JP2005515961A - メラニン凝集ホルモン受容体リガンド:置換1−ベンジル−4−アリールピペラジン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Vは、結合又は−(C=O)−であり、
Wは、窒素、CH、COH又はCCNであり、
Xは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−COOH、オキソ及び式L−Mの基であり、
Y及びZは、それぞれ独立に(i)CH、(ii)窒素であり、又は(iii)R5と結合して、W及びVを含み、5〜8個の環構成員を有する炭素環式又は複素環式環を形成していて、ただし、Y及びZは両方が窒素となることはなく、
nは1又は2であり、
R1及びR2は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−COOH、オキソ及び式L−Mの群から選択され、ただし、もしR1及びR2が水素ならば、Vは−(C=O)−であり、
R3は、(i)水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル及びハロ(C1〜C6)アルキルから選択され、又は(ii)R6及びR10の1つ又は両方と結合して、1つの環又は2つの縮合環を有する炭素環式又は複素環式基を形成していて、各環が、5〜8個の環構成員並びに酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される0、1又は2個のヘテロ原子を含み、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル又はハロ(C1〜C6)アルキルであり、
R5は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、モノ及びジ(C1〜C6)アルキルアミノ並びにアミノ(C1〜C6)アルキルから各出現時に独立に選択され、もしくは
(ii)R6、Y又はZと結合して、5〜8個の環構成員を有する炭素環式又は複素環式環を形成していて、
R6は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、モノ及びジ(C1〜C6)アルキルアミノ並びにアミノ(C1〜C6)アルキルから選択され、もしくは(ii)R3又はR5と結合して、上記の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
R7は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−COOH、オキソ及び式L−Mの群から選択され、もしくは
(ii)R8又はR12と結合して、縮合5又は6員炭素環式又は複素環式基を形成していて、
R8は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−COOH、オキソ及び式L−Mの群から選択され、もしくは
(ii)R7又はR11と結合して、縮合した5から10員の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Uは、N、O又はCR9であり、
Tは、N、O又はCR10であり、
R9は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−COOH、オキソ及び式L−Mの群から選択され、もしくは
(ii)R10又はR11と結合して、縮合した5から10員の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
R10は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−COOH、オキソ及び式L−Mの群から選択され、もしくは
(ii)R3、R8又はR9と結合して、炭素環式又は複素環式基を形成していて、
R11は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−COOH、オキソ及び式L−Mの群から選択され、もしくは
(ii)R8及びR9の1つ又は両方と結合して、縮合した5から10員の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
R12は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、モノ及びジ(C1〜C6)アルキルアミノ並びにアミノ(C1〜C6)アルキルから各出現時に独立に選択され、もしくは
(ii)R7と結合して、縮合炭素環式又は複素環式環を形成していて、
Lは、結合、−NR11−、−O−、−SO2−、−SO2NH−、C(=O)NR11−及びNR11C(=O)−から各出現時に独立に選択され、R11は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル及びハロ(C1〜C6)アルキルから各出現時に独立に選択され、
Mは、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル及び5〜10員炭素環から各出現時に独立に選択され、ただし、もしR11がハロゲンで、Vが結合ならば、R10、R3及びR4の少なくとも1つが水素でない。]
本発明を詳細に述べる前に、本明細書で用いる特定の用語の定義を記載することは有用であると思われる。本発明の化合物は、標準的な命名法を用いて一般に記述している。不斉中心を有する化合物については、(特にことわらない限り)すべての光学異性体及びその混合物が含まれると理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、本発明に含められる化合物のすべての異性体を含む、Z及びE形として存在する可能性がある。化合物が様々な互変異性体の形態で存在する場合、本発明は特定の互変異性体のいずれか1つに限定されるものではなく、すべての互変異性体を含む。特定の化合物を変数を含む一般式を用いて本明細書に記載する。特にことわらない限り、そのような式中の各変数は、他の変数と独立に定義し、式Iで1回より多く発生する変数は毎回独立に定義する。さらに、置換基及び/又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容し得ることは明らかであろう。
上記のように、本発明は、式Iの化合物を提供する。好ましいそのような化合物は、メラニン凝集ホルモン(MCH)受容体モジュレーター(すなわち、MCH受容体へのMCHの結合とMCH媒介性情報伝達とを検出できるほどに調節する物質)である。そのようなモジュレーターは、特定のMCH受容体(例えば、1型又は2型)に特異的であるか、あるいは、複数のMCH受容体に対するリガンド結合を阻害又は増強する。MCH受容体モジュレーターは、特に、ヒト、家畜化コンパニオン動物及び家畜動物の代謝、摂食及び性的障害の治療において、MCH受容体へのMCHの結合をin vivoで調節するのに用いることができる。モジュレーターはまた、受容体活性に関するアッセイのような様々なin vitroアッセイにおいて、MCH受容体の検出及び局在化のプローブとして、また、MCH結合及びMCH媒介性情報伝達のアッセイにおける標準品として用いることができる。
本明細書に記載する化合物は、一般的に標準的合成法を用いて調製することができる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社(Sigma−Aldrich Corp.)[ミズーリ州セントルイス所在]のような商業的供給源から一般的に容易に入手可能である。例えば、スキームA〜Kのいずれか1つに示すのと同様な合成経路を用いることができる。以下のスキームに示す最終生成物及び中間体を抽出、乾燥、ろ過及び/又は濃縮することができ、さらに精製することができる(例えば、クロマトグラフィーにより)ことは明らかであろう。これらのスキームによる代表的化合物の合成に関するさらなる実験的詳細については、本明細書における実施例1に記載する。
