NO174466B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiarrhytmisk aktive imidazoler - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiarrhytmisk aktive imidazoler Download PDF

Info

Publication number
NO174466B
NO174466B NO893784A NO893784A NO174466B NO 174466 B NO174466 B NO 174466B NO 893784 A NO893784 A NO 893784A NO 893784 A NO893784 A NO 893784A NO 174466 B NO174466 B NO 174466B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
piperidinyl
acid
imidazole
reaction
Prior art date
Application number
NO893784A
Other languages
English (en)
Other versions
NO893784L (no
NO174466C (no
NO893784D0 (no
Inventor
Albert A Carr
Richard C Dage
John E Koerner
Tung Li
David A Hay
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals I
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals I filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals I
Publication of NO893784D0 publication Critical patent/NO893784D0/no
Publication of NO893784L publication Critical patent/NO893784L/no
Publication of NO174466B publication Critical patent/NO174466B/no
Publication of NO174466C publication Critical patent/NO174466C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en klasse av piperidinylimidazolforbindelser med antiarrhytmisk aktivitet.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen: hvori X betegner CO eller CHOH; m er et helt tall på fra 1 til 5; og Y betegner én av følgende arylsubstituenter:
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er beregnet på å gjelde et hvilket som helst ikke-toksisk organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av basefor-bindelsene representert ved formel I eller hvilke som helst av dets mellomprodukter. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydrogen-orthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og tri-carboxylsyrene. Eksempler på slike syrer er for eksempel eddiksyrej glykolsyre, melkesyre,, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbin-syre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzoesyre, hydroxybenzoe-syre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzoe-syre, p-tdluensulfonsyre, og sulfonsyrer siik ^oTti methansulfon-syre og 2-j-hydroxy-ethansulfonsyre. Enten mono- eller disyre-salter kan dannes, og slike salter kan foreligge enten i en hydralisert eller hovedsakelig vandig form. Generelt er syre-addis jonssaltene av disse forbindelser løselige i vann og for-skjellige hydrofile organiske løsningsmidler, og utviser i sammenligning med deres frie baseformer høyere smeltepunkter.
Enkelte av forbindelsene av formel I eksisterer som optiske isomerer. Enhver henvisning i foreliggende beskrivelse til én av forbindelsene representert ved formel I er ment å omfatte enten en spesifikk optisk isomer eller en blanding,av optiske isomerer. De spesifikke optiske isomerer kan separeres og gjenvinnes etter teknikker velkjent innen faget, slik som kromatogrL.fi på chirale stasjonære faser eller oppløsning via chiral saltdannelse og etterfølgende separering ved selektiv krystallisering."
I de forbindelser av formel I hvori arylsubstituenten
Y betegner en pyridingruppe, kan pyridinringen være bundet til den angitte alkylenbrogruppe ved en hvilken som helst av stil-lingene 2, 3 eller 4 av pyridinringen. Pyridinringen skal forbli usubstituert.
Representative eksempler på forbindelsene omfattet
av foxmel I innbefatter:
1) [4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl][1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon; 2) a-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-l-(2-fenylethyl-4-piperidin-methanol; 3) [4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl][1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-piperidiny1]methanon; 4) a-[J-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl] -4-jpiperidinme thanol; 5) [4- (ilH-imidazol-1-yl) fenyl] [ 1- (4-pyridylmethyl) -4-piperidinyl]methanon; 6) a-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-1-(4-pyridylmethyl)-4-piperidinmethanol.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) et piperidoylderivat av formelen:
hvori A er et halogenatom, underkastes en N-alkyleringsreak-sjon med et aralkylhalogenid av formelen: hvori Y og m er som ovenfor definert og B er et halogenatom, under dannelse av et piperidoylmellomprodukt av formelen:
hvori Y, m og A er som ovenfor definert,
b) dette piperidoylmellomprodukt underkastes en N-aryleringsreaksjon med en imidazol av formelen:
under dannelse av en forbindelse av formel I hvori X betegner CO; og
c) at om ønsket produktet erholdt i trinn (b) underkastes en reduksjonsreaksjon hvis X skal betegne CHOH, og eventuelt
at sluttprodukt overføres til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved omsetning med en passende syre.
