FI90772C - Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten imidatsolien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten imidatsolien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90772C FI90772C FI894392A FI894392A FI90772C FI 90772 C FI90772 C FI 90772C FI 894392 A FI894392 A FI 894392A FI 894392 A FI894392 A FI 894392A FI 90772 C FI90772 C FI 90772C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- substituent
- piperidinyl
- choh
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i 90772
Menetelma rytmihairiOiden vastaisten imidatsolien valmis-tamiseksi
Esilia oleva keksintd koskee sydåmen rytmihairiOi-5 den vastaisesti vaikuttavien piperidinyyli-imidatsolien valmistusta.
Esilia oleva keksintd koskee menetelmaå uusien ryt-mihairionvastaisten piperidinyyli-imidatsolien valmistami-seksi, joiden yleinen kaava on 10 <y N\
<Q
6
(CH2)»—Y
jossa X on CO tai CHOH; m on kokonaisluku 1 - 5; Ri on vety 25 tai C1.4-alkyyli ja Y on aryylisubstituentti, jonka kaava on 30 jossa R on C1.4-alkyyli, C^-alkoksi, halogeeni tai vety tai R on kaksiarvoinen substituentti, nimittain 3,4-mety-leenidioksi- tai 3,4-etyleenidioksiryhmå; tai taman yhdis-teen farmaseuttisesti hyvaksyttavien happoadditiosuolojen 35 valmistusta.
2 Låheistå tekniikan tasoa edustaa julkaisu EP-A 235 752. TSsså julkaisussa on kuvattu piperidiiniyh-disteitå, jotka sisåltåvåt sulfonyyliaminoryhmån ja joilla on antiarytmisiå ominaisuuksia. EsillS olevan keksinnbn 5 mukaisissa yhdisteissS ei sen sijaan ole mitSSn rikkipi-toista ryhmaa, vaan sen tilalla imidatsolyyliryhma.
Tdssa patenttihakemuksessa kaytettynå a) ilmaistu "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori-tai bromiatomia; 10 b) ilmaisu "alkyyli" tarkoittaa haara- tai suora- ketjuista alkyyliryhmåa, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten metyylia, etyylia, n-propyylia, isopropyylia, n-butyylia ja isobutyyliå; c) ilmaisu "alkoksi" tarkoittaa suora- tai haara-15 ketjuista alkoksiryhmaa, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten metoksia, etoksia, n-propoksia, isopropoksia, n-butoksia ja isobutoksia; d) ilmaisu "karbonyyli" tarkoittaa substituenttia, jonka kaava on 20 0
II
-c- e) ilmaisu "hydroksimetyyliryhmå" tarkoittaa subs-25 tituenttia, jonka kaava on -CHOH; f) ilmaisu "3,4-metyleenidioksi tai 3,4-etyleeni-dioksi" tarkoittaa substituenttia, jonka kaava on -0-(CH2)n-0- 30 jossa n on 1 tai 2; g) ilmaisu "piperidinyyli" tarkoittaa substituenttia, jonka kaava on 35 r^ 90772 3 h) ilmaisut "pyridinyyli" ja "pyridyyli" tarkoit-tavat substituenttia, jonka kaava on
N
i) ilmaisu "imidatsolyyli" tarkoittaa substituenttia, jonka kaava on
O
N
Ilmaisu "farmaseuttisesti hyvSksyttSvSt happoaddi-15 tiosuolat" on tarkoitettu kSsittåmåån kaikki kaavan I mu-kaisten em&sten tai niiden vålituotteiden myrkytt6mat or-gaaniset tai epMorgaaniset happoadditiosuolat. Esimerkkei-na epaorgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo 20 ja fosforihappo seka happamet metallisuolat, kuten nat- riummonovetyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Esimerk-keina orgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarboksyylihapot. Naista esimerkkeja ovat etikkahappo, glykolihappo, maitohappo, 25 palorypaiehappo, malonihappo, meripihkahappo, glutaarihap- po, fumaarihappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, hydromaleiinihappo, bent-soehappo, hydroksibentsoehappo, fenyylietikkahappo, kane-lihappo, salisyylihappo, 2-fenoksibentsoehappo, p-toluee-30 nisulfonihappo ja sulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Voidaan muodostaa joko mono- tai dihapposuoloja ja tållaiset suolat voivat olla joko hydratoidussa tai olennaisesti vedettttmSssS muodossa. YleensS nSiden yhdisteiden happoadditiosuolat ovat liuke-35 nevia veteen ja erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin liuottimiin ja suoloilla on yleensa korkeampi sulamispiste kuin vapaalla emåsmuodolla.
4
Jotkut kaavan I mukaisista yhdisteista esiintyvSt optisina isomeereinå. Kaikkien tåsså hakemuksessa kaavan I mukaisia yhdisteita koskevien viitteiden katsotaan kos-kevan joko spesifista optista isomeeria tai optisten iso-5 meerien seosta. Spesifiset optiset isomeerit voidaan erot-taa toisistaan ja ottaa talteen alalla tunnetuin menetel-min, kuten kiraalisesti pysyvien faasien kromatografialla tai kiraalisten suolojen resoluutiolla ja sen jaikeen suo-ritetulla selektiiviselia kiteytykselia.
10 Kaavan I mukaisissa yhdisteissa imidatsolisubsti- tuentti on liittyneena osoitetun fenyylirenkaan 4-asemaan. Kun on C^^-alkyyli, niin tama substituentti voi liit-tya mihin tahansa imidatsolirenkaan asemista 2, 4 tai 5. Imidatsolirenkaassa on korkeintaan yksi alkyylisubsti-15 tuentti.
Sellaisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissa, joissa aryylisubstituenttina Y on pyridiiniryhma, pyridiinirengas voi liittya osoitetun alkyleenisillan mihin tahansa asemista 2, 3 tai 4. Pyridiinirenkaan tulisi olla substituoi-20 maton.