本発明はまた、本明細書に記載するようなMCH受容体モジュレーター並びに少なくとも1つの生理学的に許容できる担体又は賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。薬剤組成物は、例えば、水、緩衝液(例えば、中性緩衝生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水)、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物(例えば、ブドウ糖、マンノース、ショ糖又はデキストラン)、マンニトール、タンパク質、補助薬、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、EDTAのようなキレート化剤又はグルタチオン及び/又は保存剤を含んでいてよい。好ましい薬剤組成物は、ヒト又は他の動物(例えば、イヌのようなコンパニオン動物)への経口投与用に調剤される。
特定の態様において、本発明は、病原性MCH受容体に関連する疾患又は障害の発現を抑制する方法を提供する。言い換えれば、本明細書に記載する治療方法は、疾患を治療するために、あるいは、病原性MCH受容体に関連する検出可能な疾患がない患者におけるそのような疾患を予防又はその発症を遅延させるために用いることができる。本明細書で用いているように、疾患又は障害は、局所的に存在するMCHの量に関わりなく、MCH受容体の不適切な刺激によって特徴づけられる場合、「病原性MCH受容体に関連」している。そのような状態としては、例えば、代謝障害(糖尿病など)、心疾患、卒中、摂食障害(肥満及び神経性過食症など)もしくは無オルガスム又は心因性不能のような性的障害などが挙げられる。これらの状態は、当技術分野において確立されている基準を用いて診断及びモニターすることができる。患者としてはヒト、家畜化コンパニオン動物(イヌのようなペット)及び家畜動物を含み、用量及び投与計画は上記の通りである。
この実施例は、代表的な1−ベンジル−4−アリールピペラジンの合成を例示している。出発化合物を変化させることにより、これらの方法をそのような多種多様の化合物を調製するのに用いることができることは明らかであろう。この実施例におけるスキームについての記載は、上述のスキームA〜Kを参照のこと。
生成物のキラル純度はそのモシャーの(Mosher’s)アミド誘導体を用いて100%と確認され、キラルHPLCにより検出された。
キラル純度は、キラルHPLCにより評価した。ラセミ標準品は、保持時間が10.64分及び12.13分の2ピークの1:1混合物を示した。L−アリルグリシンから合成したケトンの分析では、10.64分の1ピークのみが示され、どのエナンチオマーも示されなかった。
移動相中の分解に起因した別の断片化生成物が認められた。
スケールアップに際して、閉環のために加熱(50℃)が必要である。エピマー化が認められる。シス及びトランス異性体は、フラッシュクロマトグラフィーにより分離可能である。
キラルHPLC分析から、エナンチオマーの純度は98%より大きいことがわかった。
化合物13〜143として表Iに示す化合物は、上記の方法A〜Mにより調製した。
この実施例は、MCH受容体に対する化合物の結合親和力を測定するのに用いることができる、メラニン凝集ホルモン受容体結合の標準的なアッセイを例示している。
この実施例は、メラニン凝集ホルモンに対するメラニン凝集ホルモン受容体を発現する細胞の応答をモニターするための代表的機能アッセイを例示している。このアッセイは、被験化合物がメラニン凝集ホルモン受容体の作動薬又は拮抗薬として作用するかどうかを検討するためにも用いることができる。
この実施例は、ドパミンD4及びD2受容体に対する化合物の結合親和力を測定するための代表的標準アッセイを例示している。
この実施例は、Madin Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞毒性アッセイを用いた化合物の毒性の評価を例示している。
配列番号1 カニクイザル(Cynomolgus macaque)MCH1R DNA配列
配列番号2 カニクイザルMCH1Rアミノ酸配列
配列番号3 5’カニクイザルMCH1Rプライマー
配列番号4 3’カニクイザルMCH1Rプライマー
Claims (64)
- 次式の化合物又はその製薬上許容できる塩。
[式中、
Vは、結合又は−(C=O)−であり、
Wは、窒素、CH、C−OH又はC−CNであり、
Xは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−CO、オキソ及び式L−Mの基から選択され、
Y及びZは、それぞれ独立に(i)CH、(ii)窒素であり、又は(iii)R5と結合して、W及びVを含み、5〜8個の環構成員を有する炭素環式又は複素環式環を形成していて、ただし、Y及びZは両方が窒素となることはなく、
nは1又は2であり、
R1及びR2は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−CO、オキソ及び式L−Mの群から選択され、ただし、R1及びR2が水素である場合は、Vは−(C=O)−であり、
R3は、(i)水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル及びハロ(C1〜C6)アルキルから選択され、又は(ii)R6及びR10の1つ又は両方と結合して、1つの環又は2つの縮合環を有する炭素環式又は複素環式基を形成していて、各環が、5〜8個の環構成員並びに酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される0、1又は2個のヘテロ原子を含み、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル又はハロ(C1〜C6)アルキルであり、
R5は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、モノ及びジ(C1〜C6)アルキルアミノ並びにアミノ(C1〜C6)アルキルから各出現時に独立に選択され、もしくは
(ii)R6、Y又はZと結合して、5〜8個の環構成員を有する炭素環式又は複素環式環を形成していて、
R6は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、モノ及びジ(C1〜C6)アルキルアミノ並びにアミノ(C1〜C6)アルキルから選択され、もしくは(ii)R3又はR5と結合して、炭素環式又は複素環式基を形成していて、
R7は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−COOH、オキソ及び式L−Mの群から選択され、もしくは
(ii)R8又はR12と結合して、縮合5又は6員炭素環式又は複素環式基を形成していて、
R8は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−COOH、オキソ及び式L−Mの群から選択され、もしくは
(ii)R7又はR11と結合して、縮合した5から10員の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
Uは、N、O又はCR9であり、
Tは、N、O又はCR10であり、
R9は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−COOH、オキソ及び式L−Mの群から選択され、もしくは
(ii)R10又はR11と結合して、縮合した5から10員の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
R10は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−COOH、オキソ及び式L−Mの群から選択され、もしくは
(ii)R3、R8又はR9と結合して、炭素環式又は複素環式基を形成していて、
R11は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−COOH、オキソ及び式L−Mの群から選択され、もしくは
(ii)R8及びR9の1つ又は両方と結合して、縮合した5から10員の炭素環式又は複素環式基を形成していて、
R12は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、モノ及びジ(C1〜C6)アルキルアミノ並びにアミノ(C1〜C6)アルキルから各出現時に独立に選択され、もしくは
(ii)R7と結合して、縮合炭素環式又は複素環式環を形成していて、
Lは、結合、−NR11−、−O−、−SO2−、−SO2NH−、C(=O)NR11−又はNR11C(=O)−であり、R11は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル及びハロ(C1〜C6)アルキルから各出現時に独立に選択され、
Mは、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル又は5〜10員炭素環であり、ただし、R11がハロゲンで、Vが結合である場合は、R10、R3及びR4の少なくとも1つが水素でない。] - Wが窒素である請求項1に記載の化合物又は塩。
- nが1である請求項1に記載の化合物又は塩。
- R3が水素、(C1〜C3)アルキル又はハロ(C1〜C3)アルキルであり、R4が水素である請求項1に記載の化合物又は塩。
- R3がメチル、エチル又はトリフルオロメチルである請求項4に記載の化合物又は塩。
- R3とR6が結合して、炭素環式又は複素環式環を形成している請求項1に記載の化合物又は塩。
- R3とR10が結合して、炭素環式又は複素環式環を形成している請求項1に記載の化合物又は塩。
- R3、R6及びR10が結合して、2つの縮合環を有する炭素環式又は複素環式基を形成している請求項1に記載の化合物又は塩。
- Yが窒素であり、ZがCHである請求項1に記載の化合物又は塩。
- Y及びZがそれぞれCHである請求項1に記載の化合物又は塩。
- Xがハロゲン、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ又はフェニルである請求項1に記載の化合物又は塩。
- R1が水素である請求項11に記載の化合物又は塩。
- R11がメトキシ又はヒドロキシである請求項11に記載の化合物又は塩。
- R11がハロゲンである請求項11に記載の化合物又は塩。
- UがCR9であり、R7、R8及びR9がそれぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ及びハロゲンから選択される請求項1に記載の化合物又は塩。
- R11がハロゲンであり、R8が(C1〜C6)アルコキシである請求項1に記載の化合物又は塩。
- 各R5が独立に水素又はメチルである請求項1に記載の化合物又は塩。
- R6が水素又はメチルであり、もしくはR6がR3と結合して、飽和又は部分的に飽和した5又は6員炭素環式又は複素環式環を形成している請求項17に記載の化合物又は塩。
- Vが結合である請求項1に記載の化合物又は塩。
- Vが−(C=O)−である請求項1に記載の化合物又は塩。
- A及びBがそれぞれCR13である請求項21に記載の化合物又は塩。
- AがS又はOであり、BがCR13である請求項21に記載の化合物又は塩。
- R7、R8及びR9がそれぞれ独立に水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ及びハロゲンから選択される請求項21に記載の化合物又は塩。
- 化合物が
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−(3,4−ジメトキシベンジル)ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−(4−クロロベンジル)ピペラジン、
1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(3,4−ジメトキシベンジル)ピペラジン、
1−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3,4−ジメトキシベンジル)ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−(4−メトキシ−2,5−ジメチルベンジル)ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−(4−メトキシ−2,3−ジメチルベンジル)ピペラジン、
1−(3−ブロモ−4−メトキシベンジル)−4−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)ピペラジン、
4−{[4−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−2−メトキシフェノール、
4−({4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}メチル)−2−メトキシフェノール、
1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(4−メトキシ−2,3−ジメチルベンジル)ピペラジン、
1−(3−ブロモ−4−メトキシベンジル)−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)ピペラジン、
1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシベンジル)]−2−メチルピペラジン、
4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルピペラジン、
4−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−1−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルピペラジン、
4−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−[1−(3,4−ジメトキシベンジル)−エチル]−2−メチルピペラジン、
3−{[4−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}−9−エチル−9H−カルバゾール、
1−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−4−(3,4−ジメトキシベンジル)ピペラジン、
1−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−4−(4−クロロベンジル)ピペラジン、
1−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−4−(4−メトキシ−2,5−ジメチルベンジル)ピペラジン、
1−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−4−(4−メトキシ−2,3−ジメチルベンジル)ピペラジン、
1−(3−ブロモ−4−メトキシベンジル)−4−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン、
4−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−1−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルピペラジン、
4−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−1−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルピペラジン、
1−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−4−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)ピペラジン、
3−{[4−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−9−エチル−9H−カルバゾール、
4−{[4−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル}−2−メトキシフェノール、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−(3,4−ジメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン、及び
4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3,4−ジメトキシベンジル)ピペリジン−4−オールからなる群から選択される請求項1に記載の化合物又は塩。 - 化合物が
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(4−メトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]ピペラジン、
4−{1−[4−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−2−メチルフェノール、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−トリフルオロメトキシフェニル)−4−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−トリフルオロメトキシフェニル)−4−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
1−(4−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
1−(4−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(4−クロロフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(4−メトキシ−2,5−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(2,4,5−トリメチルフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−[1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−[1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]ピペラジン、
4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−1−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3−エトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(5−{1−[4−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−2−フルオロフェニル)エタノン、
1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4−[1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,5−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジエトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−4−[1−(3−メチル−4−メトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−{1−[4−(4−ブロモフェニル)−フェニル]−エチル}ピペラジン、
4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−[1−(3,4−ジメトキシベンジル)−エチル]ピペラジン、
1−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−エチル)−4−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]−[1,4]ジアゼパン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−エチル]−[1,4]ジアゼパン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−プロピル]ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−プロピル]ピペラジン、
1−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]−4−(3−メトキシフェニル)−ピペラジン−2,5−ジオン、
1−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−4−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−エチル]ピペラジン、
4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−1−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペリジン、
1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、及び
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−エチル]ピペラジンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物又は塩。 - 化合物が
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3−フルオロ,4−メトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−メトキシナフタレン−2−イル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3−メトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
2−(2,4−ジブロモ−5−メトキシフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−8−オール、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−8−オン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−8−オン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−8−オン、
8−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]チアジン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、
2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3,4,6,9,9a−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン、
8−ブロモ−3−(3,4−ジメトキシベンジル)−9−メトキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H,6H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5−オン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−(5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インダン−1−イル)ピペラジン、
1−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インダン−1−イル)ピペラジン、
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−(4,5−ジメトキシインダン−1−イル)ピペラジン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−(4,5−ジメトキシインダン−1−イル)ピペラジン、及び
7−(4−クロロ−3−メトキシフェニル−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−デカヒドロナフタレン−2−オールからなる群から選択される請求項1に記載の化合物又は塩。 - 化合物が
(4−クロロフェニル)−{4−[1−(2,3−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
(4−クロロフェニル)−{4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
(4−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
(3,4−ジクロロフェニル)−{4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
(4−クロロフェニル)−{4−[1−(4−メチルナフタレン−1−イル)−エチル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
(4−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−エチル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
(4−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
(4−トリフルオロメチルフェニル)−{4−[1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−エチル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
(4−クロロフェニル)−{4−[1−(4−メトキシナフタレン−1−イル)−エチル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
(4−トリフルオロメチル)−{4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−プロピル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
(4−クロロフェニル)−{4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−アリル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
(4−フルオロフェニル)−{4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−{4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
(3,4−ジクロロフェニル)−{4−[1−(4−メチルナフタレン−1−イル)−エチル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
[6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチルフェニル)メタノン、
(4−クロロフェニル)−{4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−プロピル]ピペラジン−1−イル}メタノン、
{4−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−(4−トリフルオロメチルフェニル)メタノン、及び
{5−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)−エチル]−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−(4−トリフルオロメチルフェニル)メタノンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物又は塩。 - 化合物が
3−{1−[4−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−6−メトキシキノリン、
3−{1−[4−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−2−クロロ−6−メトキシキノリン、
3−{1−[4−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}キノリン、
1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−エチル]ピペラジン、及び
3−{1−[4−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−6−フルオロ−4−メチル−2H−クロメン−2−オールからなる群から選択される請求項1に記載の化合物又は塩。 - 化合物が
(3S)−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシベンジル)]−2−メチルピペラジン、
(2S)−4−(5−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−1−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルピペラジン、
R−1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
R−1−(4−ブロモ−3−トリフルオロメトキシフェニル)−4−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
R−1−(4−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
R−1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]ピペラジン、
{5−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)エチル]−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−(4−トリフルオロメチルフェニル)メタノン、
(6R,10S)−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−8−オン、
R−1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
(2S)−4−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−1−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルピペラジン、
(3S)−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
(3S)−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
(6R,10S)−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、
(3R)−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−[1−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル]ピペラジン、
(2S)−4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−[1−(3,4−ジメトキシベンジル)−エチル]ピペラジン、
(6R,9S)−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、
(6R,10S)−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−8−オール、
(6R,10S)−[6−(3,4−ジメトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチルフェニル)メタノン、
(6R,10S)−2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−6−(3−フルオロ,4−メトキシフェニル)−オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン、及び
{5−[1−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)エチル]−(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−(4−トリフルオロメチルフェニル)メタノンからなる群から選択される請求項25に記載の化合物又は塩。 - MCH受容体リガンド結合アッセイ及び/又はMCH受容体媒介性情報伝達アッセイにおいて、1マイクロモル以下のKiを示す請求項1に記載の化合物又は塩。
- MCH受容体リガンド結合アッセイにおいて500ナノモル以下のKiを、また、ドパミン受容体リガンド結合アッセイにおいて少なくとも1マイクロモルのKiを示す請求項32に記載の化合物又は塩。
- MCH受容体リガンド結合アッセイ及び/又はMCH受容体媒介性情報伝達アッセイにおいて、100ナノモル以下のKiを示す請求項32に記載の化合物又は塩。
- MCH受容体リガンド結合アッセイ及び/又はMCH受容体媒介性情報伝達アッセイにおいて、10ナノモル以下のKiを示す請求項32に記載の化合物又は塩。
- 生理的に許容できる担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項1に記載の化合物又は塩を含む薬剤組成物。
- 注射液、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤又は経皮貼付剤として調剤される、請求項36に記載の薬剤組成物。
- (a)容器に入れた請求項36に記載の薬剤組成物、及び
(b)MCH受容体の拮抗又は作動に反応する障害に罹患している患者を治療するために、該組成物の使用に関する指示書、
を含む包装済み製剤。 - 患者が摂食障害、性的障害、肥満、糖尿病、心疾患又は卒中に罹患している請求項38に記載の包装済み製剤。
- MCH受容体を発現する細胞を、イン・ビトロ(in vitro)でMCH受容体へのMCHの結合を検出できるほどに調節するのに十分な量の請求項1に記載の化合物又は塩と接触させ、それにより、細胞におけるMCH受容体へのMCHの結合を調節することを含む、細胞のMCH受容体へのMCHの結合を調節する方法。
- 細胞が動物に存在する請求項40に記載の方法。
- 動物がヒトであり、細胞が脳細胞であり、液が脳脊髄液である請求項41に記載の方法。
- 調節が抑制である請求項40に記載の方法。
- MCH受容体を、MCH受容体へのMCHの結合を検出できるほどに調節するのに十分な条件下及び量で、請求項1に記載の化合物又は塩と接触させることを含む、イン・ビトロ(in vitro)でのMCH受容体へのMCHの結合を調節する方法。
- MCH受容体を発現する細胞を、細胞の電気生理学的特性を検出できるほどに変化させるのに十分な条件下及び量で、請求項1に記載の化合物又は塩と接触させ、それにより、細胞におけるMCH受容体の情報伝達活性を変化させることを含む、細胞におけるMCH受容体の情報伝達活性を変化させる方法。
- 細胞が動物に存在する請求項45に記載の方法。
- 動物がヒトであり、細胞が脳細胞であり、液が脳脊髄液である請求項46に記載の方法。
- 調節が抑制である請求項45に記載の方法。
- 細胞の電気生理学的特性の変化が動物の摂食行動の変化として検出される請求項45に記載の方法。
- 病原性のMCH受容体活性化に関連する疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効な量の請求項1に記載の化合物又は塩を投与することを含む方法。
- 疾患又は障害が摂食障害、性的障害、糖尿病、心疾患又は卒中である請求項50に記載の方法。
- 化合物又はモジュレーターを経口投与する請求項50に記載の方法。
- 化合物又はモジュレーターを鼻腔内、静脈内又は局所投与する請求項50に記載の方法。
- 患者がヒトである請求項50に記載の方法。
- 患者がイヌ又はネコである請求項50に記載の方法。
- そのような治療を必要とする患者に有効な量の請求項1に記載の化合物又は塩を投与することを含む、肥満を治療する方法。
- 化合物又はモジュレーターを経口投与する請求項56に記載の方法。
- 患者がヒトである請求項56に記載の方法。
- 患者がイヌ又はネコである請求項56に記載の方法。
- 化合物又は塩が放射標識されている請求項1に記載の化合物又は塩。
- サンプル中のMCH受容体の存否を判定する方法であって、
(a)サンプルを、請求項1に記載の化合物又は塩を含む薬剤とMCH受容体への該薬剤の結合を可能にする条件下で接触させる段階、及び
(b)MCH受容体に結合した薬剤のレベルを検出し、それよりサンプル中のMCH受容体の存否を判定する段階、
を含む上記方法。 - 薬剤が請求項60に記載の放射標識化合物であり、検出の段階が、
(i)非結合薬剤を結合薬剤から分離する段階、及び
(ii)サンプル中の結合薬剤の量を測定する段階を含む、
請求項61に記載の方法。 - サンプルが組織切片サンプルである請求項62に記載の方法。
- 摂食障害、性的障害、肥満、糖尿病、心疾患又は卒中の治療用の医薬品を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
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