ES2237850T3 - Compuestos de piperazina y su uso medicinal. - Google Patents

Compuestos de piperazina y su uso medicinal.

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ES2237850T3
ES2237850T3 ES98947846T ES98947846T ES2237850T3 ES 2237850 T3 ES2237850 T3 ES 2237850T3 ES 98947846 T ES98947846 T ES 98947846T ES 98947846 T ES98947846 T ES 98947846T ES 2237850 T3 ES2237850 T3 ES 2237850T3
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alkoxy
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Kunitomo c/o Welfide Corporation Drug ADACHI
Yoshiyuki c/o Welfide Corporation Research AOKI
Tokushi c/o Welfide Corporation Research HANANO
Hiroshi c/o Welfide Corporation Drug MORIMOTO
Masao c/o Welfide Corporation Drug HISADOME
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Mitsubishi Pharma Corp
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Abstract

Un compuesto de piperazina de fórmula en la que R1 y R2 son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C4, alcanoilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)carbonilo y alcanoilo C1-C4 sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano; R3, R4 y R5 son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, amino, hidroxi o amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C4, alcanoilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)carbonilo y alcanoilo C1-C4 sustituido con fenilo; R6 y R7 son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 3 halógeno(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C1-C5, (alcoxi C1-C4)carbonilo, alcanoilo C1- C4 sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C1- C4)sulfonilo; o alcanoilo C1-C4, (alcoxi C1- C4)carbonilo, alcanoilo C1-C4 sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C1-C4)sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s); R8 y R9 son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C1-C4; Y es un grupo de fórmula en la que R10 y R11 son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C1-C4, R12 y R13 son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C1-C4, o R12 y R13 combinados forman alquileno, R14 y R15 son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C1-C4, m es un número entero de 0 - 2, n es un número entero de 0 - 2, y 0 m+n 2; y el anillo A es fenilo, pirimidilo, tiazolilo, piridilo, pirazilo o imidazolilo, con la condición de que cuando uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es butilo, en Y, tanto R12 como R13 son hidrógeno, m y n son 0, R1, R2, R8 y R9 son hidrógeno, y el anillo A es fenilo, uno de R3, R4 y R5 no debe ser 2-isopropoxi y los dos restantes no deben ser hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos de piperazina y su uso medicinal.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente farmacéutico, en particular, a un compuesto de piperazina útil como inhibidor de la producción de TNF-\alpha y/o un promotor de la producción de IL-10 y a su uso como agente farmacéutico.
Técnica anterior
Se ha encontrado que existe una serie de citoquinas son proteínas implicadas en la expresión de funciones biológicas, tales como las respuestas inmunes biológicas, reacciones inflamatorias y similares. De dichas citoquinas, se encontró primeramente que el factor de necrosis tumoral alfa (en lo sucesivo denominado TNF-\alpha) era una citoquina con un efecto antitumoral. Posteriores estudios han caracterizado al mismo como una citoquina implicada en la inflamación. En los últimos años, se ha reconocido que el TNF-\alpha es una citoquina implicada ampliamente en la biofilaxis a través de inflamación y respuestas inmunes.
Por ejemplo, se ha descrito que el TNF-\alpha muestra un efecto promotor de la producción de interleuquina-1 (en lo sucesivo denominada IL-1), que es una citoquina inflamatoria y similares, un efecto inductor del choque endotóxico, un efecto de proliferación de fibroblastos, un efecto de resorción ósea y una acción para causar artritis, tal como efecto destructor del cartílago y similares [Beutler, B., et al., Nature, 316, 552-554 (1985): Peetre, C., et al., J. Clin. Invest., 78, 1694-1700 (1986): Bevilacqua, M. P., et al., Science, 241, 1160-1165 (1989)].
En la artritis reumatoide, se ha encontrado actividad del TNF-\alpha en fluido sinovial y suero [Macnaul, K.L., et al., J. Immunol., 145, 4154-4166 (1990): Brennan, F.M., et al., J. Immunol., 22, 1907-1912 (1992)]. Puesto que se ha descrito recientemente un anticuerpo quimérico anti-TNF-\alpha por su eficacia frente a artritis reumatoide y enfermedad de Crohn, se ha reconocido la importancia del TNF-\alpha en estas enfermedades [Elliott, M.J, et al., Arthritis Rheum., 36, 1681-1690 (1993): VanDullemen, H.M. et al., Gastroenterology 109, 129-135 (1995)].
Se han descrito elevadas concentraciones de TNF-\alpha en la expectoración de pacientes con síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS), que es una enfermedad respiratoria grave y se considera que el TNF-\alpha está implicado en ARDS [Marks, J. D. et al., Am. Rev. Respir. Dis. 141, 94-97 (1990), Millar, A. B. et al., Nature, 324, 73 (1986)]. También se considera que el TNF-\alpha está implicado en hepatitis vírica y en la hepatitis vírica fulminante [Sheron, N. et al., Lancet 336, 321-322 (1990), Muto, Y. et al., Lancet, ii, 72-74 (1986)].
En el caso de isquemia de miocardio, tal como infarto agudo de miocardio, se ha descrito que la concentración de TNF-\alpha en sangre aumenta (Latini, R., et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 23, 1-6 (1990)], sugiriendo de este modo la implicación del TNF-\alpha en dicho estado de enfermedad [Squadrito, F. et al., Inflammation Res., 45, 14-19 (1996), Lefer, A. M. et al., Science, 249, 61-64 (1990)]. Más recientemente, se ha descrito que el TNF-\alpha inhibe la contracción del miocardio [Finkel, M. S., et al., Science, 257, 387-389 (1992); Pagani, D. F., et al., J. Clin. Invest., 90, 389-398 (1992)].
Además, se ha encontrado que el TNF-\alpha es equivalente a caquectina que es un inductor de caquexia que hipercataboliza el metabolismo sistémico en cáncer y enfermedades infecciosas y causa agotamiento máximo [B. Beutler, D. Greenwald, J. D. Hulmes et al., Nature, 316, 552-554 (1985)].
TNF-\alpha se considera como una de las causas de septicemia [Starnes, H. F. Jr. et al., J. Immunol., 145, 4185-4191 (1990), Lechner, A. J. et al., Am. J. Physiol., 263, 526-535 (1992)] y se ha reconocido un efecto inhibidor sobre el choque séptico en un experimento usando anticuerpo frente a TNF-\alpha [Starnes, H. F. Jr., et al., J. Immunol., 145, 4185-4191 (1990); Beutler, B., et al., Science, 229, 869-871 (1985)].