ForbindeIsene av formel I kan syntetiseres under anvendelse av teknikker som er analogt kjent innen faget. En metode for syntetisering av de forbindelser hvori X betegner en carbonylgruppe (CO) er det etterfølgende reaksjonsskjerna.
Eørst utføres en N-alkylering mellom et aralkylhalogenid av formel II og et piperidoylderivat av formel III som angitt i det etterfølgende:
hvori Y|og m i formel II er som definert i formel I, og B er et halogenatom, fortrinnsvis brom. I formel III er A et halogenatom, fortrinnsvis fluor. Forbindelsene av formel II og III såvel som metoder for fremstilling av disse er kjent innen faget.
Denne reaksjon gir et arylpiperidoyl-mellomprodukt som vist ved formel IV:
hvori Y, m og A er som ovenfor definert.
Aralkylhalogenidet av formel II som anvendes skal være strukturelt analogt med dets motpart i piperidinylimidazolen av formel I da alle av dets substituenter vil bli bibeholdt i sluttproduktet (med unntak av halogenatomet representert ved B). Piperidbylderivatet av formel III skal ikke være substituert med noen funksjonelle grupper, med unntak av para-halogen som er vist på den angitte fenylring.
Hvis for eksempel det ønskede piperidinylimidazol-derivat av formel T er [4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl][1-(2-fenyl-ethyl)-4-piperidinyl]methanon, omsettes 4-fluorfenyl-4-piperi-dinylmethanon med l-halo-2-fenylethan under dannelse av mellomproduktet av formel IV, 4-fluorfenyl[1-(2-fenylethyl)-4-piperi-diny1]-methanon.
N-alkyleringsreaksjonen kan utføres under anvendelse av kjente teknikker innen faget. Typisk vil tilnærmet ekvimolare mengder av aralkylhalogenidet og piperidoylderivatet bli bragt i kontakt med en svak base slik som kaliumbicarbonat. Et mode-rat overskudd av det ene eller andre av utgangsmaterialene er ikke skadelige for reaksjonen. Basen er typisk tilstede i reaksjonsmediet i en mengde på fra 1 mol til 4 mol pr. mol anvendt piperidoylreaktant. Reaksjonen utføres også typisk i nærvær av en katalyttisk mengde kaliumjodid. Reaktantene omrøres typisk,.i et tidsrom varierende fra 2 timer til 72 timer ved en temperatur på 20° C til 110° C. Reaksjonen utføres også typisk i et organisk løsningsmiddel slik som for eksempel toluen, acetonitril eller dimethylformamid.
Årylpiperidoylmellomproduktet kan gjenvinnes og separeres ved anvendelse av et utall teknikker velkjent innen faget. Eksempelvis vil årylpiperidoylmellomproduktet utfelles fra løs-ningen etter dannelse av dets hydrokloridsyreaddisjonssalt,
hvilket muliggjør gjenvinning ved filtrering. - Dette bunnfall kan dannes under anvendelse av teknikker vel kjent innen faget, slik som tilsetning av hydrogenklorid til reaksjonssonen. Alternativt kan vann tilsettes til reaksjonssonen i den opprinnelige blanding, og mellomproduktet kan gjenvinnes ved konvensjonelle ekstraksjonsteknikker.
Mellomproduktet kan også renses ved flere teknikker vel kjent innen faget. Når mellomproduktet gjenvinnes ved utfelling av hydrokloridsyreaddisjonssaltet, filtreres typisk det opprinnelige reaksjonsmedium gjennom et egnet kromatogra-fisk separasjonsmateriale slik som silicagel, før dannelse av hydrokloridutfellingen. Det resulterende bunnfall underkastes typisk omkrystallisering i et løsningsmiddelsystem slik som methanol/butanon eller 2-propanol. Når mellomproduktet gjenvinnes ved ekstraksjon, filtreres typisk det resulterende ekstrakt gjennom silicagel eller underkastes annen kromatogra-fisk renseteknikk. Etter konsentrering av eluatet omkrystalliseres typisk det resulterende konsentrerte residuum fra et løsningsmiddelsystem slik som ethylacetat, ethylacetat/hexan, cyklohexJn eller lignende.
