JPH08508030A - ベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ベンゾイミダゾール部分と、ベンゾイミダゾール部分の２位でメチレン基を介して結合した置換複素環式部分とを含むタイプの化合物は、体内でドーパミンレセプターサブタイプ用リガンドとなり、従ってドーパミン系疾患、特に精神分裂病の治療及び／又は予防で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾイミダゾール誘導体 本発明は、特定種のヘテロ芳香族化合物に関する。本発明は特に、体内でドー パミンレセプターサブタイプ用リガンドとなり、従って精神分裂病、うつ病、吐 気、パーキンソン病、従来の神経弛緩剤による治療に関連する遅発性ジスキネジ アや錐体外路副作用、神経弛緩症状悪性症候群、及び高黄体刺激ホルモン血症や 無月経のような視床下部−下垂体機能の疾患を含むドーパミン系疾患の治療及び ／又は予防に有益である置換ベンゾイミダゾール誘導体に関する。 上方胃腸管の運動は、ドーパミン系の制御下にあると考えられている。従って 、本発明の化合物は、胃腸疾患の予防及び／又は治療、並びに胃を容易に空にす るのに有益であり得る。 コカインやアンフェタミンのような依存性誘発剤はドーパミン系と相互作用す ることが判明している。従って、この作用を阻害し得る化合物、例えば本発明の 化合物が依存性誘発剤への依存を予防又は低減するのに有効であり得る。 ドーパミンは、末梢血管拡張薬であることが知られており、例えば、腎臓血管 床への拡張作用が判明している。こ れは、本発明の化合物が血管血流の調整に有益であり得ることを意味している。 ラットの心臓や大血管にドーパミンレセプターｍＲＮＡが局在することが確認 されている。これは、ドーパミンレセプターリガンドが心筋や平滑筋の収縮能に 作用するか又は血管作用物質の分泌を調節することにより心血管機能調節の役割 を果たすことを示唆している。従って、本発明の化合物は、高血圧症や虚血性心 不全のような症状の予防及び／又は治療で使用され得る。 分子生物学技術により、数種のサブタイプのドーパミンレセプターの存在が明 らかになった。ドーパミンＤ₁レセプターサブタイプは少なくとも２種の別個の 形態で生じることが分かっている。２形態のＤ₂レセプターサブタイプ、及び少 なくとも１形態のＤ₃レセプターサブタイプも発見された。更に最近では、Ｄ₄（ Ｖａｎ Ｔｏｌ等，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９１，３５０，６１０ ）及びＤ₅（Ｓｕｎａｈａｒａ等，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），１９９１，３５０ ，６１４）レセプターサブタイプが発表されている。 特開昭６１−２２７５６５号及び特開昭６４−５２７１ ８号は一般に様々な［４−置換ピペリジン−１−イルアルキル］ベンゾイミダゾ ール誘導体を開示しており、該誘導体はある種の心血管疾患に対して有効である と記載されている。しかしながら、同明細書に記載の化合物が、体内でドーパミ ンレセプターサブタイプ用リガンドとなり、従ってドーパミン系疾患の治療及び ／又は予防に効果的である化合物の提供の問題の解決に役立ち得るとは前述のい ずれの文献にも示唆されていない。 従って、体内でドーパミンレセプターサブタイプ用リガンドとなる本発明の化 合物は、ドーパミン系疾患の治療及び／又は予防に有益である。 従って、本発明は、式Ｉ： （式中、 Ｅは−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−を示し； Ｒは水素又はＣ_1-6アルキルを示し； Ｑは式Ｑａ、Ｑｂ又はＱｃ： の部分を示し； 破線は任意の化学結合を示し； Ｒ¹は水素、又は任意に置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アル ケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（ Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール（Ｃ_2-6）アルキ ニル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニルもしくはヘテ ロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル基を示し； Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、 Ｃ_2-6アルキニルもしくはＣ_3-7ヘ テロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル基；又は任意に芳香族部分上で置換され てもよいアリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_1-6）アル キル、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール （Ｃ_2-6）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘ テロアリール（Ｃ_2-6）アルケニルもしくはヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル 基を示し； Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、 トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、− ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、 −ＣＯ₂Ｒ^a又は−ＣＯＮＲ^aＲ^bを示し； Ｚは−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−を示し； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_1-6）ア ルキル又はハロゲンを示し； Ｒ^a及びＲ^bは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す） で表される化合物、又はその塩もしくはプロドラッグを提供する。 本発明は更に、先に定義した式Ｉ（式中、Ｒ²は任意に芳香族部分上で置換さ れたアリールオキシ（Ｃ_1-6）アルキル基以外である）の化合物、並びにその塩 及びプロドラッグを提供する。 医薬品で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容可能な塩である。し かしながら、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造では他の塩も 有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩には、例えば本 発明の化合物の溶液を、医薬的に許容可能な酸（例えば塩酸、硫酸、フマル酸、 マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン 酸）の溶液と混合して生成され得る酸付加塩が含まれる。更には、本発明の化合 物が酸性部分を有する場合、その適切な医薬的に許容可能な塩には、アルカリ金 属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカル シウム塩又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドで生成される塩（例え ば第四級アンモニウム塩）が含まれ得る。 本明細書で使用する“炭化水素”という用語は、１８個以下の炭素原子、適切 には１５個以下の炭素原子、好都合 には１２個以下の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖及び環式基を包含する。適切な炭 化水素基にはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7シクロ アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_{1- 6} ）アルキル、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル及びアリール（Ｃ_2-6）アルキニル が含まれる。 本明細書で使用する“複素環式基”という用語は、１８個以下の炭素原子と、 好ましくは酸素、窒素及び硫黄の中から選択される少なくとも１個のヘテロ原子 とを含む環式基を包含する。複素環式基は適切には１５個以下の炭素原子、好都 合には１２個以下の炭素原子を含み、炭素を介して結合していることが好ましい 。適切な複素環式基の例には、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクロ アルキル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキ ル、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニル及びヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルキニ ル基が含まれる。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁶の定義に 包含される適切なアルキル基には、１〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖ア ルキル基が含まれる。典型例としては、メチル及びエチル基、並びに直鎖 又は分枝鎖のプロピル及びブチル基が挙げられる。特定のアルキル基はメチル、 エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含される 適切なアルケニル基には、２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルケニル 基が含まれる。典型例としては、ビニル及びアリル基が挙げられる。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含される 適切なアルキニル基には、２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキニル 基が含まれる。典型例としては、エチニル及びプロパルギル基が挙げられる。 適切なシクロアルキル基には、３〜７個の炭素原子を含む基が含まれる。特定 のシクロアルキル基は、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁶の定義に包含 される特定のアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁶の定義に包含 される特定のアリール（Ｃ_1-6）アル キル基には、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル及びフェニルプロピルが含 まれる。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含される 特定のアリール（Ｃ_2-6）アルケニル基はフェニルエテニルである。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含される 特定のアリール（Ｃ_2-6）アルキニル基はフェニルエチニルである。 適切なヘテロシクロアルキル基にはアゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、 ピペラジニル、モルホリニル及びテトラヒドロフリル基が含まれる。 “複素環式基”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含され る特定のＣ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル基はテトラヒドロフリル エチルである。 “複素環式基”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含され る適切なヘテロアリール基には、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジ ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾ フリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、 インダゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル及びチア ジアゾリル基が含まれる。 “複素環式基”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含され る特定のヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基には、チエニルメチル、ピリジル メチル、ピリミジニルメチル及びピラジニルメチルが含まれる。 “複素環式基”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含され る特定のヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニル基には、フリルエテニル及びチエ ニルエテニルが含まれる。 炭化水素や複素環式基、及び置換基Ｒ¹、Ｒ²が任意に、Ｃ_1-6アルキル、アダ マンチル、フェニル、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-6ハロアルキ ル、Ｃ_1-6アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ 、アリールオキシ、ケト、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボ キシ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アル キル、Ｃ_2-6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ_2-6アル キルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスル フィニル、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルオキ シ、−ＮＲ^vＲ^w、−ＮＲ^vＣＯＲ^w、−ＮＲ^vＣＯ₂Ｒ^w、−ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w、−ＣＨ₂ ＮＲ^vＳＯ₂Ｒ^w、−ＮＨＣＯＮＲ^vＲ^w、−ＰＯ（ＯＲ^v）（ＯＲ^w）、−ＣＯＮＲ^v Ｒ^w、−ＳＯ₂ＮＲ^vＲ^w及び−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ^vＲ^w（式中、Ｒ^v及びＲ^wは独立し て水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール又はアリール（Ｃ_1-6）アルキルを示す）の中 から選択される１個以上の基で置換されてもよい。 本明細書で使用する“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ 素、特に塩素を意味する。 前記式Ｉの化合物のプロドラッグも本発明の範囲に包含される。一般に、この ようなプロドラッグは、必要とする式Ｉの化合物に容易にｉｎ ｖｉｖｏ変換し 得る式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の従来の選 択／製造手順は例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（Ｈ．Ｂｕ ｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている。 本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合、これらの化合物は エナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有す る場合、これ らの化合物は更にジアステレオ異性体として存在し得る。このような全ての異性 体やその混合物は本発明の範囲に包含されると理解すべきである。 置換基Ｒが水素又はメチル、特に水素を示すことが適切である。 置換基Ｒ¹が水素を示すことが適切である。 