Aparte de lo anteriormente citado, se ha sugerido una posible implicación del TNF-\alpha en osteoartritis (Lewis, A. J. et al., Immunopharm. Immunotoxicol., 17, 607-613 (1995), Venn, G., et al., Arthritis Rheum., 36 (6), 819-826 (1993)], esclerosis múltiple [Sharief, M. K., et al., Engl. J. Med., 325 (7), 467-472 (1991), Beck, J. et al., Acta. Neurol. Scand., 78, 318-323 (1988), Franciotta, D. M. et al., Ann. Neurol., 26, 787-789 (1989), Hofmann, F. M. et al., J. Exp. Med., 170, 607-612 (1989), Gallo, P. et al., J. Neuroimmunol., 23, 41-44 (1989)], enfermedad de Kawasaki [Matsubara, T., et al., Clin. Immunol., Immunopathol., 56, 29-36 (1990)], enfermedades inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y similares [Murch, S. et al., Arch. Dis. Child, 66, 561 (1991), Van Dullemen et al., Gastroenterology, 109, 129-135 (1995)], enfermedad de Behçet [Akoglu, T., et al., J. Rheumatol., 17, 1107-1108 (1990)], lupus eritematoso sistémico (SLE) [Maury, C. P. J., et al., Arthritis Rheum., 32, 146-150 (1989)], enfermedad de injerto frente a huésped (GvHD) [Piruet et al., J. Exp. Med., 170, 655-663 (1987), Holler et al., Blood, 75, 1011-1016 (1990), Irle et al., Bone Marrow Transplant., 3, 127 (1988), Symington et al., Transplantation, 50, 518-521 (1990), Herve et al., Blood, 79, 3362-3368 (1992), Herve et al., Immunol. Rev., 129, 31-55 (1992), Nestel, F. P., et al., J. Exp. Med., 175, 405-413 (1992)], rechazo de haloinjertos [Imagawa et al., Transplantation, 50, 189-193 (1990)], malaria [Grau, G. E., et al., Science, 237, 1210-1212 (1987), Grau et al., N. Engl. J. Med., 320, 1586-1591 (1989), Kwiatkowski et al., Q. J. Med., 86, 91-98 (1993)], síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) [Lahdevirt et al., Am. J. Med., 85, 289-291 (1988), Tracy, Cancer. Cell, 1, 62-63 (1989), Odeh, J. Intern. Med., 228, 549-556 (1990), Bromberg et al., J. Immunol., 148, 3412-3417 (1992), Wllaurie et al., AIDS, 6, 1265-1268 (1992), Ayehunie et al., Clin. Exp. Immunol., 91, 37-42 (1993)], meningitis [Waage, A., et al., Lancet I, 355-357 (1987)], diabetes [Held, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 2239-2243 (1990), Hotamisligil, G. S., et al., Science, 259, 87-91 (1993)], quemaduras térmicas [Marano, M. A. et al., Surg. Gynecol. Obstet., 170, 32-38 (1990)], lesión por isquemia-reperfusión [Squadrito, F. et al., J. Lipid Mediators 8, 53-65 (1993)], insuficiencia cardíaca crónica [Levine, B. et al., New Engl. J. Med., 323, 236-241 (1990)], infección [Chang et al., Immunol. Infect. Dis., 2, 61-68 (1992), Harvell, J. Immunol., 143, 2894-2899 (1989), Kindler et al., Cell, 56, 731-740 (1989), Liew et al., Immunology, 69, 570-573 (1990), Nakane et al., Infect. Immun., 57, 3331-3337 (1989), Nakano et al., J. Immunol., 144, 1935-1941 (1990), Opal et al., J. Infect. Dis., 161, 1148-1152 (1990)], dermatitis por contacto [Piguet et al., J. Exp. Med., 173, 673-679 (1991)], shock bacteriano [Exley et al., Lancet, 335, 1275-1277 (1990)], endotoxemia [Beutler et al., Science, 229, 860-871 (1985)], enfermedad desmielinizante [Probert et al., Proc. Natl. Acad. Sic. U.S.A., 92, 11294-11298 (1995)], pulmón fibroide [Piguet et al., J. Exp. Med., 170, 655-663 (1989), Piguet et al., Nature, 344, 245-247 (1990)], osteoporosis [Ishimi et al., J. Immunol., 145, 3297-3303 (1990), MacDonald et al., Br. J. Rheumatol., 31, 149-155 (1992)], trombo debido a coagulación intravascular diseminada (CID) y similares [Tracy et al., Surg. Gen. Obstet., 164, 415-422 (1987), Van et al., N. Engl. J. Med., 322, 1622-1629 (1990)] y similares.
La inteleuquina-10 (en lo sucesivo denominada IL-10) es una citoquina producida fundamentalmente por linfocitos T cooperadores tipo 2. La IL-10 potencia la actividad de los linfocitos B y las células cebadas, aunque para los macrófagos, es una de las citoquinas inhibidoras que inhibe fuertemente la función de los linfocitos T cooperadores tipo 1 implicados en la inmunidad celular, debido a que éstos inhiben la capacidad de presentación a antígenos o la capacidad de los macrófagos de producir citoquinas (TNF-\alpha , IL-1 y similares). Así, la IL-10 desempeña una función importante en el sistema de respuesta inmune. Por ejemplo, se ha descrito que IL-10 inhibe la producción de
TNF-\alpha por células sinoviales de las articulaciones en artritis reumatoide [Isomaki, P, et al., Arthritis Rheum., 39, 386-395 (1996)]. También se ha descrito que, cuando se inyecta intravenosamente IL-10 a un sujeto sano y se estimulan hemocitos del sujeto por endotoxinas, se inhibe la producción de TNF-\alpha [Chernoff, A.E, et al., J. Immunol., 154, 5492-5499 (1995)]. Por otro lado, un informe ha documentado que, en ratones con eliminación génica de IL-10, se presenta colitis crónica de forma espontánea y, cuando se comparan con ratones normales, la concentración de citoquinas inflamatorias (TNF-\alpha , IL-1 y similares) en tejido del colon aumenta de forma significativa, pero la administración de IL-10 inhibe la incidencia de colitis y el progreso de la enfermedad [Breg D. J. et al., J. Clin. Invest., 98, 1010 (1996)]. En las células tumorales, en las que se ha transferido gen de IL-10, se puede inhibir el crecimiento del tumor y también se puede inhibir la metástasis del tumor [Kundu N. et al., Int. J. Cancer, 76, 713 (1998)]. En la actualidad, se encuentra en desarrollo como fármaco terapéutico para el choque séptico, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y tumor maligno una IL-10 humana recombinante génica.
El documento JP-A-52-156879 describe un derivado de piperazina útil como analgésico y antiflogístico, psicotrópico, fármaco ansiolítico e hipotensor, y el documento JP-A-9-208570 describe un derivado de bencilpiperazina útil como agente antialérgico y agente antiinflamatorio. La patente de Estados Unidos número 5569659 describe un compuesto de 4-arilpiperazina y un compuesto de 4-arilpiperidina útiles como fármaco antipsicótico y J. Med. Chem., vol. 38, páginas 4211-4222 (1995) describe un compuesto de N-aril-N'-bencilpiperazina que es útil como fármaco antipsicótico. Por otro lado, el documento WO 92/12154 describe un compuesto de imidazotriazina y el documento WO 94/19350 describe un compuesto de pirazolotriazina, respectivamente, como inhibidor de la producción de IL-1 y TNF-\alpha.
Como se ha citado antes, se ha demostrado que la sobreproducción de TNF-\alpha causa un efecto intenso sobre células normales y diversos estados de enfermedad. Así, se ha deseado un inhibidor de la producción de TNF-\alpha que pueda curar estos estados de enfermedad. Sin embargo, el anticuerpo anti-TNF-\alpha en la actualidad en desarrollo se asocia con problemas terapéuticos tales como disponibilidad solo como inyección, fácil generación de anticuerpo y similares y, por tanto, no es totalmente satisfactorio como inhibidor de la producción de TNF-\alpha.
Se espera que un agente farmacéutico que promueva la producción de IL-10 sea un agente terapéutico para las enfermedades en las cuales está implicado el TNF-\alpha, debido a que la IL-10 inhibe la producción de TNF-\alpha. Sin embargo, dicho agente farmacéutico no está disponible de forma comercial en la actualidad. Una IL-10 humana recombinante génica ahora en desarrollo es una preparación biológica, que está sujeta a problemas terapéuticos tales como disponibilidad solo como inyección, fácil generación de anticuerpos y similares, como en el caso de anticuerpos anti-TNF-\alpha y, por tanto, es insuficiente.
El compuesto descrito en el documento JP-A-52-156879 anteriormente citado tiene alquileno inferior entre el anillo fenilo y piperazina, pudiendo ser el alquileno inferior metileno, etileno, propileno, trimetileno o etilideno. Ejemplos específicos incluyen los compuestos en los que el alquileno inferior es etileno o propileno. Estos compuestos descritos tienen un efecto analgésico y antiflogístico pero, al mismo tiempo, tienen efecto sobre el sistema nervioso central. Debido a los efectos secundarios a causa del efecto sobre el sistema nervioso central, el desarrollo del compuesto como analgésico o antiflogístico es difícil. Además, los compuestos descritos en los documentos WO92/12154 y WO94/19350 no muestran un efecto inhibidor de la producción de TNF-\alpha suficiente y no son satisfactorios.
Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga un efecto inhibidor de la producción de TNF-\alpha superior y/o un efecto promotor de la producción de IL-10, no tenga efecto sobre el sistema nervioso central y que sea útil para la profilaxis o tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y similares.
Los autores de la presente invención han llevado a cabo intensos estudios con el objeto de solucionar los problemas anteriormente citados y han encontrado que, de los compuestos descritos en el documento JP-A-52-156879, un compuesto en el que el alquileno inferior entre el anillo de fenilo y piperazina es metileno o metileno sustituido con alquilo inferior, no describiéndose dicho compuesto de forma concreta en el citado documento, tiene un efecto inhibidor sobre la producción de TNF-\alpha superior y/o un efecto promotor de la producción de IL-10 y está exento de, o presenta solo una expresión sorprendentemente reducida de un efecto, sobre el sistema nervioso central, que da como resultado la culminación de la presente invención.
Descripción de la invención
Conforme a lo anterior, la presente invención proporciona lo siguiente.
(1) Un compuesto de piperazina de fórmula
1
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, amino, hidroxi o amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo;
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s);
R^{8} y R^{9} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
Y es un grupo de fórmula
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{10} y R^{11} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno, R^{14} y R^{15} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, m es un número entero de 0-2, n es un número entero de 0-2, y 0 \leq m+n \leq 2; y el anillo A es fenilo, pirimidilo, tiazolilo, piridilo, pirazilo o imidazolilo,
con la condición de que cuando uno de R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el otro es butilo, en Y, tanto R^{12} como R^{13} son hidrógeno, m y n son 0, R^{1}, R^{2}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno, y el anillo A es fenilo, uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} no debe ser 2-isopropoxi y los dos restantes no deben ser hidrógeno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
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(2) El compuesto de piperazina de (1), que tiene la fórmula siguiente
3
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, amino, hidroxi o amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo;
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s); y
Y^{1} es un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{13} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{12} }}
---
en la que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno,
con la condición de que cuando uno de R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el otro es butilo, en Y^{1}, tanto R^{12} como R^{13} son hidrógeno y R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} no debe ser 2-isopropoxi y los dos restantes no deben ser hidrógeno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(3) El compuesto de piperazina de (1), que tiene la fórmula siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, amino, hidroxi o amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo;
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s);
R^{8a} es alquilo C_{1}-C_{4}; y
Y^{1} es un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{13} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{12} }}
---
en la que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(4) El compuesto de piperazina de (3), en el que R^{8a} es metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(5) El compuesto de piperazina de (1), que tiene la fórmula siguiente
5
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, amino, hidroxi o amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo;
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s);
R^{8a} y R^{9a} son iguales o distintos y es cada uno alquilo C_{1}-C_{4}; y
Y^{1} es un grupo de fórmula
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\melm{\delm{\para}{R ^{13} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{12} }}
---
en la que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(6) El compuesto de piperazina de (5), en el que R^{8a} y R^{9a} son ambos metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
\newpage
(7) El compuesto de piperazina de cualquiera de (1) a (6), en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(8) El compuesto de piperazina de (1), que tiene la fórmula siguiente
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6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
el anillo A' es un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{16} y R^{17} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo, y R^{18} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s); y
Y^{1} es un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{13} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{12} }}
---
en la que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
\newpage
(9) El compuesto de piperazina de (1), que tiene la fórmula siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
el anillo A' es un grupo de fórmula
9
en la que R^{16} y R^{17} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo, y R^{18} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s);
R^{8a} es alquilo C_{1}-C_{4}; y
Y^{1} es un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{13} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{12} }}
---
en la que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(10) El compuesto de piperazina de (9), en el que R^{8a} es metilo, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
\newpage
(11) El compuesto de piperazina de (1), que tiene la fórmula siguiente
10
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
el anillo A' es un grupo de fórmula
11
en la que R^{16} y R^{17} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo, y R^{18} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s);
R^{8a} y R^{9a} son iguales o distintos y es cada uno alquilo C_{1}-C_{4}; y
Y^{1} es un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{13} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{12} }}
---
en la que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(12) El compuesto de piperazina de (11), en el que R^{8a} y R^{9a} son ambos metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(13) El compuesto de piperazina de cualquiera de (1) a (12), en el que uno de R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el otro es alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, o (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(14) El compuesto de piperazina de cualquiera de (1) a (13), en el que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o metilo, o R^{12} y R^{13} combinados forman etileno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(15) El compuesto de piperazina de cualquiera de (1), (2), (7), (13) y(14), que es un miembro seleccionado del grupo consistente en
N-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida,
N-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida,
N-(4-((4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida,
N-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida,
N-(2-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida,
N-(2-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida,
N-(1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida,
N-(1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida,
N-(1-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida,
N-(1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)-1-metiletil)acetamida,
N-(1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida y
N-(1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(16) El compuesto de piperazina de cualquiera de (1), (3), (4), (7), (13) y (14), que es un miembro seleccionado del grupo consistente en
N-(4-(1-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida,
N-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida y
N-(4-(1-(4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(17) El compuesto de piperazina de cualquiera de (1), (5)-(7), (13) y (14), que es N-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-1-metiletil)fenilmetil)acetamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(18) El compuesto de piperazina de cualquiera de (1), (7), (8), (13) y (14), que es un miembro seleccionado del grupo consistente en
N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida,
N-(1-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida,
N-(1-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida,
N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)formamida,
N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)propionamida,
N-(4-((4-(tiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida y
N-(4-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(19) El compuesto de piperazina de cualquiera de (1), (7), (9), (10), (13) y (14), que es N-(1-(4-(1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etil)fenil)ciclopropil)acetamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(20) Una composición farmacéutica que contiene el compuesto de piperazina de cualquiera de (1) a (19) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo;
(21) Uso del compuesto de piperazina de cualquiera de (1) a (19) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un inhibidor de la producción de TNF-\alpha y/o un promotor de la producción de IL-10;
(22) Uso del compuesto de piperazina de cualquiera de (1) a (19) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por una producción anómala de TNF-\alpha, enfermedades mediadas por TNF-\alpha o una enfermedad que puede tratarse con IL-10;
(23) Uso de un compuesto de piperazina de cualquiera de (1) a (19) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria;
(24) Uso de un compuesto de piperazina de cualquiera de (1) a (19) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad autoinmune;
(25) Uso de un compuesto de piperazina de cualquiera de (1) a (19) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide;
(26) Uso de un compuesto de piperazina de cualquiera de (1) a (19) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad alérgica.
Los grupos mostrados por los símbolos respectivos en la memoria descriptiva se explican a continuación.
Halógeno en R^{1} y R^{2} es flúor, cloro, bromo o yodo.
Alquilo inferior en R^{1} y R^{2} es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo.
Alcoxi inferior en R^{1} y R^{2} es alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y terc-butoxi.
Con respecto al amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado de alquilo inferior y acilo inferior en R^{1} y R^{2}, alquilo inferior como sustituyente significa alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo. Acilo inferior como sustituyente significa alcanoilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi inferior)carbonilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o alcanoilo inferior C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo. Ejemplos de los mismos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoilo, fenilacetilo y fenilpropionilo. Amino mono- o disustituido con estos sustituyentes significa metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, butilamino, acetilamino, diacetilamino, propionilamino, dipropionilamino, butirilamino, N-metil-N-acetilamino, N-etil-N-acetilamino, N-metil-N-propionilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, benzoilamino y fenilacetilamino.
Halógeno en R^{3}, R^{4} y R^{5} es flúor, cloro, bromo o yodo.
Alquilo inferior en R^{3}, R^{4} y R^{5} significa alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo.
Alcoxi inferior en R^{3}, R^{4} y R^{5} significa alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y terc-butoxi.
Con respecto al amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado de alquilo inferior y acilo inferior en R^{3}, R^{4} y R^{5}, alquilo inferior como sustituyente significa alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo. Acilo inferior como sustituyente significa alcanoilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi inferior)carbonilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o alcanoilo inferior C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo. Ejemplos de los mismos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoilo, fenilacetilo y fenilpropionilo. Los amino mono- o disustituidos con estos sustituyentes son metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, butilamino, acetilamino, diacetilamino, propionilamino, dipropionilamino, butirilamino, N-metil-N-acetilamino, N-etil-N-acetilamino, N-metil-N-propionilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, benzoilamino y fenilacetilamino.
Alquilo inferior en R^{6} y R^{7} significa alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo.
El alquilo inferior sustituido con 1 a 3 halógeno(s) en R^{6} y R^{7} es alquilo inferior C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno, flúor, cloro, bromo. Ejemplos de los mismos son fluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, bromometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo y 4-clorobutilo.
Aralquilo en R^{6} y R^{7} significa bencilo, 2-feniletilo y 3-fenilpropilo.
Acilo en R^{6} y R^{7} significa alcanoilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, (alcoxi inferior)carbonilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo inferior C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, o (alquilo inferior C_{1}-C_{4})sulfonilo. Ejemplos de los mismos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, isovalerilo, trimetilacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoilo, nicotinoilo, isonicotinoilo, picolinoilo, fenilacetilo, fenilpropionilo y metanosulfonilo.
Acilo inferior sustituido con 1 a 3 halógeno(s) en R^{6} y R^{7} es acilo inferior C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno, flúor, cloro, bromo. Ejemplos de los mismos son fluoroacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, 3-cloropropionilo, 3-bromopropionilo, 4-clorobutirilo y 4-bromobutirilo.
Alquilo inferior en R^{8} y R^{9} significa alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
Alquilo inferior en R^{10} y R^{11} significa alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo.
Alquilo inferior en R^{12} y R^{13} significa alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo.
El alquileno formado por R^{12} y R^{13} combinados significa metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno y pentametileno.
Alquilo inferior en R^{14} y R^{15} significa alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo.
Halógeno en R^{16} y R^{17} significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Alquilo inferior en R^{16} y R^{17} significa alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo.
Alcoxi inferior en R^{16} y R^{17} significa alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y terc-butoxi.
Con respecto a amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado de alquilo inferior y acilo inferior en R^{16} y R^{17}, alquilo inferior como sustituyente significa alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo. Acilo inferior como sustituyente significa alcanoilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi inferior)carbonilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono o alcanoilo inferior C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo. Ejemplos de los mismos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoilo, fenilacetilo y fenilpropionilo. El amino mono- o disustituido con estos sustituyentes está ejemplificado por metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, butilamino, acetilamino, diacetilamino, propionilamino, dipropionilamino, butirilamino, N-metil-N-acetilamino, N-etil-N-acetilamino, N-metil-N-propionilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, benzoilamino y fenilacetilamino.
Alquilo inferior en R^{18} significa alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo.
El anillo A es
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en las que cada uno de los símbolos es como se ha definido antes. El anillo A' es 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazilo o 2-imidazolilo, citados anteriormente, siendo preferido los anteriormente citados 2-pirimidilo, 2-tiazolilo, 2-piridilo o 2-imidazolilo.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) de la presente invención es una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido 10-canfosulfónico. El compuesto de la presente invención se puede convertir en una sal de amonio cuaternario. El compuesto de la presente invención (I) y una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede ser un hidrato (monohidrato, 1/2 hidrato, 1/4 hidrato, 1/5 hidrato, dihidrato, 3/2 hidrato, 3/4 hidrato y similares) o un solvato. Cuando el compuesto de la invención (I) tiene un carbono asimétrico, existen al menos dos isómeros ópticos. La presente invención abarca estos isómeros ópticos y sus mezclas racémicas.
El compuesto de la presente invención se puede producir, por ejemplo, por los siguientes procedimientos.
Procedimiento A
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en el que Lv es un grupo lábil usado ampliamente en química de síntesis orgánica, tal como halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi, P^{1} y P^{2} abarcan R^{6} y R^{7} definidos antes, y se refiere además a un grupo protector de amino usado ampliamente en química de síntesis orgánica, tal como benciloxicarbonilo, P^{1} y P^{2} pueden formar un grupo imido tal como ftalimida, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y otros símbolos como los definidos antes. Cuando R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen un grupo funcional como amino, hidroxi y similares, éstos pueden estar protegidos cuando se considera necesario.
La base que se usa para la condensación del compuesto (II) y el compuesto (III) puede ser, por ejemplo, carbonato potásico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, butil litio, hexametildisilazano litio, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, piridina y 4-dimetilaminopiridina.
El disolvente que se usa para la condensación puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, benceno, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, xileno, hexano, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, agua y una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la condensación varía por lo general de -80ºC a 150ºC, y se puede emplear cuando se considera necesario una temperatura superior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la condensación varía por lo general de 30 minutos a 2 días y se puede emplear un tiempo mayor cuando se considera necesario.
Después de la condensación en condiciones de reacción anteriormente citadas, se retira(n) un grupo(s) protector(es)
cuando es necesario, después de lo cual se puede purificar el compuesto (I) por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento usando una resina de intercambio iónico.
El compuesto (III) puede estar disponible de forma comercial o se puede sintetizar a partir de bis(2-cloro o bromoetil)amina y amina aromática sustituida conforme al procedimiento descrito en Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), vol. 29, páginas 630-634 (1986) o Tetrahedron Letters, vol. 37, páginas 319-322 (1996). De forma alternativa, se puede sintetizar tratando bis(2-hidroxietil)amina y amina aromática sustituida en una solución acuosa de ácido clorhídrico.
Procedimiento B
El compuesto (I) en el que uno de R^{6} y R^{7} es acilo y el otro es hidrógeno se hidroliza para dar el compuesto (I-1) en el que R^{6} y R^{7} del compuesto (I) son hidrógeno
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
La hidrólisis se puede llevar a cabo en condiciones ácidas o básicas. Cuando se emplean condiciones ácidas, se usa ácido mineral (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares), con preferencia una solución acuosa concentrada o diluida de ácido clorhídrico y, como disolvente común orgánico se usa, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dimetílico de etilenglicol, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrilo o una de sus mezclas. Cuando se emplean condiciones básicas, la base a usar puede ser, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio o hidróxido de bario. El disolvente usado puede ser, por ejemplo, agua, metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrilo o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la hidrólisis varía por lo general de -20ºC a 150ºC, y se puede emplear una temperatura superior a este intervalo si se considera necesario.
El tiempo de reacción de la hidrólisis varía por lo general de 30 minutos a 2 días y se puede emplear un tiempo mayor que este intervalo si se considera necesario.
Después de la hidrólisis en condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesario, la retirada del(de
los) grupo(s) protector(es) el compuesto (I-1) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Los procedimientos (Procedimiento B1 a Procedimiento B8) para modificar el grupo amino del compuesto (I-1) se explican a continuación.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Procedimiento B1
15
en el que R^{a} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógeno(s) (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y similares), Hal es halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y similares), R^{b} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógeno(s) (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y similares), R^{c} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógeno(s) (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y similares), y el resto de símbolos son como se han definido antes.
La base que se usa para la condensación del compuesto (I-1) puede ser, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, piridina y 4-dimetilaminopiridina.
El disolvente que se usa para la condensación puede ser, por ejemplo, agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, benceno, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, acetato de etilo, tolueno, xileno, hexano, dimetilformamida, dimetil sulfóxido y una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la condensación varía por lo general de -20ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la condensación varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la reducción en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesario, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I-2) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
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Procedimiento B2
16
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El agente de reducción que se usa para la reducción del grupo amida en el compuesto (I-2) puede ser, por ejemplo, un reaccionante reductor metálico tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, borohidruro de litio y similares, o diborano.
El disolvente que se usa para la reducción del grupo amida puede ser, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, éter dimetílico de etilenglicol, una de sus mezclas y similares.
La temperatura de reacción de reducción del grupo amino varía por lo general de -20ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de reducción del grupo amida varía por lo general de 30 minutos a 10 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la reducción en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I-3) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento B3
El compuesto (I-3) también se puede producir por el siguiente procedimiento.
17
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El agente reductor que se usa para la aminación reductora del compuesto (I-1) puede ser, por ejemplo, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico y también es eficaz la reducción catalítica usando un metal de transición (por ejemplo, paladio-carbono, óxido de platino, níquel Raney, rodio, rutenio).
