FI90772B

FI90772B - Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten imidatsolien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI90772B
Application number: FI894392A
Authority: FI
Inventors: Albert A Carr; Richard C Dage; John E Koerner; Tung Li; David A Hay
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-09-23
Filing date: 1989-09-18
Publication date: 1993-12-15
Also published as: DE68912252T2; HUT50811A; JP2852536B2; NZ230705A; EP0360275A3; ZA897109B; AR246964A1; DK469389D0; NO893784L; HU202860B; AU620643B2; NO174466C; FI894392A0; PH26029A; US4868194A; IE62556B1; IL91698A0; ES2061861T3; CN1023702C; PT91741A

Description

90772

Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten imidatsolien valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee sydämen rytmihäiriöi-5 den vastaisesti vaikuttavien piperidinyyli-imidatsolien valmistusta.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien ryt-mihäiriönvastaisten piperidinyyli-imidatsolien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 10 <y N\

Q

0

(CH2)«—Y

jossa X on CO tai CHOH; m on kokonaisluku 1 - 5; Ri on vety 25 tai C1.4-alkyyli ja Y on aryylisubstituentti, jonka kaava on 30 jossa R on C1.4-alkyyli, C^-alkoksi, halogeeni tai vety tai R on kaksiarvoinen substituentti, nimittäin 3,4-mety-leenidioksi- tai 3,4-etyleenidioksiryhmä; tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen 35 valmistusta.

2 Läheistä tekniikan tasoa edustaa julkaisu EP-A 235 752. Tässä julkaisussa on kuvattu piperidiiniyh-disteitä, jotka sisältävät sulfonyyliaminoryhmän ja joilla on antiarytmisiä ominaisuuksia. Esillä olevan keksinnön 5 mukaisissa yhdisteissä ei sen sijaan ole mitään rikkipitoista ryhmää, vaan sen tilalla imidatsolyyliryhmä.

Tässä patenttihakemuksessa käytettynä a) ilmaistu "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori-tai bromiatomia; 10 b) ilmaisu "alkyyli" tarkoittaa haara- tai suora- ketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä ja isobutyyliä; c) ilmaisu "alkoksi" tarkoittaa suora- tai haara-15 ketjuista alkoksiryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten nietoksia, etoksia, n-propoksia, isopropoksia, n-butoksia ja isobutoksia; d) ilmaisu "karbonyyli" tarkoittaa substituenttia, jonka kaava on 20 0

II

-c- e) ilmaisu "hydroksimetyyliryhmä" tarkoittaa subs-25 tituenttia, jonka kaava on -CHOH; f) ilmaisu "3,4-metyleenidioksi tai 3,4-etyleeni-dioksi" tarkoittaa substituenttia, jonka kaava on -0-<CH2)n-°- 30 jossa n on 1 tai 2; g) ilmaisu "piperidinyyli" tarkoittaa substituenttia, jonka kaava on 35 r^ 90772 3 h) ilmaisut "pyridinyyli" ja "pyridyyli" tarkoittavat substituenttia, jonka kaava on

O

N

i) ilmaisu "imidatsolyyli" tarkoittaa substituenttia, jonka kaava on

O

N

Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-15 tiosuolat" on tarkoitettu käsittämään kaikki kaavan I mukaisten emästen tai niiden välituotteiden myrkyttömät orgaaniset tai epäorgaaniset happoadditiosuolat. Esimerkkeinä epäorgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo 20 ja fosforihappo sekä happamet metallisuolat, kuten nat- riummonovetyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Esimerkkeinä orgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarboksyylihapot. Näistä esimerkkejä ovat etikkahappo, glykolihappo, maitohappo, 25 palorypälehappo, malonihappo, meripihkahappo, glutaarihap- po, fumaarihappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, hydromaleiinihappo, bent-soehappo, hydroksibentsoehappo, fenyylietikkahappo, kane-lihappo, salisyylihappo, 2-fenoksibentsoehappo, p-toluee-30 nisulfonihappo ja sulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Voidaan muodostaa joko mono- tai dihapposuoloja ja tällaiset suolat voivat olla joko hydratoidussa tai olennaisesti vedettömässä muodossa. Yleensä näiden yhdisteiden happoadditiosuolat ovat liuke-35 nevia veteen ja erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin liuottimiin ja suoloilla on yleensä korkeampi sulamispiste kuin vapaalla emäsmuodolla.

4

Jotkut kaavan I mukaisista yhdisteistä esiintyvät optisina isomeereinä. Kaikkien tässä hakemuksessa kaavan I mukaisia yhdisteitä koskevien viitteiden katsotaan koskevan joko spesifistä optista isomeeriä tai optisten iso-5 meerien seosta. Spesifiset optiset isomeerit voidaan erottaa toisistaan ja ottaa talteen alalla tunnetuin menetelmin, kuten kiraalisesti pysyvien faasien kromatografiällä tai kiraalisten suolojen resoluutiolla ja sen jälkeen suoritetulla selektiivisellä kiteytyksellä.

10 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä imidatsolisubsti- tuentti on liittyneenä osoitetun fenyylirenkaan 4-asemaan. Kun on C^^-alkyyli, niin tämä substituentti voi liittyä mihin tahansa imidatsolirenkaan asemista 2, 4 tai 5. Imidatsolirenkaassa on korkeintaan yksi alkyylisubsti-15 tuentti.

Sellaisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa aryylisubstituenttina Y on pyridiiniryhmä, pyridiinirengas voi liittyä osoitetun alkyleenisillan mihin tahansa asemista 2, 3 tai 4. Pyridiinirenkaan tulisi olla substituoi-20 maton.

Niissä kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa aryylisubstituentti Y on fenyylirengas ja R on yhdenarvoi-nen substituentti, tähän fenyylirenkaaseen voi liittyä jopa kolme tällaista substituenttia. Nämä substituentit 25 voivat olla missä tahansa fenyylirenkaan asemista 2-6* Nämä substituentit voivat olla keskenään samanlaisia tai erilaisia. Kun R on kaksiarvoinen substituentti (so. 3,4-metyleeni- tai 3,4-etyleenidioksi), niin fenyylirenkaaseen ei ole liittynyt muita substituentteja ja kaksiarvoinen 30 substituentti liittyy fenyylirenkaan 3- ja 4-asemiin.

Edustavia esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat: 1) [4-( lH-imidatsol-l-yyli )fenyyli] [ 1—.(2-fenyyli- etyyli)-3-piperidinyyli]metanoni,

H

5 90772 2) α-[4-( lH-imidatsol-l-yyli )fenyyli]-l-(2-fenyyli-etyyli)-4-piperidiinimetanoli, 3) [4-( lH-imidatsol-l-yyli )fenyyli] [ 1— [2—(3,4-dime-toksifenyyli)etyyli]-4-piperidinyyli]metanoni, 5 4) a-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-l-[2-(3,4- dimetoksifenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanoli, 5) [4-( lH-imidatsol-l-yyli )fenyyli] [l-(4-pyridyyli-metyyli)-4-piperidinyyli]metanoni, 6) a- [4-( lH-imidatsol-l-yyli )fenyyli] -l-(4-pyridyy- 10 limetyyli)-4-piperidiinimetanoli.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan syntetisoida alalla tunnettujen menetelmien kanssa analogisin menetelmin. Erästä menetelmää sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on karbonyyliryhmä (CO), kuvaa seuraava 15 reaktiokaavio.

Ensin suoritetaan kaavan II mukaisella aralkyyliha-logenidilla kaavan III mukaisen piperidoyylijohdannaisen N-alkylointi seuraavasti: ; /®- (CH2)m Τ' 25 u

N

kaava II I kaava III

H

Kaavassa II Y ja m merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja B 30 on halogeeniatomi, edullisesti bromi. Kaavassa III A on halogeeniatomi, edullisesti fluori. Kaavojen II ja lii mukaiset yhdisteet sekä menetelmät niiden valmistamiseksi ovat tunnettuja.

Tässä reaktiossa saadaan kaavan IV mukainen piperi-35 doyylivälituote: 6 /©-*

CO

ό 10 < CB3).

Y

kaava IV

15 jossa kaavassa Y, m ja A merkitsevät samaa kuin edellä.

Käytetyn kaavan II mukaisen aralkyylihalogenidin tulisi olla rakenteeltaan analoginen kaavan I mukaiseen piperidinyyli-imidatsoliin sisältyvän vastaavan ryhmän kanssa, koska kaikki sen substituentit (B:n edustamaa ha-20 logeeniatomia lukuun ottamatta) säilyvät lopputuotteessa. Kaavan III mukainen piperidoyylijohdannainen ei saisi substituoitua millään muilla funktionaalisilla ryhmillä kuin esitetyn fenyylirenkaan para-asemassa olevalla halo-geeniatomilla.

25 Esimerkiksi, jos haluttu kaavan I mukainen piperi- dinyyli-imidatsolijohdannainen on [4-(lH-imidatsol-1-yyli)fenyyli][l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli]metano-ni, niin 4-fluorifenyyli-4-piperidinyylimetanoni saatetaan reagoimaan l-halogeeni-2-fenyylietaanin kanssa, jolloin 30 saadaan kaavan IV mukainen välituote, 4-fluorifenyyli-[(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli]metanoni.

N-alkylointireaktio voidaan suorittaa alalla tunnetuin menetelmin. Tyypillisesti noin ekvimolaariset määrät aralkyylihalogenidia ja piperidoyylijohdannaista saa-35 tetaan kosketuksiin heikon emäksen, kuten kaliumvetykar- 90772 7 bonaatin kanssa. Kohtuullinen ylimäärä jompaakumpaa lähtöainetta ei haittaa reaktiota. Emästä käytetään reaktiossa tyypillisesti noin 1-4 moolia jokaista käytettyä piperi-doyylireaktantin moolia kohti. Reaktiossa käytetään tyy-5 pillisesti katalyyttistä määrää kaliumjodidia. Tyypillisesti reaktantteja sekoitetaan toistensa kanssa noin 2-72 tuntia noin 20 - 110 eC:ssa. Reaktio suoritetaan myös tyypillisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi tolueenissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa.

10 Aryylipiperidoyylivälituote voidaan ottaa talteen ja erottaa erilaisin alalla tunnetuin menetelmin. Aryylipiperidoyylivälituote saostuu liuoksesta esimerkiksi kun muodostetaan sen hydrokloridi-happoadditiosuola, joka voidaan erottaa suodattamalla. Tämä sakka voidaan muodostaa 15 alalla tunnetuin menetelmin, esimerkiksi lisäämällä reak-tiovyöhykkeeseen kloorivetyä. Vaihtoehtoisesti alkuperäisen seoksen reaktiovyöhykkeeseen voidaan lisätä vettä ja välituote voidaan ottaa talteen tavanomaisella uuttotek-niikalla.

20 Välituote voidaan myös puhdistaa monin alalla tun netuin menetelmin. Kun välituote saadaan hydrokloridihap-poadditiosuolan sakkana, niin tyypillisesti alkuperäinen reaktioväliaine suodatetaan sopivan kromatografiseen erotukseen käytettävän materiaalin, kuten silikageelin lävit-25 se ennen hydrokloridisakanmuodostusta. Tyypillisesti saatu sakka kiteytetään uudelleen liuotinsysteemistä, kuten me-tanoli/butanoniseoksesta tai 2-propanolista. Kun välituote otetaan talteen uuttamalla, saatu uute tyypillisesti suodatetaan silikageelin lävitse tai puhdistetaan muulla kro-30 matografiatekniikalla. Eluentin konsentroinnin jälkeen jäännös tyypillisesti kiteytetään liuotinsysteemistä, kuten etyyliasetaatista, etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta, sykloheksaanista tms.

Kaavan I mukainen piperidinyyli-imidatsolijohdan-35 nainen voidaan sitten valmistaa N-aryloimalla kaavan V

8

mukaisella imidatsolijohdannaisella, jossa on vety tai C^^-alkyyli, aryylipiperidoyylivälituote, jonka kaava on V

. rx-* X N ^

H

kaava V

10 Käytetyn imidatsolijohdannaisen tulisi kulloinkin olla rakenteellisesti analoginen vastaavan kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidatsolin kanssa, koska kaikki sen ei-reaktiiviset substituentit jäävät lopputuotteeseen. Esi-15 merkiksi, jos haluttu kaavan I mukainen piperidinyylijohdannainen on [4—(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli][(2-fenyyli-etyyli)-4-piperidinyyli]metanoni, niin 4-fluorifenyyli[l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli]metanoni tulisi saattaa reagoimaan imidatsolin kanssa.

20 N-arylointi voidaan suorittaa tunnetuin menetelmin, joita käytetään analogisissa reaktioissa. Yleensä noin ekvimolaariset määrät kaavan IV mukaista aryylipiperidoyy-livälituotetta ja kaavan V mukaista imidatsolijohdannaista saatetaan kosketuksiin toistensa kanssa heikon emäksen, 25 kuten kaliumkarbonaatin läsnä ollessa. Emästä on läsnä tyypillisesti noin 1-2 moolia jokaista läsnä olevan imidatsolijohdannaisen moolia kohti.

Tyypillisesti reaktantteja sekoitetaan yhdessä lämpötila-alueella noin 20 - 150 °C, edullisesti 120- 30 150 °C, noin 2-72 tuntia, edullisesti 48 - 72 tuntia, inertissä kaasukehässä, kuten argonkehässä. N-arylointi suoritetaan tyypillisesti liuottimessa, kuten dimetyyli-sulfoksidissa tai N,N-dimetyyliformamidissa.

Kaavan I mukainen piperidinyyli-imidatsoli voidaan 35 ottaa talteen ja puhdistaa alalla tunnetuin menetelmin.

90772 9

Esimerkiksi reaktioväliaineeseen voidaan lisätä vettä, joka aiheuttaa kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidatsolin saostumisen. Raakasakka voidaan sitten ottaa talteen ja liuottaa orgaaniseen liuottimeen, kuten dikloorimetaaniin, 5 orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan. Piperidinyyli-imidatsoli voidaan sitten puhdistaa flash-kromatografoimalla saatu konsentraatti silika-geelillä käyttäen eluointiin orgaanista liuotinta, kuten asetonia. Saatu eluentti konsentroidaan sitten ja jäännös 10 kiteytetään uudelleen liuotinsysteemistä, kuten 2-butano-ni/heksaaniseoksesta tai etyyliasetaatista. Muut sopivat liuotinsysteemit ovat alan asiantuntijalle ilmeisiä.

Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on CHOH (s.o. hydroksimetyleeniryhmä) voidaan valmistaa seu-15 raavalla tavalla. Aluksi valmistetaan kaavan I mukainen piperidinyyli-imidatsolijohdannainen, joka on muuten rakenteeltaan samanlainen kuin haluttu yhdiste, paitsi että X on siinä CO. Tämä voidaan suorittaa edellä kuvatuin menetelmin. Sitten tämä yhdiste pelkistetään, jolloin saa-20 daan haluttu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on CHOH.

Esimerkiksi a-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinimetanoli voidaan valmistaa pelkistämällä [4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli][l-(2-fenyylietyyli )-4-piperidinyyli]metanoni.

25 Pelkistys suoritetaan tyypillisesti saattamalla kaavan I mukainen piperidinyyli-imidatsoli, jossa X on CO, reagoimaan alkalimetalliboorihydridin, kuten natrium- tai kaiiumboorihydridin kanssa. Boorihydridipelkistintä käytetään noin 0,5-4 moolia kutakin piperidinyyli-imidatsolin 30 moolia kohti. Pelkistys suoritetaan tyypillisesti lämpötila-alueella noin 0-50 °C, edullisesti noin 0 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä, noin 1-72 tunnin aikana.

Reaktio suoritetaan myös tyypillisesti alkoholiliuottimes-sa, kuten metanolissa.

35 Saatu piperidinyyli-imidatsoli, jossa X on CHOH, voidaan ottaa talteen ja puhdistaa erilaisin alalla tun- 10 netuin menetelmin. Tyypillisesti piperidinyyli-imidatsoli puhdistetaan suodattamalla reaktioväliaine silikageelin lävitse. Sitten saatu suodos konsentroidaan piperidinyyli-imidatsolin talteenottamiseksi. Ennen lisäpuhdistamista 5 haihdutusjäännös liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, liuos pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan. Hydroksime-tyyliryhmän sisältävä piperidinyyli-imidatsoli voidaan haluttaessa edelleen puhdistaa kiteyttämällä saatu haihdutus jäännös ja uudelleenkiteytys voidaan toistaa puhdis-10 tuksen varmistamiseksi.

Vaihtoehtoisesti reaktioväliaineeseen voidaan lisätä vettä ja saatua liuosta voidaan sitten haihduttaa, kunnes saadaan suspensio. Saatu suspensio uutetaan orgaanisella liuottimena, kuten dikloorimetaanilla ja uute kui-15 vataan. Orgaaniset uutteet suodatetaan sopivan kromatogra- fiaerotusmateriaalin, kuten silikageelin lävitse käyttäen eluointiin orgaanista liuotinta, kuten asetonia. Saatu eluentti konsentroidaan ja jäännös kiteytetään uudelleen sopivasta liuottimesta, kuten 2-butanonista tai tetrahyd-20 rofuraanista.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi eri annostustavoin. Ne ovat tehokkaita sekä oraalisesti että parenteraalisesti (s.o. suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti) annostettuina.

25 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä sydämen rytmihäiriönvastaisia aineita. Niitä voidaan antaa lääkkeeksi potilaalle, joka kärsii paraikaa sydämen rytmihäiriöstä, tämän rytmihäiriövaiheen lopettamiseksi ja sydänlihaksen palauttamiseksi normaaliin sinus-30 rytmiin tai yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi ennaleh-käisevässä mielessä estämään rytmihäiriövaiheiden esiintymistä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet lisäävät sydänlihasku-doksen toimintapotentiaalin kestoa saaden aikaan tämän 35 kudoksen ärsytyksiä vastaanottamattoman vaiheen pidentymisen. Siten Vaughan Williams -systeemin luokituksen mu-

II

90772 11 kaan näillä yhdisteillä on luokan III rytmihäiriönvastai-nen aktiivisuus.

Eräässä menetelmässä näiden yhdisteiden rytmihäi-riönvastainen aktiivisuus osoitetaan seuraavalla kokeella.

5 Tämä koe osoittaa, mikä vaikutus yhdisteellä on eristetyn sydänkudoksen toimintapotentiaaliin, kuten koiran sydämen Purkinje-säikeen tai marsun sydämen nystylihaksen toimintapotentiaaliin .

Nukutetun sekarotuisen koiran sydän poistetaan ki-10 rurgisesti ja Purkinje-säikeet leikataan irti jommastakum-masta kammiosta. Vaihtoehtoisesti marsun oikeasta sydän-kammiosta poistetaan nystylihakset. Purkinje-säie tai nys-tylihas pannaan sitten kudoskylpyyn, jota perfusoidaan jatkuvasti modifioidulla Tyroden liuoksella1.

15 Sydänkudoksen elektrofysiologiaa seurataan käyttäen tavanomaisia lasisia mikroelektrodeja. Yksi mikroelektrodi pistetään sydänlihassäikeen soluun ja maattoelektrodi pannaan kudoskylpyyn. Sydänsolun toimintapotentiaalin aaltomuodot saadaan näkyviksi käyttämällä tavanomaista oskil-20 loskooppia.

Sydämen lihassolua stimuloidaan 1 Hz:n taajuudella kudoskylpyyn pannun platinaelektrodilevyparin avulla. Stimulointia jatketaan noin tunnin ajan säikeen elektrofysiologisten ominaisuuksien stabiloimiseksi.

25 Noin yhden tunnin kuluttua säikeen toimintapoten tiaalin tulisi olla stabiili, mikä voidaan havaita oskil-loskoopilla näkyvästä aaltomuodosta. Tässä vaiheessa edustava toimintapotentiaali kirjataan ja analysoidaan tietokoneella.

30--- 1 Modifioidun Tyroden liuoksen koostumus (mmol) on seuraava: NaCl 127,0 KC1 5,4, NaH2P04 0,5, MgCl2 1,0, NaHC03 23,8, CaCl2 1,8 ja glukoosi 11,1. pH-arvossa 7,3 - 7,4 jatkuvasti pidetyn liuoksen lä-35 vitse johdetaan 95 % 02:a ja 5 % C02:a sisältävä kaasuseos 12

Kun toimintapotentiaalin kontrolli on määritetty, modifioituun Tyroden liuokseen lisätään koeyhdistettä sellainen määrä, että koeyhdisteen konsentraatio kudoskylvys-sä on 10*8 - 10‘5 moolia/litra. Kun koeyhdisteen vaikutus 5 on tasoittunut, toimintapotentiaali kirjataan ja analysoidaan jälleen edellä kuvatulla tavalla.

Luokan III mukaisia rytmihäiriönvastaisia ominaisuuksia omaavia keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisten sydämen rytmihäiriötilojen käsittelyyn. 10 Edustavia esimerkkejä rytmihäiriötiloista, joihin käsittely keksinnön mukaisilla yhdisteillä vaikuttaa, ovat eteis-tiheälyöntisyys, eteislepatus, eteisvärinä ja hengenvaaralliset sydänkammion rytmihäiriöt, kuten kammiotiheälyön-tisyys tai kammiovärinä. Nämä yhdisteet ehkäisevät edellä 15 mainittujen kammiovärinäkohtausten uusiutumista.

Rytmihäiriökohtauksen lopettamiseen tai rytmihäiriön ennaltaehkäisemiseen tarvittava yhdisteen määrä (s.o. antiarytminen määrä) riippuu lääkkeen antotavasta, potilaasta, hänen tilansa vakavuudesta, mahdollisista muista 20 tautitiloista ja kulloinkin käytetysti yhdisteestä. Ylei senä ohjeena yhdistettä annettaessa suun kautta on, että sen annos on noin 1,0 - 400,0 mg/potilaan paino-kg vuorokaudessa. Samoin yhdistettä annostettaessa parenteraali-sesti annostus on noin 0,1 - 120 mg/potilaan paino-kg vuo-25 rokaudessa.

Yhdisteiden annostaminen toistuvasti päivittäin saattaa olla toivottua ja käytetty yhdisteen annos riippuu edellä esitetyistä olosuhteista.

Yhdisteen vaikutusta potilaaseen voidaan seurata 30 EKG:llä tai muulla alalla tavallisesti käytetyllä tekniikalla.

Tässä hakemuksessa käytettynä: a) ilmaisu "potilas" tarkoittaa lämminverisiä eläimiä, kuten esimerkiksi rottia, hiiriä, koiria, kisso-35 ja, marsuja ja kädellisiä, kuten ihmisiä,

II

90772 13 b) ilmaisu "rytmihäiriö" tarkoittaa mitä tahansa sydämen sykinnässä normaalisti rytmistä poikkeavaa rytmiä, c) ilmaisu "rytmihäiriönvastainen määrä" tarkoittaa yhdisteen sellaista määrää, jota käytetään joko rytmihäi- 5 riön estämiseen tai sen lievittämiseen, d) ilmaisu "rytmihäiriön käsittelemiseksi tai rytmihäiriön käsittely" tarkoittaa yhdisteiden kykyä lopettaa rytmihäiriökohtaus tai vähentää sen vakavuutta sekä yhdisteiden kykyä estää rytmihäiriöiden esiintyminen, kun niitä 10 annetaan ennaltaehkäisevästi.

Oraaliseen lääkeantoon yhdisteet voidaan muodostaa kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, lotsengeiksi, sulatteiksi, jauheiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiinteät 15 annosyksikkömuodot voivat olla tavallisia gelatiinikapse-leita, jotka sisältävät esimerkiksi pinta-aktiivisia aineita, voiteluaineita ja inerttejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitärkkelystä tai ne voivat olla hidastetusti aktiiviainetta vapauttavia valmisteita.

20 Toisessa toteutusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet voi daan tabletoida tavallisten tablettiperusaineiden kanssa, kuten laktoosin, sakkaroosin ja maissitärkkelyksen kanssa käyttäen mukana sideaineita, kuten akaasiakumia, maissi-tärkkelystä tai gelatiinia, hajoamista edistäviä aineita, 25 kuten perunatärkkelystä tai algiinihappoa ja voiteluaineita, kuten steariinihappoa tai magnesiumstearaattia. Nes-tevalmisteet valmistetaan liuottamalla aktiivinen aineosa vesipitoiseen tai vedettömään farmaseuttisesti hyväksyttävään liuottimeen, joka voi sisältää myös alalla tunnet-30 tuja suspendointiaineita, makeutusaineita, makuaineita ja säilytysaineita.

Parenteraaliseen lääkeantoon yhdisteet voidaan liuottaa fysiologisesti hyväksyttävään farmaseuttiseen kantaja-aineeseen ja antaa lääkkeeksi joko liuoksena tai 35 suspensiona. Esimerkkejä sopivista farmaseuttisista kan- 14 taja-aineista ovat vesi, suolaliuokset, dekstroosiliuok-set, fruktoosiliuokset, etanoli tai eläin- ja kasviöljyt tai synteettiset öljyt. Farmaseuttinen kantaja-aine voi myös sisältää alalla tunnettuja säilytysaineita, pusku-5 reita jne.

Seuraavat esimerkit esitetään keksinnön valaisemiseksi eikä niitä tulisi pitää keksinnön suojapiiriä rajoittavina.

Esimerkki I

10 Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs mene telmä kaavan IV mukaisen aryylipiperidoyylivälituotteen valmistamiseksi.

Tolueeniin (100 ml) liuotettiin 4-fluorifenyyli-4-piperidinyylimetanonia (20,7 g, 99,7 mmol) ja l-bromi-2-15 fenyylietaania (20,3 g, 110 mmol) ja liuosta käsiteltiin kaliumkarbonaatilla (40 g, 400 mmol) ja kaliumjodidilla (katalyyttinen määrä). Saatua seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 72 tuntia. Sitten lisättiin tolueenia (100 ml), saatu liete suodatettiin ja suodosta käsiteltiin 20 HCl-eetteriliuoksella, jolloin saatiin valkea kiinteä aine. Se kiteytettiin uudelleen metanoli/butanoniseoksesta, jolloin saatiin valkeina kiteinä (18,9 g, 55 %) 4-fluori-f enyyli [ 1 - (2- f enyylietyyli) -4-piperidinyyli ] metanoni-mono-hydrokloridia, sp. 256 - 258 °C.

25 Esimerkki II

Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs menetelmä kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidatsolin valmistamiseksi.

Dimetyylisulfoksidiin (90 ml) valmistettiin 4-fluo-30 rifenyyli[l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyylijmetanonin (17,5 g, 56,2 mmol, valmistettu esimerkissä I) ja imidat-solin (3,83 g, 56,3 mmol) liuos ja liuosta käsiteltiin kaliumkarbonaatilla (8,7 g, 63 mmol) ja sekoitettiin ar-gonkehässä 120 °C:ssa 48 tuntia. Jäähtynyt liuos kaadet-35 tiin kylmään veteen (1 litra) ja saatua lietettä sekoitet-

II

90772 15 tiin, jolloin saatiin valkea kiinteä sakka. Kiinteä aine liuotettiin dikloorimetaaniin, liuos pestiin kaksi kertaa vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine (18,8 g). Se kromatografoitiin 5 silikageelillä käyttäen eluointiin asetonia, jolloin saatiin valkea kiinteä tuote (9,9 g, 27 mmol, 49 %). Se kiteytettiin uudelleen 2-butanoni/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin valkea kiteinen tuote (23 %), [4-(lH-imidatsol-1- yyli)fenyyli][l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli]metano-10 ni, sp. 143 - 144,4 °C.

Esimerkki III

Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää eräs menetelmä sellaisen kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidat-solin valmistamiseksi, jossa X on hydroksimetyleeniryhmä.

15 [4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli][l-(2-fenyylietyy li ) -4-piperidinyyli ]metanonin (5,00 g, 13,9 mmol) liuokseen metanolissa (350 ml) lisättiin yhtenä annoksena 0 eC:ssa natriumboorihydridiä (600 mg, 15,9 mmol). Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen liuos suodatettiin silikagee-20 likerroksen lävitse ja konsentroitiin sitten meripihkanvä-riseksi öljyksi. Saatu öljy liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin kaksi kertaa vedellä, kerran suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea kiinteä jäännös (4,5 g). Se kiteytettiin kolme ker-25 taa 2-butanonista, jolloin saatiin vaniljanvärisenä jauheena (1,6 g, 32 %) a-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-1-11-4-piperidiinimetanolia, sp. 162 - 163 °C.

Esimerkki IV

Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää menetelmä 30 kaavan IV mukaisen välituotteen valmistamiseksi.

N,N-dimetyyliformamidiin (400 ml) liuotettiin 4-f luorifenyyli-4-piperidinyylimetanoni-monohydrokloridia (27,5 g, 113 mmol) ja l-bromi-2-(3',4'-dimetoksifenyyli)-etaania (27,3 g, 111 mmol) ja liuosta käsiteltiin kalium-35 karbonaatilla (30,0 g, 217 mmol) ja kaliumjodidilla (kata- 16 lyyttinen määrä) ja sekoitettiin 90 °C:ssa argonkehässä 20 tuntia. Jäähtynyt liuos konsentroitiin ja kaadettiin veteen. Vesisuspensio uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04), suodatettiin 5 silikageelikerroksen lävitse, sitten liuokseen lisättiin HCl-etyyliasetaattiliuosta, jolloin saatiin valkea sakka. Se kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin valkeina kiteinä (24,0 g, 53 %) (4-fluorifenyyli)-[1-[2-(3,4-dimetoksifenyyli )etyyli] -4-piperidinyyli]metanonihyd-10 rokloridia, sp. 200 - 210 °C.

Esimerkki V

Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää menetelmä sellaisen kaavan IV mukaisen välituotteen valmistamiseksi, jossa Y on pyridinyylialkyyliryhmä.

15 4-fluorifenyyli-4-piperidinyylimetanoni-monohyd- rokloridin (5,00 g, 20,5 mmol) ja 4-pikolyylikloridi-hyd-rokloridin (3,36 g, 20,5 mmol) liuokseen vedessä (20 ml) lisättiin sekoittaen kaliumkarbonaattia (7,10 g, 51,4 mmol). Sitten lisättiin asetonitriiliä (200 ml) ja liuosta 20 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Jäähtynyt liuos suodatettiin, konsentroitiin ja saatu öljy jaettiin veteen ja dikloorimetaaniin liukeneviin osiin. Kerroksen ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin 25 silikageelikerroksen lävitse (eluointi etyyliasetaatilla).

Eluentti konsentroitiin ja saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin valkeana jauheena (3,0 g, 49 %) (4-fluorifenyyli)[1-[2-(4-pyridinyyli)me-tyyli]-4-piperidinyyli]metanonia, sp. 139 - 140 °C.

30 Esimerkki VI

Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää menetelmä kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidatsolin valmistamiseksi .

Metyylisulfoksidiin (40 ml) liuotettiin (4-fluori-35 fenyyli)[1—[2—(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-4-piperidi- nyyli]metanonia (15,7 g, 42,3 mmol) ja imidatsolia (2,9 g,

II

90772 17 42,6 mmol), liuosta käsiteltiin kaliumkarbonaatilla (6,78 g, 49,1 mmol) ja sekoitettiin argonkehässä 120 eC:ssa 70 tuntia. Jäähtynyt liuos kaadettiin veteen ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt or-5 gaaniset uutteet pestiin kaksi kertaa vedellä, kerran suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin silikagee-likerroksen lävitse (eluointi asetonilla). Eluentti konsentroitiin ja saatu kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin valkeina kiteinä (4,1 g, 23 %) 10 [4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli][1-[2-(3,4-dimetoksife- nyyli)etyyli]-4-piperidinyyli]metanonia, sp. 135 - 136 eC.

Esimerkki VII

Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää menetelmä sellaisen kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidatsolin val-15 mistamiseksi, jossa X on CO.

Metyylisulfoksidiin (150 ml) liuotettiin (4-fluori-fenyyli)[1-[2-(4-pyridinyyli Jmetyyli]-4-piperidinyyli]me-tanonia (24,9 g, 83,5 mmol) ja imidatsolia (5,70 g, 83,7 mmol), liuosta käsiteltiin kaliumkarbonaatilla (13,6 g, 20 98,6 mmol) ja sekoitettiin argonkehässä 120 °C:ssa 70 tun tia. Jäähtynyt liuos kaadettiin veteen ja uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Saatu kiinteä aine kromatografoitiin silikageelikolonnissa (100 x 150 mm) 25 käyttäen eluointiin asetonia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja saatu kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin [4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli][l-(4-py-ridyylimetyyli)-4-piperidinyyli]metanonia (19,5 g, 67 %), sp. 121 - 122 °C.

30 Esimerkki VIII

Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää menetelmä sellaisen kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidatsolin valmistamiseksi, jossa X on CHOH.

[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli][1-[2-3,4-dimetok-35 sifenyyli)etyyli]-4-piperidinyyli]metanonin (5,90 g, 14,1 mmol) liuokseen metanolissa (100 ml) lisättiin se- 18 koittaen 0 °C:ssa natriumboorihydridiä (1,80 g, 47,6 mmol) kolmena yhtä suurena annoksena 24 tunnin kuluessa. Sitten lisättiin vettä ja liuos konsentroitiin valkeaksi suspensioksi. Vesisuspensio uutettiin kaksi kertaa dikloorime-5 taanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin silikageelikerroksen lävitse (eluointi asetonilla). Eluentti konsentroitiin ja saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraanista, jolloin saa-tiina-[4—(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-1-[2-(3,4-dimetok-10 sifenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanolia (2,9 g, 49 %), sp. 59 - 60 °C.

Esimerkki IX

Tämän esimerkin tarkoituksena on esittää menetelmä sellaisen kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidatsolin val-15 mistamiseksi, jossa X on CHOH.

[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli][1—(4-pyridyylime-tyyli)-4-piperidinyyli]metanonin (5,70 g, 16,5 mmol) liuokseen metanolissa (100 ml) lisättiin sekoittaen 0 °C:ssa natriumboorihydridiä (2,1 g, 56 mmol) kolmena 20 yhtä suurena annoksena 24 tunnin aikana. Sitten lisättiin vettä ja liuos konsentroitiin valkeaksi suspensioksi. Tämä vesisuspensio uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin silikageelikerroksen lävitse (eluointi asetonil-25 la). Eluentti konsentroitiin ja saatu kiinteä aine kiteytettiin tetrahydrofuraanista, jolloin saatiin haluttu tuote, a-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-1-(4-pyridyylime-tyyli)-4-piperidiinimetanoli (2,5 g, 43 %), sp. 174 - 175 °C.

Claims

90772 19 Patenttivaatimus Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on rytmihäiriöiden vastainen vaikutus ja jonka kaava on pc v Q ΐ 0 (CH2)m_y jossa X on CO tai CHOH; m on kokonaisluku 1 - 5; Rx on vety 20 tai C1_4-alkyyli ja Y on aryylisubstituentti, jonka kaava on 25 jossa R on Cx_4-alkyyli, C1_4-alkoksi, halogeeni tai vety tai R on kaksiarvoinen substituentti, nimittäin 3,4-mety-leenidioksi- tai 3,4-etyleenidioksiryhmä; tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan 30 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) piperidoyylijohdannainen, jonka kaava on 20 r 0 N H 10 jossa A on halogeeniatomi, N-alkyloidaan aralkyylihaloge-nidilla, jonka kaava on f 15 <”> Y jossa Y ja m merkitsevät samaa kuin edellä ja B on halogeeniatomi, jolloin saadaan piperidoyylivälituote, jonka 20 kaava on s©-· CO
25 I 1^1 (IV) 30 (CH2)„ Y jossa Y, m ja A merkitsevät samaa kuin edellä; b) tämä piperidoyylivälituote N-aryloidaan imidat-35 solilla, jonka kaava on II 90772 21 O- N H 5 jossa Rx merkitsee samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on CO; ja c) vaiheessa b) saatu yhdiste pelkistetään valinnaisesti yhdisteeksi, jossa X on CHOH. 22 Förfarande för framställning av en förening, som har antiarytmisk verkan och som har formeln
5 N_VRl " Q 0 (CH2)m-y där X är CO eller CHOH; m är ett heitai 1 - 5; Rj är väte 20 eller C1.4-alkyl och Y är en arylsubstituent med formeln -<^> eller där R är C1.4-alkyl, C1.4-alkoxi, halogen eller väte eller R är en tvävärd substituent, nämligen en 3,4-metylendioxi-eller 3,4-etylendioxigrupp, eller ett farmaceutiskt god-tagbart syraadditionssalt därav, kännetecknat 30 därav, att a) ett piperidoylderivat med formeln 90772 23 r 0 N H 10 där A är en halogenatom, N-alkyleras med en aralkylhaloge-nid, som har formeln B IS (CH2)m (II) Y där Y och m betecknar samma som ovan och B är en halogen-atom, varvid erhälls en piperidoylmellanprodukt, som har 20 formeln CO
25 I r'l (IV) 30 (CH2)m Y där Y, m och A betecknar samma som ovan; b) denna piperidoylmellanprodukt N-aryleras med en 35 imidazol, som har formeln 24 O N
5 H där betecknar samma som ovan, varvid erhälls en förening med formeln I, där X är CO, och c) valfritt reduceras den i steg b) erhällna före-10 ningen tili en förening, där X är CHOH.