JPH09502199A - ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての縮合三環複素芳香族誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての 縮合三環複素芳香族誘導体 本発明は、置換ピラゾール部分を主体とする特定の縮合三環複素芳香族化合物 群に係わる。これらの化合物は生体内でドーパミン受容体サブタイプへのリガン ドとなり、従って精神分裂病、鬱病、悪心、パーキンソン病、慣用の神経弛緩薬 での治療に関連する遅発性ジスキネジア及び錐体外路性副作用、神経弛緩性悪性 症候群、並びに高プロラクチン血症及び無月経などの視床下部−下垂体機能の障 害を含めたドーパミン系の障害の治療及び／または予防に有用である。 上部胃腸管の運動性はドーパミン系の制御下にあると考えられる。即ち、本発 明による化合物は胃腸管障害の予防及び／または治療、並びに胃内容排出の助長 に有用であり得る。 コカイン及びアンフェタミンなどの依存症誘発物質はドーパミン系と相互作用 することが判明している。従って、本発明による化合物を含めた、上記作用を打 ち消し得る化合物は依存症誘発物質への依存の予防または軽減に有効であり得る 。 ドーパミンは末梢血管拡張薬であることが知られており、例えば腎臓の血管床 に拡張作用を及ぼすことが判明している。このことは、本発明の化合物が血管血 流の制御に有益であり得ることを意味する。 ラットの心臓及び大型脈管にドーパミン受容体ｍＲＮＡが局在することが指摘 されている。このことは、ドーパミン受容体リガンドが心筋及び平滑筋の収縮性 に影響を及ぼすことによってか、または血管作用物質の分泌を調節することによ って心血管機能の制御に果たす役割を示唆している。従って、本発明による化合 物は高血圧及び鬱血性心不全などの状態の予防及び／または治療に役立ち得る。 分子生物学的技術によって、ドーパミン受容体には幾つかのサブタイプが存在 することが明らかとなった。ドーパミンＤ₁受容体サブタイプは少なくとも２種 の個別形態で生じることが判明している。２種の形態のＤ₂受容体サブタイプ、 及び少なくとも１種の形態のＤ₃受容体サブタイプも発見されている。最近、Ｄ₄ 受容体サブタイプ（Ｖａｎ Ｔｏｌ等， Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ） ３５ ０ ，ｐ．６１０， １９９１）及びＤ₅受容体サブタイプ（Ｓｕｎａｈａｒａ等 ， Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ） ３ ５０ ， ｐ．６１４， １９９１）についての記事が現われた。 ドイツ特許出願公開第２１１９９７７号では、特に一群の３−（置換アミノ） メチル−ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾールとその製造方法とが開示及び特許 請求されている。しかし、この特許出願公開に開示化合物の用途についての言及 は無い。 米国特許第３５５３２３０号及び同第３８２５５３９号には一連の４Ｈ［１］ ベンゾピラノ［３，４−ｄ］イソキサゾール誘導体が開示されている。米国特許 第３５５３２３０号の化合物には筋弛緩薬及び抗鬱薬としての用途が有るとされ 、一方米国特許第３８２５５３９号の化合物は中枢神経抑制活性及び抗炎症活性 を有するとされる。加えて、上記両特許の化合物は酸洗い抑制剤、木材用防腐剤 及び防虫剤の製造において中間体として有用であるとも主張されている。しかし 、上記二つの特許のいずれにも、開示化合物がドーパミン系の障害の治療におい て何等かの役に立つという示唆は一切存在しない。 従って、身体内でドーパミン受容体サブタイプへのリガンドとなる本発明によ る化合物はドーパミン系の障害の治 療及び／または予防に有用である。 従って本発明は、式Ｉ 〔式中 破線円は互いに隣接しない２個の二重結合を表わし、それによりＸ及びＹを有す る五員環は芳香環を成し、 Ｘ及びＹの一方は窒素、他方はＮ−Ｒ²であり、 Ｚは化学結合、酸素もしくは硫黄原子、またはメチレン基であり、 Ｑは１個または２個の窒素原子と、場合によっては１個の酸素原子とを有する置 換またはアリール縮合五員または六員複素脂肪族単環であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立に水素またはＣ_1〜6アルキルであり、 Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリ フルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、 −ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ Ｒ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^aまたは−ＣＯ₂ＮＲ^aＲ^bであり、 Ｒ^a及びＲ^bは独立に水素、炭化水素または複素環基である〕の化合物またはその 塩もしくはそのプロドラッグを提供する。 以上からして明らかなとおり、上記式Ｉの、部分Ｘ及びＹを有する五員複素芳 香環は置換ピラゾール環である。 式Ｉの化合物の複素脂肪族単環Ｑとしては置換ピロリジニル、ピペリジニル、 テトラヒドロピリジニル、モルホリニルもしくはピペラジニル環、または場合に よっては置換されたジヒドロイソインドリルもしくはテトラヒドロイソキノリニ ル環が適当で、これらは好ましくは窒素原子を介して結合する。置換基Ｑに適し た環の例には、式Ｑａ〜Ｑｄ 〔式中 破線は任意の化学結合を表わし、 Ｖは酸素原子または式Ｎ−Ｒ⁷の部分であり、 Ｒ⁶は水素であるか、または任意に置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキ シ、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、Ｃ_3〜7シク ロアルキル（Ｃ_1〜6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1〜6）アルキル、アリ ール（Ｃ_1〜6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2〜6）アルケニル、アリール（Ｃ_2〜6 ）アルキニル、Ｃ_3〜7ヘテロシクロアルキ ル（Ｃ_1〜6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜6）アルキル 、ヘテロアリール（Ｃ_2〜6）アルケニルもしくはヘテロアリール（Ｃ_2〜6）アル キニル基であり、 Ｒ⁷は任意に置換されたＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、Ｃ_2〜6アルケニル 、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、Ｃ_3〜7シクロアルキル（Ｃ_1〜6） アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1〜6）アルキル、アリール（Ｃ_1〜6）アルコ キシ、アリール（Ｃ_2〜6）アルケニル、アリール（Ｃ_2〜6）アルキニル、Ｃ_3〜7 ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1〜6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（ Ｃ_1〜6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2〜6）アルケニルまたはヘテロアリール （Ｃ_2〜6）アルキニル基であり、 Ｗは−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_1〜6 ）アルキルまたはハロゲンである〕の部分が含まれる。 本発明の化合物は好ましくは遊離塩基の形態で、またはその医薬に許容可能な 塩として製造及び使用する。 医薬用としては、式Ｉの化合物の塩は医薬に許容可能な塩である。しかし、本 発明の有用化合物またはその医薬に 許容可能な塩の製造には、医薬に許容可能でない塩が有用な場合も有る。本発明 の有用化合物の、医薬に許容可能である適当な塩には、例えば本発明の有用化合 物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸 、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸といった医薬に許容可能な酸の溶液と混 合することによって製造し得る酸付加塩が含まれる。そのうえ、本発明の有用化 合物が酸性部分を有する場合、当該化合物の医薬に許容可能である適当な塩には 、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩； アルカリ土類金属塩 、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩； 及び適当な有機配位子を用いて製 造する塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれ得る。 本明細書中に用いた“炭化水素”という語は、１８個以下、好ましくは１５個 以下、更に好ましくは１２個以下の炭素原子を有する直鎖基、分枝鎖基及び環式 基を包含する。適当な炭化水素基には、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6 アルキニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、Ｃ_3〜7シクロアルキル（Ｃ_1〜6）アル キル、アリール、アリール（Ｃ_1〜6）アルキル、アリール（Ｃ_2〜6）アルケニル 及びアリール（Ｃ_2〜6）アルキニルが含まれる。 本明細書中に用いた“複素環基”という語は、１８個以下の炭素原子と、好ま しくは酸素、窒素及び硫黄の中から選択された少なくとも１個のヘテロ原子とを 有する環基を包含する。上記複素環基の炭素原子は好ましくは１５個以下、更に 好ましくは１２個以下であり、また該環基は好ましくは炭素を介して結合する。 適当な複素環基の例には、Ｃ_3〜7ヘテロシクロアルキル、Ｃ_3〜7ヘテロシクロア ルキル（Ｃ_1〜6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1〜6）アルキ ル、ヘテロアリール（Ｃ_2〜6）アルケニル及びヘテロアリール（Ｃ_2〜6）アルキ ニル基が含まれる。 “炭化水素”という語が意味する範囲内、並びに置換基Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の規 定範囲内で適当なアルキル基には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖 アルキル基が含まれる。典型例にはメチル及びエチル基、並びに直鎖または分枝 鎖プロピル及びブチル基などが有る。アルキル基の特定例として、メチル、エチ ル、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられる。 “炭化水素”という語が意味する範囲内、並びに置換基Ｒ⁶及びＲ⁷の規定範囲 内で適当なアルケニル基には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アル ケニル基が含 まれる。典型例はビニル及びアリル基などである。 “炭化水素”という語が意味する範囲内、並びに置換基Ｒ⁶及びＲ⁷の規定範囲 内で適当なアルキニル基には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アル キニル基が含まれる。典型例はエチニル及びプロパルギル基などである。 “炭化水素”という語が意味する範囲内、並びに置換基Ｒ⁶及びＲ⁷の規定範囲 内で適当なシクロアルキル基には３〜７個の炭素原子を有する基が含まれる。シ クロアルキル基の特定例として、シクロプロピル及びシクロヘキシルが挙げられ る。 “炭化水素”という語が意味する範囲内、並びに置換基Ｒ⁶及びＲ⁷の規定範囲 内に有るＣ_3〜7シクロアルキル（Ｃ_1〜6）アルキル基の特定例にシクロヘキシル エチルがある。 “炭化水素”という語が意味する範囲内、並びに置換基Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の規 定範囲内に有るアリール基の特定例にはフェニル及びナフチルが含まれる。 “炭化水素”という語が意味する範囲内、並びに置換基Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸の規 定範囲内に有るアリール（Ｃ_1〜6）アルキル基の特定例には、ベンジル、ナフチ ルメチル、フェ ネチル及びフェニルプロピルが含まれる。 “炭化水素”という語が意味する範囲内、並びに置換基Ｒ⁶及びＲ⁷の規定範囲 内に有るアリール（Ｃ_2〜6）アルケニル基の特定例にフェニルエテニルがある。 “炭化水素”という語が意味する範囲内、並びに置換基Ｒ⁶及びＲ⁷の規定範囲 内に有るアリール（Ｃ_2〜6）アルキニル基の特定例にフェニルエチニルが有る。 適当なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ ニル、ピペラジニル、モルホリニル及びテトラヒドロフリル基が含まれる。 “複素環基”という語が意味する範囲内、並びに置換基Ｒ⁶及びＲ⁷の規定範囲 内に有るＣ_3〜7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1〜6）アルキル基の特定例にテトラヒ ドロフリルエチルが有る。 “複素環基”という語が意味する範囲内、並びに置換基Ｒ⁶及びＲ⁷の規定範囲 内で適当なヘテロアリール基には、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダ ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベン ゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサジア ゾリル及びチアジアゾリル基が 含まれる。 “複素環基”という語が意味する範囲内、並びに置換基Ｒ⁶及びＲ⁷の規定範囲 内に有るヘテロアリール（Ｃ_1〜6）アルキル基の特定例には、チエニルメチル、 ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル及びフリルエチルが含 まれる。 “複素環基”という語が意味する範囲内、並びに置換基Ｒ⁶及びＲ⁷の規定範囲内 に有るヘテロアリール（Ｃ_2〜6）アルケニル基の特定例にチエニル−エテニルが 有る。 炭化水素及び複素環基並びに置換基Ｒ⁶及びＲ⁷は場合によってはそれ自体が、 Ｃ_1〜6アルキル、アダマンチル、フェニル、アリール（Ｃ_1〜6）アルキル、ハロ ゲン、Ｃ_1〜6ハロアルキル、Ｃ_1〜6アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、Ｃ_1〜6アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ_1〜3アルキレンジオキシ 、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_2〜6アルコキシカルボニル、Ｃ_2〜6アルコキ シカルボニル（Ｃ_1〜6）アルキル、Ｃ_2〜6アルキルカルボニルオキシ、アリール カルボニルオキシ、Ｃ_2〜6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1〜6ア ルキルチオ、Ｃ_1〜6アルキルスルフィニル、Ｃ_1〜6アルキルスルホニル、アリー ルスルホ ニル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、−ＮＲ^VＲ^W、−ＮＲ^VＣＯＲ^W、− ＮＲ^VＣＯ₂Ｒ^W、−ＮＲ^VＳＯ₂Ｒ^W、−ＣＨ₂ＮＲ^VＳＯ₂Ｒ^W、−ＮＨＣＯＮＲ^VＲ^W 、−ＰＯ（ＯＲ^V）（ＯＲ^W）、−ＣＯＮＲ^VＲ^W、−ＳＯ₂ＮＲ^VＲ^W及び−ＣＨ₂Ｓ Ｏ₂ＮＲ^VＲ^W〔式中Ｒ^V及びＲ^Wは独立に水素、Ｃ_1〜6アルキル、アリールまたは アリール（Ｃ_1〜6）アルキルである〕の中から選択された１個以上の基によって 置換され得る。 本明細書中に用いた“ハロゲン”という語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、 特に塩素を包含する。 本発明はその範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。このプロド ラッグは通常、必要な式Ｉの化合物へとｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換可能な式Ｉ の化合物の機能的誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び製造する 通常の操作は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒ ｏｄｒｕｇｓ，” Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に説明されている。 本発明による化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有する場合はそれによっ て鏡像異性体として存在し得る。２個以上の不斉中心を有する本発明による化合 物は、加えて ジアステレオ異性体としても存在し得る。それらの異性体とその混合物とは総て 本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。 好ましくは、置換基Ｒ¹及びＲ²は水素またはメチル、特に水素である。 置換基Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵に適する有用例には、水素、ハロゲン、シアノ、ニト ロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1〜6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1〜6）アルキ ルアミノ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ_1〜6）アルコキシ 及びＣ_2〜6アルキルカルボニルが含まれる。特に有用な例に水素、フルオロ、ク ロロ、メチル、メトキシ及びベンジルオキシなどが有る。 好ましくは、置換基Ｒ⁶は水素である。 置換基Ｒ⁷に適する有用例には、Ｃ_1〜6アルキル、アリール、アリール（Ｃ_{1〜 6} ）アルキル、アリール（Ｃ_2〜6）アルケニル、アリール（Ｃ_2〜6）アルキニル 、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1〜6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_{2 〜6} ）アルケニル及びヘテロアリール（Ｃ_2〜6）アルキニルが含まれ、これらの 基はいずれも任意に置換され得る。基Ｒ⁷上に場合によっては存在する置換基の 例には、Ｃ_1〜6 アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ニトロ、Ｃ_1〜6 アルキルアミノ及びジ（Ｃ_1〜6）アルキルアミノが含まれる。 Ｒ⁷の特に有用な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フ ェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル 、ヨードフェニル、トリフルオロメチル−フェニル、メトキシフェニル、エトキ シフェニル、ニトロフェニル、ジメチルアミノ−フェニル、ベンジル、クロロベ ンジル、フェネチル、フェニル−エテニル、フェニル−エチニル、クロロピリジ ル、キノリル、イソキノリル、インドリル、フリルエチル及びフリルエテニルが 含まれる。 Ｒ⁸の特に有用な例には水素、フェニル、クロロ及びブロモが含まれる。 本発明による化合物で或る特定の亜群を構成するものが、式IIＡ 〔式中 Ｚは先に式Ｉに関して規定したとおりであり、 −Ｔ−Ｕは−ＣＨ₂Ｎ−、−ＣＨ₂ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ−であり、 Ａは−（ＣＨ₂）_n−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 ｎは０、１、２または３であり、 Ｂは式（ｉ）、（ii）、（iii）または（iv） の基であり、その際Ｅは酸素、硫黄またはＮＨであり、 Ｒ¹³及びＲ¹⁹は独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 アミノ、Ｃ_1〜6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1〜6）アルキルアミノ、Ｃ_1〜6アルキル 、Ｃ_1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ_1〜6）アルコキシまたはＣ_2〜6アルコキシカ ルボニルである〕の化合物とその塩及びプロドラッグによって代表される。 Ｒ¹³の特に有用な例には、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキ シ及びベンジルオキシが含まれる。 Ｒ¹⁹の特に有用な例には、水素、メチル、エチル、クロロ、ヨード、トリフル オロメチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ及びジメチルアミノが含まれる。 本発明による化合物で別の亜群を構成するものを、式IIＢ 〔式中 Ｚは先に式Ｉに関して規定したとおりであり、 Ｗは−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、 Ｒ¹³は先に式IIＡに関して規定したとおりであり、 Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_1〜6 ）アルキルまたはハロゲンである〕の化合物とその塩及びプロドラッグが代表す る。 Ｒ¹⁸の特に有用な例には、水素、フェニル、クロロ及びブロモ、特に水素が含 まれる。 本発明の範囲内に有る特定の化合物として、 ３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４，５− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルメチル］− ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−４，５ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−［４−（イソキノリン−３−イル）ピペラジン−１− イルメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルメチル ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−｛４−［２−（フラン−２−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダ ゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン− １−イルメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ− ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ− ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−［４−（キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４，５−ジ ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ ピリジン−１−イルメチル｝−４， ５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，４− ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾ［ｂ ］−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］１Ｈ−ピラゾール、 などとその塩及びプロドラッグが挙げられる。 本発明は、１種以上の本発明の化合物を医薬に許容可能なキャリヤと共に含有 する医薬組成物も提供する。この組成物は好ましくは、経口、非経口、鼻腔内、 舌下もしくは直腸内投与、または吸入もしくは通気による投与のための錠剤、丸 剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、非経口投与用滅菌溶液剤もしくは懸濁液剤、計 量式エアゾル剤型もしくは液剤型噴霧剤、滴剤、アンプル剤、自動注射装置また は坐剤などの単位投与形態とする。あるいは他の場合には、上記組成物を毎週１ 回または毎月１回の投与に適した形態で提供することも可能であり、例えば活性 化合物のデカン酸塩などの不溶性塩を筋肉内注射用のデポ剤の調製に適応させ得 る。錠剤などの固体組成物の調製では、主要活性成分 を医薬用キャリヤ、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビト ール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム またはゴム質といった通常の錠剤形成成分及び他の医薬用稀釈剤、例えば水と混 合して、本発明の化合物またはその医薬に許容可能な無毒塩の均質混合物を含む 固体の予備配合組成物を調製する。この予備配合組成物を均質であると言う時、 それは活性成分が組成物全体にわたって均一に分散し、その結果組成物を、等し く有効な錠剤、丸剤及びカプセル剤などの単位投与形態に分割することが容易に 可能であるという意味である。次に、この固体予備配合組成物を、本発明の活性 成分を０．１〜約５００ｍｇ含有する上記のような単位投与形態に分割する。新 規な組成物の錠剤または丸剤は被覆または配合によって、作用の持続という利点 をもたらす投与形態とすることができる。例えば、錠剤または丸剤には内側投与 成分と、この成分を覆う外被の形態の外側投与成分とを保有させ得る。前記２種 の成分は腸溶層で分離し得、この層は胃での崩壊に抵抗するべく機能して、内側 成分がそのまま通過して十二指腸内に達するか、または遅れて放出されることを 可能にする。このような腸溶層もし くはコーティングの形成には、幾つかのポリマー酸、及びポリマー酸とシェラッ ク、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質との混合物を含めた様々な 物質を用い得る。 本発明の新規な組成物を含有し得る経口投与、または注射による投与用の液剤 形態には、水溶液剤、好ましくは矯正シロップ剤、水性または油性懸濁液剤、及 び綿実油、胡麻油、やし油または落花生油といった食用油を用いた矯正乳剤、並 びにエリキシル剤、及び類似の医薬用賦形剤を用いた液剤が含まれる。水性懸濁 液剤に適した分散剤もしくは懸濁化剤には、トラガカント、アラビアゴム、アル ギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル ロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンといった合成及び天然ゴム質が含 まれる。 ドーパミン系の障害の治療において適当な投与レベルは１日当たり約０．０１ 〜２５０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、 特に１日当たり約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物は、毎日１〜４回の投 与を行なう方式で投与し得る。 本発明による化合物は、式IIIの化合物を式IVの化合物と 反応させ： 〔式中Ｚ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は先に規定したとおりである〕、次 に、必要であれば得られた異性体混合物を通常の手段で分離することを含む方法 で製造し得る。 化合物IIIとIVとの反応は好ましくは、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミドとメタノールとの混合物中の反応物を、場合によってはトリエチル アミンまたはエチルジイソプロピルアミンといった非求核性塩基の存在下に好ま しくは室温で攪拌することにより生起させる。 先に触れたように、化合物IIIとIVとの全反応は普通、式Ｉを有する生成異性 体同士の混合物をもたらし、その際一方の異性体のＸは窒素、ＹはＮ−Ｒ²であ り、他方の異性体のＸ及びＹ部分は前記の逆である。このため、通常は、得られ た混合物を構成する異性体をクロマトグラフィーなどの通常方法によって分離し なければならない。 上記式IIIの化合物は、式Ｖのカルボン酸またはその活性化誘導体を２当量の 式VIの金属エノレートと反応させることによって製造し得る： 〔式中Ｚ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は先に規定したとおりであり、Ｍはエノレ ートアニオンに対して適当な対イオンを提供し得る金属である〕。 金属Ｍは好ましくはアルカリ金属、特にリチウムである。 カルボン酸Ｖの活性化誘導体としては、カルボン酸Ｖと１，１′−カルボニル ジイミダゾールとを好ましくはテトラヒドロフラン中で室温で反応させることに より製造した化合物が適当である。 化合物Ｖまたはその活性化誘導体と化合物VIとの反応は、−７８℃から始めて ０℃まで加温しながらテトラヒドロフランなどの溶媒中で生起させることが適当 である。 式VIの金属エノレートは、式VII 〔式中Ｚ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は先に規定したとおりである〕の対応するカル ボニル化合物をリチウムジイソプロピルアミドなどの非求核性塩基と、好ましく はテトラヒドロフラン中で−７８℃で反応させることにより製造するのが理想で ある。 本発明による化合物はまた、式VIIIの化合物を式IXの化合物と反応させること を含む方法によっても製造可能である： 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は先に規定したとおりであり、Ｑ¹は 先に規定した部分Ｑの残基であり、Ｌは適当な離脱基である〕。 離脱基Ｌは好ましくはハロゲン原子、例えば塩素もしくは臭素であるか、また は第四級アンモニウムカチオン、例えばトリメチルアンモニウムである。 Ｌがハロゲン原子である場合、化合物VIIIとIXとの反応は好ましくは、適当な 溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムやテトラヒドロフ ランもしくはアセトニトリル中のトリエチルアミンに添加した反応物を塩基性条 件下に攪拌することにより生起させる。Ｌが第四級アンモニウムカチオンである 場合の反応は典型的には、エチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下に、 好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で昇温下、例えば約６０〜１００℃ で生起させる。または、まず式IXの試薬をリチオ化し、これを室温でテトラヒド ロフラン中の化合物VIIIと反応させ、その後還流温度に加熱する。 離脱基Ｌが例えばトリメチルアンモニウムである場合は、式VIIIの中間体を式 Ｘ 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は先に規定したとおりである〕の対応 する前駆体化合物から、当業者に良く知られた操作を用いる逐次メチル化反応に よって製造することが適当であり得る。上記操作のうちの一つは、シアノホウ水 素化ナトリウムの存在下にホルムアルデヒドを用いる還元的メチル化と、これに 続く、ヨウ化メチルを用いる標準的なメチル化反応とを含む。 式Ｘの中間体は、先に規定した式VIの適当な化合物を式ＢＯＣ−ＮＭｅ−ＣＨ₂ −ＣＯ₂Ｈ〔式中ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニル保護基を表わす〕の化合物ま たはその活性化誘導体と、化合物ＶとVIとの反応に関して先に述べたのと類似の 条件下に反応させることによって好ましく製造し得る。上記反応で得られた化合 物を、化合物IIIとIVとの反応に関して先に述べたのと類似の条件下に先に規定 した式IVの試薬で処理し、ＢＯＣ保護基を適当な段階に除去して 所望の式Ｘの中間体を得る。 離脱基Ｌがハロゲン原子である場合、式VIIIの中間体を、Ｌがヒドロキシであ る対応する式VIIIの化合物から製造することが適当である場合も有る。例えば、 Ｌがクロロである中間体VIIIは対応するヒドロキシ誘導体から、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド存在下での塩化オキサリルでの処理によって好ましく製造可能で ある。 Ｌがヒドロキシである式VIIIの前駆体自体は、式XI 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は先に規定したとおりであり、ＴはＣ_1〜4 アルキル基、典型的にはメチルまたはエチルである〕のエステル誘導体を還 元することによって好ましく製造できる。上記変換の実現に適した還元剤は水素 化リチウムアルミニウムである。 式XIの中間体は、先に規定した式VIの適当な化合物を式（ＣＯ₂Ｔ）₂のオキサ レート誘導体と、化合物ＶとVIとの反応に関して先に述べたのと類似の条件下に 反応させることによって好ましく製造し得る。上記反応で得られた化合物を、化 合物IIIとIVとの反応に関して先に述べたのと類似の条件下に先に規定した式IV の試薬で処理して所望の式XIの中間体を得る。 式IV、Ｖ、VII及びIXの出発物質は、市販されていない時は本明細書の実施例 に述べる方法に類似の方法でか、または当業者に良く知られた標準的な方法で製 造することが可能である。 上述の方法のうちのいずれかから最初に得られる式Ｉの化合物はいずれも、当 業者に公知の技術を用いて後処理することにより、別の所望の式Ｉの化合物へと 適宜変換できると理解される。例えば、Ｒ²が水素である最初に得られた式Ｉの 化合物は、典型的には塩基性条件下、即ち例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 中の水素化ナトリウムやアセトニトリル中のトリエチルアミン中で行なうアルキ ルハロゲン化物、例えばヨウ化メチルでの処理などの標準的なアルキル化技術に よって、Ｒ²がＣ_1〜6アルキルである対応 する化合物に変換し得る。 本発明による化合物を製造する上述の方法が立体異性体の混合物をもたらす場 合、それらの異性体は分取クロマトグラフィーなどの通常の技術で分離すること ができる。化合物はラセミ体の形態に製造し得、または個々の鏡像異性体をエナ ンチオ特異的合成によってか、もしくは分割によって製造し得る。化合物をその 構成要素の鏡像異性体に分割することは例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル− ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活 性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、及びその後の分別結晶化及び 遊離塩基への再生などの標準的な技術によって行ない得る。化合物の分割はジア ステレオマーエステルまたはアミドの形成と、その後のキラル補助物質のクロマ トグラフィーによる分離除去とによっても可能である。 上述の合成手順のうちのいずれを行なう際にも、任意の関連分子上の感受性も しくは反応性基を保護することが必要な、及び／または望ましい場合がある。こ の保護は、Ｊ．Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ編， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ，” Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３並びにＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ 及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ ｓ， １９９１に記載されているような通常の保護基を用いて行ない得る。保護 基は後の都合の好い段階に、当業者に公知の方法を用いて除去可能である。 以下の実施例に、本発明による化合物の製造を詳述する。 本発明の有用化合物は、クローン細胞系で発現されたヒトドーパミンＤ₄受容 体サブタイプへの［³Ｈ］−スピペロン結合を強力に抑制する。［³Ｈ］−スピペロン結合試験 ヒトドーパミンＤ₄受容体サブタイプを発現させるクローン細胞系をＰＢＳ中 に収穫し、次いで氷上で２０分間、５ｍＭのＭｇＳＯ₄を含有するｐＨ７．４の １０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液に溶解させた。膜を４℃において５０，０００× ｇで１５分間遠心し、得られたペレットをアッセイ緩衝液（５ｍＭのＥＤＴＡ、 １．５ｍＭのＣａＣｌ₂、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、５ｍＭのＫＣｌ、１２０ｍＭのＮ ａＣｌ及び０．１％のアスコルビン酸を含有するｐＨ７．４ の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ）中に湿潤重量２０ｍｇ／ｍｌで再懸濁させた。０． ０５〜２ｎＭ ［³Ｈ］−スピペロン、もしくは０．２ｎＭの排除試験化合物の 存在下に室温（２２℃）で６０分間インキュベーションを行ない、このインキュ ベーションは、０．５ｍｌとした最終アッセイ量中に２０〜１００μｇ存在させ たタンパク質の添加によって開始した。０．３％ ＰＥＩに予め浸漬し、かつ１ ０ｍｌのｐＨ７．４の氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌで洗浄したＧＦ／Ｂフィルタ ーでの急速濾過によってインキュベーションを終了した。特異的結合を１０μＭ アポモルフィンによって測定し、放射能をＬＫＢβカウンターでの計数によって 測定した。非線形最小２乗回帰解析によって結合パラメーターを決定し、このパ ラメーターから抑制定数Ｋ_iを各試験化合物に関して算出できた。 本明細書中に示した実施例の化合物を上述のアッセイで試験したところ、いず れの化合物においても、［³Ｈ］−スピペロンのヒトドーパミンＤ₄受容体サブタ イプからの排除に関するＫ_i値が１．５μＭを下回ることが判明した。実施例１ ３−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１− イルメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール ０℃において、アルゴン下にジイソプロピルアミン（１４．９ｃｍ³）にｎ− ブチルリチウム（２．５ｍｏｌ・ｄｍ^-3； ４３ｃｍ³）を添加することにより リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液（３００ｃｍ³）を製造した。黄色 を呈するこの溶液を−７８℃に冷却し、これにＴＨＦ（２０ｃｍ³）中のα−テ トラロン（１４．１ｃｍ³）を添加し、その後３０分間攪拌した。 アルゴン下に０℃において、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルサルコシン（１ ０．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｃｍ³）に溶解させた溶液にカルボニルジイミダゾ ール（８．６ｇ）を添加した。１５分間攪拌後、このエノレート溶液中に上記黄 色溶液をカニューレで導入した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後室 温に加温した。更に３０分経過後、粘稠な褐色のゲルを飽和塩化アンモニウム水 溶液（４００ｃｍ³）中へ注いだ。二つの相を分離し、水性層を更に酢酸エチル （２００ｃｍ³）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄） 、濾過し、濃縮した。１０％→３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲ ル上での乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、２−［１−ヒドロ キシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−エチリデ ン］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−オンを赤紫色の油として得た（１０． ３ｇ； ６１％）。 δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）カルバメート回転異性体の混合物及び２ 種のエノール形ジケトンを観察： １．