Piperidinylimidazolderivatet av formel I kan deretter fremstilles ved utførelse av en N-aryleringsreaksjon mellom et imidazolderivat som vist ved formel V og aryl-piperidoyl-mellomproduktet av formel V:
Det bestemte imidazolderivat som anvendes skal være strukturelt analogt med dets motpart i piperidinylimidazolen av formel I da alle av dets ikke-reaktive substituenter vil bli bibeholdt i sluttproduktet. Hvis f.eks. den ønskede piperidinylimidazol av formel I er [4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]'?[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]methanon skal 4-fluorfenyl[1-(2-fenyl-ethyl)-4-piperidinyl]methanon omsettes" med imidazol.
N-aryleringen kan utføres under anvendelse av teknikker som er analogt kjent innen faget. Generelt bringes tilnærmet ekvimolare mengder av årylpiperidoylmellomproduktet av formel IV og imidazolderivatet av formel V i kontakt i nærvær av en svak base slik som kaliumcarbonat. Basen er typisk tilstedeværende i en mengde på fra 1 mol til 2 mol pr. mol tilstedeværende imidazolderivat.
Reaktantene omrøres typisk sammen ved et tempgratur-område på fra 20 til 150° C, fortrinnsvis 120 - 150° C, i et tidsrom varierende fra 2 timer til 72 timer, fortrinnsvis 48 - 72 timer under en inert atmosfære slik som argon. N-aryleringen utføres typisk i nærvær av et løsningsmdidel slik som dimethylsulfoxyd eller N,N-dimethylformamid.
Piperidinylimidazolen av formel I kan gjenvinnes og renses under anvendelse av teknikken vel kjerit innen faget. Eksempelvis kan vann tilsettes til reaksjonsmediet som forår-saker utfelling av piperidinylimidazol av formel I. Det urene bunnfall gjenvinnes eventuelt deretter, oppløses i et organisk løsningsmdidel slik som diklormethan, vaskes med vann, og det resulterende organiske lag tørkes deretter og konsentreres. Piperidinylimidazolen kan deretter renses ved å underkaste det resulterende konsentrat en flashkromatografi på silicagel under anvendelse av et organisk løsningsmiddel slik som aceton som elueririgsmiddel. Det resulterende eluat konsentreres deretter og residuet omkrystalliseres fra et løsningsmiddelsystem slik som 2-butanon/hexan eller ethylacetat. Andre egnede løs-ningsmiddelsysterner vil være vel kjent for fagmannen.
De forbindelser av formel I hvori X betegner CHOH (dvs. en hydroxymethylengruppe), kan fremstilles på følgende måte. Først fremstilles en piperidinylimidazol av formel I
som er strukturelt identisk med den ønskede forbindelse med
unntak av at X betegner CO. Dette kan utføres under anvendelse av de ovenfor angitte teknikker. Denne forbindelse reduseres deretter linder dannelse av den ønskede forbindelse av formel I hvori X betegner CHOH.
Eksempelvis kan a-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-1-(2-fenylethy])-4-piperidinmethanol fremstilles ved reduksjon av [4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl][1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon.
Typisk utføres reduksjonen ved å bringe piperidinylimidazolen av formel I hvori X betegner CO, i kontakt med et alkalimetallborhydrid slik som natrium eller kaliumborhydrid. Borhydridreduksjonsmddlet er tilstede i en mengde på fra 0,5 til 4 mol pr. mol av den tilstedeværende piperidinylimidazol. Reduksjonen utføres typisk ved et temperaturområde på fra 0° C
Q I O
til 50 C^ fortrinnsvis fra 0 C til romtemperatur, i et tidsrom varierende fra 1 time til 72 timer. Reaksjonen utføres også typisk i et alkoholisk løsningsmiddel slik som methanol.
Den' resulterende piperidinylimidazol hvori X betegner CHOH, kan gjenvinnes og renses under anvendelse av et utall teknikker vel kjent innen faget. Typisk renses piperidinylimidazol ved filtrering av reaksjonsmediet gjennom silicagel.
Det resulterende filtrat konsentreres deretter for å gjenvinne piperidinylimidazolen. Før ytterligere rensing oppløses residuet i et organisk løsningsmiddel og va3kes med vann, tørkes og rekonsentreres. Den hydroxymethylholdige piperidinylimidazol kan ytterligere renses ved å underkaste det resulterende konsentrat en omkrystallisering i 2-butanon eller tetrahydrofuran.
Om ønsket kan omkrystalliseringen gjentas for å sikre renheten.
Alternativt kan vann tilsettes til reaksjonsmediet,
og den resulterende løsning konsentreres deretter inntil en suspensjon erholdes. Den resulterende suspensjon ekstraheres med et organisk løsningsmiddel slik som diklormethan og tørkes. De resulterende organiske lag filtreres gjennom et egnet kro-matografisk separasjonsmateriale, slik som silicagel, under anvendelse av et organisk løsningsmiddel slik som aceton som elueringsmiddel. Det resulterende eluat konsentreres og det konsentrerte residuum underkastes omkrystallisering i et egnet løsningsmiddel slik som 2-butanon eller tetrahydrofuran.
Forbindelsene av formel I kan administreres på et utall måter. De er effektive når de administreres enten oralt eller parenteralt (dvs. intravenøst, intramuskulært eller sub-cutant).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er an-vendbare som hjerte-antiarrhytmiske midler. De kan administreres til en pasient som lider av et arrhytmisk tilfelle for å avslutte det arrhytmiske tilfelle og vende myocardium tilbake til en normal sinusrytme, eller forbindelsen kan administreres på profylaktisk basis for å forhindre tilsynekomst av arrhytmiske tilfeller.
Forbindelsene av formel I øker varigheten av aksjons-potensialet av myocardialt vev og fremkaller en økning i mot-standsperioden for dette vev. Under klassifiseringssystemet ifølge Vaughan Williams utviser således disse forbindelser en antiarrhytmisk aktivitet av klasse III.
Den in vivo-antiarytmiske aktivitet av utvalgte forbindelser ble vist på følgende måte: Bastardhunder av begge kjønn ble bedøvet med natriumpentobar-bital (35 mg/kg, i.v.). Hundene ble respirert og hjertet ble blottlagt via toraktomi. To par stikkelektroder ble anbrakt i midtmyokardiumet av venstre ventrikkel for innføring av ventrikulær ekstra stimuli. To ytterligere par av stikkelektroder ble anbrakt i midtmykoardiumet innen 1-2 mm fra de ventrikulære driv-(pacing)elektroder for nedtegnelse av lokale bipolare ventrikulære elektrogrammer. Bipolare elektrogrammer ble nedtegnet med den nedre og øvre frekvensavbrytning satt til 30 og 90 Hz. Et par rustfrie stålelektroder ble sydd inn i høyre atriale vedheng for påvirkning av hjertet. Den sinoartriale knute ble knust og hjertet ble drevet til 150 slag pr. minutt (5 msek varighet, den doble diastoliske terskelspenning eller .strøm). Det lokale bipolare elektrogram, såvel som Lead-II-ECG ble nedtegnet kontinuerlig på en polygraf og ble også bearbeidet av en datamaskin.
Ventrikulær ERP ble bestemt ved innføring av en enkel ventrikulær ekstra stimulus (4 msek varighet, den doble diastoliske terskelspenning eller strøm) ved progressivt kortere for-sinkelser etter den høyre atriale stimulus, inntil en forplantet ventrikulær depolarisering ikke ble observert i Lead-II-ECG.
ERP er definert som det lengste intervall mellom den ventrikulære ekstra stimulus som ikke resulterer i en forplantet ventrikulær depolarisering og den foregående ventrikulære depolarisering. ERP ble målt med datamaskinen under anvendelse av det lokale bipolare elektrogram fra setet tilstøtende de ventrikulære stimu-lerende elektroder. ERP ble bestemt under forbehandlingsbeting-elser. Testforbindelsen ble deretter administrert enten intra-venøst via en kanyle anbrakt i høyre lårben, eller intraduodenalt via en kanyle anbrakt i duodenum. ERP ble bestemt på nytt etter administrering av forbindelsen. Følgende data ble erholdt:
De anjtiarytmiske imidazolderivater øket venstre ventrikulære effektive refraktoriske perioder uten å påvirke QRS-varigheten i bedøvede hunder. Dette indikerer at den elektriske stabilitet av venstre ventrikkel ble øket av disse midler in vivo. Følgelig kan forlengedJ ventrikulære tachycardia og ventrikulær fibrillering, som er avhengig av en elektrisk ustabil ventrikkel, oppheves eller forhindres av disse antiarytmiske midler.