El disolvente que se usa para la aminación reductora puede ser, por ejemplo, agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, acetona, acetato de etilo, ácido acético, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la aminación reductora varía por lo general de -20ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la aminación reductora varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la reducción en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I-3) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento B4
18
en el que R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógeno(s) (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y similares), y el resto de símbolos son como se han definido antes.
Las condiciones de reacción (reaccionante, disolvente de reacción, tiempo de reacción) de la acilación son las mismas que en el Procedimiento B1.
Después de la acilación en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I-4) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento B5
19
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Las condiciones de reacción (reaccionante, disolvente de reacción, tiempo de reacción) de la reducción son las mismas que en el Procedimiento B2.
Después de la reducción en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I-5) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento B6
20
en el que R^{e} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógeno(s) (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y similares), y el resto de símbolos son como se han definido antes.
En esta reacción, el resto acilo (R^{c}-C=O) es, con preferencia, un grupo aceptor de electrones tal como trifluoroacetilo y similares.
La base que se usa para la condensación del compuesto (I-2) puede ser, por ejemplo, hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, butil litio, fenil litio, hexametildisilazano litio, trietilamina, diisopropiletilamina o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno.
El disolvente que se usa para la condensación puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanal, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, benceno, tolueno, xileno, hexano, dimetilformamida, dimetil sulfóxido o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la condensación varía por lo general de -80ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la condensación varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la condensación en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesario, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I-6) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento B7
21
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
La hidrólisis se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción que el Procedimiento B.
Después de la hidrólisis en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesario, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I-7) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
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Procedimiento B8
22
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
La reducción se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento B2.
Después de la reducción en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I-5a) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento C
El compuesto (I) se puede producir también por el siguiente procedimiento.
23
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Las condiciones de reacción (reaccionante, disolvente de reacción, tiempo de reacción) de la condensación son las mismas que en la condensación del Procedimiento A.
Después de la condensación en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento D
El compuesto (I-1) se puede producir también por el siguiente procedimiento.
24
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El compuesto de azida metálica que se usa para la azidación del compuesto (VIII) se ejemplifica por azida de sodio, azida de litio y similares.
El disolvente que se usa para la azidación puede ser, por ejemplo, agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, acetona, acetato de etilo, ácido acético, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la azidación varía por lo general de 0ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la azidación varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El agente reductor que se usa para la reducción del grupo azida en el compuesto (X) puede ser, por ejemplo, un reaccionante reductor metálico tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, borohidruro de litio, cianoborohidruro sódico y similares, diborano o trifenilfosfina, y también es eficaz la reducción catalítica usando un metal de transición (por ejemplo, paladio-carbono, óxido de platino, níquel Raney, rodio, rutenio).
El disolvente que se usa para la reducción del grupo azida puede ser, por ejemplo, agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, acetona, acetato de etilo, ácido acético, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la reducción del grupo azida varía por lo general de -20ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reducción del grupo azida varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), se pueden purificar el intermedio de síntesis en cada etapa y el compuesto objeto por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento E
El compuesto (I-1) también se puede producir por el siguiente procedimiento.
25
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El disolvente que se usa para la condensación del compuesto (VIII) puede ser, por ejemplo, agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, acetona, acetato de etilo, ácido acético, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la condensación varía por lo general de 0ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la condensación varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
La base que se usa para la escisión del compuesto (XI) puede ser, por ejemplo, hidrato de hidrazina, metil hidrazina, fenil hidrazina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario o hidróxido de litio.
El disolvente que se usa para la escisión puede ser, por ejemplo, agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, acetona, dimetilformamida, dimetil sulfóxido o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la escisión varía por lo general de 0ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la escisión varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento F
El compuesto (XI) también se puede producir por el procedimiento siguiente.
26
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El reaccionante que se usa para la reacción de Mitsunobu puede ser, por ejemplo, azodicarboxilato de dialquilo (en el que alquilo significa alquilo inferior como etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y similares) y trifenilfosfina.
El disolvente que se usa para la reacción de Mitsunobu puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, acetona, dimetilformamida, dimetil sulfóxido o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la reacción de Mitsunobu varía por lo general de -80ºC a 100ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reacción de Mitsunobu varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la reacción de Mitsunobu en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (XI) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
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Procedimiento G
El compuesto (I) también se puede producir por el siguiente procedimiento.
27
en el que Q es el grupo lábil anteriormente citado, Lv y su grupo hidroxilo precursor con o sin protección con un grupo protector adecuado, se puede convertir fácilmente en Lv por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, y el resto de símbolos son como se han definido antes.
Las condiciones de reacción de la condensación del compuesto (XIII) y el compuesto (IX) son las mismas que las condiciones para el Procedimiento C, Procedimiento D y Procedimiento E. El grupo Q del compuesto (XIV) obtenido se convierte en un grupo lábil Lv cuando sea necesario por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica y se condensa con el compuesto (III) del mismo modo que en el Procedimiento A, que va seguido, cuando sea necesario, por la retirada del(de los) grupo(s) protector(es) para producir el compuesto (I).
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Procedimiento H
El compuesto (I) también se puede producir por el siguiente procedimiento.
28
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Las condiciones de reacción de la condensación del compuesto (XV) y el compuesto (III) son las mismas que las condiciones para el Procedimiento A. El grupo Q del compuesto (XVI) obtenido se convierte en un grupo lábil Lv por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica. A continuación, del mismo modo que en el Procedimiento C, Procedimiento D y Procedimiento E, se condensa con el compuesto (IX) y, cuando sea necesario, se retira(n) el(los) grupo(s) protector(es) para producir el compuesto (I).
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Procedimiento I
El compuesto (I) también se puede producir por el siguiente procedimiento.
29
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Las condiciones de reacción (reaccionante, disolvente de reacción, tiempo de reacción) de la condensación del compuesto (II) y el compuesto (XVII) son las mismas que en el Procedimiento A.
El grupo Q del compuesto (XVIII) obtenido se convierte en un grupo lábil Lv cuando sea necesario por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica. Del mismo modo que en el Procedimiento A, éste se condensa con el compuesto (XIX) y, cuando sea necesario, el(los) grupo(s) protector(es) se retira(n) produciendo el compuesto (I).
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento J
El compuesto (I) también se puede producir por el siguiente procedimiento.
30
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Las condiciones de reacción (reaccionante, disolvente de reacción, tiempo de reacción) de la condensación en este procedimiento son iguales que en el Procedimiento A.
Después de la condensación en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
El compuesto (XXI) se puede producir condensando el compuesto (XIX) con el compuesto (XXIIa)
31
en los que Q, Hal y R son como se definen antes, del mismo modo que en el Procedimiento A, dando el compuesto (XXIIb) (en el que cada símbolo es como se ha definido antes), y convirtiendo el grupo Q del compuesto (XXIIb) en un grupo lábil Lv cuando sea necesario por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica. El compuesto (XXIIb) se puede producir condensando el compuesto (XIX) con el compuesto (XXIIc) (en el que R es alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono y Hal es como se ha definido antes) del mismo modo que en el Procedimiento A, dando el compuesto (XXIId) (en el que cada símbolo es como se ha definido antes), y convirtiendo el compuesto resultante por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica.
Las condiciones de reacción (reaccionante, disolvente de reacción, tiempo de reacción) de la condensación son los mismos que en el Procedimiento A.
El agente reductor que se usa para la reducción del grupo éster en el compuesto (XXIId) puede ser, por ejemplo, un reaccionante reductor metálico tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, borohidruro de litio y similares, o diborano.
El disolvente que se usa para la reducción del grupo éster puede ser, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, éter dimetílico de etilenglicol o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la reducción del grupo éster varía por lo general de -20ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reducción del grupo éster varía por lo general de 30 minutos a 10 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la reducción en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (XXIIb) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento K
El compuesto (I) también se puede producir por el siguiente procedimiento.
32
en el que L_{v1} es un grupo lábil usado ampliamente en reacciones de sustitución nucleófila aromática tal como halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), nitro, p-toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfenilo, bencenosulfonilo, azido, ariloxi, alcoxi, alquiltio o amino, y el resto de símbolos son como se han definido antes.
El disolvente que se usa para la reacción de sustitución nucleófila aromática del compuesto (XXIII) puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, benceno, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, xileno, hexano, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrilo o una de sus mezclas.
Para la reacción de sustitución nucleófila aromática, se puede añadir cuando sea necesario un catalizador tal como polvo de cobre, óxido de cobre y similares.
La temperatura de reacción de la reacción de sustitución nucleófila aromática varía por lo general de 0ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reacción de sustitución nucleófila aromática varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la reacción de sustitución nucleófila aromática en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento L
El compuesto (II) en el que R^{8} y R^{9} son ambos hidrógeno se puede producir por el siguiente procedimiento.
33
en el que W es un derivado de ácido carboxílico que se puede convertir fácilmente en el otro por un procedimiento básico y usado ampliamente en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico (COOR; siendo R alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono), carboxamida o carbonitrilo, y siendo el resto de símbolos como se han definido antes.
El compuesto (XXV) se convierte en un grupo éster cuando sea necesario por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica y se somete a reducción.
El agente reductor que se usa para la reducción del grupo éster puede ser, por ejemplo, un reaccionante reductor metálico (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, borohidruro de litio y similares) o diborano.
El disolvente que se usa para la reducción del grupo éster puede ser, por ejemplo, agua, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, éter dimetílico de etilenglicol, una mezcla de los mismos, y similares.
La temperatura de reacción de la reducción del grupo éster varía por lo general de -20ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reducción del grupo éster varía por lo general de 30 minutos a 10 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la reducción en las condiciones de reacción anteriormente citadas, el grupo hidroxilo del compuesto (XXVI) se convierte en un grupo Lv por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica y cuando sea necesario, se retira(n) el(los) grupo(s) protector(es). El compuesto (II-a) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
El compuesto (II-a) y el compuesto (III) se condensan del mismo modo que en el Procedimiento A y, cuando sea necesario, se retira(n) el(los) grupo(s) protector(es) dando el compuesto (I) en el que R^{8} y R^{9} son ambos hidrógeno, a saber, el compuesto (I-8)
34
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Procedimiento M
El compuesto (XIV) en el que R^{8} es alquilo inferior y R^{9} es hidrógeno se puede producir por el siguiente procedimiento.
35
en el que R^{8a} es alquilo inferior, y el resto de símbolos son como se han definido antes.
El catalizador ácido usado para la reacción de Friedel-Crafts del compuesto (XXVII) es, por ejemplo, cloruro de aluminio, bromuro de aluminio, cloruro de titanio, ácido sulfúrico, cloruro de cinc, cloruro de hierro o fluoruro de hidrógeno, ácido fosfórico.
El disolvente que se usa para la reacción de Friedel-Crafts puede ser, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, éter dimetílico de etilenglicol, acetonitrilo, nitrometano, disulfuro de carbono o una de sus mezclas. Cuando sea necesario, puede no usarse disolvente.
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La temperatura de reacción de la reacción de Friedel-Crafts varía por lo general de -20ºC a 100ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reducción de la reacción de Friedel-Crafts varía por lo general de 30 minutos a 24 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El agente reductor que se usa para la reducción del grupo carbonilo en el compuesto (XXIX) puede ser, por ejemplo, un reaccionante reductor metálico como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, borohidruro de litio y similares, o diborano.
El disolvente que se usa para la reducción del grupo carbonilo puede ser, por ejemplo, agua, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, éter dimetílico de etilenglicol, una de sus mezclas, y similares.
La temperatura de reacción de la reducción del grupo carbonilo varía por lo general de -20ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reducción del grupo carbonilo varía por lo general de 30 minutos a 10 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El compuesto (XXX) obtenido se convierte en un grupo Q por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica produciendo el compuesto (XIV-a).
El grupo Q del compuesto (XIV-a) se convierte en un grupo Lv cuando sea necesario por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica y se condensa con el compuesto (III) del mismo modo que en el Procedimiento A. Cuando sea necesario, el(los) grupo(s) protector(es) se retira(n) para producir el compuesto (I) en el que R^{9} es hidrógeno, a saber, el compuesto (I-9)
36
en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento N
El compuesto (II) en el que R^{8} y R^{9} son ambos hidrógeno y Lv es, en particular halógeno, se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El reaccionante que se usa para la halometilación del compuesto (XXVII) se ejemplifica por formaldehído y cloruro de hidrógeno, formaldehído y bromuro de hidrógeno, formaldehído y yoduro de hidrógeno, éter clorometilmetílico, éter bis(clorometílico), cloruro de metoxiacetilo y 1-cloro-4-(clorometoxi)butano.
El catalizador que se usa para la halometilación es, por ejemplo, cloruro de cinc, cloruro de aluminio, bromuro de aluminio, cloruro de titanio o cloruro de hierro.