３８及び１．４３（９Ｈ，２×ｂｒ ｓ ，ＮＣ（Ｏ）Ｏ ^tＢｕ）、２．５６〜２．６２（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ₂−）、２．８ ０〜２．９２（５Ｈ，ｍ，−ＣＨ ₂−及びＮＣＨ ₃）、４．３０〜４．４０（２Ｈ ，ｍ，−ＣＨ ₂Ｎ）、７．２６〜７．４０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ２個）、７．４ ７及び７．６１（１Ｈ，２×ｔ，Ｊ６，ＡｒＨ １個）、７．７８〜７．９０（ １Ｈ，ｍ，ＡｒＨ １個）、１５．５０及び１５．７０（１Ｈ，２×ｂｒ ｓ， エノール−ＯＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ^-； ＮＨ₃）： ３１７（Ｍ^-； １００％）。 ２−［１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル ）アミノ−エチリデン］−３，４−ジヒドロナフタレン−１−オン（６．０ｇ） 及びヒドラジン−水和物（５ｃｍ³）をメタノール（５０ｃｍ³）に溶解させた溶 液をアルゴン下に室温で１５分間攪拌した。メタ ノールを蒸発によって除去し、赤黄色の残留油を水（１００ｃｍ³）及び１０％ メタノール−ジクロロメタン（２×２００ｃｍ³）間に分配した。有機抽出物を 脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベン ゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル ）メチルアミンを赤黄色の泡として得た（５．２５ｇ； ８９％）。 δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）２種のピラゾール互変異性体の１：１混 合物を観察： １．４２（９Ｈ，ｓ，ＮＣ（Ｏ）Ｏ ^tＢｕ）、２．５８〜２．６ ８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ₂−）、２．７４（３Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ ₃）、２．８６ 〜２．９６（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ₂−）、４．３８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ） 、７．１６〜７．２８（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ３個）、７．５６〜７．７０（１Ｈ ，ｍ，ＡｒＨ １個）、１２．５８及び１３．０４（１Ｈ，２×ｂｒ ｓ，ＮＨ ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ６２６（Ｍ₂Ｈ⁺； ３０％）及び３１４（ＭＨ⁺ ； １００）。 （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）− （Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−メチルアミン（５．１ｇ）を酢酸エチル （５０ｃｍ³） に溶解させた溶液に室温において、塩化水素ガスを酢酸エチル（１００ｃｍ³） に溶解させた飽和溶液を添加した。５分後、脱保護されたアミン塩酸塩の結晶が 生成し始めた。混合物を９０分間冷却し（０℃）、その後濾過して塩を回収した 。この塩を炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ・ｄｍ^-3； ２００ｃｍ³）及び酢 酸エチル（２×１００ｃｍ³）間に分配した。一つに合わせた有機抽出物を脱水 し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ ｇ］インダゾール−３−イルメチル）メチルアミンを黄色の結晶質固体として得 た（３．３６ｇ； ９７％）。 δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．２７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ₃）、 ２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．７，−ＣＨ ₂−）、２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．７ ，−ＣＨ ₂−）、３．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）、３．６３（２Ｈ，ｓ，− ＣＨ ₂Ｎ）、７．１４〜７．２６（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ３個）、７．６３（１Ｈ ，ｄ，Ｊ７．０，ＡｒＨ １個）、１２．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ４２７（Ｍ₂Ｈ⁺； １１％）及び２１４（ＭＨ⁺ ； １００）。 （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）メ チルアミン（３．１ｇ）、シアノホウ水素化ナトリウム（１．１ｇ）及び氷酢酸 （２ｃｍ³）をメタノール（５０ｃｍ³）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、ホル ムアルデヒド溶液（メタノール中に３８％のホルムアルデヒド； ２ｃｍ³）を 添加した。混合物を０℃で９０分間攪拌し、その際穏やかな起泡を観察した。混 合物を水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ・ｄｍ^-3； ３０ｃｍ³）で塩基性化 し、水（５０ｃｍ³）で稀釈し、塩化ナトリウムで飽和させてから酢酸エチル（ ２×５０ｃｍ³）で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮 して（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル） ジメチルアミンを赤黄色の泡として得た（３．１７ｇ； ９６％）。 δ_H（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）： ２．３５［６Ｈ，ｓ，Ｎ(ＣＨ ₃)₂］、２ ．７３（２Ｈ，ｔ， Ｊ７．７， −ＣＨ ₂−）、２．９５（２Ｈ，ｔ， Ｊ７ ．７，−ＣＨ ₂−）、３．５９（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ）、７．１７〜７．２６（ ３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ３個）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７，ＡｒＨ １個）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ４５５（Ｍ₂Ｈ⁺； ３％）及び２２８（ＭＨ⁺ ； １００）。 （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）ジ メチルアミン（３．１７ｇ）及びヨウ化メチル（１．５ｃｍ³）を３：１のジエ チルエーテル−エタノール（４０ｃｍ³）に溶解させた溶液をアルゴン下に室温 で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去して黄色の残留物を得、これをジ エチルエーテルで洗浄して（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾー ル−３−イルメチル）トリメチルアンモニウムヨウ化物を淡黄色の固体として得 た（４．４９ｇ； ８８％）。 δ_H（３６０ＭＨＺ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．８，− ＣＨ ₂−）、２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．８，−ＣＨ₂−）、３．０８［９Ｈ，ｓ ，⁺Ｎ（ＣＨ ₃）₃］、４．５３（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ⁺）、７．２３〜７．３５ （３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ３個）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７，ＡｒＨ １個）、１ ３．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ２２８［（Ｍ−Ｍｅ）Ｈ⁺； ４０％］。 ｍ／ｚ（ＣＩ^-； ＮＨ₃）： １２７（Ｉ^-； １００％）。 アルゴン下に０℃において、１−（４−メトキシフェニ ル）−ピペラジン二塩酸塩（０．５３ｇ）をＴＨＦ（１０ｃｍ³）中に懸濁させ た攪拌懸濁液にｎ−ブチルリチウム（２．５ｍｏｌ・ｄｍ^-3； ２．５ｃｍ³） を慎重に添加したところ激しい起泡がみられ、黄色の溶液が生じた。この溶液を 室温において、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イ ルメチル）トリメチルアンモニウムヨウ化物（０．５０ｇ）をＴＨＦ（１５ｃｍ³ ）中に懸濁させた攪拌懸濁液に添加した。混合物をアルゴン下に還流温度で３ ０分間加熱し、その後冷却し、水（７５ｃｍ³）中へ注ぎ、酢酸エチル（５０ｃ ｍ³）で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して赤黄色 の固体を得、これをエタノールから再結晶させて標記化合物（０．２１ｇ； ４ ２％）を、ｍ．ｐ．２０７〜２０８℃（ＥｔＯＨから）の白色の顆粒として得た 。 Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７３．５； Ｈ ６．９； Ｎ １４．７ 計算値 Ｃ ７３．８； Ｈ ７．０； Ｎ １５．０ δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．５３［４Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ（ＣＨ ₂ ）₂］、２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，−ＣＨ ₂−）、２．８７（２Ｈ，ｔ ，Ｊ７．０，−ＣＨ ₂−）、３．００［４Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ（ＣＨ ₂ ）₂］、３．５６（ｂｒ ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ）、３．６７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃） 、６．７８〜６．８７（４Ｈ，ｍ_AB，ＡｒＨ ４個）、７．１５〜７．２５（３ Ｈ，ＡｒＨ ３個）、７．６０〜７．７０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ １個）、１２． ５７及び１２．９６（１Ｈ，２×ｂｒ ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３７５（ＭＨ⁺； ６０％）及び１９３（１００ ）。実施例２ ３−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］ −４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）ト リメチルアンモニウムヨウ化物（０．４０ｇ）、１−（５−クロロピリジン−２ −イル）−ピペラジン（０．３２ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２ ８ｃｍ³）をＤＭＦ（１０ｃｍ³）に溶解させた溶液をアルゴン下に１００℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、水（２５ｃｍ³）中へ注ぎ、１０％メタノー ル−ジクロロメタン（３×１５ｃｍ³）で抽出した。抽出物を濃縮し、残留油を 水（２０ｃｍ³）及び５０％酢酸エチル −ジエチルエーテル（２０ｃｍ³）間に分配してＤＭＦを洗浄除去した。有機層 を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して褐色の固体を得た。５％メタノ ール−ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグ ラフィーによって結合反応生成物を白色の固体として得、これをジクロロメタン から再結晶させて標記化合物（０．０８７ｇ； ２１％）を、ｍ．ｐ．２０７〜 ２０８℃（ＣＨ₂Ｃｌ₂から）の白色の結晶として得た。 Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₅Ｃｌの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６６．３； Ｈ ５．８； Ｎ １８．１ 計算値 Ｃ ６６．４； Ｈ ５．８； Ｎ １８．４ δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．４５〜２．５０［４Ｈ，ｍ，Ｎ （ＣＨ ₂）₂］、２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４，−ＣＨ ₂−）、２．８４（２Ｈ ，ｔ，Ｊ７．４，−ＣＨ ₂−）、３．４０〜３．