Niissa kaavan I mukaisissa yhdisteissa, joissa aryylisubstituentti Y on fenyylirengas ja R on yhdenarvoi-nen substituentti, tahan fenyylirenkaaseen voi liittya jopa kolme tailaista substituenttia. Ndma substituentit 25 voivat olla missa tahansa fenyylirenkaan asemista 2-6* N3ma substituentit voivat olla keskenaan samanlaisia tai erilaisia. Kun R on kaksiarvoinen substituentti (so. 3,4-metyleeni- tai 3,4-etyleenidioksi), niin fenyylirenkaaseen ei ole liittynyt muita substituentteja ja kaksiarvoinen 30 substituentti liittyy fenyylirenkaan 3- ja 4-asemiin.
Edustavia esimerkkeja kaavan I mukaisista yhdis-teistå ovat: 1) [4-( lH-imidatsol-l-yyli )fenyyli] [l-.(2-fenyyli- etyyli)-3-piperidinyyli]metanoni,
II
90772 5 2) α-[4-( lH-imidatsol-l-yyli )fenyyli]-l-(2-fenyyli-etyyli)-4-piperidiinimetanoli, 3) [4-( lH-imidatsol-l-yyli )fenyyli] [ 1— [2—(3,4-dime-toksifenyyli)etyyli]-4-piperidinyyli]metanoni, 5 4) a-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-l-[2-(3,4- dimetoksifenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanoli, 5) [4— (lH-imidatsol-l-yyli )fenyyli] [l-(4-pyridyyli-metyyli)-4-piperidinyyli]metanoni, 6) a- [4-( lH-imidatsol-l-yyli )fenyyli] -l-(4-pyridyy- 10 limetyyli)-4-piperidiinimetanoli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitS voidaan syntetisoida alalla tunnettujen menetelmien kanssa analogisin menetel-min. ErSsta menetelmSå sellaisten yhdisteiden valmistami-seksi, joissa X on karbonyyliryhmå (CO), kuvaa seuraava 15 reaktiokaavio.
Ensin suoritetaan kaavan II mukaisella aralkyyliha-logenidilla kaavan III mukaisen piperidoyylijohdannaisen N-alkylointi seuraavasti: ϊ (CH2)m Τ' 25 u
N
kaava II I kaava III
H
Kaavassa II Y ja m merkitsevåt samaa kuin kaavassa I ja B 30 on halogeeniatomi, edullisesti bromi. Kaavassa III A on halogeeniatomi, edullisesti fluori. Kaavojen 11 ja III
mukaiset yhdisteet seka menetelmat niiden valmistamiseksi ovat tunnettuja.
TSssa reaktiossa saadaan kaavan IV mukainen piperi-35 doyylivSlituote: ____ -· TT.
6 /©-*
CO
6 10 (CH2).
Y
kaava IV
15 jossa kaavassa Y, m ja A merkitsevat samaa kuin edellå.
Kéytetyn kaavan II mukaisen aralkyylihalogenidin tulisl olla rakenteeltaan analoginen kaavan I mukaiseen piperidinyyli-imidatsoliin sisåltyvån vastaavan ryhman kanssa, koska kaikki sen substituentit (B:n edustamaa ha-20 logeeniatomia lukuun ottamatta) sailyvat lopputuotteessa. Kaavan III mukainen piperidoyylijohdannainen ei saisi substituoitua miliaån muilla funktionaalisilla ryhmilia kuin esitetyn fenyylirenkaan para-asemassa olevalla halo-geeniatomilla.
25 Esimerkiksi, jos haluttu kaavan I mukainen piperi- dinyyli-imidatsolijohdannainen on [4-(lH-imidatsol-1-yyli)fenyyli][l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli]metano-ni, niin 4-fluorifenyyli-4-piperidinyylimetanoni saatetaan reagoimaan l-halogeeni-2-fenyylietaanin kanssa, jolloin 30 saadaan kaavan IV mukainen valituote, 4-fluorifenyyli-[(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli]metanoni.
N-alkylointireaktio voidaan suorittaa alalla tun-netuin menetelmin. Tyypillisesti noin ekvimolaariset maa-rat aralkyylihalogenidia ja piperidoyylijohdannaista saa-35 tetaan kosketuksiin heikon emaksen, kuten kaliumvetykar- 90772 7 bonaatin kanssa. Kohtuullinen ylimåårå jompaakumpaa lahtO-ainetta ei haittaa reaktiota. Emasta kaytetaan reaktiossa tyypillisesti noin 1-4 moolia jokaista kaytettya piperi-doyylireaktantin moolia kohti. Reaktiossa kaytetaan tyy-5 pillisesti katalyyttista maaraa kaliumjodidia. Tyypillisesti reaktantteja sekoitetaan toistensa kanssa noin 2-72 tuntia noin 20 - 110 eC:ssa. Reaktio suoritetaan my£5s tyypillisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi tolueenissa, asetonitriilissa tai dimetyyliformamidissa.
10 Aryylipiperidoyylivaiituote voidaan ottaa talteen ja erottaa erilaisin alalia tunnetuin menetelmin. Aryyli-piperidoyylivaiituote saostuu liuoksesta esimerkiksi kun muodostetaan sen hydrokloridi-happoadditiosuola, joka voidaan erottaa suodattamalla. Tama sakka voidaan muodostaa 15 alalia tunnetuin menetelmin, esimerkiksi lisaamaiia reak-tiovyOhykkeeseen kloorivetya. Vaihtoehtoisesti alkuperai-sen seoksen reaktiovyOhykkeeseen voidaan lisata vetta ja vaiituote voidaan ottaa talteen tavanomaisella uuttotek-niikalla.