Mengden av en forbindelse som behøves for enten å avslutte et arrhytmisk tilfelle eller forhindre tilsynekomst av et.-arrhytmisk tilfelle (dvs. en antiarrhytmisk mengde) vil variere avhengig av admiriistreringsmåte, pasienten, strengheten av pasientens tilstand, nærvær av andre underliggende sykdoms-tilstander og den bestemte forbindelse som anvendes.. Som en generell retningslinje kan det angis at når forbindelsen administreres oralt, administreres den fortrinnsvis innen et doseringsområde på fra 1,0 mg/kg kroppsvekt/dag til 400,0 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Hvis forbindelsen administreres parenteralt, administreres den fortrinnsvis i et doseringsområde på fra 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 120,0 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
Gjentatt daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelig og vil variere med de ovenfor angitte betingelser for den anvendte mengde av forbindelsen.
Pasientens respons på forbindelsen kan overvåkes via EKG eller annen teknikk velkjent innen faget.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres
i faste éiler væskeformige preparater slik som kapsler, piller,
tabletter,, pastiller, smelter, pulvere, suspensjoner eller emulsjoner. Faste enhetsdoseringsformer kan være kapsler av vanlig gelatintype inneholdende for eksempel overflateaktive midler, smøremidler og inerte fyllstoffer slik som lactose, sucrose og maisstivelse, eller de kan foreligge i preparaterr med forlenget frigivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene av formel I tabletteres med konvensjonelle tablettbaser slik som lactose, sucrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, opp-brytende midler slik som potetstivelse eller alginsyren og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magne<l>siumstearat. Væskeformige preparater fremstilles ved oppløsning av den
aktive bestanddel i et vandig eller ikke-vandig farmasøytisk akseptabelt løsningsmdidel som også kan inneholde suspenderings-midler, søtningsmidler, smaksgivende midler og konserveringsmidler som er velkjent innen faget.
For parenteral administrering kan forbindelsene opplø-ses i en fysiologisk akseptabel farmasøytisk . bærer og administreres som enten en løsning eller en suspensjon. Eksempler på egnede farmasøytiske bærere er vann, saltvann, dextroseløsninger, fructoseløsninger, ethanol, eller olj<£r av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse. Den farmasøytiske bærer kan også inneholde konserveringsmidler, buffere etc. som kjent innen faget.
De etterfølgende eksempler illusterer oppfinnelsen.
Eksempel I
Formålet med dette eksempel er å vise en metode for fremstilling av et arylpiperidoylmellomprodukt vist ved formel IV.
En løsning av 20,7 g (99,7 mmol) 4-fluorfenyl-4-piperidinylmethanon og 20,3 g (110 mmol) l-brom-2-fenylethan i
l
100 ml toluen ble fremstilt, ble behandlet med 40 g (400 mmol) kaliumbicarbonat og en katalyttisk mengde av kaliumjodid.
Den resulterende blanding ble deretter kokt under tilbakeløps-kjøling i 72 timer. 100 ml toluen ble tilsatt, den resulterende oppslemning ble filtrert og filtratet ble behandlet med hydrogenklorid i ether under dannelse av et hvitt fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra methanol/butanon under dannelse av 4-fluorfenyl[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-methanon-monohydroklorid (18,9 g, 55 %) som hvite krystaller; sm.p. 256j - 258° C.
Eksempel ill
Formålet med dette eksempel er å vise en metode for fremstilling av en piperidinylimidazol som definert ved formel I.
En løsning av 17,5 g (56,2 mmol) 4-fluorfenyl[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]methanon (fremstilt som beskrevet i eksempel • Ij,) og 3,83 g (56,3 mmol) imidazol ble fremstilt i 90 ml dimethylsulfoxyd, ble behandlet med 8,7 g (63 mmol) kaliumcarbonat og ble omrørt under argon ved 120° C i 48 timer. Den avkjølte løsning ble helt over i 1 liter kaldt vann, og den resulterende oppslemning ble filtrert under anvendelse av et hvitt fast materiale. Det faste "materiale ble oppløst i diklormethan, ble vasket to ganger med vann, tørket (MgSO^) og fordampet under dannelse av 18,8 g av et brunt fast materiale. Dette faste materiale ble kromatografert på silicagel og eluert med aceton under dannelse av 9,9 g (27 mmol, 49 %) av produktet som et hvitt fast materiale. Dette ble omkrystallisert fra 2-butanon/hexan under dannelse av [4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl][1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]methanon som et hvitt krystallinsk materiale (23 %); sm.p. 143 - 144,5° C.
Eksempel III
Formålet med dette eksempel er å vise en metode for fremstilling av piperidinylimidazol som vist ved formel I hvori X betegner en hydroxymethylengruppe.
Til en omrørt løsning av 5,00 g (13,9 mmol) [4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl][1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]methanon i 350 ml methanol ved 0° C ble tilsatt 600 mg (15,9 mmol) natriumborhydrid i én porsjon. Etter omrøring i 2 timer ble løsningen filtrert gjennom en pute av silicagel og ble deretter konsentrert til en ravfarget olje. Oljen ble oppløst i ethylacetat, ble vasket to ganger med vann, én gang med saltvann, ble tørket (MgSO^) og fordampet under dannelse av 4,5 g av et brunt fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert tre ganger fra 2-butanon under dannelse av 1,6 g (32 %) oc-[ 4-(lH-imidazol-1-yl) fényl]-l-(2-fenylethy])-4-piperidinmethanol som et vanilje-farget pulver; sm.p. 162 - 163° C:
Eksempel IV
Formålet med dette eksempel er å vise en metode for
fremstilling av et mellomprodukt av formel IV.
En løsning av 27,5 g (113 mmol) 4-fluorfenyl-4-piperidinylmethanon-monohydroklorid og 27,3 g (111 mmol) 1-brom-2-(3',4'-dimethoxyfenyl)-ethan ble fremstilt i 400 ml N,N-dimethylformamid, ble behandlet med 30,0 g (217 mmol) kaliumcarbonat og en katalyttisk mengde av kaliumjodid og ble omrørt under argon ved 95° C i 20 timer. Den avkjølte løsning ble konsentrert og helt over i vann. Den vandige suspensjon ble ekstrahert to ganger med ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04), ble filtrert gjennom en pute av silicagel og ble behandlet med hydrogenklorid i ethylacetat under dannelse av et hvitt fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra 2-propanol under dannelse av (4-fluorfenyl)-[1-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methanon-hydroklorid som hvite krystaller (24,0 g, 53 %); sm.p. 200 - 201° C.
Eksempel V
Formålet med dette eksempel er å vise en metode for fremstilling av et mellomprodukt av formel IV hvori Y betegner en pyridinylalkylgruppe.
TII en omrørt løsning av 5,00 g (20,5 mmol) 4-fluor-fenyl-4-piperidinylmethanon-monohydroklorid og 3,36 g (20,5 mmol) 4-picolylklorid-hydroklorid i 20 ml vann ble tilsatt 7,10 g (51,4 mmol) kaliumcarbonat. 200 ml acetonitril ble tilsatt og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Den avkjølte løsning ble filtrert, konsentrert og den resulterende olje ble fordelt mellom vann og diklormethan. Lagene ble sepa-rert og det vandige lag ble ekstrahert med diklormethan. De kombinerte organiske lag ble tørket (MgSO^) og ble filtrert gjennom en pute av silicagel (eluering med ethylacetat). Eluatet ble konsentrert og det .resulterende faste materiale ble omkrystallisert fra 2-propanol under dannelse av (4-fluorfenyl)-[l-[2-(4-pyridinyl)-methyl]-4-piperidinylJmethanon som et hvitt pulver (3,0 g, 49 %): sm.p. 139 - 140° C.
Eksempel VI
Formålet med dette eksempel er å vise en metode for fremstilling av en piperidinylimidazol av formel I.
En løsning av 15,7 g (42,3 mmol) (4-fluorfenyl)[l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-4-piperidinyl]methanon og 2,9 g (42,6 mmol) imidazol ble fremstilt i 6 0 ml methylsulfoxyd, ble behandlet med 6,7 8 g (49,1 mmol) kaliumcarbonat og ble omrørt under argon ved 120° C i 70 timer. Den avkjølte løsning ble helt over i vann og ble ekstrahert to ganger med ethylacetat.
De kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med vann, én gang med saltvann, ble tørket (MgSO^) og filtrert gjennom en pute av silicagel (eluering med aceton). Eluatet ble konsentrert, og det resulterende faste materiale ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av [4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-[l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methanon som hvite krystaller (4,1 g, 23 %); sm.p. 135 - 136° C.
Eksempel VII
Formålet med dette eksempel er å vise en metode for fremstilling av en piperidinylimidazol av formel I hvori X betegner CO.
En løsning av 24,9 g (83,5 mmol) (4-fluorfenyl)[l-[2-(4-pyridinyl)methyl]-4-piperidinyl]methanon og 5,70 g (83,7 mmol) ,imidazol ble fremstilt i 150 ml methylsulfoxyd, ble behandlet med 13,6 g (98,6 mmol) kaliumcarbonat og ble omrørt under argon ved 120° C i 70 timer. Den avkjølte løsning ble helt over i vann og ble ekstrahert tre ganger med diklormethan. Det kombi-jnerte organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert. Det resulterendé faste materiale ble kromatografert på silicagel (100 x 150 mm) og eluert med aceton. De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av [4-(lH-jimidazol-l-yl)fenyl][1-(4-pyridylmethyl)-4-piperidinyl]methanon: sm.p. 121 - 122° C.
Eksempel VIII
Formålet med dette eksempel er å vise en metode for 5 fremstilling av piperidinylimidazol av formel I hvori X betegner
CHOH.
Til en omrørt løsning av 5,90 g (14,1 mmol) [4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl][l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-piperidi-nyl] methanon i 100 ml methanol ved 0° C ble tilsatt 1,80 g (47,6 ommol) natriumborhydrid i tre like store porsjoner i løpet av 24 timer. Vann ble tilsatt og løsningen ble konsentrert til en hvit suspensjon. Denne vandige suspensjon ble ekstrahert to ganger med diklormethan. De kombinerte organiske lag ble tørket (MgSO^) og filtrert gjennom en pute av silicagel (eluering med 5 aceton). Eluatet ble konsentrert og det resulterende faste materiale ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran under dannelse av a-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (2,9 g, 49 %): sm.p. 59 - 60° C.
o Eksempel IX
Formålet med dette eksempel er å vise en metode for fremstilling av piperidinylimidazol av formel I hvori X betegner
CHOH.
Til en omrørt løsning av 5,70 g (16,5 mmol) [4-(lH-5 imidazol-l-yl)fenyl][1-(4-pyridylmethyl)-4-piperidinyl]methanon i 100 ml methanol ved 0° C ble tilsatt 2,1 g (56 mmol) natriumborhydrid i tre like porsjoner i løpet av 24 timer. Vann ble tilsatt og løsningen ble konsentrert til en hvit suspensjon. Denne vandige suspensjon ble ekstrahert tre ganger med diklormethan. De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) og filtrert gjennom en pute av silicagel (eluering med aceton). Elueringsmidlet ble konsentrert og det resulterende faste materiale ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran under dannelse av det ønskede produkt, a-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-1-(4-pyridylmethyl) -4-piperidinmethanol (2,5 g, 43 %): sm.p. 174 - 175° C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
    hvori X betegner CO eller CHOH; m er et helt tall på fra 1 til 5; og Y betegner én av følgende arylsubstituenter: eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at a) et piperidoylderivat av formelen: hvori A er et halogenatom, underkastes en N-alkyleringsreak-sjon med et aralkylhalogenid av formelen: hvori Y og m er som ovenfor definert og B er et halogenatom, under dannelse av et piperidoylmellomprodukt av formelen: hvori Y, m og A er som ovenfor definert, b) dette piperidoylmellomprodukt underkastes en N-aryleringsreaksjon med en imidazol av formelen: under dannelse av en forbindelse av formel I hvori X betegner CO; og c) at om ønsket produktet erholdt i trinn (b) underkastes en reduksjonsreaksjon hvis X skal betegne CHOH, og eventuelt at sluttprodukt overføres til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved omsetning med en passende syre.
NO893784A 1988-09-23 1989-09-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av antiarrhytmisk aktive imidazoler NO174466C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/248,768 US4868194A (en) 1988-09-23 1988-09-23 Imidazole antiarrhythmics

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO893784D0 NO893784D0 (no) 1989-09-22
NO893784L NO893784L (no) 1990-03-26
NO174466B true NO174466B (no) 1994-01-31
NO174466C NO174466C (no) 1994-05-11

Family

ID=22940601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893784A NO174466C (no) 1988-09-23 1989-09-22 Analogifremgangsmåte for fremstilling av antiarrhytmisk aktive imidazoler

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4868194A (no)
EP (1) EP0360275B1 (no)
JP (1) JP2852536B2 (no)
KR (1) KR0130646B1 (no)
CN (1) CN1023702C (no)
AR (1) AR246964A1 (no)
AT (1) ATE100094T1 (no)
AU (1) AU620643B2 (no)
CA (1) CA1335594C (no)
DE (1) DE68912252T2 (no)
DK (1) DK469389A (no)
ES (1) ES2061861T3 (no)
FI (1) FI90772C (no)
HU (1) HU202860B (no)
IE (1) IE62556B1 (no)
IL (1) IL91698A0 (no)
NO (1) NO174466C (no)
NZ (1) NZ230705A (no)
PH (1) PH26029A (no)
PT (1) PT91741B (no)
ZA (1) ZA897109B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5189036A (en) * 1990-06-20 1993-02-23 Schering Ag Imidazolylbenzoyl substituted heterocycles
MXPA03010612A (es) * 2001-05-22 2004-04-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de la hormona concentradora de melanina: analogos de 1-bencil-4-aril piperazina substiruidos.
US20050239791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Hutchison Alan J Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
WO2005110982A2 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
KR20220154949A (ko) 2021-05-14 2022-11-22 삼성중공업 주식회사 파이프 밸브 탈부착 장치

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556665A (en) * 1984-07-09 1985-12-03 Schering A.G. Cardiotonic 1,3-dihydro-4-[[(imidazol-1-yl)aryl]carbonyl]imidazol-2-ones
PH23283A (en) * 1986-02-26 1989-06-30 Eisai Co Ltd Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4791121A (en) * 1987-11-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR0130646B1 (ko) 1998-04-10
CA1335594C (en) 1995-05-16
JPH02124885A (ja) 1990-05-14
AR246964A1 (es) 1994-10-31
NO893784L (no) 1990-03-26
IE62556B1 (en) 1995-02-08
HU202860B (en) 1991-04-29
DE68912252T2 (de) 1994-07-07
DK469389D0 (da) 1989-09-22
NO174466C (no) 1994-05-11
EP0360275A3 (en) 1990-08-22
FI894392A0 (fi) 1989-09-18
AU620643B2 (en) 1992-02-20
PT91741B (pt) 1995-05-31
KR900004717A (ko) 1990-04-12
ZA897109B (en) 1990-06-27
PT91741A (pt) 1990-03-30
DK469389A (da) 1990-03-24
PH26029A (en) 1992-01-29
FI894392A (fi) 1990-03-24
US4868194A (en) 1989-09-19
HUT50811A (en) 1990-03-28
NO893784D0 (no) 1989-09-22
EP0360275A2 (en) 1990-03-28
IL91698A0 (en) 1990-06-10
JP2852536B2 (ja) 1999-02-03
DE68912252D1 (de) 1994-02-24
CN1041363A (zh) 1990-04-18
FI90772B (fi) 1993-12-15
FI90772C (fi) 1994-03-25
CN1023702C (zh) 1994-02-09
NZ230705A (en) 1991-03-26
IE893049L (en) 1990-03-23
ATE100094T1 (de) 1994-01-15
AU4152689A (en) 1990-03-29
ES2061861T3 (es) 1994-12-16
EP0360275B1 (en) 1994-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5215989A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
JPH0780841B2 (ja) ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体
CA1322007C (en) 1,4-disubstituted piperidinyl compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their methods of preparation
CA1114379A (en) Piperidino-phthalazines
AU593844B2 (en) N-substituted diphenylpiperidines
HU221317B1 (en) 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them
NO174466B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiarrhytmisk aktive imidazoler
US4721710A (en) Derivatives of piperidinedione for protecting the myocardium presenting an anti-arrythmic activity, and pharmaceutical compositions
US5166211A (en) Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina
EP0532629B1 (en) 1-piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives
EP0330788A1 (en) Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments for the treatment of cardiac arrhythmia
US5478846A (en) 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
US5541201A (en) Antiarrhythmic piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanone arylsulfonamide derivatives
US5053413A (en) N-benzylpiperidineisoindolinones
JP2637989B2 (ja) ピペリジン誘導体及びそれを含有する不整脈治療・予防剤
EP0295769A2 (en) 1,4 Dihydropyridine derivatives, process for their preparation and their uses in pharmaceutical compositions
JPH04275272A (ja) １，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体
JPH09169743A (ja) ヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN MARCH 2001