４８［４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ ₂）₂ ］、３．５６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１ ，ＡｒＨ １個）、７．１５〜７．２４（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ３個）、７．５６（ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．１及び２．６，ＡｒＨ １個）、７．６０〜７．７０（１Ｈ ，ｍ，ＡｒＨ １個）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６，ＡｒＨ １個）、１２ ．５６及び１２．９８（１Ｈ，２×ｂｒ ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３８０（ＭＨ⁺； ２０％）及び１９８（１００ ）。実施例３ ３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−４，５ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）ト リメチルアンモニウムヨウ化物（０．４０ｇ）、１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン（０．２０ｃｍ³）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｃ ｍ³）をＤＭＦ（１０ｃｍ³）に溶解させた溶液をアルゴン下に８０℃で２４時間 加熱し、その後室温で４８時間攪拌した。混合物を水（３０ｃｍ³）中へ注ぎ、 酢酸エチル（２×２０ｃｍ³）で抽出した。有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、 濾過し、濃縮した。５％エタノール−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフ ラッシュカラムクロマトグラフィーによって黄色の油を得、これを放置して結晶 させた。得られた物質を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて標記化合物（０ ．１１１ｇ； ３３％）を、ｍ． ｐ．１８０〜１８２℃（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから）の白色の針状結晶として得 た。 Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃の元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７９．７； Ｈ ６．７； Ｎ １３．１ 計算値 Ｃ ８０．０； Ｈ ６．７； Ｎ １３．３ δ_H（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）： ２．７２〜２．８０（４Ｈ，ｍ，２×− ＣＨ ₂−］、２．９０〜２．９８（４Ｈ，ｍ，２×−ＣＨ ₂−）、３．７０（２Ｈ ，ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ）、３．７３（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．８，ＡｒＨ １個）、７．１０〜７．２８（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ６個）、 ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３，ＡｒＨ １個）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３１６（ＭＨ⁺； １００％）。実施例４ ３−（４−イソキノリン−３−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−４，５− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）ト リメチルアンモニウムヨウ化物（０．４０ｇ）、４−イソキノリン−３−イル− ピペラジン二塩酸塩（０．３１ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１． ０ｃｍ³）をＤＭＦ（５ｃｍ³）に溶解させた溶液をアルゴン下に８０℃で４８時 間加熱した。混合物を冷却し、その後水（５０ｃｍ³）中へ注ぎ、５０％ジエチ ルエーテル−酢酸エチル（２×５０ｃｍ³）で抽出した。有機抽出物を脱水し（ ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して褐色の油を得、これを放置して結晶させた 。得られた物質を酢酸エチル−ヘキサンから２回再結晶させて標記化合物（０． ０３８ｇ； ９％）を、ｍ．ｐ．２２８〜２３０℃（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから ）の灰色の顆粒として得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₅・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７５．０； Ｈ ６．３； Ｎ １７．３ 計算値 Ｃ ７５．０； Ｈ ６．４； Ｎ １７．５ δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．５４〜２．５７［４Ｈ，ｍ，Ｎ （ＣＨ ₂）₂］、２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０，−ＣＨ ₂−）、２．８８（２Ｈ ，ｔ，Ｊ７．０，−ＣＨ ₂−）、３．５０〜３．５７［４Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ ₂）₂ ］、３．５９（２Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ）、６．９４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ １個）、７．１５〜７．２８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ４個）、７．５３（１Ｈ，ｔ ，Ｊ７．８，ＡｒＨ １個）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２，ＡｒＨ ２個） 、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１，ＡｒＨ １個）、８．９６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ １個）、１２．５６及び１２．９６（１Ｈ，２× ｂｒ ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３９６（ＭＨ⁺； ８％）、２１４（６８）、１ ８５（５０）、１３２（５０）、１３０（８０）、８７（７０）及び６１（１０ ０）。実施例５ ３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルメチル ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）ト リメチルアンモニウムヨウ化物（０．４１ｇ）、４−フェニル−１，２，３，６ −テトラヒドロピリジン（０．２５ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０． ４０ｃｍ³）をＤＭＦ（１５ｃｍ³）に溶解させた溶液をアルゴン下に６０℃で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、水（５０ｃｍ³）中へ注ぎ、酢酸エチル（２ ×２５ｃｍ³）で抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮し て褐色の油を得た。５％メタノール−ジクロロメタン＋１％アンモニアで溶離す るシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって基質（ｂａ ｓｅｌｉｎｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）を除去した。２％メタノール−ジクロロメタ ン＋１％アンモニアで溶離するシリカ上での分取薄層クロマトグラフィーによっ て結合反応生成物を白色の結晶として得、これをエタノールから再結晶させて、 ｍ．ｐ．１７５〜１７６℃（ＥｔＯＨから）の標記化合物（０．０４５ｇ； １ ２％）を得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₃の元素分析（％）： 実測値 Ｃ ８０．７； Ｈ ６．７； Ｎ １２．４ 計算値 Ｃ ８０．９； Ｈ ６．８； Ｎ １２．３ δ_H（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）： ２．６８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ₂ＣＨ ₂ ）、２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．７，−ＣＨ ₂−）、２．９１〜２．９９（４ Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ₂ＣＨ₂及び−ＣＨ ₂−）、３．３９（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ ₂Ｃ Ｈ＝Ｃ）、３．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ）、６．０２〜６．０８（１ Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ）、７．１９〜７．３９（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ８個） 、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４，ＡｒＨ １個）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３４２（ＭＨ⁺； １００％）、１８５（９０） 及び１５６（１００）。実施例６ ３−［４−（２−フラン−２−イルエチル）−１，２，３， ６−テトラヒドロピリジン−１−イルメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベン ゾ［ｇ］インダゾール （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）ト リメチルアンモニウムヨウ化物（０．４２ｇ）、４−（２−フラン−２−イルエ チル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．２０ｇ）及びジイソプロ ピルエチルアミン（０．２０ｃｍ³）をＤＭＦ（１０ｃｍ³）に溶解させた溶液を アルゴン下に９０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、水（５０ｃｍ³）中 へ注ぎ、１０％酢酸エチル−ジエチルエーテル（２×２５ｃｍ³）で抽出した。 抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して褐色の油を得た。１０％ メタノール−ジクロロメタン＋１％アンモニアで溶離するシリカ上での分取薄層 クロマトグラフィーによって標記化合物を褐色の油として得、これをエタノール −ヘキサンから、ｍ．ｐ．２０５〜２０８℃（ＥｔＯＨ−ヘキサンから）の半蓚 酸塩（０．０８３ｇ； １８％）として再結晶させた。 Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ・０．５（ＣＯ₂Ｈ）₂・０．２Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７０．８５； Ｈ ６．５； Ｎ １０．０５ 計算値 Ｃ ７０．６ ； Ｈ ６．５； Ｎ １０．３ δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．１６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ₂ ＣＨ ₂）、２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．７，−ＣＨ ₂−）、２．６７〜２．７３ （４Ｈ，ｍ，２×−ＣＨ ₂−）、２．８６〜２．９０（４Ｈ，ｍ，２×−ＣＨ ₂− ）、３．２２（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ ₂ＣＨ＝Ｃ）、３．８８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ）、５．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ）、６．１（１ Ｈ，ｄ，Ｊ３，フリル−Ｈ３）、６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３及び２，フリル− Ｈ４）、７．１８〜７．２９（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ３個）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２，フリル−Ｈ５）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．