20 vaiituote voidaan myds puhdistaa monin alalia tun netuin menetelmin. Kun vaiituote saadaan hydrokloridihap-poadditiosuolan sakkana, niin tyypillisesti alkuperdinen reaktiovaiiaine suodatetaan sopivan kromatografiseen ero-tukseen kaytettavan materiaalin, kuten silikageelin lavit-25 se ennen hydrokloridisakanmuodostusta. Tyypillisesti saatu sakka kiteytetaan uudelleen liuotinsysteemista, kuten me-tanoli/butanoniseoksesta tai 2-propanolista. Kun vaiituote otetaan talteen uuttamalla, saatu uute tyypillisesti suodatetaan silikageelin lavitse tai puhdistetaan muulla kro-30 matografiatekniikalla. Eluentin konsentroinnin jaikeen jaannOs tyypillisesti kiteytetaan liuotinsysteemista, kuten etyyliasetaatista, etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta, sykloheksaanista tms.
Kaavan I mukainen piperidinyyli-imidatsolijohdan-35 nainen voidaan sitten valmistaa N-aryloimalla kaavan V
8
mukaisella imidatsolijohdannaisella, jossa on vety tai C^^-alkyyli, aryylipiperidoyylivålituote, jonka kaava on V
» rx.« X N ^
H
kaava V
10 Kåytetyn imidatsolijohdannaisen tulisi kulloinkin olla rakenteellisesti analoginen vastaavan kaavan I mukai-sen piperidinyyli-imidatsolin kanssa, koska kaikki sen ei-reaktiiviset substituentit jååvåt lopputuotteeseen. Esi-15 merkiksi, jos haluttu kaavan I mukainen piperidinyylijoh-dannainen on [4—(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli][(2-fenyyli-etyyli)-4-piperidinyyli]metanoni, niin 4-fluorifenyyli[l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli]metanoni tulisi saattaa reagoimaan imidatsolin kanssa.
20 N-arylointi voidaan suorittaa tunnetuin menetelmin, joita kåytetåån analogisissa reaktioissa. Yleenså noin ekvimolaariset mååråt kaavan IV mukaista aryylipiperidoyy-livaiituotetta ja kaavan V mukaista imidatsolijohdannaista saatetaan kosketuksiin toistensa kanssa heikon emåksen, 25 kuten kaliumkarbonaatin lasnå ollessa. Emåsta on lasnå tyypillisesti noin 1-2 moolia jokaista låsna olevan imidatsolijohdannaisen moolia kohti.
Tyypillisesti reaktantteja sekoitetaan yhdesså lSm-pOtila-alueella noin 20 - 150 °C, edullisesti 120- 30 150 °C, noin 2-72 tuntia, edullisesti 48 - 72 tuntia, inertisså kaasukehåsså, kuten argonkehåsså. N-arylointi suoritetaan tyypillisesti liuottimessa, kuten dimetyyli-sulfoksidissa tai N,N-dimetyyliformamidissa.
Kaavan I mukainen piperidinyyli-imidatsoli voidaan 35 ottaa talteen ja puhdistaa alalla tunnetuin menetelmin.
90772 9
Esimerkiksi reaktiovåliaineeseen voidaan lisåtå vettå, joka aiheuttaa kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidatsolin saostumisen. Raakasakka voidaan sitten ottaa talteen ja liuottaa orgaaniseen liuottimeen, kuten dikloorimetaaniin, 5 orgaaninen kerros peståån vedelIS, kuivataan ja konsen- troidaan. Piperidinyyli-imidatsoli voidaan sitten puhdis-taa flash-kromatografoimalla saatu konsentraatti silika-geelillå kayttåen eluointiin orgaanista liuotinta, kuten asetonia. Saatu eluentti konsentroidaan sitten ja jSénnOs 10 kiteytetåån uudelleen liuotinsysteemistå, kuten 2-butano-ni/heksaaniseoksesta tai etyyliasetaatista. Muut sopivat liuotinsysteemit ovat alan asiantuntijalle ilmeisia.
Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitå, joissa X on CHOH (s.o. hydroksimetyleeniryhmå) voidaan valmistaa seu-15 raavalla tavalla. Aluksi valmistetaan kaavan I mukainen piperidinyyli-imidatsolijohdannainen, joka on muuten ra-kenteeltaan samanlainen kuin haluttu yhdiste, paitsi etta X on siinå CO. TamS voidaan suorittaa edelia kuvatuin me-netelmin. Sitten tama yhdiste pelkistetaan, jolloin saa-20 daan haluttu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on CHOH.
Esimerkiksi a-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinimetanoli voidaan valmistaa pelkistamaiia [4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli][l-(2-fenyylietyyli )-4-piperidinyyli]metanoni.
25 Pelkistys suoritetaan tyypillisesti saattamalla kaavan I mukainen piperidinyyli-imidatsoli, jossa X on CO, reagoimaan alkalimetalliboorihydridin, kuten natrium- tai kaliumboorihydridin kanssa. Boorihydridipelkistinta kåyte-tåan noin 0,5-4 moolia kutakin piperidinyyli-imidatsolin 30 moolia kohti. Pelkistys suoritetaan tyypillisesti låmpoti-la-alueella noin 0-50 °C, edullisesti noin 0 °C:n ja huoneeniampGtilan vålillå, noin 1-72 tunnin aikana.
Reaktio suoritetaan myds tyypillisesti alkoholiliuottimes-sa, kuten metanolissa.
