20ml）溶液に加え、混合物を16時間還流した。溶
液を室温まで冷却し、アンモニア溶液で塩基性化し、CH
2Cl2（３×100ml）で抽出した。抽出物を合わせて脱水
（Na2SO4）し、蒸発させ、CH2Cl2/MeOH/NH3（60:8:1）
を溶離剤としてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィ
ーにかけ、所望のインドール（0.25g）を得た。遊離塩
基のMeOH/Et2O溶液に蓚酸のエーテル溶液を加えること
により蓚酸塩・１水和物を調製した。mp116−118℃；
（C18H19N5・C2H2O4・H2Oの理論値C:58.10;H5.61;N16.9
4％；実測値C:58.40;H5.81;N16.89）；δ（360MHz,D
2O）2.93（6H,s,NMe2）,3.14（2H,t,J＝7.5Hz,CH2）,3.
44（2H,t,J＝7.5Hz,CH2）,7.17（1H,dd,J＝1.8及び8.6H
z,Ar−Ｈ）,7.28（1H,dd,J＝4.9及び7.2Hz,Ar−Ｈ）,7.
39（1H,s,Ar−Ｈ）,7.51（1H,d,J＝8.6Hz,Ar−Ｈ）,7.5
7（1H,d,J＝1.8Hz,Ar−Ｈ）,7.83（1H,d,J＝7.2Hz,Ar−
Ｈ）,8.41（1H,d,J＝4.9Hz,Ar−Ｈ）,8.48（1H,s,Ar−
Ｈ）。
実施例２ N,N−ジメチル−２−［５−（4,6−ジアザベンズイミダ
ゾール−１−イル）−1H−インドール−３−イル）エチ
ルアミン、セスキ蓚酸塩 1. ４−（4,6−ジアザベンズイミダゾール−１−イ
ル）ニトロベンゼン 実施例１、ステップ１に記載した手順に従い、プリン
及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼンから標記化合物
を調製した。生成物は単一異性体として反応混合物から
析出した。δ（D6−DMSO）8.16（2H,d,J＝9.0Hz,Ar−
Ｈ）,8.48（2H,d,J＝9.0Hz,Ar−Ｈ）,9.13（1H,s,Ar−
Ｈ）,9.28（1H,s,Ar−Ｈ）,9.39（1H,s,Ar−Ｈ）。
2. ４−（4,6−ジアザベンズイミダゾール−１−イ
ル）フェニルヒドラジン、二塩酸塩 実施例１、ステップ２及び３に記載した手順に従い、
前記ニトロベンゼンから標記化合物を調製した。δ（36
0MHz,D2O）7.30（2H,d,J＝8.8Hz,Ar−Ｈ）,7.74（2H,d,
J＝8.8Hz,Ar−Ｈ）,9.39（1H,s,Ar−Ｈ）,9.43（1H,s,A
r−Ｈ）,9.58（1H,s,Ar−Ｈ）。
3. ２−［５−（4,6−ジアザベンズイミダゾール−１
−イル）−1H−インドール−３−イル］エチルアミン ４−クロロブタナールジメチルアセタール（0.66g,4.
3mmol）を前記ヒドラジン（1.1g,3.9mmol）のEtOH/H2O
（70ml,5:1）溶液に加え、混合物を３時間還流した。得
られた沈殿を濾別し、2N NaOH（10ml）にとり、CH2Cl2
（４×50ml）で抽出した。抽出物を合わせて脱水（Na2S
O4）し、蒸発させ、標記トリプタミン（0.15g）を得
た。δ（360MHz,CD3OD）3.06−3.20（6H,m,CH22個）,7.
32（1H,s,Ar−Ｈ）,7.34（1H,dd,J＝1.7Hz及び8.5Hz,Ar
−Ｈ）,7.57（1H,d,J＝8.5Hz,Ar−Ｈ）,7.82（1H,d,J＝
1.7Hz,Ar−Ｈ）,8.81（1H,s,Ar−Ｈ）,8.99（1H,s,Ar−
Ｈ）,9.02（1H,s,Ar−Ｈ）。
4. N,N−ジメチル−２−［５−（4,6−ジアザベンズイ
ミダゾール−１−イル）−1H−インドール−３−イル］
エチルアミン、セスキ蓚酸塩 ホルムアルデヒド（H2O中38％ww溶液0.18g,2.2mmol）
のMeOH（25ml）溶液をMeOH（25ml）中の前記トリプタミ
ン（0.23g,0.83mmol）、NaCNBH3（0.134g,2.08mmol）及
びMeCO2H（0.275g,4.7mmol）の撹拌溶液に室温で加え
た。２時間後、K2CO3の飽和溶液（10ml）を加え、溶剤
を減圧下に除去した。水性残渣を酢酸エチル（３×50m
l）で抽出し、抽出物を合わせて脱水（Na2SO4）し、蒸
発させた。CH2Cl2/MeOH/NH3（50:8:1）を溶離剤として
シリカゲル上で粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、
標記生成物を得た。セスキ蓚酸塩を調製した。mp208−2
10℃（MeOH）；（C17H18N6・1.5（C2H2O4）の理論値:C5
4.42;H4.80;N19.04％；実測値:C54.24;H5.08;N19.07
％）；δ（360MHz,D2O）2.94（6H,s,NMe2）,3.14（2H,
t,J＝7.0Hz,CH2）,3.48（2H,t,J＝7.0Hz,CH2）,7.25（1
H,d,J＝8.3Hz,Ar−Ｈ）,7.38（1H,s,Ar−Ｈ）,7.45（1
H,d,J＝8.3Hz,Ar−Ｈ）,7.64（1H,s,Ar−Ｈ）,8.80（1
H,s,Ar−Ｈ）,8.93（2H,s,Ar−Ｈ）。
実施例３ N,N−ジメチル−２−［５−（4,6−ジアザベンズイミダ
ゾール−１−イルメチル）−1H−インドール−３−イ
ル］エチルアミン、蓚酸塩 1. ４−シアノフェニルヒドラジン、塩酸塩 濃塩酸（550ml）中の４−アミノベンゾニトリル（50
g,423mmol）の冷却（−15℃）及び撹拌懸濁液に、温度
を−10℃未満に維持するような速度で亜硝酸ナトリウム
（31.5g,457mmol）の水（200ml）溶液を滴下した。添加
の完了後、反応混合物から固形分を迅速に濾去し、温度
を−10℃未満に維持するような速度で濃塩酸（370ml）
中の塩化錫（II）・２水和物（477g,2.1mol）の冷却
（−20℃）及び撹拌溶液に濾液を加えた。−10〜０℃で
更に15分後、白色沈殿を濾取し、ジエチルエーテル（４
×250ml）で洗い、乾燥し、標記化合物56g（78％）を得
た。mp235−237℃（エタノール−水1:1）;1H NMR（250
MHz,D6−DMSO）δ10.50（3H,br s,−N+H3）,9.10（1H,
br s,−NH−）,7.71（2H,d,J＝8.8Hz,Ar−Ｈ）,7.03
（2H,d,J＝8.8Hz,Ar−Ｈ）;m/z（CI）132（M+−１）。
2. ２−（５−シアノ−1H−インドール−３−イル）エ
チルアミン、塩酸塩 エタノール及び水の混合物（5:1;2リットル）中の４
−シアノフェニルヒドラジン（50g）の撹拌懸濁液に４
−クロロブタナールジメチルアセタール（45g）を加
え、得られた混合物を18時間還流した。溶剤を減圧下に
除去し、残渣をトルエンと共沸させ、茶色の固体を得
た。この粗生成物をメタノール（150ml）から結晶さ
せ、標記化合物23g（35％）を黄色い固体として得た。m
p270−274℃;1H NMR（250MHz,D6−DMSO）δ11.60（1H,
br s,インドールＮ−Ｈ）,8.17（1H,d,J＝1.1Hz,Ar−
Ｈ）,7.97（3H,br s,−N+H3）,7.54（1H,d,J＝8.5Hz,A
r−Ｈ）,7.46（1H,s,Ar−Ｈ）,7.44（1H,dd,J＝8.5及び
1.1Hz,Ar−Ｈ）,3.05（4H,br s,−CH2CH2N−）;m/z（C
I）184（M+−１）。
3. Ｎ−第３級ブチルオキシカルボニル−２−［５−シ
アノ−1H−インドール−３−イル］エチルアミン CH2Cl2中の（BOC）2O及びNEt3を使用して前記トリプ
タミンから標記化合物を調製した（収率58％）。生成物
は白色固体として得た。mp132−134℃（ヘキサン−酢酸
エチル）;1H NMR（250MHz,CDCl3）δ8.42（1H,br s,
インドールＮ−Ｈ）,7.93（1H,s,Ar−Ｈ）,7.41（2H,s,
Ar−Ｈ）,7.12（1H,d,J＝2.2Hz,Ar−Ｈ）,4.71（1H,br
s,−NH−）,3.44（2H,q,J＝6.9Hz,−CH2NH−）,2.94
（2H,t,J＝6.9Hz,Ar−CH2−）,1.45（9H,s,t−Bu）;m/z
（CI）286（M+＋１）。
4. Ｎ−第３級ブチルオキシカルボニル−２−［５−ア
ミノメチル−1H−インドール−３−イル］エチルアミン 無水エタノール（750ml）とクロロホルム（22ml）の
混合物中の前記ステップからの生成物（11.3g）の溶液
を酸化白金（IV）（1g）上で50psiで28時間水素化し
た。触媒を濾去し、溶剤を減圧下に除去した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメ
タン−メタノール−アンモニア90:10:1）にかけ、標記
化合物9.5g（82％）を白色固体として得た。mp147−149
℃;1H NMR（360MHz,CDCl3）δ8.04（1H,br s,インド
ールＮ−Ｈ）,7.52（1H,s,Ar−Ｈ）,7.33（1H,d,J＝8.
4,Ar−Ｈ）,7.16（1H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.03（1H,
s,Ar−Ｈ）,4.61（1H,br s,−NHBOC）,3.96（2H,s,Ar
−CH2NH2）,3.45（2H,br q,−CH2NHBOC）,2.95（2H,t,
J＝6.8Hz,Ar−CH2−）,1.43（9H,s,t−Bu）;m/z（CI）2
88（M+−１）。
5. Ｎ−第３級ブチルオキシカルボニル−２−［５−ジ
メチルアミノメチル−1H−インドール−３−イル］エチ
ルアミン 実施例２、ステップ４に記載した条件を使用して前記
ステップからの生成物から標記化合物を無色高稠度油状
物として調製した（収率71％）。1H NMR（250MHz,CDCl
3）δ8.07（1H,br s,インドールＮ−Ｈ）,7.50（1H,s,
Ar−Ｈ）,7.31（1H,d,J＝8.3Hz,Ar−Ｈ）,7.16（1H,d,J
＝8.3Hz,Ar−Ｈ）,7.02（1H,s,Ar−Ｈ）,4.61（1H,br
s,−NH−）,3.54（2H,s,Ar−CH2N−）,3.45（2H,q,J＝
6.2Hz,−CH2NH−）,2.94（2H,t,J＝6.2Hz,Ar−CH2−）,
2.27（6H,s,−NMe2）,1.43（9H,s,t−Bu）。
6. Ｎ−第３級ブチルオキシカルボニル−２−［５−ト
リメチルアンモニウムメチル−1H−インドール−３−イ
ル］エチルアミン、ヨウ化物 無水ジエチルエーテル（170ml）とヨードメタン（36m
l）の混合物中のステップ５からの生成物（2.9g）の溶
液を暗所で室温で16時間放置した。白色固体を濾取し、
ジエチルエーテルで洗い、減圧下に50℃で５酸化リンで
乾燥し、標記化合物4.2g（100％）を得た。mp199−202
℃（分解）;1H NMR（360MHz,DMSO−d6）δ11.09（1H,b
r s,インドールＮ−Ｈ）,7.69（1H,s,Ar−Ｈ）,7.44
（1H,d,J＝8.3Hz）,7.26（1H,s,Ar−Ｈ）,7.19（1H,d,J
＝8.3Hz,Ar−Ｈ）,6.89（1H,br t,−NH−）,4.57（2H,
s,Ar−CH2N−）,3.23（2H,q,J＝7.6Hz,−CH2NH−）,3.0
1（9H,s,−N+Me3）,2.83（2H,t,J＝7.6Hz,Ar−CH2−）,
1.37（9H,s,t−Bu）;m/z（FAB）332。（C19H30IN3O2の
理論値:C49.68;H6.58;N9.15％；実測値:C49.30;H6.55;N
8.79）。
7. Ｎ−第３級ブチルオキシカルボニル−２−［５−
（4,6−ジアザベンズイミダゾール−１−イルメチル）
−1H−インドール−３−イル］エチルアミン 水素化ナトリウム（0.185g,7.7mmol,油中60％分散
液）をDMF（50ml）中のプリン（0.5g,4.2mmol）の撹拌
溶液に加えた。混合物を室温で15分間撹拌した後、前記
メチオジド（1.0g,2.2mmol）を加え、16時間還流した。
溶液を室温まで冷却した後、H2O（50ml）を加え、EtOAc
（３×）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２
×）で洗い、脱水（Na2SO4）し、蒸発させた。EtOAc/Me
OH/NH3（90:2:0.5→50:6:0.5）を溶離剤としてシリカゲ
ル上で粗生成物をクロマトグラフィー精製し、２種の生
成物を得た。低極性異性体（0.14g）は5,7−ジアザベン
ズイミダゾール付加物であることが確認された。δ（36
0MHz,CDCl3）1.46（9H,s,（CH3）３）,2.96（2H,t,J＝
7.0Hz,CH2）,3.38−3.52（2H,m,CH2）,5.54（2H,s,C
H2）,7.08（1H,d,J＝1.5Hz,Ar−Ｈ）,7.16（1H,dd,J＝
1.5及び8.5Hz,Ar−Ｈ）,7.34（1H,d,J＝8.5Hz,Ar−
Ｈ）,7.64（1H,s,Ar−Ｈ）,8.06（1H,s,Ar−Ｈ）,8.46
（1H,br s,NH）,9.04（1H,s,Ar−Ｈ）,9.14（1H,s,Ar
−Ｈ）。高極性生成物は標記トリプタミン（0.55g）で
あることが確認された。δ（360MHz,CDCl3）1.43（9H,
s,（CH3）３）,2.93（2H,t,J＝6.8Hz,CH2）,3.43（2H,b
r s,CH2）,5.52（2H,s,CH2）,7.04（1H,d,J＝8.3Hz,Ar
−Ｈ）,7.12（1H,s,Ar−Ｈ）,7.27（1H,s,Ar−Ｈ）,7.3
7（1H,d,J＝8.3Hz,Ar−Ｈ）,7.61（1H,s,N−Ｈ）,8.30
（1H,s,Ar−Ｈ）,8.49（1H,s,N−Ｈ）,8.76（1H,s,Ar−
Ｈ）,9.10（1H,s,Ar−Ｈ）。
8. ２−［５−（4,6−ジアザベンズイミダゾール−１
−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］エチルア
ミン 前記NHBOC−トリプタミン（0.45g,1.1mmol）を０℃で
90％ギ酸（50ml）に加えた。混合物を室温まで昇温さ
せ、４時間撹拌した後、メタノール（50ml）を加え、溶
剤を減圧下に蒸発させた。CH2Cl2/MeOH/NH3（30:8:1）
を溶離剤としてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィ
ーにかけ、標記トリプタミン（69mg）を得た。δ（360M
Hz,CD3OD）2.86−2.91（4H,m,CH22個）,5.58（2H,s,C
H2）,7.06（1H,dd,J＝1.5及び8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.07（1
H,s,Ar−Ｈ）,7.29（1H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.61（1
H,s,Ar−Ｈ）,8.64（1H,s,Ar−Ｈ）,8.79（1H,s,Ar−
Ｈ）,8.84（1H,s,Ar−Ｈ）。
9. N,N−ジメチル−２−［５−（4,6−ジアザベンズイ
ミダゾール−１−イルメチル）−1H−インドール−３−
イル］エチルアミン、蓚酸塩 実施例２、ステップ４に記載した手順を使用して前記
トリプタミンから標記生成物を調製した。蓚酸塩を調製
した。mp210−212℃（iPrOH/MeOH/Et2O）；（C18H20N6
・1.2（C2H2O4）の理論値:C57.19;H5.27;N19.61％；実
測値:C57.36;H5.44;N19.21）；δ（360MHz,D2O）2.89
（6H,s,NMe2）,3.20（2H,t,J＝7.4Hz,CH2）,3.44（2H,
t,J＝7.4Hz,CH2）,5.65（2H,s,CH2）,7.22（1H,d,J＝8.
4Hz,Ar−Ｈ）,7.35（1H,s,Ar−Ｈ）,7.50（1H,s,Ar−
Ｈ）,7.68（1H,s,Ar−Ｈ）,8.74（1H,s,Ar−Ｈ）,8.88
（1H,s,Ar−Ｈ）,8.91（1H,s,Ar−Ｈ）。
実施例４ N,N−ジメチル−２−［５−（5,7−ジアザベンズイミダ
ゾール−１−イルメチル）−1H−インドール−３−イ
ル］エチルアミン、セスキ蓚酸塩、1/2水和物 1. ２−［５−（5,7−ジアザベンズイミダゾール−１
−イルメチル）−1H−インドール−３−イル］エチルア
ミン 実施例３、ステップ８に記載した手順を使用してＮ−
第３級ブチルオキシカルボニル−２−［５−（5,7−ジ
アザベンズイミダゾール−１−イルメチル）−1H−イン
ドール−３−イル］エチルアミンから標記化合物を調製
した。δ（250MHz,CDCl3）2.88（2H,t,J＝7.4Hz,CH2）,
3.02（2H,t,J＝7.4Hz,CH2）,5.56（2H,s,CH2）,7.08（1
H,d,J＝1.5Hz,Ar−Ｈ）,7.18（1H,dd,J＝1.5及び8.4Hz,
Ar−Ｈ）,7.34（1H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.64（1H,s,A
r−Ｈ）,8.06（1H,s,Ar−Ｈ）,8.44（1H,br s,NH）,9.
04（1H,s,Ar−Ｈ）,9.16（1H,s,Ar−Ｈ）。
2. N,N−ジメチル−２−［５−（5,7−ジアザベンズイ
ミダゾール−１−イルメチル）−1H−インドール−３−
イル］エチルアミン、セスキ蓚酸塩、1/2水和物 実施例２、ステップ４に記載した手順を使用して前記
トリプタミンから標記化合物を調製した。セスキ蓚酸塩
1/2水和物塩を調製した。mp105−107℃（iPrOH/MeOH/NH
3）；（C18H20N6・1.5（C2H2O4）・0.7H2Oの理論値:C5
3.89;H5.25;N17.96％；実測値:C54.02;H5.62;N17.9
9）；δ（360MHz,D2O）2.89（6H,s,NMe2）,3.19（2H,t,
J＝7.4Hz,CH2）,3.45（2H,t,J＝7.4Hz,CH2）,5.60（2H,
s,CH2）,7.22（1H,dd,J＝1.5及び8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.33
（1H,s,Ar−Ｈ）,7.48（1H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.66
（1H,s,Ar−Ｈ）,8.58（1H,s,Ar−Ｈ）,8.94（1H,s,Ar
−Ｈ）,9.12（1H,s,Ar−Ｈ）。
実施例５ 錠剤製造 以下の化合物： N,N−ジメチル−２−［５−（４−アザベンズイミダ
ゾール−１−イル）−1H−インドール−３−イル］エチ
ルアミン、蓚酸塩、１水和物； N,N−ジメチル−２−［５−（4,6−ジアザベンズイミ
ダゾール−１−イル）−1H−インドール−３−イル］エ
チルアミン、セスキ蓚酸塩； N,N−ジメチル−２−［５−（4,6−ジアザベンズイミ
ダゾール−１−イルメチル）−1H−インドール−３−イ
ル］エチルアミン、蓚酸塩； N,N−ジメチル−２−［５−（5,7−ジアザベンズイミ
ダゾール−１−イルメチル）−1H−インドール−３−イ
ル］エチルアミン、セスキ蓚酸塩、1/2水和物を夫々1.