６，ＡｒＨ １個）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３６０（ＭＨ⁺； ３０％）、２０４（５０）及 び１７４（１００）。実施例７ ３−（４−フェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルメチ ル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）ト リメチルアンモニウムヨウ化物（０．４０ｇ）、４−フェネチル−１，２，３， ６−テトラヒドロピリジン（０．２０ｇ）及びジイソプロピルエチルアミ ン（０．３０ｃｍ³）をＤＭＦ（１０ｃｍ³）に溶解させた溶液をアルゴン下に８ ０℃で１９時間加熱した。混合物を冷却し、水（５０ｃｍ³）中へ注ぎ、１０％ 酢酸エチル−ジエチルエーテル（３×２５ｃｍ³）で抽出した。抽出物を脱水し （ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して褐色の油を得た。１０％メタノール−ジ クロロメタン＋１％アンモニアで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムク ロマトグラフィーによって結合反応生成物を赤色の固体として得、これを酢酸エ チルから再結晶させてｍ．ｐ．１７３〜１７４℃（ＥｔＯＡｃから）の標記化合 物 （０．１０ｇ； ２５％）を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₃・０．１２５Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ８０．８； Ｈ ７．３； Ｎ １１．３ 計算値 Ｃ ８０．８； Ｈ ７．４； Ｎ １１．３ δ_H（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）： ２．１９（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ₂ＣＨ ₂ ）、２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．３，−ＣＨ ₂−）、２．６８〜２．７６（６ Ｈ，ｍ，３×−ＣＨ ₂−）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９，−ＣＨ ₂−）、３． ０９（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ ₂ＣＨ＝Ｃ）、３．７１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＣＨ ₂ Ｎ）、５．３８〜５．４２（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ）、７．１６〜７． ３０（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ８個）、７．８０（１Ｈ， ｄ，Ｊ７．４，ＡｒＨ １個）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３７０（ＭＨ⁺； １００％）。実施例８ ３−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ− ベンゾ［ｇ］インダゾール （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）ト リメチルアンモニウムヨウ化物（０．３０ｇ）、４−フェニルピペリジン（０． １５ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｃｍ³）をＤＭＦ（１０ｃ ｍ³）に溶解させた溶液をアルゴン下に８０℃で２４時間加熱した。混合物を冷 却し、水（２５ｃｍ³）中へ注ぎ、５０％酢酸エチル−ジエチルエーテル（２× ２５ｃｍ³）で抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して標記化合物 を褐色の油として得た。この油をＤＭＦ−エタノール−酢酸エチルか ら、ｍ．ｐ．１２８〜２３０℃（ＤＭＦ−ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃから）の半蓚酸 塩（０．０４５ｇ； １２％）として結晶させた。 Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃・０．５（ＣＯ₂Ｈ）₂・０．１Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７３．８５； Ｈ ６．８； Ｎ １０．８ 計算値 Ｃ ７３．９ ； Ｈ ６．８； Ｎ １０．８ δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ； ３５３Ｋ）： １．７０〜１．９２（ ４Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ₂ＣＨ ₂）、２．４０〜２．５６（２Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ _A Ｈ_BＣＨ₂； ＤＭＳＯピークと重なって一部不明瞭）、２．５８〜２．６４（１ Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，−ＣＨ ₂−）、 ２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，−ＣＨ ₂−）、３．１６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ １１，２×ＮＣＨ _AＨ _BＣＨ₂）、３．８２（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ）、７．１５〜 ７．３０（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ８個）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７，ＡｒＨ １個）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３４４（ＭＨ⁺； ５％）、２３５（５）、１８ ５（１８）及び１６２（１００）。実施例９ ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ− ベンゾ［ｇ］インダゾール （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）ト リメチルアンモニウムヨウ化物（０．５０ｇ）、１−ベンジルピペラジン（０． ２０ｃｍ³）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｃｍ³）をＤＭＦ（１０ ｃｍ³）に溶解させた溶液をアルゴン下に８０℃ で１８時間加熱した。混合物を冷却し、水（５０ｃｍ³）中へ注ぎ、１０％酢酸 エチル−ジエチルエーテル（２×２５ｃｍ³）で抽出した。抽出物を脱水し（Ｍ ｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。５％メタノール−ジクロロメタン＋１％アンモ ニアで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって 結合反応生成物を白色の固体として得た。これをヘキサン−酢酸エチルから再結 晶させて、ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃（ヘキサン−ＥｔＯＡｃから）の標記化合 物 （０．１２７ｇ； ３３％）を白色の顆粒として得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₄・０．１Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７６．７； Ｈ ７．２； Ｎ １５．６ 計算値 Ｃ ７６．７； Ｈ ７．３； Ｎ １５．６ δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．３８（８Ｈ，ｂｒ ｓ，２×Ｎ ＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｎ）、２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６，−ＣＨ ₂−）、２．８４（２ Ｈ，ｔ，Ｊ７．６，−ＣＨ ₂−）、３．４３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂Ｎ）、３．４９（ ２Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ）、７．１４〜７．３２（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ８個 ）、７．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＡｒＨ １個）、１２．５１及び１２．９６（ １Ｈ，２×ｂｒ ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３５９（ＭＨ⁺； １００％）。実施例１０ ３−（４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒ ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）ト リメチルアンモニウムヨウ化物（０．４ｇ）、１−（キノリン−２−イル）ピペ ラジン（０．２３ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｃｍ³）をＤ ＭＦ（１０ｃｍ³）に溶解させた溶液をアルゴン下に８０℃で４８時間加熱した 。混合物を冷却し、水（５０ｃｍ³）中へ注ぎ、１０％酢酸エチル−ジエチルエ ーテル（２×２５ｃｍ³）で抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、 濃縮した。５％メタノール−ジクロロメタン＋１％アンモニアで溶離するシリカ ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって基質を除去した。３％ メタノール−ジクロロメタン＋１％アンモニアで溶離するシリカ上での分取薄層 クロマトグラフィーによって標記化合物を得、これをエタノールから蓚酸塩とし て結晶させて、ｍ．ｐ．１５４〜１５５℃（ＥｔＯＨから）の褐色 の顆粒（０．０２６ｇ； ５％）を得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₅・１．２５（ＣＯ₂Ｈ）₂・０．１５Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６４．６； Ｈ ５．５； Ｎ １３．７ 計算値 Ｃ ６４．７； Ｈ ５．５； Ｎ １３．７ δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．７，− ＣＨ ₂−）、２．８４（４Ｈ，ｂｒ ｓ，２×ＮＣＨ ₂ＣＨ₂Ｎ）、２．９０（２ Ｈ，ｔ，Ｊ７．７，−ＣＨ ₂−）、３．７９（４Ｈ，ｂｒ ｓ，２×ＮＣＨ₂ＣＨ ₂ Ｎ）、７．１８〜７．３０（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ５個）、７．５１〜７．５９ （２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ２個）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６，ＡｒＨ １個） 、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９，ＡｒＨ １個）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９ ．２，ＡｒＨ １個）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３９６（ＭＨ⁺； ４０％）及び２１４（１００ ）。実施例１１ ３−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ ピリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾ ール （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イルメチル）ト リメチルアンモニウムヨウ化物（０． ２０ｇ）、４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，３，６−テトラヒ ドロピリジン（０．０８５ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｃｍ³ ）をＤＭＦ（１０ｃｍ³）に溶解させた溶液を窒素下に８０℃で４８時間加熱し た。混合物を冷却し、水（５０ｃｍ³）中へ注ぎ、１０％酢酸エチル−ジエチル エーテル（２×５０ｃｍ³）で抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し 、かつ濃縮して褐色の油を得た。５％メタノール−ジクロロメタン＋１％アンモ ニアで溶離するシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーによって標記化合 物 を褐色の泡として得、これをエタノールから蓚酸塩として結晶させて、ｍ．ｐ ．２０５〜２１０℃（ＥｔＯＨから）のベージュ色の顆粒（０．００７ｇ； ３ ％）を得た。 δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ＋ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）： ２．５４〜２．７０ （２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ＣＨ ₂）、２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，−ＣＨ ₂−）、 ２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，−ＣＨ ₂−）、３．１２〜３．３２（１Ｈ，ｍ ，ＮＣＨ _AＨ_BＣＨ₂）、３．６０〜３．７８（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ _AＨ _BＣＨ₂）、３ ．８２〜４．００（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ₂ＣＨ＝Ｃ）、４．４０（２Ｈ，ｂｒ ｓ ，−ＣＨ ₂Ｎ）、５．９０（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ）、６．６０（１Ｈ，ｄ ，Ｊ１６．３，ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、６．９６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３，ＣＨ＝ＣＨＰｈ）、７．２２〜７．３５（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ６個）、７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４，ＡｒＨ ２個）、７．６４（１Ｈ ，ｄ，Ｊ６．６，ＡｒＨ １個）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３６８（ＭＨ⁺； １０％）、２９８（１０）、 １８８（１５）、１８６（２０）及び１８４（１００）。 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃のＭ⁺： 実測値 ３６７．２０３９ 計算値 ３６７．２０４８実施例１２ ３−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，４ −ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール 室温において、アルゴン下にジイソプロピルアミン（２．２５ｃｍ³）にｎ− ブチルリチウム（２．５ｍｏｌ・ｄｍ^-3； ６．５ｃｍ³）を添加することによ りリチウムジイソプロピルアミドの乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｃｍ³）を製造した 。黄色を呈するこの溶液を−７８℃に冷却し、これに、１−インダノン（２．１ ２ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｃｍ³）に溶解させた溶液を滴下し加えた。黄色溶液 を−７８℃で４０分間攪拌した。 室温において、［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］酢 酸（２．００ｇ）を３：１のＴＨＦ−ＤＭＦ（４０ｃｍ³）に溶解させた攪拌溶 液にカルボニルジイミダゾール（１．３ｇ）を徐々に添加した。１５分後、この 溶液を上記黄色溶液中にカニューレで導入した。得られた灰緑色のスラリーを− ７８℃で１５分間攪拌し、その後室温に加温して塩化アンモニウム稀釈水溶液（ ２００ｃｍ³）中へ注いだ。混合物を酢酸エチル（１００ｃｍ³） で抽出した。有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して褐色の 油を得た。この油を酢酸エチル（５０ｃｍ³）に再溶解させ、これに塩化水素ガ スの飽和酢酸エチル溶液（５０ｃｍ³）を添加した。０℃で２４時間冷却後、褐 色の沈澱物を回収して２−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（４−メトキシフェニ ル）−ピペラジン−１−イル］−エチリデン｝−インダン−１−オン二塩酸塩（ ０．８２ｇ； ２３％）を得た。 δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ３．２０〜３．７０（８Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｎ ； Ｈ₂Ｏ信号と重なって一部不明瞭）、３．６２（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ ₂−）、３ ．７１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃）、４．７０（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ）、６．８８（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ９，ＡｒＨ ２個）、７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ９，ＡｒＨ ２個） 、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７，ＡｒＨ １個）、７．６２〜７．５９（２Ｈ， ｍ，ＡｒＨ ２個）、８．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｊ７，ＡｒＨ １個）。実施例１３ ３−［４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾ −［ｂ］−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］−１Ｈ−ピラゾール 窒素下に−７８℃において、４−クロマノン（５．０ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ ０ｃｍ³）に溶解させた攪拌溶液にナトリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサ メチルジシリラジド（１．０ｍｏｌ・ｄｍ^-3； ３５ｃｍ³）のＴＨＦ溶液を添 加した。鮮赤黄色の溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、その後蓚酸ジエチル（４ ．７５ｃｍ³）を添加した。混合物を室温に加温して、粘稠な赤色のゲルとした 。このゲルを塩酸（１．０ｍｏｌ・ｄｍ^-3； ２００ｃｍ³）で稀釈し、酢酸エ チル（２００ｃｍ³）で抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ 濃縮してヒドロキシ−（４−オキソ−クロマン−３−イリデン）−酢酸エチルエ ステル（８．３ｇ； ９７％）を鮮黄色の蝋質固体として得た。 δ_H（２５０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５，Ｃ Ｏ₂ＣＨ₂ＣＨ ₃）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．５，ＣＯ₂ＣＨ ₂ＣＨ₃）、５．１ ８（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₂Ｃ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５，ＡｒＨ １個） 、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５及び８．５，ＡｒＨ １個）、７．５８（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５及び８．５，ＡｒＨ １個）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８． ５，ＡｒＨ １個）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ２４９（ＭＨ⁺； ２８％）及び２０５（１ ００）。 ヒドロキシ−（４−オキソ−クロマン−３−イリデン）−酢酸エチルエステル （５．２７ｇ）及びヒドラジン一塩酸塩（１．５０ｇ）をエタノール（８０ｃｍ³ ）に溶解させた溶液を窒素下に還流温度で３時間加熱した。混合物を冷却し、 その後水（２００ｃｍ³）中へ注ぎ、酢酸エチル（１５０ｃｍ³）で抽出した。抽 出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮してベンゾ−［ｂ］−２Ｈ−ピ ラノ−［４，３−ｃ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４．９３ｇ ； ９５％）を黄色の固体として得た。 δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： １．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１，Ｃ Ｏ₂ＣＨ₂ＣＨ ₃）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１，ＣＯ₂ＣＨ ₂ＣＨ₃）、５．４ ６（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₂Ｃ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８，ＡｒＨ １個）、７ ．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び８，ＡｒＨ １個）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８及び８，ＡｒＨ １個）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８，ＡｒＨ １個）、１４ ．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ４８９（Ｍ₂Ｈ⁺； ５０％）及び２４５（ＭＨ⁺ ； １００）。 窒素下に０℃において、ベンゾ−［ｂ］−２Ｈ−ピラノ−［３，４−ｃ］−１ Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．３６ｇ）をＴＨＦ（２０ｃｍ³） に溶解させた攪拌溶液に水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液（１．０ｍｏ ｌ・ｄｍ^-3； ３．０ｃｍ³）を添加した。３時間後、水（２０ｃｍ³）を注意深 く添加することによって反応を停止させ、次に酢酸エチル（２×２５ｃｍ³）で 抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮してベンゾ−［ｂ ］−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル−メタノール（０．３３ ｇ； １００％）を黄色の固体として得た。 δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ４．４９（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ ₂ＯＨ ）、５．２９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₂Ｃ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８，ＡｒＨ １個）、６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び８，ＡｒＨ １個）、７．１７（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ８及び８，ＡｒＨ １個）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８，ＡｒＨ １ 個）、１２．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ２１８（ＭＮＨ₄ ⁺； ６％）及び２０３（ＭＨ⁺ ； １００）。 塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（２．０ｍｏｌ・ｄｍ^-3； ０．９０ｃ ｍ³）をジクロロメタン（１０ｃｍ³）で稀釈し、これを攪拌下に０℃に冷却した 。ジメチルホルムアミド（０．１４ｃｍ³）を滴下し加えたところ、短い誘導期 の後に激しい起泡がみられた。混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後室温に加 温して白色の懸濁液を得た。懸濁液を０℃に冷却し、これに、ベンゾ−［ｂ］− ２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−メタノール（０． ３３ｇ）をＤＭＦ（２ｃｍ³）に溶解させた溶液を添加した。得られた黄色の溶 液を還流温度で２時間加熱し、その後冷却してブライン（７５ｃｍ³）中へ注い だ。混合物をジエチルエーテル（２×１００ｃｍ³）で抽出した。抽出物を脱水 し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して黄色の油を得た。この油を更に水（３ ０ｃｍ³）及びジエチルエーテル（３０ｃｍ³）間で分配して、残留するＤＭＦを 洗浄除去した。得られたエーテル性溶液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ 濃縮して３−クロロメチル−ベンゾ−［ｂ］−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］−１ Ｈ−ピラゾール（０．２８５ｇ； ８８％）を黄色の油として得た。 δ_H（２５０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ４．７８（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ ₂Ｃｌ ）、５．３０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₂Ｃ）、６．９３〜７．０５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ２個）、７．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８及び２，ＡｒＨ１個）、７．５ ７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８，ＡｒＨ １個）。 ３−クロロメチル−ベンゾ−［ｂ］−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］−１Ｈ−ピ ラゾール（０．２８ｇ）、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（０．２５ ｇ）及び炭酸カリウム（０．２０ｇ）をＤＭＦ（１０ｃｍ³）中に懸濁させた懸 濁液を窒素下に室温で４８時間攪拌した。混合物を水（５０ｃｍ³）で稀釈し、 １０％酢酸エチル−ジエチルエーテル（２×５０ｃｍ³）で抽出した。抽出物を 脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して黄色の固体を得、これをエタノー ルから再結晶させて標記化合物（０．２４１ｇ； ５３％）を、ｍ．ｐ．１９０ 〜１９２℃（ＥｔＯＨから）の淡黄色の顆粒として得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂・０．１Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ・０．０５Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６９．９； Ｈ ６．４； Ｎ １４．５ 計算値 Ｃ ６９．８； Ｈ ６．５； Ｎ １４．７ δ_H（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．５１（４Ｈ，ｂｒ ｓ，２ ×ＮＣＨ ₂ＣＨ₂Ｎ； ＤＭＳＯ信号と重なって一部不明瞭）、３．０１（４Ｈ， ｂｒ ｓ，２×ＮＣＨ₂ＣＨ ₂Ｎ）、３．５８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＣＨ ₂Ｎ）、 ３．６７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃）、５．２０〜５．３６（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ ₂Ｃ） 、６．７９〜６．９３（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ５個）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８及び８，ＡｒＨ １個）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８及び８，ＡｒＨ １個 ）、７．５２〜７．６２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ １個）、１２．８４及び１３．１ ４（１Ｈ，２×ｂｒ ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３７７（ＭＨ⁺； ８７％）及び１９３（１００ ）。 以下のものを同様に合成した。実施例１４ ３−（４−スチリル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）− １，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン ３−クロロメチル−ベンゾ−［ｂ］−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］−１Ｈ−ピ ラゾール及び４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジンから標記化合物を製造した。ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃（ＥｔＯ Ａｃ−ヘキサンから）の薄紅色の顆粒が得られた。 Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₃・０．２Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７６．７５； Ｈ ６．７； Ｎ １１．０ 計算値 Ｃ ７６．８５； Ｈ ６．８； Ｎ １１．２ δ_H（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）： ２．０４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ₂ＣＨ ₂ ）、２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ８，ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｐｈ）、２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６，ＮＣＨ ₂ＣＨ₂）、２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ８，ＣＨ₂ＣＨ ₂Ｐｈ）、３．０ ２（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ ₂ＣＨ＝Ｃ）、３．６１（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ₂Ａｒ） 、５．２６（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₂Ａｒ）、５．３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ₂ＣＨ ＝Ｃ）、６．９４〜７．０２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ２個）、７．１６〜７．２ ２（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ４個）、７．２６〜７．３０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ２個 ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．５及び１．５，ＡｒＨ １個）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３７２（ＭＨ⁺； ３０％）及び１８４（１００ ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ 401/12 ２３１ 9159−4Ｃ 401/12 ２３１ 405/12 ２３１ 9159−4Ｃ 405/12 ２３１ 491/052 9271−4Ｃ 491/052 (72)発明者 リーソン，ポール・デビツド イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ロウリイ，マイケル イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中 破線円は互いに隣接しない２個の二重結合を表わし、それによりＸ及びＹを有す る五員環は芳香環を成し、 Ｘ及びＹの一方は窒素、他方はＮ−Ｒ²であり、 Ｚは化学結合、酸素もしくは硫黄原子、またはメチレン基であり、 Ｑは１個または２個の窒素原子と、場合によっては１個の酸素原子とを有する置 換またはアリール縮合五員または六員複素脂肪族単環であり、 Ｒ¹及びＲ²は独立に水素またはＣ_1〜6アルキルであり、 Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリ フルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、 −ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ Ｒ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^aまたは−ＣＯ₂ＮＲ^aＲ^bであり、 Ｒ^a及びＲ^bは独立に水素、炭化水素または複素環基である〕の化合物またはその 塩もしくはそのプロドラッグ。 ２．式IIＡ 〔式中 Ｚは請求項１に規定したとおりであり、 −Ｔ−Ｕは−ＣＨ₂Ｎ−、−ＣＨ₂ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ−であり、 Ａは−（ＣＨ₂）_n−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 ｎは０、１、２または３であり、 Ｂは式（ｉ）、（ii）、（iii）または（iv） の基であり、その際Ｅは酸素、硫黄またはＮＨであり、 Ｒ¹³及びＲ¹⁹は独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 アミノ、Ｃ_1〜6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、Ｃ_1〜6アルキ ル、Ｃ_1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ_1〜6）アルコキシまたはＣ_2〜6アルコキシ カルボニルである〕によって表わされることを特徴とする請求項１に記載の化合 物とその塩及びプロドラッグ。 ３．式IIＢ 〔式中 Ｚは請求項１に規定したとおりであり、 Ｗは−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、 Ｒ¹³は請求項２に規定したとおりであり、 Ｒ¹⁸は水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_1〜6 ）アルキルまたはハロゲンである〕によって表わされることを特徴とする請求項 １に記載の化合物とその塩及びプロドラッグ。 ４．３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４， ５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルメチル］− ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−４，５ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−［４−（イソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４，５ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルメチル ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−｛４−［２−（フラン−２−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダ ゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン− １−イルメチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ− ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ− ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−［４−（キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４，５−ジ ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ ピリジン−１−イルメチル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾ ール、 ３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ ルメチル］−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾ［ｂ ］−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］−１Ｈ−ピラゾール、 並びにこれらの塩及びプロドラッグ の中から選択された化合物。 ５．請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物を医薬に許容可能なキャリヤ と共に含有する、ドーパミン系の障害を治療及び／または予防する医薬組成物。 ６．請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、式IIIの化合物を式IVの 化合物と反応させ： 〔式中Ｚ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は請求項１に規定したとおりである 〕、次に、必要であれば得られた異性体混合物を分離し、その後所望であれば最 初に得られた 式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に通常の方法で変換することを含む方法。