35 Saatu piperidinyyli-imidatsoli, jossa X on CHOH, voidaan ottaa talteen ja puhdistaa erilaisin alalla tun- 10 netuin menetelmin. Tyypillisesti piperidinyyli-imidatsoli puhdistetaan suodattamalla reaktiovåliaine silikageelin låvitse. Sitten saatu suodos konsentroidaan piperidinyyli-imidatsolin talteenottamiseksi. Ennen lisåpuhdistamista 5 haihdutusjaannds liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, liuos pestaan vedelia, kuivataan ja konsentroidaan. Hydroksime-tyyliryhmån sisåltåvå piperidinyyli-imidatsoli voidaan haluttaessa edelleen puhdistaa kiteyttamaiia saatu haih-dutusjaannds ja uudelleenkiteytys voidaan toistaa puhdis-10 tuksen varmistamiseksi.
Vaihtoehtoisesti reaktiovåliaineeseen voidaan liså-ta vetta ja saatua liuosta voidaan sitten haihduttaa, kun-nes saadaan suspensio. Saatu suspensio uutetaan orgaani-sella liuottimella, kuten dikloorimetaanilla ja uute kui-15 vataan. Orgaaniset uutteet suodatetaan sopivan kromatogra- fiaerotusmateriaalin, kuten silikageelin låvitse kayttaen eluointiin orgaanista liuotinta, kuten asetonia. Saatu eluentti konsentroidaan ja jåånnos kiteytetåSn uudelleen sopivasta liuottimesta, kuten 2-butanonista tai tetrahyd-20 rofuraanista.
Kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan antaa lååk-keeksi eri annostustavoin. Ne ovat tehokkaita seka oraali-sesti etta parenteraalisesti (s.o. suonensisaisesti, li-haksensisaisesti tai ihonalaisesti) annostettuina.
25 Esilia olevan keksinndn mukaiset yhdisteet ovat hyttdyllisia sydamen rytmihairionvastaisia aineita. Niita voidaan antaa laakkeeksi potilaalle, joka kårsii paraikaa sydamen rytmihairiosta, taman rytmihairiovaiheen lopetta-miseksi ja sydanlihaksen palauttamiseksi normaaliin sinus-30 rytmiin tai yhdisteita voidaan antaa laakkeeksi ennaleh-kaisevassa mielesså estamaan rytmihairiovaiheiden esiin-tymista.
Kaavan I mukaiset yhdisteet lisaavåt sydanlihasku-doksen toimintapotentiaalin kestoa saaden aikaan taman 35 kudoksen arsytyksia vastaanottamattoman vaiheen pidenty-misen. Siten Vaughan Williams -systeemin luokituksen rau-
II
90772 11 kaan nSillå yhdisteillå on luokan III rytmihåirionvastai-nen aktiivisuus.
Eraasså menetelmåsså nåiden yhdisteiden rytmihai-riiinvastainen aktiivisuus osoitetaan seuraavalla kokeella.
5 TåmS koe osoittaa, mika vaikutus yhdisteellå on eristetyn sydånkudoksen toimintapotentiaaliin, kuten koiran sydamen Purkinje-saikeen tai marsun sydamen nystylihaksen toimintapotentiaaliin .
Nukutetun sekarotuisen koiran sydan poistetaan ki-10 rurgisesti ja Purkinje-saikeet leikataan irti jommastakum-masta kammiosta. Vaihtoehtoisesti marsun oikeasta sydan-kammiosta poistetaan nystylihakset. Purkinje-saie tai nys-tylihas pannaan sitten kudoskylpyyn, jota perfusoidaan jatkuvasti modifioidulla Tyroden liuoksella1.
15 Sydånkudoksen elektrofysiologiaa seurataan kayttaen tavanomaisia lasisia mikroelektrodeja. Yksi mikroelektrodi pistetaan sydanlihassaikeen soluun ja maattoelektrodi pannaan kudoskylpyyn. Sydansolun toimintapotentiaalin aalto-muodot saadaan nakyviksi kayttamaiia tavanomaista oskil-20 loskooppia.
SydSmen lihassolua stimuloidaan 1 Hz:n taajuudella kudoskylpyyn pannun platinaelektrodilevyparin avulla. Sti-mulointia jatketaan noin tunnin ajan saikeen elektrofysiologisten ominaisuuksien stabiloimiseksi.
25 Noin yhden tunnin kuluttua såikeen toimintapoten tiaalin tulisi olla stabiili, mika voidaan havaita oskil-loskoopilla nakyvasta aaltomuodosta. Tassa vaiheessa edus-tava toimintapotentiaali kirjataan ja analysoidaan tieto-koneella.
30--- 1 Modifioidun Tyroden liuoksen koostumus (mmol) on seuraava: NaCl 127,0 KC1 5,4, NaH2P04 0,5, MgCl2 1,0, NaHC03 23,8, CaCl2 1,8 ja glukoosi 11,1. pH-arvossa 7,3 - 7,4 jatkuvasti pidetyn liuoksen ia-35 vitse johdetaan 95 % 02:a ja 5 % C02:a sisaitava kaasuseos 12
Kun toimintapotentiaalin kontrolli on maåritetty, modifioituun Tyroden liuokseen lisåtåån koeyhdistetta sel-lainen måårS, etta koeyhdisteen konsentraatio kudoskylvys-sa on 10*8 - 10‘5 moolia/litra. Kun koeyhdisteen vaikutus 5 on tasoittunut, toimintapotentiaali kirjataan ja analysoi-daan jalleen edellS kuvatulla tavalla.
Luokan III mukaisia rytmihåirifinvastaisia ominai-suuksia omaavia keksinnon mukaisia yhdisteita voidaan kSyttSS erilaisten sydamen rytmihairiGtilojen kåsittelyyn. 10 Edustavia esimerkkeja rytmihairiGtiloista, joihin kflsitte- ly keksinnGn mukaisilla yhdisteillS vaikuttaa, ovat eteis-tiheSlyontisyys, eteislepatus, eteisvSrinS ja hengenvaa-ralliset sydånkammion rytmihairiGt, kuten kammiotiheMlyOn-tisyys tai kammiovårinS. NSmS yhdisteet ehkaisevåt edellS 15 mainittujen kammiovSrinMkohtausten uusiutumista.
RytmihSiriGkohtauksen lopettamiseen tai rytmihai-riGn ennaltaehkåisemiseen tarvittava yhdisteen måårå (s.o. antiarytminen maara) riippuu laakkeen antotavasta, poti-laasta, hanen tilansa vakavuudesta, mahdollisista muista 20 tautitiloista ja kulloinkin kaytetysti yhdisteesta. Ylei-sena ohjeena yhdistetta annettaessa suun kautta on, etta sen annos on noin 1,0 - 400,0 mg/potilaan paino-kg vuoro-kaudessa. Samoin yhdistetta annostettaessa parenteraali-sesti annostus on noin 0,1 - 120 mg/potilaan paino-kg vuo-25 rokaudessa.
Yhdisteiden annostaminen toistuvasti paivittain saattaa olla toivottua ja kaytetty yhdisteen annos riippuu edelia esitetyista olosuhteista.
Yhdisteen vaikutusta potilaaseen voidaan seurata 30 EKG:llå tai muulla alalla tavallisesti kaytetyllå teknii-kalla.
Tassa hakemuksessa kaytettynå: a) ilmaisu "potilas" tarkoittaa lamminverisia elåimia, kuten esimerkiksi rottia, hiiria, koiria, kisso-35 ja, marsuja ja kadellisia, kuten ihmisia,
II
90772 13 b) ilmaisu "rytmih3irio" tarkoittaa mita tahansa sydSmen sykinn3ss3 normaalisti rytmista poikkeavaa rytmia, c) ilmaisu "rytmihSiriOnvastainen mS3rS" tarkoittaa yhdisteen sellaista maåråå, jota kaytet33n joko rytmihai- 5 riOn eståmiseen tai sen lievittåmiseen, d) ilmaisu "rytmihåiridn kåsittelemiseksi tai ryt-mihairion kasittely" tarkoittaa yhdisteiden kykya lopettaa rytmihairiokohtaus tai vahentaa sen vakavuutta sekS yhdisteiden kykyS estaa rytmihairioiden esiintyminen, kun niita 10 annetaan ennaltaehk3isev3sti.
Oraaliseen 133keantoon yhdisteet voidaan muodostaa kiinteiksi tai nestemåisiksi valmisteiksi, kuten kapse-leiksi, pillereiksi, tableteiksi, lotsengeiksi, sulatteik-si, jauheiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. KiinteSt 15 annosyksikkomuodot voivat olla tavallisia gelatiinikapse- leita, jotka sisåltåvåt esimerkiksi pinta-aktiivisia ai-neita, voiteluaineita ja inerttej3 tåyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitårkkelystå tai ne voivat olla hidastetusti aktiiviainetta vapauttavia valmisteita.
20 Toisessa toteutusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tabletoida tavallisten tablettiperusaineiden kanssa, kuten laktoosin, sakkaroosin ja maissitårkkelyksen kanssa kåyttåen mukana sideaineita, kuten akaasiakumia, maissi-tårkkelysta tai gelatiinia, hajoamista ediståviå aineita, 25 kuten perunatarkkelysta tai algiinihappoa ja voiteluainei ta, kuten steariinihappoa tai magnesiumstearaattia. Nes-tevalmisteet valmistetaan liuottamalla aktiivinen aineosa vesipitoiseen tai vedettomaan farmaseuttisesti hyv3ksyt-tåv3ån liuottimeen, joka voi sisalt33 myos alalla tunnet-30 tuja suspendointiaineita, makeutusaineita, makuaineita ja sSilytysaineita.
Parenteraaliseen 133keantoon yhdisteet voidaan liuottaa fysiologisesti hyvSksyttåvSSn farmaseuttiseen kantaja-aineeseen ja antaa 133kkeeksi joko liuoksena tai 35 suspensiona. Esimerkkej3 sopivista farmaseuttisista kan- 14 taja-aineista ovat vesi, suolaliuokset, dekstroosiliuok-set, fruktoosiliuokset, etanoli tai elåin- ja kasvioljyt tai synteettiset Oljyt. Farmaseuttinen kantaja-aine voi myds sisåltaå alalla tunnettuja såilytysaineita, pusku-5 reita jne.
Seuraavat esimerkit esitetåSn keksinndn valaisemi-seksi eikå niitå tulisi pitåå keksinnon suojapiiriå ra-joittavina.
Esimerkki I
10 Taman esimerkin tarkoituksena on esittaå eras mene- telma kaavan IV mukaisen aryylipiperidoyylivSlituotteen valmistamiseksi.
Tolueeniin (100 ml) liuotettiin 4-fluorifenyyli-4-piperidinyylimetanonia (20,7 g, 99,7 mmol) ja l-bromi-2-15 fenyylietaania (20,3 g, 110 mmol) ja liuosta kasiteltiin kaliumkarbonaatilla (40 g, 400 mmol) ja kaliumjodidilla (katalyyttinen maara). Saatua seosta kuumennettiin sitten palautusjaahdyttaen 72 tuntia. Sitten lisattiin tolueenia (100 ml), saatu liete suodatettiin ja suodosta kasiteltiin 20 HCl-eetteriliuoksella, jolloin saatiin valkea kiintea ai-ne. Se kiteytettiin uudelleen metanoli/butanoniseoksesta, jolloin saatiin valkeina kiteina (18,9 g, 55 %) 4-fluori-f enyyli [ 1 - (2- f enyylietyyli) -4-piperidinyyli ] metanoni-mono-hydrokloridia, sp. 256 - 258 °C.
25 Esimerkki II
Taman esimerkin tarkoituksena on esittaa eras mene-telma kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidatsolin valmistamiseksi.