置換基Ｒ²が、任意に置換されたＣ_1-6アルキル；又は任意に芳香族部分上で置 換されてもよいアリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_1-6 ）アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、ア リール（Ｃ_2-6）アルキニル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ_2-6） アルケニルを示すことが適切である。基Ｒ²の任意の置換基の例には、Ｃ_1-6アル キル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキ ルアミノ及びジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノが含まれる。 Ｒ²の特定例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フェニル 、クロロフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、ベン ジル、クロロベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェノキシメチ ル、ベンジルオキシ、フェニルエテニル、メトキシ−フェニルエテニル、フェニ ルエチニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、フリルエテニル、メチル−フリル エテニル、及びチエニルエテニルが含まれる。 置換基Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の適切な例としては、水素、ハロゲン、シアノ、ニト ロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキル アミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ及び Ｃ_2-6アルキルカルボニルが含まれる。特定例としては水素、フルオロ、クロロ 、メチル、エチル、メトキシ及びベンジルオキシが含まれる。 Ｒ⁶の特定例としては、水素、フェニル、クロロ及びブロモが含まれる。 本発明のある種の化合物は、式IIＡ： （式中、 Ｅ及びＲは前記式Ｉに関して定義した通りであり； Ｕは−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し； ｎは、０、１、２又は３であり； −Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ₂−ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｃ−を示し； Ｔは、式（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）又は（vi）： の基を示し； Ｖは酸素、硫黄又はＮＨを示し； Ｒ¹³及びＲ¹⁷は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ ル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、 ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_{1 -6} ）アルコキシ又はＣ_2-6アルキルカルボニルを示す） の化合物、並びにその塩及びプロドラッグで表される。 Ｒ¹³の特定例には、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及び ベンジルオキシが含まれる。 Ｒ¹⁷の特定例には、水素、クロロ、メチル、メトキシ及びニトロが含まれる。 本発明の他の種の化合物は、式IIＢ： （式中、 Ｅ及びＲは前記式Ｉに関して定義した通りであり； Ａは式−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−又は −（ＣＨ₂）_m−Ｏ−の部分を示し； ｍは１、２又は３であり； ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹³及びＲ¹⁷は前記式IIＡに関して定義した通りである） の化合物、並びにその塩及びプロドラッグで表される。 前記式IIＢのある種の化合物では、Ｒは水素を示し、Ａは−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ ＝ＣＨ−又は−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−を示す。 先に定義した式IIＡ及びIIＢの特定種の化合物は、式IIＣ： （式中、 Ｅは前記式Ｉに関して定義した通りであり； ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹³及びＲ¹⁷は前記式IIＡに関して定義した通りである） の化合物、並びにその塩及びプロドラッグで表される。 本発明の別の種の化合物は、式IIＤ： （式中、 Ｅ及びＺは前記式Ｉに関して定義した通りであり； Ｒ¹³は前記式IIＡに関して定義した通りであり； Ｒ¹⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_1-6） アルキル又はハロゲンを示す） の化合物、並びにその塩及びプロドラッグで表される。 Ｒ¹⁶の特定例は、水素、フェニル、クロロ及びブロモを含み、特に水素を示す 。 本発明の別の種の化合物は、式IIＥ： （式中、 Ｅは前記式Ｉに関して定義した通りであり； Ｒ¹³及びＲ¹⁷は前記式IIＡに関して定義した通りであり； ｍは１、２又は３である） の化合物、並びにその塩及びプロドラッグで表される。 本発明の範囲内の特定化合物を以下に示す： ２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイ ミダゾール； ２−［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイミダ ゾール； ２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イルメチル） ベンゾイミダゾール； ５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン−２−イルメチル）ベンゾイミダゾール； ５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメ チル）ベンゾイミダゾール； ２−（１，２−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ベンゾイミダゾール ； ２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール； ２−（４−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イルメチル） ベンゾイミダゾール； ２−［４−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド− １−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１ −イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（２−フェニルエチニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド− １−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−（４−ベンジルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イルメ チル）ベンゾイミダゾール； ２−［４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイミ ダゾール； ２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール； ２−［４−（３−フェニルプロピリデン）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾ イミダゾール； ２−［４−（Ｅ）−（２−フェニルエテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ ピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； １−メチル−２−［４−（Ｅ）−（２−フェニルエテニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ リド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド −１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（Ｅ）−（２−（チエン−２−イル）エテニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリド−１−イルメチル］ ベンゾイミダゾール； ２−［４−（Ｅ）−（２−（チエン−３−イル）エテニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（Ｅ）−（２−（フラン−２−イル）エテニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（Ｅ）−（２−（５−メチルフラン−２−イル）エテニル）−１，２ ，３，６−テトラヒドロピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（Ｅ）−（２−（３−メトキシフェニル）エテニル）−１，２，３， ６−テトラヒドロピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−フェノキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル メチル）ベンゾイミダゾール； 並びにこれらの塩及びプロドラッグ。 本発明は更に、本発明の１種以上の化合物と医薬的に許容可能な担体とを含ん でなる医薬組成物を提供する。これらの組成物が、経口、非経口、経鼻、舌下も しくは直腸内投与されるか又は吸入もしくは吹入により投与される錠剤、 丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、計量エアゾール 又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤のような剤形単位で あることが好ましい。あるいは、組成物は週１回又は月１回の投与に適した剤形 であってもよく、例えばデカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応して、 筋肉内注射用デポ剤を調製してもよい。錠剤のような固体組成物を調製する場合 、活性主成分を医薬担体（例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロー ス、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸 二カルシウム又はガムのような従来の錠剤調製成分、及び例えば水のような他の 医薬希釈剤）と混合して、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の均質 混合物を含んだ固体予備処方組成物を生成する。これらの予備処方組成物が均質 であるとは、活性成分が組成物全体に均一に分散していて、組成物を、錠剤、丸 剤及びカプセル剤のような効力の等しい剤形単位に容易に分割できることを意味 する。次いで、この固体予備処方組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約５０ ０ｍｇ含んだ前述した種類の剤形単位に分割する。新規組成物の錠剤又は丸剤を コーティング又は成形して、長時間作用 の利点を備えた製剤を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は内側成分 と外側成分とからなり、後者は前者を覆う被膜の形態にする。胃内での崩壊阻止 に役立ち、また内側成分を完全な状態で十二指腸に通過させるか又は放出を遅延 させることができる腸溶性層により２種の成分を分離させることができる。この ような腸溶性層又はコーティングで様々な材料（例えば多数のポリマー酸、ポリ マー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合 物）を使用することができる。 本発明の新規化合物が経口投与として又は注射により取り込まれ得る液体剤形 には、水溶液、適切には着香シロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿 実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナツ油）を含む着香乳濁液、エリキシル、及び同 様の医薬ベヒクルが含まれる。水性懸濁液の適切な分散剤又は懸濁剤には、トラ ガカント、アカシアのような合成及び天然ゴム、アルギネート、デキストラン、 ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリ ドン又はゼラチンが含まれる。 精神分裂病の治療では、適切な用量は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好 ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ ｋｇ／日、特に約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物は日に１〜４回投 与され得る。 本発明の化合物は、式IIIの化合物を、式IV： （式中、Ｅ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は先に定義した通りであり、Ｑ¹は先に定義し た式Ｑａ〜Ｑｃの部分の残基を示し、Ｌは適切な離脱基を示す）の化合物と反応 させることからなる方法により製造することができる。 離脱基Ｌは適切にはハロゲン原子、例えば塩素である。 反応体を、適切な溶媒中の塩基性条件（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 中炭酸カリウム又はテトラヒドロフランもしくはアセトニトリル中トリエチルア ミン）下で撹拌して反応させることが好都合である。 代替の手順では、本発明の化合物は、式Ｖ： （式中、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＱ¹は先に定義した通りであり、Ｅ¹は結合又は メチレン基を示す）の化合物を還元することからなる方法により製造することが できる。 化合物Ｖを、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、水素化リチウムア ルミニウムのような還元剤で処理することにより反応させることが好都合である 。 前述の式Ｖの中間体は、先に定義した式IVの化合物を、式VI： （式中、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＥ¹は先に定義した通りであり、Ｗは反応性カル ボキシレート部分を示す）で表される化合物と反応させることにより適切に製造 され得る。 反応性カルボキシレート部分Ｗの適切な例には、エステル（例えばＣ_1-4アル キルエステル）；酸無水物（例えばＣ_1-4アルカン酸との混合無水物）；酸ハロ ゲン化物（例えば酸塩化物）；及びアシルイミダゾールが含まれる。 例えば、前述の式VI（式中、Ｗは酸塩化物部分である）の中間体は、対応する カルボン酸誘導体をトルエン中にて塩化チオニルで処理することにより製造され 得る。同様に、式VI（式中、Ｗはアシルイミダゾールである）の中間体は、対応 するカルボン酸誘導体を１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理することに より製造され得る。あるいは、反応性カルボキシレート部分Ｗは、場合によって はトリエチルアミンの存在下で、対応化合物（式中、Ｗはカルボキシである）を １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物で処理することにより得られ得る。次い で、得られた活性化カルボキシレート中間体をその場で必要とされる式IVの化合 物と反応させることが適切であり得 る。 別の手順では、本発明の化合物（式中、Ｑは式Ｑａの部分を示し、ここで破線 は化学結合を示す）は、先に定義した式IIIの化合物を、式VII： （式中、Ｒ¹及びＲ²は先に定義した通りである）で表され化合物と反応させ、次 いで得られたピリジニウム塩を還元剤で処理することからなる方法により製造さ れ得る。 ピリジニウム塩をエタノール中でホウ水素化ナトリウムで処理して還元するこ とが好都合である。 式III、IV、VI及びVIIの出発材料が市販されていない場合、以下の実施例に記 載する手順と同様の手順で、又は当業界でよく知られた常法により製造すること ができる。 前述の方法のいずれかにより最初に得られた式Ｉの任意の化合物を、適当とあ ればその後当業界で公知の技術を用 いて処理し、式Ｉで表される別の望ましい化合物を生成してもよいことは自明で あろう。例えば、最初に得られた式Ｉ（式中、Ｒは水素である）の化合物を、標 準的なアルキル化技術により、例えば通常塩基性条件（例えばジメチルホルムア ミド中水素化ナトリウム又はアセトニトリル中トリエチルアミン）下にて、ヨウ 化アルキル（例えばヨウ化メチル）で処理することにより、式Ｉ（式中、ＲはＣ_1-6 アルキルである）の化合物に変換してもよい。更には、最初に得られた式Ｉ （式中、Ｑは式Ｑａの部分を示し、ここで破線は化学結合を示す）の化合物を、 適切には従来の接触水素化技術により、対応化合物（式中、破線は存在しない） に変換してもよい。 前述の本発明の化合物の製造方法で立体異性体混合物が得られる場合、これら の異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来技術により分離することがで きる。化合物をラセミ形態で製造してもよいし、個々のエナンチオマーをエナン チオ特異合成又は分割により製造してもよい。化合物は例えば、標準的な技術に より、例えば分取ＨＰＬＣにより、又は（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石 酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸のよう な光学活性な酸との塩を生成してジアステレオマー対を生成し、次いで分別結晶 し、遊離塩基を再生することにより成分エナンチオマーに分割することができる 。ジアステレオマーエステル又はアミドを生成し、次いでクロマトグラフィーで 分離し、キラル助剤を除去して化合物を分割してもよい。 前述の合成手順のいずれの段階においても、問題となる任意の分子上の感受性 又は反応性基を保護することが必要でありかつ／又は所望され得る。これは、Ｐ ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及び Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ ｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような従来の保護基を用いて達成 され得る。保護基は、当業界で公知の方法を用いてその後の好都合な段階で除去 され得る。 以下の実施例で本発明の化合物の製造を例示する。 本発明で有用な化合物は、クローン細胞系で発現される ヒトドーパミンＤ₄レセプターサブタイプへの［³Ｈ］−スピペロン結合を効果的 に阻害する。［³Ｈ］−スピペロン結合の研究 ヒトドーパミンＤ₄レセプターサブタイプを発現するクローン細胞系をＰＢＳ 中に採取し、次いで氷上で２０分間、５ｍＭ ＭｇＳＯ₄を含む１０ｍＭ トリ ス−ＨＣｌ ｐＨ７．４緩衝液に溶解した。膜を５０，０００ｇ、４℃で１５分 間遠心分離にかけ、得られたペレットを２０ｍｇ／ｍｌの湿量でアッセイ緩衝液 （５ｍＭ ＥＤＴＡ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ₂、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭ Ｋ Ｃｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ及び０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ トリ ス−ＨＣｌ ｐＨ７．４）に再度懸濁させた。０．０５−２ｎＭ［³Ｈ］−スピ ペロン、又は置換研究においては０．２ｎＭの存在下、室温（２２℃）で６０分 間インキュベーションを実施した。２０〜１００μｇのタンパク質を添加して最 終アッセイ容量を０．５ｍｌとして反応を開始した。０．３％ＰＥＩに予め浸し たＧＦ／Ｂフィルター上で急速濾過してインキュベーションを終了し、１０ｍｌ の氷冷５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４で洗浄した。特異結合を１０μＭ のアポモルフィンで決定し、 放射能をＬＫＢβカウンターによる計数で決定した。結合パラメーターを非線形 最小二乗回帰分析により決定した。この分析により、各試験化合物について、阻 害定数Ｋ_iを計算することができた。 以下の実施例の化合物を前記アッセイで試験したところ、全ての場合で、ヒト ドーパミンＤ₄レセプターサブタイプに由来する［³Ｈ］−スピペロンの置換値Ｋ_i が１．５μＭ未満であることが判明した。 実施例１ ２−（４−［２−フェニルエチル］ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダ ゾール 窒素雰囲気下で、２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾール（４４８ｍｇ，２ ．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７２９ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を、４− （２−フェニルエチル）ピペリジン（５００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）の無水Ｄ ＭＦ（２０ｍｌ）溶液に添加し、この混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物 を水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせ た有機層を水（２５ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳ Ｏ₄）、真空蒸発させて褐色油状物を得た。これをトルエンで摩砕し、メタノー ルから再結晶化させると、表題化合物が薄茶色固体として得られた（９７．３ｍ ｇ，１２％）；融点１７０℃（測定値：Ｃ，７８．３８；Ｈ，７．７９；Ｎ，１ ２．９３．Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃・０．１Ｈ₂Ｏは、Ｃ，７８．５１；Ｈ，７．９１；Ｎ， １３．０８％を必要とする）δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．２２（３Ｈ，ｍ，ピペリ ジニル Ｈ及びＣＨ ₂ＣＨ₂Ｐｈ），１．５０（２Ｈ，ｍ，ピペリジニル ＣＨ₂ ），１．６７（２Ｈ，ｍ，ピペ リジニル ＣＨ₂），２．０１（２Ｈ，ｍ，ピペリジニル ＣＨ₂），２．５６− ２．６０（２Ｈ，ｍ，ピペリジニル ＣＨ₂），２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ １０ ．８Ｈｚ，ＣＨ ₂−Ｐｈ），３．６７（２Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂Ａｒ），７．１２− ７．１９（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７ ．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７． ３Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，Ｎ Ｈ₃）３２０（Ｍ＋１）⁺。 同様にして以下の化合物を製造した： 実施例２ ２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイ ミダゾール 融点１８４−１８６℃（ＥｔＯＡｃ）；（測定値：Ｃ，７６．６０；Ｈ，６． ４７；Ｎ，１５．７６．Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃・０．２Ｈ₂Ｏは、Ｃ，７６．４９；Ｈ，６ ．５７；Ｎ，１５．７４％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．５０（２ Ｈ，ｔ，Ｊ １．８Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．８６（ ２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），３．６５（２Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂），３． ９０（２Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂），７．０１−７．１７（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７ ．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９． １Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１２．３２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，Ｎ Ｈ₃）２６４（Ｍ＋１）⁺。 実施例３ ２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルメチル ）ベンゾイミダゾール 融点２５３−２５５℃（ＭｅＯＨ）；（測定値：Ｃ，７７．７２；Ｈ，６．４ ７；Ｎ，１４．４８．Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₃・０．２５Ｈ₂Ｏは、Ｃ，７７．６５；Ｈ，６ ．６９；Ｎ，１４．３０％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．８２（２ Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ₂），３．５５（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ₂），４．０１（２Ｈ，ｂ ｒｓ，ＣＨ₂），４．７１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ ₂−Ｎ），６．２１（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ），７．２９−７．４８（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４８−７．５１（ ２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６８−７．７３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び１１．８１ （１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）２９０（Ｍ＋１）⁺。 実施例４ ２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾー ル 融点１７９−１８１℃（ＰｈＭｅ）；（測定値：Ｃ，７８．２３；Ｈ，７．３ ６；Ｎ，１３．５３．Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃は、Ｃ，７８．６５；Ｈ，７．５９；Ｎ，１ ３．７６％を必要とする）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．２７−１．３８（２Ｈ，ｍ， ピペリジニル Ｈ），１．５３−１．６７（３Ｈ，ｍ，ピペリジニル Ｈ），２ ．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ １１．８Ｈｚ，ピペリジニル Ｈ），２．５５（２Ｈ， ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ，ＰｈＣＨ ₂ＣＨ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１１．７Ｈｚ， ピペリジニル Ｈ），３．７８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ₂Ａｒ），７．１２−７．２ ９（９Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺ ，ＮＨ₃）３０６（Ｍ＋１）⁺。 実施例５ ２−（１，２−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ベンゾイミダゾール 融点１７２−１７４℃（ＰｈＭｅ）；（測定値：Ｃ，７７．１０；Ｈ，５．９ ９；Ｎ，１６．８９；Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃は、Ｃ，７７．０８；Ｈ，６．０６；Ｎ，１ ６．８５％を 必要とする）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）４．０５（４Ｈ，ｓ，イソインドリニル Ｈ） ，４．２４（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ₂Ａｒ），７．１５−７．２５（８Ｈ，ｍ，Ａｒ Ｈ）及び７．５３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）２５０（Ｍ ＋１）⁺。 実施例６ ５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチ ル）ベンゾイミダゾール 融点２０４−２０６℃（ＰｈＭｅ）；Ｃ，６８．３８；Ｈ，５．２５；Ｎ，１ ３．９２．Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＣｌＮ₃は、Ｃ，６８．５７；Ｈ，５．４２；Ｎ，１４．１ １％を必要とする）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）２．９９−３．０３（４Ｈ，ｍ，２×テ トラヒドロイソキノリル ＣＨ₂），３．８５（２Ｈ，ｓ，テトラヒドロイソキ ノリル ＣＨ₂），４．１３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ₂Ａｒ），７．００（１Ｈ，ｄ， Ｊ８．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１２−７．２６（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．３Ｈｚ，ＡｒＨ）及び７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ） ；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）２９８（Ｍ＋１）⁺。 実施例７ ５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメ チル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点２１２−２１５℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ）；（測定値：Ｃ，５９．１４； Ｈ，５．６９；Ｎ，１１．１３．Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌは、Ｃ，５９．０２ ；Ｈ，５．７７；Ｎ，１１．４７％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）３． １３（２Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロイソキノリル ＣＨ₂），３．５３（２Ｈ， ｂｒｓ，テトラヒドロイソキノリル ＣＨ₂），３．８４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃） ，４．４４（２Ｈ，ｂｒｓ，テトラヒドロイソキノリル ＣＨ₂），４．７１（ ２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ₂Ａｒ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．０，２．３Ｈｚ， ＡｒＨ），７．１６−７．２７（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び７．６５（１Ｈ，ｄ， Ｊ ９．０Ｈｚ，ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）２９４（Ｍ＋１）⁺。 実施例８ ２−（４−［３−フェニルプロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン −１−イルメチル）ベンゾイミダゾール ２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾール（２．４８ｇ， １４．９ｍｍｏｌ）と４−（３−フェニルプロピル）ピリジン（１５ｍｌ）との 混合物を窒素雰囲気下にて、１４０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を冷却し 、得られた固体をアセトニトリル（１０ｍｌ）で摩砕した。この混合物を酢酸エ チル（１０ｍｌ）で希釈し、固体を濾過して収集し、アセトニトリル／酢酸エチ ルで洗浄すると、中間体のピリジニウム塩（４．８５ｇ，８５％）が黄褐色固体 として得られた。 この固体の一部（２．５１ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍｌ） に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（１．０４ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を５分間か けて前記溶液に滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で３０分間撹拌し 、次いで酢酸（約３ｍｌ）を添加して、更に１０分間撹拌した。沈殿した固体を 収集し、濾液を真空濃縮した。炭酸カリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）を残留物 に添加し、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。抽出物をブライ ン（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせて、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて琥珀色 油状物を得た。これを放置すると結晶化した。酢酸エチルから再結晶化させると 、表題化合物（１．５２ｇ，６６％）が白色結晶質 固体として得られた；融点１３１−１３２℃；（測定値：Ｃ，７９．８５；Ｈ， ７．７８；Ｎ，１２．７１．Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃は、Ｃ，７９．７２；Ｈ，７．６０； Ｎ，１２．６８％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．６７（２Ｈ，ｍ， ＣＨ ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｐｈ），１．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ，ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂Ｐｈ），２．０４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂），２ ．５６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｐｈ及びテトラヒドロピリジニル ＣＨ₂） ，２．９６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂），３．７６（ ２Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂Ａｒ），５．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＣＨ＝），７．１ ４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４２（１Ｈ，ｄ ，Ｊ ７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１２ ．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３３２（Ｍ＋１）⁺ 。 同様にして以下の化合物を製造した： 実施例９ ２−（４−フェニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル メチル）ベンゾイミダゾール 融点１７７−１７８℃（分解）（ＥｔＯＡｃ）；（測定値：Ｃ，７９．１８； Ｈ，６．７２；Ｎ，１３．５４．Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃は、Ｃ，７９．１７；Ｈ，６．９ ８；Ｎ，１３．８５％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．９８（２Ｈ， ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５． ７Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂），３．２６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｐｈ） ，３．７５（２Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂Ａｒ），５．４２（１Ｈ，ｂr ｓ，ＣＨ＝Ｃ Ｒ），７．１６（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４ ０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１２．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺ ，ＮＨ₃）３０４（Ｍ＋１）⁺。 実施例１０ ２−（４−［２−フェニルエチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン− １−イルメチル）ベンゾイミダゾール 融点１７７−１７９℃（ＰｈＭｅ）；（測定値：Ｃ，７９．５４；Ｈ，７．１ ９；Ｎ，１３．０７．Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃ は、Ｃ，７９．５６；Ｈ，７．３０；Ｎ，１３．２４％を必要とする）；δ_H（ ＣＤＣｌ₃）２．１８（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ₂），２．２８−２．３２（２Ｈ，ｍ ，ＣＨ₂），２．６９−２．７６（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ₂），３．０９（２Ｈ，ｂ ｒ ｓ，ＣＨ₂），３．９１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ ₂Ｎ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ＝ＣＲ），７．１７−７．３１（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び７．５７（ ２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＡｒＨ＋ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３１８（Ｍ＋１）⁺ 。 実施例１１ ２−（４−［２−フェニルエチニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン −１−イルメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 融点２４４℃（分解）（ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ）；（測定値：Ｃ，６４．９６； Ｈ，５．４７；Ｎ，１１．２８．Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｃｌ₂Ｎ₃は、Ｃ，６５．２９；Ｈ，５ ．４８；Ｎ，１０．８８％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．６０（２ Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ₂），３．３７−３．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．８８（ ２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ₂），４．６５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂Ｎ），６．２０（１Ｈ， ｓ， ＣＨ＝ＣＲ），７．３９−７．４７（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び７．７３−７．７ ６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３１４（Ｍ＋１）⁺。 実施例１２ ２−（４−ベンジルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル メチル）ベンゾイミダゾール 工程１：４−ベンジルオキシピリジン 水素化ナトリウム（８０％油中分散液，８７６ｍｇ，２９．２ｍｍｏｌ）のＤ ＭＳＯ（１０ｍｌ）懸濁液にベンジルアルコール（３ｍｌ，２９．２ｍｍｏｌ） を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。これに４−クロロピリジン（３ ．３ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。沈殿した 塩化ナトリウムを濾過して除去し、濾液を水（１００ｍｌ）で希釈し、エーテル （３×１２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空 蒸発させると、表題化合物が油状物として得られた（４．８ｇ，９５％）；；δ_H （ＣＤＣｌ₃）５．１１（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ ₂Ｏ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３Ｈｚ，３−Ｈ，５−Ｈ），７．２９−７．４２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）及び ８．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，２−Ｈ，６−Ｈ）。 工程２：２−（４−ベンジルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン− １−イルメチル）ベンゾイミダゾール ４−ベンジルオキシピリジン及び２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾールか ら上記と同様の方法で製造した。融点１７０−１７２℃（ＰｈＭｅ）；（測定値 ：Ｃ，７５．１９；Ｈ，６．４５；Ｎ，１３．０２．Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏは、Ｃ，７ ５．２１；Ｈ，６．６３；Ｎ，１３．１６％を必要とする）；δ_H（ＣＤＣｌ₃） ２．３５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ３−ＣＨ₂），２．８１ （２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．６Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル ２−ＣＨ₂），３．２ １（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ６−ＣＨ₂），３．９８（２Ｈ ，ｓ，ＮＣＨ ₂Ａｒ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ５−ＣＨ），４．８１（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ ₂Ｏ），７．２２−７．２７（３Ｈ ，ｍ，ＡｒＨ），７．３１−７．３７（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び７．５６（１Ｈ ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３３６（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。 実施例１３ ２−（４−［３−フェニルプロピル］ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイミ ダゾール ２−（４−［３−フェニルプロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール（１．０１ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）及 び酸化白金（IV）水和物（５６ｍｇ）の酢酸エチル（７５ｍｌ）混合物を、Ｐａ ｒｒ装置（最大３０ｐｓｉ）で７０分間水素化した。新しい触媒を添加して（４ ０ｍｇ）、混合物を更に２．５時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発乾固した 。７．５％メタノールジクロロメタンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフ ィー及び酢酸エチル／石油からの再結晶化（６０〜８０℃）により、表題化合物 （０．５２ｇ，５２％）が白色固体として得られた；融点１４０−１４１℃；（ 測定値：Ｃ，７９．２５；Ｈ，８．０７；Ｎ，１２．３９．Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃は、Ｃ ，７９．２４；Ｈ，８．１６；Ｎ，１２．６０％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆）１．１９（５Ｈ，ｍ，２×ＣＨ₂＋ピペリジニル ＣＨ），１．５７（ ４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ₂），２．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．５５（２Ｈ，ｍ， ピペリジニル ＣＨ₂），２．８１（２Ｈ，ｍ，ピペリジニル ＣＨ₂），３．６ ６ （２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｎ），７．１５（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２６（２Ｈ，ｍ ，ＡｒＨ），７．４３（１Ｈ，ｂｒｄ，ＡｒＨ），７．５１（１Ｈ，ｂｒ ｄ， ＡｒＨ）及び１２．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ （ＣＩ⁺，ＮＨ₃） ３３４（Ｍ＋１）⁺。 実施例１４ ２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール 工程１：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ベンジルオキシピペリジン ［４−ヒドロキシピペリジン及び重炭酸ジ−ｔ−ブチルから製造した］１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．０ｇ，４．８ｍｍ ｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム８０％油 中分散液（０．１４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌 した。臭化ベンジル（０．６８ｍｌ，５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を 一晩撹拌した。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水及 びブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発後の残留物を、ヘキサン中の 酢酸エチルの勾配 を０→２０％として溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、１− （ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ベンジルオキシピペリジン（１．１ｇ，９４ ％）が得られた；δ_H（ＣＤＣｌ₃）１．３９（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ₃）₃），１． ８２（２Ｈ，ｍ，ピペリジニル Ｈ），３．０４（２Ｈ，ｍ，ピペリジニル Ｈ ），３．５９（３Ｈ，ｍ，ピペリジニル Ｈ），４．５１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂ Ｐｈ），７．２４−７．３９（５Ｈ，ｍ，ＰｈＨ）。 工程２：２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダ ゾール １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ベンジルオキシピペリジン（２．０８ ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸 （５ｍｌ）を添加し、この溶液を窒素下、室温で３０分間撹拌した。この溶液を 真空濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に再溶解し、トリフルオロ酢 酸（２０ｍｌ）で処理した。この溶液を３０分間撹拌し、一部分蒸発させ、炭酸 カリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）に注入した。この混合物を水（５０ｍｌ）で希 釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を脱水し （ＭｇＳＯ₄）、真 空濃縮すると、未精製の４−ベンジルオキシピペリジン（１．２９ｇ）が琥珀色 油状物として得られた。この材料の一部（０．５９ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）をジ メチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（０．８５ｇ，６． １５ｍｍｏｌ）及び２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾール（０．４６ｇ，２ ．７６ｍｍｏｌ）を前記溶液に添加し、混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水（１５０ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出 した。抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせて脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、蒸発後の残留物を、７．５％メタノールジクロロメタンで溶離するフラッシ ュクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（０．２６ｇ，３０％）が淡黄 色固体として得られた。酢酸エチルから再結晶化させると、非常に淡黄色の針状 物が得られた；融点１９０．５−１９１℃；（測定値：Ｃ，７４．８３；Ｈ，７ ．１７；Ｎ，１３．００．Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏは、Ｃ，７４．７４；Ｈ，７．２１； Ｎ，１３．０７％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．５６（２Ｈ，ｍ， ピペリジニル Ｈ），１．８８（２Ｈ，ｍ，ピペリジニルＨ），２．２１（２Ｈ ，ｍ，ピペリジニル Ｈ），２．７ ４（２Ｈ，ｍ，ピペリジニル Ｈ），３．４０（１Ｈ，ｍ，ピペリジニル ＣＨ −Ｏ），３．６９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂Ｎ），４．４９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂Ｐｈ） ，７．１２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２７（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４８（ ２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＡｒＨ）及び１２．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３２２（Ｍ＋Ｈ）⁺。 実施例１５ ２−（４−［３−フェニルプロピリデン］ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾ イミダゾール 工程１：４−（３−フェニルプロピリデン］ピペリジン 窒素雰囲気下で、温度が０℃を超えないような速度で、３−フェニルプロピル トリフェニルホスホニウムブロマイド（１８．７ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）のＴＨ Ｆ（１００ｍｌ）冷却（＜０℃）懸濁液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２． ５Ｍ，１４ｍｌ，３５ｍｍｏｌ）を注意しながら添加した。橙色溶液を０℃未満 で３０分間撹拌した後に、温度が０℃を超えないような速度で、１−（ｔ−ブチ ルオキシカルボニル）−４−ピペリドン（５．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ 溶液（２０ｍｌ）として添加した。混合 物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に暖めてから、水（２０ｍｌ）を添加した 。この混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）中に抽 出した。合わせた有機物を水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、 脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させると、黄色油状物が得られた。この油状物 を、１０％ＥｔＯＡｃ−石油６０／８０で溶離するシリカゲル上のカラムクロマ トグラフィーで精製すると、透明な油状物が得られた。この油状物をジクロロメ タン（３０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理し、混合物を 室温で１．５時間撹拌した。溶液を真空蒸発させ、トルエン（２×１０ｍｌ）で 共沸した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（飽和、 ２×１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させると、４−（３−フェニルプロピリデン）ピペリジ ンが淡い固体油状物として得られた（４．９２ｇ，９０％）。 工程２：２−（４−［３−フェニルプロピリデン］ピペリジン−１−イルメチル ）ベンゾイミダゾール 前述の方法で製造した。融点１６３−１６５℃（ＥｔＯ Ａｃ）；（測定値：Ｃ，７９．９９；Ｈ，７．５２；Ｎ，１２．６７．Ｃ₂₂Ｈ₂₅ Ｎ₃は、Ｃ，７９．７２；Ｈ，７．６０；Ｎ，１２．６８％を必要とする）；δ_H （ＣＤＣｌ₃）２．１７−２．２３（４Ｈ，ｍ，２×ピペリジニル ＣＨ₂），２ ．２８−２．３８（４Ｈ，ｍ，脂肪族 Ｈ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．６ Ｈｚ，脂肪族 Ｈ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ，ＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｐｈ） ，３．７９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂−Ｎ），５．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ，Ｃ ＝ＣＨ），７．１４−７．２１（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２２−７．２８（４ Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び７．４０−７．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＡｒＨ）；ｍ／ｚ （ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３３２（Ｍ＋１）⁺。 実施例１６ （Ｅ）−２−（４−［２−フェニルエテニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ ピリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール ４−スチリルピリジン（４．０ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）及び２−クロロメチル ベンゾイミダゾール（３．７ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ ２０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下、１１０−１２０℃で１．５時間加熱 した。混合物を室温に冷却し、エタノール（３８０ｍｌ）で希釈し、ホウ水素化 ナトリウム（８８０ｍｇ，２３．２ｍｍｏｌ）で注意しながら処理した。この混 合物を室温で２時間撹拌し、次いで１時間還流加熱した後、室温で一晩撹拌した 。エタノールを真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と炭酸ナトリ ウム（半飽和，１００ｍｌ）との間に分配させた。相分離し、水性相を酢酸エチ ル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍｌ）及びブライ ン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させて赤味がかった ガム状残留物を得た。これを、（５％メタノールジクロロメタンで溶離する）フ ラッシュクロマトグラフィーで精製すると、黄色ガム状固体が得られた。ガムを 酢酸エチルで摩砕し、酢酸エチルから再結晶化させると、表題化合物が芥子色固 体として得られた（９１２ｍｇ，１３％）。融点２２５−２２７℃（ＥｔＯＡｃ ）；（測定値：Ｃ，７９．７４；Ｈ，６．８９；Ｎ，１３．４７．Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃ は、Ｃ，７９．９７；Ｈ，６．７１；Ｎ，１３．３２％を必要とする）；δ_H（ ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．３７（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂） ，２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．６Ｈ ｚ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ ₂），３．１７（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒ ドロピリジニルＣＨ₂），３．８３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₂Ａｒ），５．９１（１Ｈ ，ｓ，ＣＨ＝ＣＲ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．２Ｈｚ，ＣＨＣＨＰｈ） ，６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．２Ｈｚ，ＣＨＰｈ），７．１３−７．２２（ ３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４２−７ ．４７（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び１２．３１（ １Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３１６（Ｍ＋１）⁺。 実施例１７ １−メチル−２−（４−（Ｅ）−２−フェニルエテニル−１，２，３，６−テト ラヒドロピリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール （Ｍ．Ａ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２８，２３９３ の手順を用いて製造した）２−クロロメチル−１−メチルベンゾイミダゾールを 実施例１６と同様に処理して表題化合物を製造した。 融点１８８−１９０℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ）；（測定値：Ｃ，５８．６９； Ｈ，６．５０；Ｎ，９．１５．Ｃ₂₂ Ｈ₂₃Ｎ₃・２ＨＣｌ・２．５Ｈ₂Ｏは、Ｃ，５９．０６；Ｈ，６．７６；Ｎ，９． ３９％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．４５−２．５６（２Ｈ，ｍ， テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂），２．７２（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジ ニル ＣＨ₂），４．０１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），４．０８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テ トラヒドロピリジニル ＣＨ₂），４．８３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₂Ａｒ），５．９ ４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ＝ＣＲ），６．６３（１Ｈ ，ｄ，Ｊ １６．３Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６ ．３Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ），７．２３−７．５３（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．７Ｈｚ，ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３３ ０（Ｍ＋１）⁺。 実施例１８ ２−（４−［ベンゾチオフェン−２−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピ リジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール 工程１：１−ベンジル−４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１，２，３，６ −テトラヒドロピリジン 窒素下、−１０℃のベンゾチオフェン（３ｇ，２２．４ ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム （９．８３ｍｌの２．５Ｍトルエン溶液）を添加し、混合物を室温に暖め、１時 間撹拌した。反応混合物を−４０℃に冷却し、１−ベンジル−４−ピペリドン（ ４．２３ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に暖め、１４時間撹拌 した。反応混合物を真空濃縮し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を添加した。こ の混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで真空濃縮した。生成物を炭酸カリウム 水溶液からジクロロメタン（３×１００ｍｌ）中に抽出した。有機層を水（１× ５０ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。抽 出物を濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を 精製すると、表題化合物（４．２ｇ，６８％）が無色油状物として得られた；δ_H （ＣＤＣｌ₃）２．６４（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂），２． ７４（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂），３．１８（２Ｈ，ｍ，テ トラヒドロピリジニル ＣＨ₂），３．６５（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ ₂Ｎ），６．１ ８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝Ｃ），７．１１（１Ｈ，ｓ，ベンゾチオフェン３−Ｈ）及 び７．２４−７．７３（９Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。 工程２：４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ ピリジン塩酸塩 窒素下、０℃の１−ベンジル−４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１，２ ，３，６−テトラヒドロピリジン（４ｇ．１３．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメ タン（５０ｍｌ）溶液に、２−クロロエチルクロロホルメート（１．８４ｍｌ， １７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮 し、メタノール（２０ｍｌ）を添加し、１時間還流加熱した。冷却後、表題化合 物（２．２ｇ，６７％）を濾過して収集した。融点２６９℃（分解）。 工程３：２−４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒ ドロピリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール ４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ン塩酸塩及び２−クロロメチルベンゾイミダゾールを用い、実施例１と同様に表 題化合物を製造した。融点２４１℃（分解）；（測定値：Ｃ，７２．４４；Ｈ， ５．４１；Ｎ，１１．８３．Ｃ₁₂Ｈ₁₉Ｎ₃Ｓ・０．１Ｈ₂Ｏは、Ｃ，７２．６３； Ｈ，５．５７；Ｎ，１２． １０％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．６２（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テト ラヒドロピリジニル ＣＨ₂），２．７７（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ２．８Ｈｚ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂），３．８７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₂Ａｒ），６．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｃ Ｈ＝ＣＲ），７．１０−７．４２（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４５（１Ｈ，ｄ， Ｊ ８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７６ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．２ Ｈｚ，ＡｒＨ）及び１２．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，Ｎ Ｈ₃）３４６（Ｍ＋１）⁺。 実施例１９ ２−４−［ベンゾフラン−２−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン −１−イルメチル）ベンゾイミダゾール 融点２０２−２０４℃（ＰｈＭｅ）；（測定値：Ｃ，７６．４５；Ｈ，５．５ １；Ｎ，１１．７３．Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏは、Ｃ，７６．５８；Ｈ，５．８１；Ｎ， １２．７６％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．５９（２Ｈ， ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５． ７Ｈｚ，テトラヒドロピリジニルＣＨ₂），３．３５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラ ヒドロピリジニル ＣＨ₂），３．９９（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ₂Ａｒ），６．５０（ １Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ５−ＣＨ），６．５６（１Ｈ，ｓ， ２’−Ｈ），７．１６−７．２７（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４３（１Ｈ，ｄ， Ｊ７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．３Ｈｚ，ＡｒＨ）及び ７．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３３０（Ｍ＋１）⁺ 。 実施例２０ ２−（４−（Ｅ）−（２−（チエン−２−イル）エテニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール 融点１８０−１８５℃（分解）（ＰｈＭｅ）；（測定値：Ｃ，６９．９７；Ｈ ，５．７０；Ｎ，１２．４５．Ｃ₁₉Ｎ₁₉Ｎ₃Ｓは、Ｃ，７０．９９；Ｈ，５．９ ６；Ｎ，１３．０７％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．４４（２Ｈ， ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５． ８Ｈｚ，テトラヒドロピリ ジニル ＣＨ₂），３．２６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂ ），３．９６（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ ₂Ａｒ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラ ヒドロピリジニル ５−ＣＨ），６．６２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＨＡｒ），６． ９５−６．９７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１３−７．１５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ），７．２２−７．２７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び７．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ， ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３２２（Ｍ＋１）⁺。 実施例２１ ２−４−（Ｅ）−（２−（チエン−３−イル）エテニル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール 融点２１６−２１８℃（ＰｈＭｅ）；（測定値：Ｃ，７１．０３；Ｈ，５．８ ０；Ｎ，１２．９７．Ｃ₁₉Ｎ₁₉Ｎ₃Ｓは、Ｃ，７０．９９；Ｈ，５．９６；Ｎ， １３．０７％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．４４（２Ｈ，ｂｒ ｓ ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ₂），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．８Ｈｚ， テトラヒドロピリジニルＣＨ₂），３．２５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピ リジニル ＣＨ₂），３．９５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₂ Ａｒ）， ５．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ５−ＣＨ），６．５０（ １Ｈ，ｄ，Ｊ １６．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＡｒ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １ ６．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨＡｒ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ １．７Ｈｚ，ＡｒＨ ）及び７．２２−７．２９（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３２ ２（Ｍ＋１）⁺。 実施例２２ ２−（４−（Ｅ）−（２−（フラン−２−イル）エテニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール 工程１：１−（４−ピリジル）−２−（フラン−２−イル）エテン ４−メチルピリジン（１５ｇ，０．１６ｍｏｌ）の無水酢酸（１００ｍｌ）溶 液を２−フルアルデヒド（１５．５ｇ，０．１６ｍｏｌ）で処理し、混合物を１ ６時間還流加熱した。溶媒を蒸発させて、黒色油状物を得た。これを水（３０ｍ ｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。次いで、酢酸エチル（１５０ｍｌ）及 び飽和炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）を添加し、撹拌を３０分間継続した。溶媒 をデカントすると、黒色油状物が残留し、これを保持した（Ａ）。 デカントした溶媒から有機相を分離し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させると、 黒色油状物（Ｂ）が得られた。油状残留物（Ａ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ ）に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、蒸発させると黒色油状物が得られ、これを油状物（Ｂ）と合わせた。 この混合物を、酢酸エチル／ヘキサン（勾配５０％→１００％）を溶離剤として 用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理すると、表題化合物が褐色固体 として得られた（９．８ｇ，３６％）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）６．５８−６．６ ４（１Ｈ，ｍ，フラニル Ｈ），６．６６−６．７２（１Ｈ，ｍ，フラニルＨ） ，６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １７．５Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ），７．４２（１Ｈ，ｄ ，Ｊ １７．５Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ），６．５０−６．５８（２Ｈ，ｍ，ピリジル Ｈ），７．７８−７．８２（１Ｈ，ｍ，フラニル Ｈ）及び８．５０−８．５ １（２Ｈ，ｍ，ピリジル Ｈ）。 工程２：２−（４−（Ｅ）−（２−フラン−２−イル）エテニル）−１，２，３ ，６−テトラヒドロピリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール １−（４−ピリジル）−２−（フラン−２−イル）エテ ン（６２５ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ） 溶液を２−クロロメチルベンゾイミダゾール（６７１ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ） で処理した。反応混合物を２時間還流撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を無水 エタノール（５０ｍｌ）に再溶解した。ホウ水素化ナトリウム（１７４ｍｇ，４ ．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０分間還流撹拌した。溶媒を蒸発させ、 残留物をジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相を分離し、脱水し（Ｍ ｇＳＯ₄）、蒸発させた。９７：３：１のジクロロメタン／メタノール／アンモ ニアを溶離剤として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーで残留物を処理す ると、表題化合物（１４８ｍｇ，１３％）が無色固体として得られた。融点１９ ３−１９５℃；（測定値：Ｃ，７３．３７；Ｈ，６．１４；Ｎ，１３．１５．Ｃ₁₉ Ｎ₁9Ｎ₃Ｏ・０．２５Ｈ₂Ｏは、Ｃ，７３．６４；Ｈ，６．３４；Ｎ，１３．５ ６％を必要とする）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．２８−２．３６（２Ｈ，ｍ，テ トラヒドロピリジニル ＣＨ₂），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．７Ｈｚ，テト ラヒドロピリジニル ＣＨ₂），３．１４−３．２２（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロ ピリジニル ＣＨ₂），３．８２ （２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₂Ａｒ），５．８５−５．９４（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロピ リジニル ＣＨ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ），６ ．４２−６．４５（１Ｈ，ｍ，フラン ４−Ｈ），６．４７−６．５２（１Ｈ， ｍ，フラン ３−Ｈ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ） ，７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ，５−Ｈ及び６−Ｈ），７．４２（１Ｈ，ｄ， Ｊ ６．９Ｈｚ，７−Ｈ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ，４−Ｈ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，J １．３Ｈｚ，フラン５−Ｈ）及び１２．３０（１Ｈ， ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３０６（Ｍ＋１）⁺。 実施例２３ ２−（４−（Ｅ）−（２−（５−メチルフラン−２−イル）エテニル）−１，２ ，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール １−（４−ピリジル）−（２−（５−メチルフラン−２−イル）エテンを実施 例２２の工程１で説明した１−（４−ピリジル）−２−（フラン−２−イル）エ テンと同様に製造した。 ４−［２−（５−メチルフラン−２−イル）エテニル］ ピリジン（１．０ｇ，５．４１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍ ｌ）溶液を、２−クロロメチルベンゾイミダゾール（１．０ｇ，５．９５ｍｍｏ ｌ）で処理した。反応物を２時間還流撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を無水 エタノール（５０ｍｌ）に再溶解した。ホウ水素化ナトリウム（２５１ｍｇ，６ ．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０分間還流撹拌した。溶媒を蒸発させ、 残留物をジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相を分離し、脱水し（Ｍ ｇＳＯ₄）、蒸発させた。９７：３：１のジクロロメタン／メタノール／アンモ ニアを溶離剤として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーで残留物を処理す ると、表題化合物（５００ｍｇ，３０％）が淡黄色固体として得られた。融点１ ９１−１９３℃；（測定値：Ｃ，７５．３３；Ｈ，６．３２；Ｎ，１３．１７． Ｃ₂₀Ｎ₂₁Ｎ₃Ｏは、Ｃ，７５．２１；Ｈ，６．６３；Ｎ，１３．１６％を必要と する）；δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．２５−２．３５（５Ｈ，ｍ，ＣＨ₃及びテト ラヒドロピリジニル ＣＨ₂），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．７Ｈｚ，テトラ ヒドロピリジニル ＣＨ₂），３．１４−３．２０（２Ｈ，ｍ，テトラヒドロピ リジニル ＣＨ₂），３．８２（２Ｈ， ｓ，ＮＣＨ₂Ａｒ），５．８２−５．８８（１Ｈ，ｍ，テトラヒドロピリジニル ＣＨ），６．０６−６．１０（１Ｈ，ｍ，フラン ４−Ｈ），６．２２−６． ３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ及びフラン ３−Ｈ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ １６．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ），７．０５−７．２０（２Ｈ，ｍ，５−Ｈ及び６− Ｈ），７．３８−７．６０（２Ｈ，ｍ，４−Ｈ及び７−Ｈ）及び１２．２９（１ Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３２０（Ｍ＋１）⁺。 実施例２４ （Ｅ）−（２−（４−［２−（３−メトキシフェニル）エテニル）−１，２，３ ，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチルベンゾイミダゾール 融点２０２−２０４℃（ＥｔＯＡｃ）；（測定値：Ｃ，７６．２０；Ｈ，６． ４８；Ｎ，１１．８３．Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏは、Ｃ，７６．４９；Ｈ，６．７１；Ｎ ，１２．１６％を必要とする）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）２．５１（２Ｈ，ｂｒ ｓ， テトラヒドロピリジニル ＣＨ²），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ，テトラヒ ドロピリジニル ＣＨ₂），３．３１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニ ル Ｃ Ｈ₂），３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．０２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ₂Ｎ） ，５．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリジニル ５−Ｈ），６．４６（ １Ｈ，ｄ，Ｊ １６．１Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ），６．７６−６．８０ ２Ｈ，ｍ， ＡｒＨ及びＣＨ＝ＣＨ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．２Ｈｚ，２’−Ｈ）， ７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２１−７．２８（３Ｈ， ｍ，ＡｒＨ）及び７．５８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＣＩ⁺，ＮＨ₃ ）３４６（Ｍ＋１）⁺。 実施例２５ （２−（４−フェノキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１− イル）メチルベンゾイミダゾール 融点１８４℃（分解）（ＰｈＭｅ）；（測定値：Ｃ，７５．１４；Ｈ，６．４ ７；Ｎ，１２．９２．Ｃ₂₀Ｎ₂₁Ｎ₃Ｏは、Ｃ，７５．２１；Ｈ，６．６３；Ｎ， １３．１６％を必要とする）；δ_H（ＣＤＣｌ₃）２．３２（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テ トラヒドロピリジニル ＣＨ₂），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．８Ｈｚ，テト ラヒドロピリジニル ＣＨ₂），３．１７（２Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピリ ジニル ＣＨ₂），３．９５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ₂Ｎ），４． ４４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＯＡｒ），５．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ，テトラヒドロピ リジニル ５−Ｈ），６．９１−６．９８（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．１８−７ ．３１（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）及び７．５８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＡｒＨ）；ｍ／ｚ （ＣＩ⁺，ＮＨ₃）３２０（Ｍ＋１）⁺。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１月１７日 【補正内容】 従って、本発明は、式Ｉ： （式中、 Ｅは−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−を示し； Ｒは水素又はＣ_1-6アルキルを示し； Ｑは式Ｑａ、Ｑｂ又はＱｃ： の部分を示し； 破線は任意の化学結合を示し； Ｒ¹は水素、又は任意に置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_1-6 ）アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、ア リール（Ｃ_2-6）アルキニル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-6） アルケニルもしくはヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル基を示し； Ｒ²は、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_1-6）アル キル、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール （Ｃ_2-6）アルキニル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニル を示し、いずれの基も任意に芳香族部分上で置換されてもよく； Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、 トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、− ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、 −ＣＯ₂Ｒ^a又は−ＣＯＮＲ^aＲ^bを示し； Ｚは−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−を示し； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、 アリール（Ｃ_1-6）アルキル又はハロゲンを示し； Ｒ^a及びＲ^bは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す） で表される化合物、又はその塩もしくはプロドラッグを提供する。 本発明は更に、先に定義した式Ｉ（式中、Ｒ²は任意に芳香族部分上で置換さ れたアリールオキシ（Ｃ_1-6）アルキル基以外である）の化合物、並びにその塩 及びプロドラッグを提供する。 医薬品で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容可能な塩である。し かしながら、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造では他の塩も 有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩には、例えば本 発明の化合物の溶液を、医薬的に許容可能な酸（例えば塩酸、硫酸、フマル酸、 マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン 酸）の溶液と混合して生成され得る酸付加塩が含まれる。更には、本発明の化合 物が酸性部分を有する場合、その適切な医薬的に許容可能な塩には、アルカリ金 属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドで生成される塩（ 例えば第四級アンモニウム塩）が含まれ得る。 本明細書で使用する“炭化水素”という用語は、１８個以下の炭素原子、適切 には１５個以下の炭素原子、好都合には１２個以下の炭素原子を含む直鎖、分枝 鎖及び環式基を包含する。適切な炭化水素基にはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニ ル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）ア ルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル 及びアリール（Ｃ_2-6）アルキニルが含まれる。 本明細書で使用する“複素環式基”という用語は、１８個以下の炭素原子と、 好ましくは酸素、窒素及び硫黄の中から選択される少なくとも１個のヘテロ原子 とを含む環式基を包含する。複素環式基は適切には１５個以下の炭素原子、好都 合には１２個以下の炭素原子を含み、炭素を介して結合していることが好ましい 。適切な複素環式基の例には、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクロ アルキル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキ ル、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニ ル及びヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル基が含まれる。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ、Ｒ¹及びＲ⁶の定義に包含さ れる適切なアルキル基には、１〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキル 基が含まれる。典型例としては、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝鎖の プロピル及びブチル基が挙げられる。特定のアルキル基はメチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹の定義に包含される適切な アルケニル基には、２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルケニル基が含 まれる。典型例としては、ビニル及びアリル基が挙げられる。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹の定義に包含される適切な アルキニル基には、２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルキニル基が含 まれる。典型例としては、エチニル及びプロパルギル基が挙げられる。 適切なシクロアルキル基には、３〜７個の炭素原子を含む基が含まれる。特定 のシクロアルキル基は、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹、Ｒ² 及びＲ⁶の定義に包含される特定のアリール基には、フェニル及びナフチルが含 まれる。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁶の定義に包含 される特定のアリール（Ｃ_1-6）アルキル基には、ベンジル、ナフチルメチル、 フェネチル及びフェニルプロピルが含まれる。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含される 特定のアリール（Ｃ_2-6）アルケニル基はフェニルエテニルである。 “炭化水素”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含される 特定のアリール（Ｃ_2-6）アルキニル基はフェニルエチニルである。 適切なヘテロシクロアルキル基にはアゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、 ピペラジニル、モルホリニル及びテトラヒドロフリル基が含まれる。 “複素環式基”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹の定義に包含される特定 のＣ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル基はテトラヒドロフリルエチル である。 “複素環式基”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含され る適切なヘテロアリール基には、 ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル 、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニ ル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジ アゾリル及びチアジアゾリル基が含まれる。 “複素環式基”の用語の範囲内にあって、置換基Ｒ¹及びＲ²の定義に包含され る特定のヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基には、チエニルメチル、ピリジル メチル、ピリミジニルメチル及びピラジニルメチルが含まれる。 本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合、これらの化合物は エナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有す る場合、これらの化合物は更にジアステレオ異性体として存在し得る。このよう な全ての異性体やその混合物は本発明の範囲に包含されると理解すべきである。 置換基Ｒが水素又はメチル、特に水素を示すことが適切である。 置換基Ｒ¹が水素を示すことが適切である。 前述の如く、置換基Ｒ²は、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール オキシ（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2-6） アルケニル、アリール（Ｃ_2-6）アルキニル、ヘテロアリールもしくはヘテロア リール（Ｃ_2-6）アルケニルを示し、これらの基のいずれも任意に芳香族部分上 で置換されてもよい。基Ｒ²の任意の置換基の例には、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン 、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルアミノ及びジ （Ｃ_1-6）アルキルアミノが含まれる。 Ｒ²の特定例には、フェニル、クロロフェニル、エチルフェニル、メトキシフ ェニル、ニトロフェニル、ベンジル、 クロロベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェノキシメチル、ベンジル オキシ、フェニルエテニル、メトキシーフェニルエテニル、フェニルエチニル、 ベンゾフリル、ベンゾチエニル、フリルエテニル、メチル−フリルエテニル、及 びチエニルエテニルが含まれる。 置換基Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の適切な例としては、水素、ハロゲン、シアノ、ニト ロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキル アミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ及び Ｃ_2-6アルキルカルボニルが含まれる。特定例としては水素、フルオロ、クロロ 、メチル、エチル、メトキシ及びベンジルオキシが含まれる。 Ｒ⁶の特定例としては、水素、フェニル、クロロ及びブロモが含まれる。 Ｒ²は、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_1-6）アル キル、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール （Ｃ_2-6）アルキニル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニル を示し、いずれの基も任意に芳香族部分上で置換されてもよく； Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、 トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＳＲａ）−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、− ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、 −ＣＯ₂Ｒ^a又は−ＣＯＮＲ^aＲ^bを示し； Ｚは−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−を示し； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_1-6）ア ルキル又はハロゲンを示し； Ｒ^a及びＲ^bは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す） で表される化合物、又はその塩もしくはプロドラッグ。 ２．Ｒ²が、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルコ キシ、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール（Ｃ_2-6）アルキニル、ヘテロア リール又はヘテ ロアリール（Ｃ_2-6）アルケニルを示し、いずれの基も任意に芳香族部分上で置 換されてもよい請求項１に記載の化合物。 ３．式IIＡ： （式中、 Ｅ及びＲは請求項１で定義した通りであり； Ｕは−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し； ｎは、０、１、２又は３であり； −Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ₂−ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｃ−を示し； Ｔは、式（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）又は（vi）： の基を示し； Ｖは酸素、硫黄又はＮＨを示し； Ｒ¹³及びＲ¹⁷は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ ル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ又はＣ_2-6アルキルカルボ ニルを示す） で表される化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１１ 7602−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 リーサン，ポール・デイビツド イギリス国、シー・エム・20・２・キユ ー・アール、エセツクス、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、テルリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： （式中、 Ｅは−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−を示し； Ｒは水素又はＣ_1-6アルキルを示し； Ｑは式Ｑａ、Ｑｂ又はＱｃ： の部分を示し； 破線は任意の化学結合を示し； Ｒ¹は水素、又は任意に置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アル ケニル、Ｃ_2-6アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（ Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール（Ｃ_2-6）アルキ ニル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニルもしくはヘテ ロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル基を示し； Ｒ²は、任意に置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、 Ｃ_2-6アルキニルもしくはＣ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル基；又 は任意に芳香族部分上で置換されてもよいアリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキ ル、アリールオキシ（Ｃ_1-6）アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリー ル（Ｃ_2-6）アルケニル、アリール（Ｃ_2-6）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニルもしくはヘ テロアリール（Ｃ_2-6）アルキニル基を示し； Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、 トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a 、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a ＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a又は−ＣＯＮＲ^aＲ^bを示し ； Ｚは−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−を示し； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_1-6）ア ルキル又はハロゲンを示し； Ｒ^a及びＲ^bは独立して水素、炭化水素又は複素環式基を示す） で表される化合物、又はその塩もしくはプロドラッグ。 ２．Ｒ²が、任意に置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニ ル、Ｃ_2-6アルキニルもしくはＣ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル基 ；又は任意に芳香族部分上で置換されてもよいアリール、アリール（Ｃ_1-6）ア ルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ_2-6）アルケニル、アリー ル（Ｃ_2-6）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、 ヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルケニルもしくはヘテロアリール（Ｃ_2-6）アルキニ ルを示す請求項１に記載の化合物。 ３．式IIＡ： （式中、 Ｅ及びＲは請求項１で定義した通りであり； Ｕは−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し； ｎは、０、１、２又は３であり； −Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ₂−ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｃ−を示し； Ｔは、式（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）又は（vi）： の基を示し； Ｖは酸素、硫黄又はＮＨを示し； Ｒ¹³及びＲ¹⁷は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ ル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ又はＣ_2-6アルキルカルボ ニルを示す） で表される請求項１に記載の化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。 ４．式IIＢ： （式中、 Ｅ及びＲは請求項１で定義した通りであり； Ａは式−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−又は −（ＣＨ₂）_m−Ｏ−の部分を示し； ｍは１、２又は３であり； ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹³及びＲ¹⁷は請求項３で定義した通りである） で表される請求項１に記載の化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。 ５．Ｒが水素を示し、Ａが−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｏ−（ＣＨ₂）_m− を示す請求項４に記載の化合物。 ６．式IIＣ： （式中、 Ｅは請求項１で定義した通りであり； ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹³及びＲ¹⁷は請求項３で定義した通りである） で表される請求項３又は４に記載の化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。 ７．式IIＤ： （式中、 Ｅ及びＺは請求項１で定義した通りであり； Ｒ¹³は請求項３で定義した通りであり； Ｒ¹⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ_1-6） アルキル又はハロゲンを示す） で表される請求項１に記載の化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。 ８．式IIＥ： （式中、 Ｅは請求項１で定義した通りであり； Ｒ¹³及びＲ¹⁷は請求項３で定義した通りであり； ｍは１、２又は３である） で表される請求項１に記載の化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。 ９．２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）ベン ゾイミダゾール； ２−［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイミダ ゾール； ２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イルメチル） ベンゾイミダゾール； ５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチ ル）ベンゾイミダゾール； ５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメ チル）ベンゾイミダゾール； ２−（１，２−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ベンゾイミダゾール ； ２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール； ２−（４−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イルメチル） ベンゾイミダゾール； ２−［４−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド− １−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（２−フェニルエチニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド− １−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−（４−ベンジルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イルメ チル）ベンゾイミダゾール； ２−［４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイミ ダゾール； ２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイミダゾール； ２−［４−（３−フェニルプロピリデン）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾ イミダゾール； ２−［４−（Ｅ）−（２−フェニルエテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ ピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； １−メチル−２−［４−（Ｅ）−（２−フェニルエテニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１，２，３， ６−テトラヒドロピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（ベンゾフラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド −１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（Ｅ）-（２−（チエン−２−イル）エテニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（Ｅ）-（２−（チエン−３−イル）エテニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（Ｅ）−（２−（フラン−２−イル）エテニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（Ｅ）−（２−（５−メチルフラン−２−イル）エテニル）−１，２ ，３，６−テトラヒドロピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−（Ｅ）−（２−（３−メトキシフェニル）エテニル）−１，２，３， ６−テトラヒドロピリド−１−イルメチル］ベンゾイミダゾール； ２−［４−フェノキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル メチル）ベンゾイミダゾール； 並びにこれらの塩及びプロドラッグ の中から選択される請求項１に記載の化合物。 １０．請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体 とを含んでなる、ドーパミン系疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物。 １１．（Ａ）式IIIの化合物を、式IV： （式中、Ｅ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ5は請求項１で定義した通りであり、Ｑ¹は請求 項１で定義した式Ｑａ〜Ｑｃの部分の残基を示し、Ｌは適切な離脱基を示す）の 化合物と反応させるか、 （Ｂ）式Ｖ： （式中、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は請求項１で定義した通りであり、Ｑ¹は先に定義 した通りであり、Ｅ¹は結合もしくはメチレン基を示す）の化合物を還元するか 、又は （Ｃ）先に定義した式IIIの化合物を、式VII： （式中、Ｒ¹及びＲ²は請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ、次 いで得られたピリジニウム塩を還元剤で処理し、 （Ｄ）必要とあればその後、最初に得られた式Ｉの化合物を従来の方法により、 式Ｉで表される別の化合物に変換する ことからなる請求項１に記載の化合物の製造方法。