0、2.0、25.0、26.0、50.0及び100.0mg含有する錠剤を
下記のように製造した。
活性化合物及びセルロースの全量とコーンスターチの
一部を混合し、10％コーンスターチペーストに造粒し
た。得られた細粒を篩別し、乾燥し、残りのコーンスタ
ーチ及びステアリン酸マグネシウムと混合した。得られ
た細粒を次に圧縮し、１錠当たり活性成分1.0mg、2.0m
g、25.0mg、26.0mg、50.0mg及び100mgを含有する錠剤と
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 473/02 Ｃ０７Ｄ 473/02 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 107 A61K 31/437 A61K 31/52 C07D 473/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中、 Ｑは０、１又は２個の窒素原子を含む６員環芳香族又は
    ヘテロ芳香族核の残基を表し； A1は水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、
    トリフルオロメチル、−ORx、−SRx、−NRxRy、−NRxCO
    Ry、−NRxCO2Ry、−NRxSO2Ry又は−NRzCTNRxRyを表し； Ｖは窒素又はＣ−A2を表し； Ｅは結合又は炭素原子数１〜４個の直鎖もしくは分枝ア
    ルキレン鎖を表し； Ｆは式： の基を表し； Ｕは窒素又はＣ−R2を表し； Ｂは酸素、硫黄又はＮ−R3を表し； R1は−CH2・CHR4・NR6R7又は式（ｉ）、（ii）、（ii
    i）もしくは（iv）の基： （式中、破線は任意の化学結合を表す）を表し； A2、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は独立して水素又はC1-6
    アルキルを表し； Rx及びRyは独立して水素、炭化水素もしくは複素環式基
    を表すか、又はRx及びRyは一緒になってC2-6アルキレン
    基を表し； Rzは水素、炭化水素又は複素環式基を表し； Ｔは酸素、硫黄又は式＝Ｎ・Ｇの基を表し； Ｇは炭化水素、複素環式基又は電子吸引基を表す］ の化合物又はその塩。
  2. 【請求項２】構造I A: （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの０、１又は２個は窒素を表
    し、残りは炭素を表し、A1、Ｖ、Ｅ及びＦは請求項１と
    同義である）により表される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｗが窒素を表し、Ｘ及びＺが各々炭素を表
    し、Ｙが窒素又は炭素を表す請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｚが窒素を表し、Ｗ及びＹが各々炭素を表
    し、Ｘが窒素又は炭素を表す請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式II A: ［式中、 Y1は窒素又は炭素を表し； ｎは０、１、２又は３であり； B1は酸素、硫黄又はＮ−R13を表し； A11はいずれも任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6ア
    ルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリ
    ール、アリール（C1-6）アルキル、C3-7ヘテロシクロア
    ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C1-6）アル
    キル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキ
    ルアミノもしくはジ（C1-6）アルキルアミノ；又は水
    素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはア
    ミノを表し； R12、R13、R14、R16及びR17は独立して水素又はC1-6ア
    ルキルを表す］ により表される請求項１に記載の化合物及びその塩。
  6. 【請求項６】式II B: ［式中、 X1は窒素又は炭素を表し； ｎは０、１、２又は３を表し； B2は酸素、硫黄又はＮ−R23を表し； A21はいずれも任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6ア
    ルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリ
    ール、アリール（C1-6）アルキル、C3-7ヘテロシクロア
    ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C1-6）アル
    キル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキ
    ルアミノもしくはジ（C1-6）アルキルアミノ；又は水
    素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはア
    ミノを表し； R22、R23、R24、R26及びR27は独立して水素又はC1-6ア
    ルキルを表す］ により表される請求項１に記載の化合物及びその塩。
  7. 【請求項７】N,N−ジメチル−２−［５−（４−アザベ
    ンズイミダゾール−１−イル）−1H−インドール−３−
    イル］エチルアミン； N,N−ジメチル−２−［５−（4,6−ジアザベンズイミダ
    ゾール−１−イル）−1H−インドール−３−イル］エチ
    ルアミン； N,N−ジメチル−２−［５−（4,6−ジアザベンズイミダ
    ゾール−１−イルメチル）−1H−インドール−３−イ
    ル］エチルアミン； N,N−ジメチル−２−［５−（5,7−ジアザベンズイミダ
    ゾール−１−イルメチル）−1H−インドール−３−イ
    ル］エチルアミン から選択される請求項１に記載の化合物及びその塩。
  8. 【請求項８】５−HT1様レセプターの選択的アゴニスト
    を必要とする臨床状態の治療及び／又は予防用医薬組成
    物であって、医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤
    と共に請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を
    含有する医薬組成物。
  9. 【請求項９】請求項１から７のいずれか一項に記載の化
    合物の製造方法であって、 （ｉ）式III: （式中、Ｑ、A1、Ｖ及びＥは請求項１と同義である）の
    化合物を式IV: ［式中、R2は請求項１と同義であり、R11は請求項１に
    記載のR1もしくはその保護誘導体に対応するか又は式−
    CH2・CHR4D1（式中、R4は請求項１と同義であり、D1は
    容易に離脱可能な基を表す）の基を表す］の化合物又は
    そのカルボニル保護形態と反応させ、その後、部分R11
    が式−CH2・CHR4D1の基であるときは、置換基D1を一般
    反応条件下でその場で脱離させ、式−CH2・CHR4・NH2の
    基を合成し、その後、当業者に公知の方法を使用して末
    端アミノ基を更に処理し、式−CH2・CHR4・NR6R7の基を
    合成し、更に、必要に応じて常法によるＮ−アルキル化
    によりR3部分を導入し、必要に応じて保護基を除去し、 （ii）その後、必要に応じて最初に得られた式Ｉの化合
    物を常法により式Ｉの別の化合物に変換することからな
    る方法。
  10. 【請求項１０】請求項１から７のいずれか一項に記載の
    化合物の製造方法であって、 （ｉ）式X: （式中、Ｑ、A1、Ｖ、Ｅ及びR1は請求項１と同義であ
    り、D3は容易に離脱可能な基を表す）の化合物の環化
    後、必要に応じて常法によるＮ−アルキル化によりR3部
    分を導入し、 （ii）その後、必要に応じて最初に得られた式Ｉの化合
    物を常法により式Ｉの別の化合物に変換することからな
    る方法。
  11. 【請求項１１】請求項１から７のいずれか一項に記載の
    化合物の製造方法であって、 （ｉ）式XIII: （式中、Ｑ、A1、Ｖ、Ｅ及びR2は請求項１と同義であ
    り、Baは酸素又は硫黄を表し、R21は請求項１に記載のR
    1基に対応するか又はその前駆物質基を表す）の化合物
    の環化後、必要に応じて常法によりR21基を所望のR1基
    に変換し、 （ii）その後、必要に応じて最初に得られた式Ｉの化合
    物を常法により式Ｉの別の化合物に変換することからな
    る方法。
  12. 【請求項１２】請求項１から７のいずれか一項に記載の
    化合物の製造方法であって、 （ｉ）式VIII: （式中、Ｑ、A1及びＶは請求項１と同義である）の化合
    物を式D4−E1−Ｆ（式中、Ｆは請求項１と同義であり、
    E1は炭素原子数１〜４個の直鎖又は分枝アルキレン鎖を
    表し、D4は反応中に離脱可能な基を表す）の化合物と反
    応させ、 （ii）その後、必要に応じて最初に得られた式Ｉの化合
    物を常法により式Ｉの別の化合物に変換することからな
    る方法。
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