Dimetyylisulfoksidiin (90 ml) valmistettiin 4-fluo-30 rifenyyli[l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyylijmetanonin (17,5 g, 56,2 mmol, valmistettu esimerkisså I) ja imidat-solin (3,83 g, 56,3 mmol) liuos ja liuosta kasiteltiin kaliumkarbonaatilla (8,7 g, 63 mmol) ja sekoitettiin ar-gonkehassa 120 °C:ssa 48 tuntia. Jaahtynyt liuos kaadet-35 tiin kylmaan veteen (1 litra) ja saatua lietetta sekoitet-
II
90772 15 tiin, jolloin saatiin valkea kiinteå sakka. Kiintea aine liuotettiin dikloorimetaaniin, liuos pestiin kaksi kertaa vedellå, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea kiintea aine (18,8 g). Se kromatografoitiin 5 silikageelilia kayttaen eluointiin asetonia, jolloin saatiin valkea kiintea tuote (9,9 g, 27 mmol, 49 %). Se ki-teytettiin uudelleen 2-butanoni/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin valkea kiteinen tuote (23 %), [4-(lH-imidatsol-1- yyli)fenyyli][l-(2-fenyylietyyli)-4-piperidinyyli]metano-10 ni, sp. 143 - 144,4 °C.
Esimerkki III
Taman esimerkin tarkoituksena on esittaa eras me-netelma sellaisen kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidat-solin valmistamiseksi, jossa X on hydroksimetyleeniryhma.
15 [4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli][l-(2-fenyylietyy li )-4-piperidinyyli]metanonin (5,00 g, 13,9 mmol) liuok-seen metanolissa (350 ml) lisattiin yhtena annoksena 0 eC:ssa natriumboorihydridiå (600 mg, 15,9 mmol). Kahden tunnin sekoittamisen jaikeen liuos suodatettiin silikagee-20 likerroksen lavitse ja konsentroitiin sitten meripihkanvå-riseksi Oljyksi. Saatu 01jy liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin kaksi kertaa vedelia, kerran suolaliuoksel-la, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea kiinteå jaånnOs (4,5 g). Se kiteytettiin kolme ker-25 taa 2-butanonista, jolloin saatiin vaniljanvårisena jau-heena (1,6 g, 32 %) a-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-1-11-4-piperidiinimetanolia, sp. 162 - 163 °C.
Esimerkki IV
Taman esimerkin tarkoituksena on esittåa menetelmå 30 kaavan IV mukaisen vålituotteen valmistamiseksi.
N,N-dimetyyliformamidiin (400 ml) liuotettiin 4-f luorifenyyli-4-piperidinyylimetanoni-monohydrokloridia (27,5 g, 113 mmol) ja l-bromi-2-(3',4'-dimetoksifenyyli)-etaania (27,3 g, 111 mmol) ja liuosta kasiteltiin kalium-35 karbonaatilla (30,0 g, 217 mmol) ja kaliumjodidilla (kata- 16 lyyttinen måårå) ja sekoitettiin 90 °C:ssa argonkehåssa 20 tuntia. Jaahtynyt liuos konsentroitiin ja kaadettiin ve-teen. Vesisuspensio uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaa-tilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04), suodatettiin 5 silikageelikerroksen lavitse, sitten liuokseen lisattiin HCl-etyyliasetaattiliuosta, jolloin saatiin valkea sakka. Se kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin valkeina kiteinS (24,0 g, 53 %) (4-fluorifenyyli)-[1-[2-(3,4-dimetoksifenyyli )etyyli] -4-piperidinyyli]metanonihyd-10 rokloridia, sp. 200 - 210 °C.
Esimerkki V
Taman esimerkin tarkoituksena on esittaa menetelma sellaisen kaavan IV mukaisen valituotteen valmistamiseksi, jossa Y on pyridinyylialkyyliryhma.
15 4-fluorifenyyli-4-piperidinyylimetanoni-monohyd- rokloridin (5,00 g, 20,5 mmol) ja 4-pikolyylikloridi-hyd-rokloridin (3,36 g, 20,5 mmol) liuokseen vedessa (20 ml) lisattiin sekoittaen kaliumkarbonaattia (7,10 g, 51,4 mmol). Sitten lisattiin asetonitriilia (200 ml) ja liuosta 20 kuumennettiin palautusjååhdyttaen 20 tuntia. Jaahtynyt liuos suodatettiin, konsentroitiin ja saatu oljy jaettiin veteen ja dikloorimetaaniin liukeneviin osiin. Kerroksen ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin 25 silikageelikerroksen lavitse (eluointi etyyliasetaatilla).
Eluentti konsentroitiin ja saatu kiintea aine kiteytettiin uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin valkeana jauhee-na (3,0 g, 49 %) (4-fluorifenyyli)[1-[2-(4-pyridinyyli)me-tyyli]-4-piperidinyyli]metanonia, sp. 139 - 140 °C.
30 Esimerkki VI
Taman esimerkin tarkoituksena on esittaa menetelma kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidatsolin valmistamiseksi .
Metyylisulfoksidiin (40 ml) liuotettiin (4-fluori-35 fenyyli)[1—[2—(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-4-piperidi- nyyli]metanonia (15,7 g, 42,3 mmol) ja imidatsolia (2,9 g,
II
90772 17 42,6 mmol), liuosta kåsiteltiin kaliumkarbonaatilla (6,78 g, 49,1 mmol) ja sekoitettiin argonkehåsså 120 eC:ssa 70 tuntia. Jåahtynyt liuos kaadettiin veteen ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt or-5 gaanlset uutteet pestiin kaksi kertaa vedelia, kerran suo-laliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin silikagee-likerroksen lSvitse (eluointi asetonilla). Eluentti kon-sentroitiin ja saatu kiintea aine kiteytettiin etyyliase-taatista, jolloin saatiin valkeina kiteina (4,1 g, 23 %) 10 [4-(lH-imidatsol-1-yyli)fenyyli][1-[2-(3,4-dimetoksife- nyyli)etyyli]-4-piperidinyyli]metanonia, sp. 135 - 136 eC.
Esimerkki VII
Taman esimerkin tarkoituksena on esittaa menetelma sellaisen kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidatsolin val-15 mistamiseksi, jossa X on CO.
Metyylisulfoksidiin (150 ml) liuotettiin (4-fluori-fenyyli)[1-[2-(4-pyridinyyli Jmetyyli]-4-piperidinyyli]me-tanonia (24,9 g, 83,5 mmol) ja imidatsolia (5,70 g, 83,7 mmol), liuosta kasiteltiin kaliumkarbonaatilla (13,6 g, 20 98,6 mmol) ja sekoitettiin argonkehassa 120 °C:ssa 70 tun tia. jaahtynyt liuos kaadettiin veteen ja uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Saatu kiintea aine kromatografoitiin silikageelikolonnissa (100 x 150 mm) 25 kayttaen eluointiin asetonia. Sopivat fraktiot yhdistet-tiin ja saatu kiintea aine kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin [4-(lH-imidatsol-1-yyli)fenyyli][1-(4-py-ridyylimetyyli)-4-piperidinyyli]metanonia (19,5 g, 67 %), sp. 121 - 122 °C.
30 Esimerkki VIII
Taman esimerkin tarkoituksena on esittaa menetelma sellaisen kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidatsolin val-mistamiseksi, jossa X on CHOH.
[4-(lH-imidatsol-1-yyli)fenyyli][1-[2-3,4-dimetok-35 sifenyyli)etyyli]-4-piperidinyyli]metanonin (5,90 g, 14,1 mmol) liuokseen metanolissa (100 ml) lisattiin se- 18 koittaen 0 °C:ssa natriumboorihydridiå (1,80 g, 47,6 mmol) kolmena yhta suurena annoksena 24 tunnin kuluessa. Sitten lisåttiin vetta ja liuos konsentroitiin valkeaksi suspen-sioksi. Vesisuspensio uutettiin kaksi kertaa dikloorime-5 taanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin silikageelikerroksen lSvitse (eluointi asetonilla). Eluentti konsentroitiin ja saatu kiinteå aine kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraanista, jolloin saa-tiina-[4—(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-1-[2-(3,4-dimetok-10 sifenyyli)etyyli]-4-piperidiinimetanolia (2,9 g, 49 %), sp. 59 - 60 "C.
Esimerkki IX
TSmån esimerkin tarkoituksena on esittåå menetelmS sellaisen kaavan I mukaisen piperidinyyli-imidatsolin val-15 mistamiseksi, jossa X on CHOH.
[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli][1—(4-pyridyylime-tyyli)-4-piperidinyyli]metanonin (5,70 g, 16,5 mmol) liuokseen metanolissa (100 ml) lisåttiin sekoittaen 0 °C:ssa natriumboorihydridiå (2,1 g, 56 mmol) kolmena 20 yhta suurena annoksena 24 tunnin aikana. Sitten lisåttiin vettå ja liuos konsentroitiin valkeaksi suspensioksi. Tama vesisuspensio uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin silikageelikerroksen låvitse (eluointi asetonil-25 la). Eluentti konsentroitiin ja saatu kiintea aine kiteytettiin tetrahydrofuraanista, jolloin saatiin haluttu tuo-te, a-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-1-(4-pyridyylime-tyyli)-4-piperidiinimetanoli (2,5 g, 43 %), sp. 174 - 175 °C.
Claims (4)
- 90772 19 Patenttivaatimus Menetelmå yhdisteen valmistamiseksi, jolla on ryt-mihSirididen vastainen vaikutus ja jonka kaava on pc N»/ Q ΐ 0 (CH2)m_y jossa X on CO tai CHOH; m on kokonaisluku 1 - 5; Rx on vety 20 tai C1_4-alkyyli ja Y on aryylisubstituentti, jonka kaava on 25 jossa R on Cx_4-alkyyli, C1_4-alkoksi, halogeeni tai vety tai R on kaksiarvoinen substituentti, nimittSin 3,4-mety-leenidioksi- tai 3,4-etyleenidioksiryhmå; tai tåmån yhdisteen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån happoadditiosuolan 30 valmistamiseksi, tunnettu siitS, ettS a) piperidoyylijohdannainen, jonka kaava on 20 ϊ° 0 N H 10 jossa A on halogeeniatomi, N-alkyloidaan aralkyylihaloge-nidilla, jonka kaava on r 15 <”> Y jossa Y ja m merkitsevat samaa kuin edellS ja B on halogeeniatomi, jolloin saadaan piperidoyylivålituote, jonka 20 kaava on /<§>-> CO
- 25 I (IV) 30 (CH2)„ Y jossa Y, m ja A merkitsevåt samaa kuin edelia; b) tSma piperidoyylivaiituote N-aryloidaan imidat-35 solilla, jonka kaava on II 90772 21 O- N H 5 jossa Rx merkitsee samaa kuin edelig, jolloin saadaan kaa-van I mukainen yhdiste, jossa X on CO; ja c) vaiheessa b) saatu yhdiste pelkistetaån valin-naisesti yhdisteeksi, jossa X on CHOH. 22 FGrfarande fdr framstållning av en forening, som har antiarytmisk verkan och som har formeln
- 5 N_VRl ,o Q 0 (CH2)m-y dSr X Sr CO eller CHOH; m år ett heltal 1 - 5; Rj Sr våte 20 eller C1.4-alkyl och Y år en arylsubstituent med formeln eiier dår R år C1.4-alkyl, C1.4-alkoxi, halogen eller våte eller R år en tvåvård substituent, nåmligen en 3,4-metylendioxi-eller 3,4-etylendioxigrupp, eller ett farmaceutiskt god-tagbart syraadditionssalt dårav, kånnetecknat 30 dårav, att a) ett piperidoylderivat med formeln 90772 23 r 0 N H 10 dar A Sr en halogenatom, N-alkyleras med en aralkylhaloge-nid, som har formeln B 15 <CH2)m (II) Y dar Y och m betecknar samma som ovan och B ar en halogenatom, varvid erhålls en piperidoylmellanprodukt, som har 20 formeln CO
- 25 I r^i (IV) 30 (CH2 )m Y dar Y, m och A betecknar samma som ovan; b) denna piperidoylmellanprodukt N-aryleras med en 35 imidazol, som har formeln 24 ο· Ν 5 Η dår betecknar samma som ovan, varvid erhålls en forening med formeln I, dår X år CO, och c) valfritt reduceras den i steg b) erhållna f6re-10 ningen till en forening, dår X år CHOH.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/248,768 US4868194A (en) | 1988-09-23 | 1988-09-23 | Imidazole antiarrhythmics |
| US24876888 | 1988-09-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894392A0 FI894392A0 (fi) | 1989-09-18 |
| FI894392A FI894392A (fi) | 1990-03-24 |
| FI90772B FI90772B (fi) | 1993-12-15 |
| FI90772C true FI90772C (fi) | 1994-03-25 |
Family
ID=22940601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894392A FI90772C (fi) | 1988-09-23 | 1989-09-18 | Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten imidatsolien valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868194A (fi) |
| EP (1) | EP0360275B1 (fi) |
| JP (1) | JP2852536B2 (fi) |
| KR (1) | KR0130646B1 (fi) |
| CN (1) | CN1023702C (fi) |
| AR (1) | AR246964A1 (fi) |
| AT (1) | ATE100094T1 (fi) |
| AU (1) | AU620643B2 (fi) |
| CA (1) | CA1335594C (fi) |
| DE (1) | DE68912252T2 (fi) |
| DK (1) | DK469389A (fi) |
| ES (1) | ES2061861T3 (fi) |
| FI (1) | FI90772C (fi) |
| HU (1) | HU202860B (fi) |
| IE (1) | IE62556B1 (fi) |
| IL (1) | IL91698A0 (fi) |
| NO (1) | NO174466C (fi) |
| NZ (1) | NZ230705A (fi) |
| PH (1) | PH26029A (fi) |
| PT (1) | PT91741B (fi) |
| ZA (1) | ZA897109B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
| US5189036A (en) * | 1990-06-20 | 1993-02-23 | Schering Ag | Imidazolylbenzoyl substituted heterocycles |
| CA2448080A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues |
| US7253168B2 (en) * | 2004-04-07 | 2007-08-07 | Neurogen Corporation | Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues |
| US20050239791A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Hutchison Alan J | Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues |
| TW200609219A (en) * | 2004-06-17 | 2006-03-16 | Neurogen Corp | Aryl-substituted piperazine derivatives |
| KR20220154949A (ko) | 2021-05-14 | 2022-11-22 | 삼성중공업 주식회사 | 파이프 밸브 탈부착 장치 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556665A (en) * | 1984-07-09 | 1985-12-03 | Schering A.G. | Cardiotonic 1,3-dihydro-4-[[(imidazol-1-yl)aryl]carbonyl]imidazol-2-ones |
| PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| US4791121A (en) * | 1987-11-02 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
-
1988
- 1988-09-23 US US07/248,768 patent/US4868194A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-18 AU AU41526/89A patent/AU620643B2/en not_active Ceased
- 1989-09-18 AR AR89314948A patent/AR246964A1/es active
- 1989-09-18 FI FI894392A patent/FI90772C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-18 ZA ZA897109A patent/ZA897109B/xx unknown
- 1989-09-18 PT PT91741A patent/PT91741B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-19 NZ NZ230705A patent/NZ230705A/en unknown
- 1989-09-19 CA CA000612009A patent/CA1335594C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-20 IL IL91698A patent/IL91698A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-21 KR KR1019890013563A patent/KR0130646B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-21 JP JP1243564A patent/JP2852536B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-22 EP EP89117514A patent/EP0360275B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-22 AT AT89117514T patent/ATE100094T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 NO NO893784A patent/NO174466C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 PH PH39277A patent/PH26029A/en unknown
- 1989-09-22 DE DE68912252T patent/DE68912252T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-22 DK DK469389A patent/DK469389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-22 HU HU894983A patent/HU202860B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 ES ES89117514T patent/ES2061861T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-22 IE IE304989A patent/IE62556B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 CN CN89107424A patent/CN1023702C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69205327T2 (de) | Harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Medikamente. | |
| US5229400A (en) | Piperidine compounds and their use as antiarrhythmic agents | |
| US5589486A (en) | N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives | |
| DD218887A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen | |
| CA1322007C (en) | 1,4-disubstituted piperidinyl compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their methods of preparation | |
| HUT58275A (en) | Process for producing amines and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU198479B (en) | Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| FI90772C (fi) | Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten imidatsolien valmistamiseksi | |
| US5166211A (en) | Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina | |
| US4616017A (en) | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds | |
| FI98456C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-piperidinyylialkanoyyliaryylisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DE3782378T2 (de) | Dihydropyridinderivate und deren pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| AU601946B2 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders | |
| US5478846A (en) | 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia | |
| US5541201A (en) | Antiarrhythmic piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanone arylsulfonamide derivatives | |
| JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| US4666924A (en) | Certain pyridyl substituted aminomethyl benzene derivatives having anti-arrhythmic activity | |
| US4104393A (en) | 1,3,5-Trisubstituted-1,2,4-triazole compounds | |
| US4048183A (en) | 1,3,5-Trisubstituted-1,2,4-triazole compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |