HU202860B - Process for producing imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU202860B HU202860B HU894983A HU498389A HU202860B HU 202860 B HU202860 B HU 202860B HU 894983 A HU894983 A HU 894983A HU 498389 A HU498389 A HU 498389A HU 202860 B HU202860 B HU 202860B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- preparation
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás antiaritmiás hatású új, piperidinil-csoportot tartalmazó imidazol-származékok és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletú, ahol
X jelentése co vagy CHOH csoport; m jelentése egész szám, melynek értéke 1-4;
Y jelentése az (a) vagy (b) általános képletú aril-szubsztituensek egyike, ahol R jelentése két 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy hidrogénatom, új imidazol-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására.
A leírásban használt kifejezések a következőket jelentik;
a) a Jialogénataom” kifejezés fluor-, ki©- vagy brómatomot jelent,
O
II
b) a „karbonil” kifejezés -C- szerkezetű szubsztituenst jelöl,
c) a Jiidroximetil-csoport” kifejezés -CHOH- szerkezetű szubsztituenst jelöl,
d) a „piperidinil” kifejezés a (c) képletű szubsztituenst jelöli,
e) a „piridinil” és „piridil” kifejezés a (φ általános képletű szubsztituenst jelöli;
f) az „imidazolil” kifejezés az (e) képletű szubsztituenst jelöli.
A „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só” kifejezés az (I) általános képletű bázis vegyületeknek vagy bármelyik intermedierjüknek bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját jelenti. Megfelelő só képzésére alkalmas szervetlen savak például a sósav, lüdrogénbromid, kénsav és foszforsav, valamint a savas fémsók, mint amilyen a nátrium-hidrogénortofoszfát és kálium-hidrogénszulfáL Megfelelő só képzésére alkalmas szerves savak például a mono-, diés trikarbonsavak, ilyenek például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-bénzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, p-toluol-szulfonsav és a szulfonsavak, így metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Mono- és dikarbonsavas sók egyaránt képezhetők, s ezek a sók hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek. Általánosságban, a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói vízben és különböző hidrofil szerves oldószerekben oldódnak, s ezek a sók a szabad bázis formákkal összehasonlítva általában magasabb olvadáspontúak.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában léteznek.
Az (I) általános képletű vegyületekben az imidazolil szubsztituens a fenil gyűrű 4-es helyén kapcsolódik.
Az olyan (I) általános képletű vegyületekben, ahol az
Y aril-szubsztituens jelentése piridinil-csoport, a piridingyűrű az áthidaló alkilén-csoporthoz a piridingyűrű 2,3 vagy 4-es helyén egyaránt kapcsolódhat A piridingyűrű nem lehet szubsztituált.
Az olyan (I) általános képletű vegyületekben, ahol az
Y aril-szubsztituens jelentése fenilgyűrű, 2 R szubsztituens lehet jelen a fenilgyűrün. Ezek a szubsztituensek a fenilgyűrű 2-6 helyén bárhol kötődhetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselői például az alábbi vegyületek;
1. /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-/l-(2-fenil-etil)-4-piperidiniV-metanon;
2. a-/4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil-metanol;
3. /4 (lH-imidazol-l-il)-fenil/-/l-/2-(3,4-dimetoxi-fénil)-etil/-4-piperidinil/-metanon;
4. a-/4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-l-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-4-píperidin-metanol;
5. /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-/l-(4-piridil-metil)-4-piperidinil/-metanon;
6. a-/4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-l-(4-piridil-metil)-4-piperidin-metanol.
Az (I) általános képletű vegyületeket az irodalomban ismert analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Az X helyén karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítási eljárást ismertetjük az alábbiakban.
Először egy (II) általános képletű aralkil-halogenid és egy (III) általános képletű piperidoil-származék közötti N-alkilezési reakciót hajtunk végre. A (II) általános képletben Y és m jelentése az (I) általános képletnél megadott, B jelentése pedig halogénatom, előnyösen brómatom. A (III) általános képletben A jelentése halogénatom, előnyösen fiuoratom. A (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások leírása megtalálható a 0 235 752 és a 0 208 235 sz. európai szabadalmi bejelentésben.
A fenti N-alkilezési reakcióban a (IV) általános képletű - ahol Y, m és A jelentése a fenti - aril-piperidoil intermediert állítjuk elő.
A kiindulási (II) általános képletű aralkil halogenid származék struktúrálisan analóg kell legyen az (I) általános képletű piperidinil imidazol vegyületben lévő megfelelő molekularésszel, mivel minden szubsztituense a helyén marad a végtermékben (a B halogénatom kivételével). A (IU) általános képletű piperidoil-származék semmilyen funkciós csoporttal nem lehet szubsztituálva, a fenilgyűrün lévő pára helyzetű halogénatom kivételével.
Például, ha a kívánt (I) általános képletű imidazol-származék /4-(lH-imidazol-1 -il)-fenil/-/l -(2-fenil-etil)-4-piperidinil/-metanon, akkor 4-fluor-fenil-4-piperidnil-metanont reagáltatunk l-halogén-2-fenil-etánnal, s így kapjuk meg a (IV) általános képletű 4-fluor-fenil-/l-(2-fenil-etil)-4-piperidiniI/-metanonL
Az N-alkilezési reakciót ismert módokon hajthatjuk végre. Általánosan úgy járunk el, hogy a reakcióban közelítőleg ekvimoláris mennyiségű aralkil-halogenidet és piperidoil-származékot veszünk, s a reakci© valamilyen gyenge bázis, így kálium-hidrogénkaibonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakciópartnerek csekély feleslege nincs hatással a reakcióra. A gyenge bázist körülbelül 1 - körülbelül 4 mólnyi mennyiségben alklamazzuk a piperidoil-származék egy móljára vonatkoztatva. A reakciót általában katalitikus mennyiségű kálium-jodid jelenlétében hajtjuk végre. A reakciópartnereket körülbelül 2-72 ©a hosszat keveijük, körülbelül 20 * körülbelül 110 ’C közötti hőmérsékleten, valamilyen szerves oldószerben, például toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban.
Az aril-piperidoil intermediert sokféle ismert módszerrel nyerhetjük ki és választhatjuk el. Például, az aril-piperidoil intermedier vegyület hidroklorid sója for-23
HU 202 860 Β májában kicsapódik az oldatból és így kiszűrhető. Ezt a csapadékot ismert módon, például a reakcióelegyhez hidrogén-kloridot adva állíthatjuk elő. Hasonló módon, ha vizet adunk a reakcióelegyhez, az intermedier közönséges extrakciós eljárásokkal eltávolítható.
Az intermedier tisztítása is ismert eljárásokkal történhet. Ha az intermediert hidroklorid savaddíciós sója famájában nyerjük ki, a reakcióközeget általában valamilyen megfelelő kromatográfiás elválasztó anyagon, így szilikagélen szikjük át a hidroklorid csapadék képzése előtt. A kapott csapadékot valamilyen oldószerrendszerből, így metanol/butanon vagy 2-propanol rendszerből átkristályosítjuk. Ha az intermediert extrakcióval nyerjük ki, a kapott extraktumot általában szilikagélen szűrjük át vagy más kromatográfiás tisztítási eljárással tisztítjuk. Az eluens koncentrálása után a kapott koncentrált maradéka általában valamilyen oldószerrendszerből, így etil-acetátból, etil-acetát/hexán elegyből, ciklohexánból stb. átkristályosítjuk.
Áz (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásában következő lépésként N-arilezési reakciót hajtunk végre a (IV) általános képletű aril-piperidoil intermedier és imidazol között. Például, ha a kívánt (I) általános képletű piperidinil imidazol-származék /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/71-(2-fenil-etil)-4piperidinil/-metanon, akkor 4-fluor-fenil-/l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil/-metanont kell reagáltatunk imidazollal.
Az N-ariizési reakciót ismert analóg eljárásokkal hajthatjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy közelítőleg ekvimoláris mennyiségű (IV) általános képletű aril-piperidoil intermediert és imidazolt reagáltatunk valamilyen gyenge bázis, így kálium-karbonát jelenlétében. Á bázis általában körülbelül 1-2 mól mennyiségben van jelen az imidazol egy móljára vonatkoztatva.
A reakciópartnereket körülbelül 20 *-150 ’C közötti, előnyösen 120-150 ’C közötti hőmérsékleten, valamilyen inért atmoszférában, így argonban reagáltatjuk, a reakcióidő körülbelül 2-72 óra, előnyösen 48-72 óra. Az N-arilezést általában valamilyen oldószer, így például dimetil-szulfoxid vagy Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében hajtjuk végre.
A kapott (f) általános képletű imidazol-származékokat ismert módon nyerjük ki és tisztítjuk. Például, a reakcióelegyhez vizet adunk, ennek hatására az (I) vegyület kiválik. A nyers csapadékot ezután kinyerjük, valamilyen szerves oldószerben, így diklór-metánban feloldjuk, vízzel mossuk és a kapát szerves fázist szárítjuk, majd koncentráljuk. A kapott koncentrátumot ezután gyors folyadékkromatográfiával tisztíthatjuk szilikagélen, eluensként valamilyen szerves oldószert, így acetont alkalmazva. A kapott eluátumot ezután koncentráljuk, és a maradékot valamilyen oldószerrendszerből, így 2-butanon/hexán elegyből vagy etil-acetátból átkristályosítjuk. Természetesen, a szakember számára nyilvánvaló módon, más oldószerrendszerek is alkalmazhatók.
Az X helyén )>CHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az alábbi módon állíthatjuk elő. Először egy olyan (I) általános képiéül vegyületet állítunk elő a fentiekben már ismertetett módon, amely strukturálisan azonos a kívánt vegyűlettel azzal a különbséggel, hogy X helyén /CO csoport van. Ezután ezt a vegyületet redukáljuk, s így megkapjuk az X helyén /CHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű kívánt vegyületet
Például a-/4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-l-(2-fenil-etil)-4-piperidin-me tanolt/4-(lH-imidazol-l-il)fenil/-/1 -(2-fenil-etil)-4-piperidinil/-metanon redukálásával állíthatunk elő.
A redukciót általában úgy hajtjuk végre, hogy az X helyén J>CO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamilyen alkálifém-bórhidriddel, így nátrium- vagy kálium-bórhidriddel kezeljük. A bórhidrid redukálószer körülbelül 0,5 mól - körülbelül 4 mól mennyiségben van jelen az imidazol-vegyület egy móljára vonatkoztatva. A redukciót általában körülbelül 0 ‘C - körülbelül 50 ’C közötti, előnyösen 0 ’C - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő körülbelül 1 óra és körülbelül 72 óra közötti. A reakciót valamilyen alkoholos oldószerben, így metanolban hajtjuk végre.
A kapát, X helyén > CHOH csoportot tartalmazó imidazol-származékot valamilyen ismert módon nyerhetjük ki és tisztíthatjuk. Általában úgy járunk el, hogy a reakcióközeget szilikagélen átszűrjük. A kapott szűrletet ezután koncentráljuk, s kinyerjük az imidazol-származékot. A további tisztítás előtt a maradéka szerves oldószerben feloldjuk, vízzel mossuk, szárijuk és újra koncentráljuk. A hidroximetil tartalmú imidazol-vegyületet 2-butanonból vagy tetrahidrofuránból való újra átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. Kívánt esetben az átkristályosítást a kívánt tisztaság eléréséig újra megismételhetjük.
Úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk és a kapott oldatot ezután koncentráljuk, amíg egy szuszpenziót kapunk. A kapott szuszpenziót szerves oldószenei, így diklór-metánnal extraháljuk és szárítjuk. A kapott szerves fázisokat valamilyen megfelelő kromatográfiás elválasztó anyagon, így szilikagélen átszűrjük, eluensként szerves oldószert, így acetont alkalmazva. A kapott eluátuma koncentráljuk, és a koncentrált maradékot valamilyen megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Oldószerként 2-butanont vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket sokféle módon adhatjuk be. A vegyületek orálisan vagy parenterálisan (azaz intravénásán, intramuszkulárisdn vágy szubkután) beadva egyaránt hatékonyak.
A találmány szerinti vegyületek szív antiaritmiás szerként használhatók. A pácienseknek beadhatók az aritmiás epizód elszenvedése után az arittniás epizód leállítása és a szívizomnak egy normális szinusz ritmusba való visszajuttatása céljából, de beadhatók profilaktikusan is, az aritmiás epizódok fellépésének megelőzése céljából.
Az (I) általános képletű vegyületek megnövelik a miokardiális szövet akciós potenciáljának időtartamát, ezen szövet nehezen kezelhető periódusában egy növekedést létrehozva, fgy, a Vaughan Williams osztályozási rendszer alapján a vegyületek ΙΠ. osztályú antiaritmiás aktivitást mutatnak.
A vegyületek antiaritmiás aktivitásának mérésére az alábbi vizsgálati módszert alkalmaztuk. A vizsgálat azt demonstrálja, hogy miként hat a vizsgálandó vegyület az izolált szívizomszövetre. A vizsgált szövet kutyaszívből származó Purkinje rost vagy tengerimalac szívből származó papilláris izomszövet.
Egy elaltatott kutya szívét sebészi úton eltávolítottuk és valamelyik kamrából eltávolítottuk a Purkinje rostokat. Ugyanilyen módon, egy tengerimalac jobb szív3
HU 202 860 Β kamrájából eltávolítottuk a papilláris izomszövetet. A Puikinje rostot vagy a papilláris izomszövetet ezután egy szövetfiirdóbe helyeztük, ezt folyamatosan átmostuk módosított Tyrode oldattal. (A módosított Tyrode oldat összetétele mmólban a következő: NaCl 127,0, KC15,4, NaH2PO4 0,5, MgCl21,0, NaHCOj 23,8, CaCl2 1,8, glukóz 11,1. 95% oxigénből és 5% széndioxidból álló gázkeveréket buborékoltatunk át az oldaton, a pH értéket a 73-7,4 tartományban tartva.)
A szívizomszövet elektrofiziológiáját közönséges üveg mikroelektródokkal figyeltük. Egy mikroelektródot a szívizomrost egy sejtjébe építettünk bele, egy földelő elektródot pedig a szövetfürdőben helyeztünk el. A szívizomsejt akciós potenciáljának hullámait közönséges oszcilloszkópon figyeltük.
A szívizomrostok 1 Hz frekvenciával elektromosan stimuláltuk, a szövetfiirdóbe helyezett platinalemezpár segítségével. A stimulálást körülbelül 1 (kán át folytattuk azon célból, hogy a rost elektrofiziológiás tulajdonságai stabilizálódjanak.
Körülbelül 1 óra eltelte után a rostnak stabil akciós potenciált kell mutatnia, ezt az oszcilloszkópon megjelenő hullámgörbe mutatja. Ennél a pontnál számítógéppel reprezentatív kontroll akciós potenciálokat hoztunk létre és analizáltunk. A kontroll akciós potenciál létrejötte után a vizsgálandó vegyületet behelyeztük a módosított Tyrode oldatba olyan mennyiségbe, hogy a vegyület a szövetfürdőben 1CH-10 5 mól/liter koncentrációban legyen jelen. Miután a vizsgálandó vegyület hatása egy biztos állapotot elért, újra regisztráltuk az akciós potenciált és a fenti módon analizáltuk.
A vegyületek in vivő antiaritmiás tulajdonságai a következőképpen mutathatók ki.
Tetszőleges nemű korcs kutyákat 35 mg/kg pentobarbitol intravénás beadásával elaltatunk, majd lélegeztetjük őket, és a szivet mellkasfelmetszéssel hozzáférhetővé tesszük. A ventrikuláris extra-stimulátorok bevezetésére a balkamrai miokardium közepében 2 pár merülő elektródot helyezünk el. A miokardium közepében elhelyezett ventrikuláris ütemszabályozó elektródáktól 12 mm-nyi távolságban 2 további elektródpárt helyezünk el a lokális bipoláris kamrai elcktrogramok felvételére. Az elektrogramokat 30 illetve 90 Hz ingeméi vesszük fel. A szívritmus szabályozására a jobb oldali fülesébe egy rozsdamentes elektródpárt varrunk be. A sinoatriális csomópontot letörjük, és a szívritmust 150 ütés/percre (5 msec időtartam, kétszeres fiasztolés feszültségilletve áramerősségi küszöbérték) állítjuk be. Egy többcsatornás regisztrálón folyamatosan felvesszük és számítógépbe is beadjuk a lokális bipoláris elektrogramot valamint a Lead II EKG-t.
A ventrikuláris effektív refrakciós időtartamot (ERP) úgy határozzuk meg, hogy a jobb pitvari stimulus után egyre rövidebb késleltetéssel egy egyszerű ventrikuláris extraimpulzust (4 msec időtartam, kétszeres diasztolés feszültség- illetve áramerősségi küszöbérték) adunk mindaddig, míg a Lead II EKG-n egy növekvő ventrikuláris depolarizáció nem jelenik meg.
Az ERP a leghosszabb időtartam, mely a növekvő ventrikuláris depolarizációt még nem okozozó ventrikuláris extraimpulzus és az előző ventrikuláris depolarizáció között eltelik. Az ERP-t számítógépekkel mérjük, azon Ideális bipoláris elektrogram felhasználásával, mely a kamrában elhelyezett stimuláló elektródok közeléből származik. Az ERP értékeket mindegyik mérés során a szív két pontján határozzuk meg, és a mért értékeket átlagoljuk. Ily módon először a kezelés előtti értékeket mérjük. Ezután a vizsgált vegyületet vagy intravénásán, a jobboldali combi vénában elhelyezett kanülön keresztül, vagy pedig intraduodenálisan, a nyombélben elhelyezett kanülön keresztül adjuk be, maja c’t követően mérjük az ERP értékeket.
A fenti módszenel az alábbi táblázatban megadott eredményeket kaptuk:
| Vegyület | Dózis (mg/kg, i.v.) | Effektív refrakciós idő (változás %) | QRS időtartam (változás %) |
| /4-( lH-imidazol-1-il)-fenil/-/l -(2-feniletil)-4-piperidinil/-metanon | 0,3 | 9±3.0 | -2+0.6 |
| 1.0 | 12±2.7 | -4±0.9 | |
| 3.0 | 12±3.5 | -5±0.7 | |
| /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-/l-(2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-4-piperidinil/-metanon | 1.0 | 14±2.3 | -3+0.9 |
| 3.0 | 16±2.1 | -2+0.8 | |
| 10.0 | 20+3.2 | -2+2.1 | |
| /4-(1 H-imidazol-1 -il)- fenil/-1 -(2-feniletil)-4-piperidin/-metanol | 0,3 | 7±1.9 | 3.8±1.6 |
| 1.0 | 12±1.8 | 3.0±2.0 | |
| 3.0 | 15+3.1 | 1.6±1.7 |
AIII. osztályú antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkező találmány szerinti vegyületek számtalan szív aritmiás rendellenesség kezelésére alkalmazhatók. Ilyen aritmiás rendellenességek a pitvari tachikardia, atriális (pitvari) vibráció, atriális fibrilláció, valamint az életveszélyes kamrai aritmiák, így a kamrai tachikardia vagy kamrai fibrilláció. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a ventrikuláris (kamrai) aritmiás epizódok fellépésének megelőzésére.
Az aritmiás epizód leállításához vagy megelőzéséhez szükséges vegyületmennyiség a beadás módjától, a pácienstől, a páciens betegségének komolyságától, egyéb esetleg fennálló betegségi állapotoktól és a beadni kívánt vegyület milyenségétől függ. Orális beadás esetén általában előnyös a 1,0 mg/testtömeg/nap és a 400,0 mg/testtömeg/nap közötti dózistartomány. Parenterális beadás esetén előnyös a 0,1 mg/testtömeg/nap és a 120,0 mg/testtömeg/nap közötti dózistartomány.
Kívánatos lehet az ismételt napi beadás, ez a fent vázolt körülményektől és az alkalmazott vegyület menynyiségétől függ.
A beteg szervezetének válasza a beadott vegyületre EKG-val vagy más, az irodalomban jól ismert közönségesen használt módszer alkalmazásával követhető.
A leírásban használt kifejezések:
HU 202 860 Β
a) „páciens” kifejezés melegvérű állatot, például patkányt, egeret, kutyát, macskát, tengerimalacot, valamint főemlősöket, így embert jelent
b) az „aritmia” kifejezés a szívverés normál ritmusától való bármilyen eltérést jelent,
c) az „antiaritmiás mennyiség” kifejezés a vegyületek olyan mennyiségét jelenti, amely az aritmia megelőzéséhez vagy megszüntetéséhez elegendő.
d) az „arítmiát kezelni” vagy „aritmia kezelése” kifejezés a vegyületek azon képességét jelenti, hogy képesek megszüntetni az aritmiás epizódot vagy csökkentik annak komolyságát, valamint profilaktikus beadás esetén képesek megelőzni az aritmiás epizód bekövetkeztét
Orális beadás esetén a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények, igy kapszulák, pirulák, tabletták, porrác, ömledékek, szuszpenziők vagy emulziók formájában alkalmazhatjuk. Szilárd egységdózis formák lehetnek a zselatin típusú kapszulák, amelyek például felületaktív anyagokat kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, így laktózt szacharózt, kukoricakeményítőt tartalmazhatnak, de lehetnek ezek késleltetett hatóanyagleadású készítmények is. Az (I) általános képletű vegyületeket közönséges tablettázó anyagokkal, így Iaktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, valamint kötőanyagokkal, így akácmézgával, keményítővel vagy zselatinnal; szétesést elősegítő anyagokkal, így burgonyakeményítővel alginsawal; lubrikánsokkal, így stearinsawal vagy magnézium-stearáttal keverhetjük össze. Folyékony készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen vizes vagy nem vizes, gyógyászatilag alkalmazható oldószerben feloldjuk, ez az oldószer tartalmazhat még szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, konzerválószereket.
Parenterális beadás céljára a vegyületeket feloldhatjuk valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagban és oldatok vagy szuszpenziók formájában adhatjuk be. Ilyen hordozóanyagrác lehetnek a víz, sóoldat, dextróz oldatrác, fruktóz oldatok, etanol, állati, növényi vagy szintetikus olajok. Ezek a hordozóanyagok tartalmazhatnak még konzerválószereket, puffereket stb.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátozzuk.
1. példa (IV) általános képletü aril-piperidoil-intermedier előállítása
20,7 g (99,7 mmól) 4-fluor-fenil-4-piperidinil-metanon és 20,3 g (110 mmól) l-bróm-2-fenil-etán 100 ml toluolban készült oldatát 40 g (400 mmól) kálium-hirogénkarbonáttal és katalitikus mennyiségű kálium-jodiddal kezeljük.
A kapott elegyet 72 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően 100 ml toluolt adunk hozzá, a kapott iszapot szűrjük, a szűrletet dietiléteres hidrogén-kloriddal kezeljük, ily módon egy fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot metanol/butanol elegyből átkristályosítva 18,9g(55%)4-fluor-fenil-/l-(2-fenil-etil)-4-pipcridinil/-metanon-monohidrokloridot kapunk fehér kristályos anyag formában. Olvadáspont: 256-258 ’C.
2. példa (I) általános képletű piperidinil imidazol-származék előállítása
17,5 g (563 mmól), az 1. példa szerint előállított
4-fluor-fenil-/l -(2-feniletil)-4-piperidinil/-metanon és 3,83 g (56,3 mmól) 90 ml dimetil-szulfoxidban oldott imidazol oldatát 7,7 g (63 mmól) kálium-karbonáttal kezeljük. A kapott elegyet argon atmoszférában 120 ’Con 48 óra hosszat keverjük. A lehűtött oldatot 1 liter hideg vízre öntjük és a kapott iszapot megszűrve fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot diklór-metánban feloldjuk, az oldatot kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, ily módon
18.8 g világosbarna színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, acetonnal eluálva, így 9,9 g (27 mmól, 49%) fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 2-butanon/hexán elegyből átkristályosítva /4-(1 -H-imidazol-1 -il)-fenil/-/l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil/-metanont kapunk fehér kristályos anyag iramában.
Termelés: 23%.
Olvadáspont: 143—144,5 ’C.
3. példa
Az X helyén hidroxi-metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása
5,00 g (13,9 mmól) /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-/l-(2-fenil-etil)4-piperidinil/-metanon 350 ml metanolban készült oldatához keverés közben 0 ’C-on, 600 mg,
15.9 mmól nátrium-bórhidridet adunk egy részletben. 2 óráig tartó keverés után az oldatot szilikagélen átszűrjük, és borostyánszínű olajig koncentráljuk. Ezt az olajat etil-acetátban oldjuk, kétszer mossuk vízzel, egyszer NaCl-oldattal magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepárlás után 4,5 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot háromszor átkristályosítjuk 2-butanonból, így 1,6 g (32%)a-/4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-l-(2-fenil-etil)-4-piperidin-metanolt kapunk vaníliasztnű por formájában.
Olvadáspont: 162-163 ’C.
4. példa (IV) általános képletü intermedier előállítása
275 g (113 mmól) 4-fluor-fenil-4-piperidinil-meta non-monohidroklorid és 27,3 g (111 mmól) l-bróm-2-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-etán 400 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatát 30,0 g (217 mmól) kálium-karbonáttal kezeljük, és argon atmoszférában 95 *C-on 20 órán át keverjük. A lehűtött oldatot koncentráljuk, és vízre öntjük. Ezt a vizes szuszpenziót kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen átszűrjük és etil-acetátos hidrogén-kloriddal kezeljük, így fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 2-propanolból átkristályosítva 24,0 g (53%) (4-fIuor-feniI)-/l-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-4-piperidinil/-tnetanon-hidrokloridot kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 200-201 ‘C.
J. példa (IV) általános képletü, Y helyén piridinil-csoportot tartalmazó intermedier előállítása
5,00 g (20,5 mmól) 4-fluor-fenrl-4-piperidrnil-metanon-monohidroklorid és 3,36 g (20,5 mmól) 4-pikolil-klorid-hidroklorid 20 ml vízben készült kevert oldatá5
HU 202 860 Β hoz 7,10 g (51,4 mmól) kálium-karbonátot adunk. Ezután 200 ml acetonitrilt adunk az elegyhez, és az oldatot 20 órán át melegítjük visszafolyató hűtó alatt. A lehűtött oldatot szüljük, koncentráljuk és a kapott olajat víz és diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szántjuk, szilikagélen szűrjük, etil-acetáttal eluálva. Az eluátumot koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot 2-propanolból átkristályosítva 3,0 g (49%) /4-fluor-fenií/-/l 7(4-piridinil)-metil/-4-piperidinil/-metanont kapunk fehér por formában.
Olvadáspont: 139-140 ’C.
6. példa (l) általános képletű imidazol-származék előállítása
15,7 g (42,3 mmól) (4-fluor-fenil)-/l-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-4-piperidinil/-metanon és 2,9 g (42,6 mmól) ímidazol 60 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát 6,78 g (49,1 mmól) kálium-karbonáttal kezeljük, és argon atmoszférában 120 ’C-on 70 órán át keverjük. A lehűtött oldatot vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk kétszer. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk vízzel, egyszer NaCl-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szilikagélen átszűrjük, acetonnal eluálva. Az eluátumot koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk: így 4,1 g (23%) /4-( lH-imidazol-1 -il)-fenil/-/l -/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-4-piperidinil/-metanont kapunk fehér kristályos anyag formában.
Olvadáspont: 135-136 ’C.
7. példa (I) általános képletű, X helyén 3CO csoportot tartalmazó imidazol-származék előállítása
24,9 g (83,5 mmól) (4-fluor-fenil)-/l-/(4-piridinil)-metil/-4-piperidiniI/-metanon és 5,70 g (83,7 mmól) imidazol 150 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát
13,6 g (98,6 mmól) kálium-karbonáttal kezeljük, és argon atmoszférában, 120 ’C-on 70 órán át keveijük. A lehűtött oldatot vízre öntjük és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk (100 x 150 mm), acetonnal eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és koncentráljuk, a kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, ily módon 19,5 g (67%) /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-/l -(4-piridil-metil)4-piperidinil/-metanont kapunk.
Olvadáspont 121-122 ’C.
8. példa (I) általános képletű X helyén jóCHOH csoportot tartalmazó imidazol-származék előállítása
5,90 g (14,1 mmól) /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/71-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-4-piperidinil/-metanon 100 ml metanolban készült oldatához 0 ’C-on 1,80 g (47,6 mmól) nátrium-bórhidridet adunk három egyenlő részletben, 24 óra alatt. Ezután az elegyhez vizet adunk, és az oldatot fehér szuszpenzióig koncentráljuk. Ezt a vizes szuszpenziót kétszer extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen átszűrjük, acetonnal eluálva. Az eluátumot koncentráljuk és a kapott szilárd anyagot tetrahidrofuránból átkristályosítjuk: ilyen módon 2,9 g (49%) a-/4-(lH-ímidazol-l-il)-fenil/-l-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-4-piperidin-metanolt kapunk. Olvadáspont: 59-60 ’C.
9. példa (I) általános képletű, X helyén ) CHOH csoportot tartalmazó imidazol-származék előállítása
5,70 g (16,5 mmól) /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-/l-(4-piridil-metil)-4-piperidiniI/-metanon 100 ml metanolban készült oldatához 0 ’C-on 2,1 g (56 mmól) nátrium-bórhidridet adunk három egyenlő részletben, 24 óra alatt Ezután vizet adunk hozzá, és az oldatot fehér szuszpenzióig koncentráljuk. Ezt a vizes szuszpenziót háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen átszűrjük, acetonnal eluálunk. Az eluátumot koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot tetrahidrofuránból átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,5 g (43%) α-/4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil/- l-(4-piridil-metil)^4-piperidin-metanolt kapunk.
Olvadáspont: 174-175 ’C.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése/CO vagy>CHOH csoport, m jelentése egész szám, melynek értéke 1-4,Y jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R két 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot vagy hidrogénatomot jelent, és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű piperidoil-származékot - ahol A jelentése halogénatom - valamilyen (Π) általános képletű aralkil-halogeniddel - ahol Y és m jelentése a fentiekben megadott, B jelentése halogénatom - N-alkilezési reakcióban reagáltatunk; és a kapott (IV) általános képletű piperídoil intermedier vegyületet - ahol Y, m és A jelentése a fentiekben megadott - imidazollal reagáltatjuk N-arílezési reakcióban, és kívánt esetben X helyén 0 CHOH-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése > CO csoport, redukáljuk; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése OCO csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése y. CHOH csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (a) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (b) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.-611HU 202860 Β
- 6. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (a) általános képletű csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulást vegyületeket alkalmazzuk.
- 7. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános 5 képletú vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (b) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 8. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol m, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/248,768 US4868194A (en) | 1988-09-23 | 1988-09-23 | Imidazole antiarrhythmics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50811A HUT50811A (en) | 1990-03-28 |
| HU202860B true HU202860B (en) | 1991-04-29 |
Family
ID=22940601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU894983A HU202860B (en) | 1988-09-23 | 1989-09-22 | Process for producing imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868194A (hu) |
| EP (1) | EP0360275B1 (hu) |
| JP (1) | JP2852536B2 (hu) |
| KR (1) | KR0130646B1 (hu) |
| CN (1) | CN1023702C (hu) |
| AR (1) | AR246964A1 (hu) |
| AT (1) | ATE100094T1 (hu) |
| AU (1) | AU620643B2 (hu) |
| CA (1) | CA1335594C (hu) |
| DE (1) | DE68912252T2 (hu) |
| DK (1) | DK469389A (hu) |
| ES (1) | ES2061861T3 (hu) |
| FI (1) | FI90772C (hu) |
| HU (1) | HU202860B (hu) |
| IE (1) | IE62556B1 (hu) |
| IL (1) | IL91698A0 (hu) |
| NO (1) | NO174466C (hu) |
| NZ (1) | NZ230705A (hu) |
| PH (1) | PH26029A (hu) |
| PT (1) | PT91741B (hu) |
| ZA (1) | ZA897109B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
| US5189036A (en) * | 1990-06-20 | 1993-02-23 | Schering Ag | Imidazolylbenzoyl substituted heterocycles |
| JP2005515961A (ja) * | 2001-05-22 | 2005-06-02 | ニューロジェン コーポレイション | メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換１−ベンジル−４−アリールピペラジン類似体 |
| WO2005110989A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-11-24 | Neurogen Corporation | Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues |
| US7253168B2 (en) * | 2004-04-07 | 2007-08-07 | Neurogen Corporation | Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues |
| TW200609219A (en) * | 2004-06-17 | 2006-03-16 | Neurogen Corp | Aryl-substituted piperazine derivatives |
| KR20220154949A (ko) | 2021-05-14 | 2022-11-22 | 삼성중공업 주식회사 | 파이프 밸브 탈부착 장치 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556665A (en) * | 1984-07-09 | 1985-12-03 | Schering A.G. | Cardiotonic 1,3-dihydro-4-[[(imidazol-1-yl)aryl]carbonyl]imidazol-2-ones |
| PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| US4791121A (en) * | 1987-11-02 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
-
1988
- 1988-09-23 US US07/248,768 patent/US4868194A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-18 ZA ZA897109A patent/ZA897109B/xx unknown
- 1989-09-18 AR AR89314948A patent/AR246964A1/es active
- 1989-09-18 PT PT91741A patent/PT91741B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-18 FI FI894392A patent/FI90772C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-18 AU AU41526/89A patent/AU620643B2/en not_active Ceased
- 1989-09-19 CA CA000612009A patent/CA1335594C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-19 NZ NZ230705A patent/NZ230705A/en unknown
- 1989-09-20 IL IL91698A patent/IL91698A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-21 JP JP1243564A patent/JP2852536B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-21 KR KR1019890013563A patent/KR0130646B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 PH PH39277A patent/PH26029A/en unknown
- 1989-09-22 AT AT89117514T patent/ATE100094T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 IE IE304989A patent/IE62556B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 ES ES89117514T patent/ES2061861T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-22 CN CN89107424A patent/CN1023702C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-22 NO NO893784A patent/NO174466C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 HU HU894983A patent/HU202860B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 DE DE68912252T patent/DE68912252T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-22 DK DK469389A patent/DK469389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-22 EP EP89117514A patent/EP0360275B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP104A (en) | Triazole antifungal agents. | |
| DE69533057T2 (de) | Kondensierte pyridazinverbindungen | |
| EP0235752B1 (en) | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use | |
| EP0304888B1 (en) | Sulfonamidolphenyl derivates and therapeutic and preventive agents for arrythmia containing same | |
| US5093341A (en) | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents | |
| HU221317B1 (en) | 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them | |
| HU202860B (en) | Process for producing imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5166211A (en) | Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina | |
| EP0532629B1 (en) | 1-piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives | |
| US5478846A (en) | 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia | |
| US5541201A (en) | Antiarrhythmic piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanone arylsulfonamide derivatives | |
| US4883875A (en) | Antipsychotic imides | |
| HU207511B (en) | Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4994459A (en) | Aryloxypropane substituted piperazine derivatives with antiarrhythmic and antifibrillatory activity | |
| JP2637989B2 (ja) | ピペリジン誘導体及びそれを含有する不整脈治療・予防剤 | |
| RU2122546C1 (ru) | N-//1-/4-/4-фторфенокси/бутил/-4-пиперидинил/-n-метил-амино/-2-бензтиазолы или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, способ их получения, антиаритмическая композиция iii класса и способ ее получения | |
| JPH09169743A (ja) | ヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |