JP2643168B2 - 不整脈治療・予防剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は不整脈治療・予防剤に関する。更に詳しく、
述べればピペリジン誘導体を有効成分とする不整脈の治
療・予防剤に関する。

従来技術 不整脈は、心筋梗塞、心不全などの心疾患に伴って起
こり、重篤な場合には心室細動を誘発して突然死の原因
となる。

現在、種々の抗不整脈剤が市場にあるが、有効性、安
全性の両面で満足のいくものはない。例えばボーン−ウ
ィリアムス（Vaughan−Williams）の分類におけるクラ
スＩの抗不整脈剤は心室細動の予防には効果が十分でな
く、更に安全性の点でも心筋抑制がかかり易い上に、伝
導抑制による不整脈の誘発が問題となっている。その他
β−ブロッカーやカルシウム拮抗剤も使用されている
が、これらは安全性はクラスＩの抗不整脈剤より高いが
効果の発現が不確実である。

一方、クラスIIIの抗不整脈剤（活動電位持続時間を
延長）は、その作用機序の上からも心筋抑制がなく、ま
た心臓内伝導抑制作用が少ないことから、これらによっ
て誘発される不整脈の発生も少ないものと考えられ、こ
のクラスIIIに分類される抗不整脈の開発が期待されて
いる。

発明の目的 そこで本発明者等は、長期間にわたり新規な抗不整脈
剤について検索・研究を重ねてきたが、本発明化合物で
あるピペリジン誘導体が優れた作用を有することを見出
した。本発明は、この知見に基づいて完成された。

本発明化合物は、既に特開昭61−227565号公報により
抗セロトニン作用を有することが判っているが、本発明
者らは、これらの化合物が意外にも驚くべきことに抗セ
ロトニン作用とは異なる抗不整脈作用を有することを見
出したものである。

従って、本発明の目的は、ピペリジン誘導体を有効成
分とする新規な不整脈治療・予防剤を提供するにある。

発明の構成及び効果 本発明において有効成分として用いる化合物は、次の
一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬理
学的に許容できる塩である。

〔式中、Ｒはベンゼン、ピリジン、イミダゾール、ピペ
リジン、モルフォリン、ウラシル、ジヒドロウラシル、
ナフタレン、テオフィリン、テオブロミン、インドー
ル、ベンツイミダゾール、ベンツイミダゾロン、ベンツ
トリアゾール、ベンツオキサゾロン、フタールイミド、
テトラハイドロイソキノリン、ベンゾ−1,3−オキサゾ
リン−2,4−ジオン、ベンゾ−2,4−オキサゾリン−1,3
−ジオンから選ばれるものから誘導される１価の基、Al
kは低級アルキレン基、 −COCH₂−，−CH₂CO−， −CH₂CH＝CHCH₂−， 又は であり、Ｘは 又は （式中、R¹はアルキル、アラルキル又はアシル基を示
す。但し、Ｒがテオフィリンの場合は を除く）である〕 上記に定義される化合物の中で、Ｘは例えば式 で示される基、式 で示される基である場合が特に好ましく、Alkは低級ア
ルキレン基、特に２〜４の炭素数を有する低級アルキレ
ン基が好ましく、更にＲはベンゼン、ピリジン、ピペリ
ジン、テオフィリン、テオブロミン、ウラシルから選択
された１価の基である場合が好ましい。

薬理学的に許容できる酸付加塩とは、具体的には塩酸
塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩、ヨウ化水素酸
塩などの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩などの有
機酸の付加塩を挙げることができる。

本発明の目的化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容で
きる塩は、優れた抗不整脈活性を有し、かつ安全性が高
いので、抗不整脈として有用であり、特に、他剤無効の
不整脈や難治性の不整脈に対しても有効性が期待でき
る。

本発明に係るピペリジン誘導体は、心筋の伝導速度に
対して影響を与えず、活動電位を特異的に延長させるこ
とより不応期を延長させ、不整脈を抑制する性質を有
し、前述のボーン−ウィリアムスの分類におけるクラス
IIIの抗不整脈剤に位置するものである。

以下に、本発明の化合物の効果を説明するために、具
体的な実施例を示す。

薬理実験例 実施例 １ モルモット摘出心筋における活動電位延長作用 ハートレイ系モルモット（雄300〜400g）の右室乳頭
筋を摘出し、アクリル製恒温槽の底部にピンで固定し、
37℃のタイロード溶液で潅流した。タイロード液には95
％酸素と５％炭素ガスの混合ガスを飽和させた。乳糖筋
を1Hz,1msec,最大刺激の刺激条件で電気刺激し、駆動さ
せた。3MKclを満たしガラス微小電極を用いて活動電位
を記録し活動電位持続（APD₉₀）を測定すると共に、微
分器を用いてその最大立上り速度（V_max）を測定した。
各試験化合物はタイロード液に10^-6M及び10^-5Mの濃度で
溶解し潅流させた。

試験化合物の10^-6Mの濃度における作用を10分間観察
した後、10^-5Mの濃度に切り換え、更に10分間観察し
た。

結果を表１に示す。

なお、対照化合物として、現在β遮断剤として使用さ
れ、また心筋活動電位持続を延長する作用をも有すると
されているソタロールを選択した。

上記実験例により、本発明化合物が優れた抗不整脈作
用を有していることが明らかとなった。

また、別に本発明化合物の代表化合物（上記化合物Ａ
〜Ｈ）について急性毒性試験を、雄性ddyマウス（体重2
0〜30g）を用い、静脈内投与によって行ったところ、い
ずれもLD₅₀値は180〜400mg/kgであった。

従って本発明化合物は、クラスIIIの抗不整脈剤とし
て、例えば心室性不整脈、心房性（上室性）不整脈など
あらゆるタイプの不性脈の治療・予防に有効であると予
測される。ヒトにおける再発不整脈のコントロール、及
び心室細動による突然死の予防に有利に使用することが
可能である。

本発明化合物を、抗不整脈剤として使用する場合は、
経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下静脈内）に
より投与される。投与量は、疾患の相違、症状の程度、
患者の年齢、健康状態、体重、同時処理がある場合はそ
の種類、処置頻度、所望の効果の性質などによって異な
り特に限定はされないが、成人１日あたり経口では約1m
g〜100mg、好ましくは約5mg〜50mg、更に好ましくは約5
mg〜15mg程度を１日１回若しくはそれ以上の回数で投与
される。また注射剤の場合は、約0.01mg/kg〜1mg/kg、
好ましくは約0.03mg/kg〜0.1mg/kgである。

投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤などが挙げられる。製剤
化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。

即ち、経口用固形製剤を調整する場合は、主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、破壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊
剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セル
ロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒状には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーティングすることは勿論差し支えない。

注射剤を調整する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より静脈内用注射剤とする。

上記式（１）で表わされる新規ピペリジン誘導体は、
例えば以下に述べる方法により合成することができる。

製造方法 製造方法１ ブロモアルキル体とベンゾイルピペリジンをメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンゼ
ン、トルエン等の有機溶媒の存在下、NaHCO₃,K₂CO₃等の
塩基と加熱、還流することにより製することができる。

製造方法２ ベンゾイルピペリジン体はメタノール溶媒中、NaBH₄
により容易に還元されアルコール体を得ることが出来
る。

製造方法３ アルコール体は、テトラヒドロフラン、DMF等の溶媒
中NaHの存在下アルキルハライド、アラキルハライド、
アシルハライド等と室温もしくは加熱下に反応すること
により得られる。（R¹＝アルキル、アラルキル、アシ
ル、Ｙ＝Cl,Br） 以下に参考例として本発明化合物の具体的な製造方法
を示す。

参考例 １ １−（２−ピペリジン−１）エチル−４−（ｐ−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン２塩酸塩の合成 １−（２−クロロエチル）ピペリジン3.7g、４−（ｐ
−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩5.0g、NaHCO₃
4.2gをブタノール中３時間還流、撹拌する。

反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出する。粗成物
をシリカゲルカラムで精製した後、塩酸塩とする。

収 量;1.5g 融 点；＞290℃ 元素分析値;C₁₉H₂₇N₂OF・2HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 58.30 7.48 7.16 分析値（％） 57.82 7.41 7.09 参考例 ２ ３−〔２−（４−ｐ−フルオロベンゾイルピペリジニル
−１）エチル〕ウラシル塩酸塩の合成 ３−（２−ブロモエチル）ウラシル1.6g、４−（ｐ−
フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩1.8g、NaHCO₃
2.5gをトルエン中、３時間還流、撹拌する。反応液を水
にあけクロロホルムで抽出する。

粗成物をシリカゲルカラムで精製した後、塩酸塩とす
る。

収 量;1.1g 融 点;291〜293℃（分解） 元素分析値;C₁₈H₂₀N₃O₃F・HCl・1/4H₂O Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 55.96 5.61 10.88 分析値（％） 56.20 5.65 10.83 参考例 ３ ３−〔４−（４−ｐ−フルオロベンゾイルピペリジニル
−１）ｎ−ブチル〕−5,6−ジヒドロウラシル酒石酸塩
の合成 ３−（４−ブロモブチル）−5,6−ジヒドロウラシル
1.5g、４−（ｐ−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸
塩1.5g、K₂CO₃ 2.8gをブタノール中、７時間還流、撹拌
する。

反応液を水にあけクロロホルムで抽出する。粗成物を
シリカゲルカラムで精製した後、酒石酸塩とする。

収 量;1.2g 融 点;176〜179℃（分解） 元素分析値;C₂₄H₃₂N₃O₉F Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 54.85 6.14 8.00 分析値（％） 54.83 6.13 7.95 参考例 ４ ７−｛２−〔４−ｐ−フルオロベンジル−（α−ハイド
ロキシ）−ピペリジニル−１〕−エチル｝テオフィリン
コハク酸塩の合成 ７−〔２−（４−ｐ−フルオロベンゾイルピペリジニ
ル−１）−エチル〕テオフィリン3.0gをメタノール50ml
に溶解し、これにNaBH₄ 0.36gを加える。室温で１時間3
0分撹拌する。

反応液を100mlの水にあけクロロホルムで抽出する。
抽出液をMgSO₄で乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラム（CHCl₃:MeOH＝20:1）で精製する。エタ
ノールに溶解しコハク酸1.0gを加えコハク酸塩とする。
エタノールから再結晶する。

収 量;0.7g 融 点;209〜212℃ 元素分析値;C₂₁H₂₆N₅O₃F・1/2（CH₂COOH）_２ Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 54.75 5.92 14.52 分析値（％） 54.89 6.00 14.69 参考例 ５ ７−｛２−〔４−ｐ−フルオロベンジル−（α−ベンジ
ルオキシ）−ピペリジニル−１〕エチル｝テオフィリン
酒石酸塩の合成 ７−｛２−〔４−ｐ−フルオロベンジル−（α−ハイ
ドロキシ）−ピペリジニル−１〕エチル｝テオフィリン
2.5gとベンジルクロライド1.0gをDMF30mlに溶解する。
この溶液に1.0gの60％NaHを加え室温で４時間撹拌す
る。

反応液を100mlの水にあけクロロホルムで抽出し、Na₂
SO₄で乾燥する。溶媒を減圧で留去した後、残渣をシリ
カゲルカラム（CHCl₃:MeOH＝24:1）で精製する。エタノ
ールに溶解し酒石酸1.0gを加え酒石酸塩とする。エタノ
ールから再結晶する。

収 量;1.3g 融 点;168〜170℃ 元素分析値;C₂₈H₃₀N₅O₃F・1/2C₄H₆O₆ Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 65.20 6.38 7.60 分析値（％） 65.41 6.40 7.71 参考例 ６ １−エチル−２−オキソ−３−〔２（４−ｐ−フルオロ
ベンゾイルピペリジニル−１）−エチル〕ベンツイミダ
ゾール塩酸塩の合成 １−エチル−２−オキソ−３−（２−ブロモエチル）
ベンツイミダゾール5.4g、４−（ｐ−フロオロベンゾイ
ル）ピペリジン塩酸塩4.9g、NaHCO₃ 3.4gをエタノール3
0mlに懸濁し、還流下５時間撹拌する。

反応液を水にあけクロロホルムで抽出する。K₂CO₃で
乾燥し、溶媒を減圧で留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラム（CHCl₃:MeOH＝10:1）で精製する。これをエタノー
ルに溶解し10％塩酸−酢酸エチル10mlを加え塩酸塩とす
る。エタノールから再結晶する。

収 量;4.4g 融 点;233〜236℃（分解） 元素分析値;C₂₃H₂₆N₃O₂F・HCl Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 63.95 6.30 9.73 分析値（％） 63.88 6.41 9.52 参考例 ７ 参考例１〜６と同様にして合成した化合物を表２に示
す。

尚、表２に示す化合物は式 で表わされるものである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１１ ２３３ ２３３ ２３５ ２３５ ２３９ ２３９ ２４９ ２４９ 413/06 ２１１ 413/06 ２１１ (56)参考文献 特開 昭61−227565（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏ ｖｏｓｃｕｌａｒ Ｐｈｏｒｍａｃｏｌ ｏｇｙ，Ｖｏｌ．７，Ｓｕｐｐｌ．７ （1985），ＰＰ．Ｓ70−Ｓ75

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒはベンゼン、ピリジン、イミダゾール、ピペ
   リジン、モルフォリン、ウラシル、ジヒドロウラシル、
   ナフタレン、テオフィリン、テオブロミン、インドー
   ル、ベンツイミダゾール、ベンツイミダゾロン、ベンツ
   トリアゾール、ベンツオキサゾロン、フタールイミド、
   テトラハイドロイソキノリン、ベンゾ−1,3−オキサゾ
   リン−2,4−ジオン、ベンゾ−2,4−オキサゾリン−1,3
   −ジオンから選ばれるものから誘導される１価の基、Al
   kは低級アルキレン基、 −COCH₂−，−CH₂CO−， −CH₂CH＝CHCH₂−， 又は であり、Ｘは 又は （式中、R¹はアルキル、アラルキル又はアシル基を示
   す。但し、Ｒがテオフィリンの場合は を除く）である〕 で表されるピペリジン誘導体又はその薬理学的に許容し
   うる酸付加塩を有効成分とする不整脈治療・予防剤。
2. 【請求項２】Ｘが式 で表される基であるピペリジン誘導体又はその薬学的に
   許容しうる酸付加塩を有効成分とする特許請求の範囲第
   １項記載の不整脈治療・予防剤。
3. 【請求項３】Ｘが式 で表される基であるピペリジン誘導体又はその薬理学的
   に許容しうる酸付加塩を有効成分とする特許請求の範囲
   第１項記載の不整脈治療・予防剤。