El disolvente que se usa para la halometilación puede ser, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, éter dimetílico de etilenglicol, acetonitrilo, nitrometano, disulfuro de carbono o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la halometilación varía por lo general de -20ºC a 100ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la halometilación varía por lo general de 30 minutos a 24 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la halometilación en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (II-b) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Por otro lado, el compuesto (II-b) y el compuesto (III) se condensan del mismo modo que en el Procedimiento A para producir el compuesto (I-8).
Procedimiento O
El compuesto (XXVI) también se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El ácido de Lewis que se usa para la reacción con éter diclorometilmetílico puede ser, por ejemplo, cloruro de aluminio, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, cloruro de antimonio(V), cloruro de hierro(III), trifluoruro de boro, cloruro de bismuto(III), cloruro de cinc, cloruro de mercurio(II) y similares.
El disolvente orgánico que se usa para la reacción con éter diclorometilmetílico puede ser, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetonitrilo, nitrometano, disulfuro de carbono y similares. Cuando sea necesario, puede no usarse disolvente.
La temperatura de reacción con éter diclorometilmetílico varía por lo general de -50ºC a 50ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción con éter diclorometilmetílico varía por lo general de 30 minutos a 24 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El agente reductor que se usa para la reducción del grupo formilo en el compuesto (XXXI) puede ser, por ejemplo, un reaccionante reductor metálico tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, borohidruro de litio y similares, o diborano.
El disolvente que se usa para la reducción del grupo formilo puede ser, por ejemplo, agua, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, éter dimetílico de etilenglicol, una de sus mezclas, y similares.
La temperatura de reacción de la reducción del grupo formilo varía por lo general de -20ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reducción del grupo formilo varía por lo general de 30 minutos a 10 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El compuesto (XXVI) se puede producir usando una reacción del haloformo como reacción clave.
La acilación del compuesto (XXVII) con cloruro de acetilo se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento M.
El reaccionante que se usa para la reacción del haloformo del compuesto (XXIXa) puede ser, por ejemplo, una base (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares), y un reaccionante halogenante (por ejemplo, bromo, cloro, hipoclorito sódico (potásico), hipobromito sódico (potásico) y similares).
El disolvente que se usa para la reacción del haloformo puede ser, por ejemplo, agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, una de sus mezclas, y similares.
La temperatura de reacción de haloformo varía por lo general de -20ºC a 100ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reacción del haloformo varía por lo general de 30 minutos a 24 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
La conversión del compuesto (XXVa) a través del compuesto (XXVb) al compuesto (XXVI) se lleva a cabo en las condiciones de reacción descritas para el Procedimiento L.
El compuesto (XXVa) también se puede producir directamente a partir del compuesto (XXVII) por reacción de Friedel-Crafts usando cloruro de oxalilo. La reacción de Friedel-Crafts usando cloruro de oxalilo se lleva a cabo en las condiciones de reacción descritas para el Procedimiento M.
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
El compuesto (XXXI) también se puede producir a partir del compuesto (XXVII) usando una reacción del tipo Friedel-Crafts conocida usada ampliamente en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como el procedimiento de Gattermann-Koch, el procedimiento de Gattermann, el procedimiento de Vilsmeier o el procedimiento de Duff.
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Procedimiento P
El compuesto (XIV), el compuesto (II-a), el compuesto (XV) se pueden convertir en el compuesto (XX) introduciendo un grupo amino descrito, por ejemplo, en el Procedimiento D, Procedimiento E y Procedimiento F.
Procedimiento Q
El compuesto (I-1) y el compuesto (XII) en los que R^{8} y R^{9} son ambos hidrógeno se pueden producir también por el siguiente procedimiento.
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en el que Y^{a} es un enlace sencillo o alquilo que tiene un átomo de carbono menos que Y definido antes, A es hidroxi o amino, y el resto de símbolos son como se han definido antes.
Para la condensación del compuesto (XXXII) y el compuesto (III), por ejemplo, son particularmente eficaces 1) el procedimiento con cloruro de ácido y 2) el procedimiento con anhídrido de ácido mixto usado ampliamente en el campo de la química de síntesis orgánica.
El reaccionante usado para el procedimiento con cloruro de ácido puede ser, por ejemplo, cloruro de tionilo y cloruro de oxazolilo.
El disolvente que se usa para el procedimiento con cloruro de ácido puede ser, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, benceno, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, xileno y hexano.
La temperatura de reacción para el procedimiento con cloruro de ácido varía por lo general de 0ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción del procedimiento con cloruro de ácido varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El reaccionante usado para el procedimiento con anhídrido de ácido mixto puede ser, por ejemplo, clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isopropilo, clorocarbonato de isobutilo o clorocarbonato de fenilo.
La base que se usa para el procedimiento con anhídrido de ácido mixto puede ser, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, hidróxido sódico, metóxido sódico o etóxido sódico.
El disolvente que se usa para el procedimiento con anhídrido de ácido mixto puede ser, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, benceno, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, xileno o hexano.
La temperatura de reacción del procedimiento con anhídrido de ácido mixto varía por lo general de -80ºC a 20ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción del procedimiento con anhídrido de ácido varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El agente reductor que se usa para el compuesto (XXXIII) puede ser, por ejemplo, un reaccionante reductor metálico (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, borohidruro de litio y similares), o diborano.
El disolvente que se usa para la reducción puede ser, por ejemplo, agua, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, éter dimetílico de etilenglicol, una de sus mezclas, y similares.
La temperatura de reacción de la reducción varía por lo general de -20ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reducción varía por lo general de 30 minutos a 10 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento R
El compuesto (I-1) también se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El compuesto (XXXV) y el compuesto (III) se condensan en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento A.
El grupo Q del compuesto (XXXVI) se convierte en un grupo lábil Lv cuando sea necesario por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica y luego se somete a cianación.
El reaccionante que se usa para la cianación puede ser, por ejemplo, cianuro sódico o cianuro potásico.
El disolvente que se usa para la cianación puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetil sulfóxido o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la cianación varía por lo general de 0ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la cianación varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El agente reductor que se usa para la reducción del grupo ciano en el compuesto (XXXVII) puede ser, por ejemplo, un reaccionante reductor metálico tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico y borohidruro de litio, o diborano.
El disolvente que se usa para la cianación puede ser, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, éter dimetílico de etilenglicol, una de sus mezclas, y similares.
La temperatura de reacción de la reducción del grupo ciano varía por lo general de -20ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reducción del grupo ciano varía por lo general de 30 minutos a 10 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento S
El compuesto (XXXVII) también se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
En este procedimiento, las condiciones de cianación son las mismas que en el Procedimiento R y las de condensación con las mismas que en el Procedimiento A.
Después de la cianación y condensación en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada etapa y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
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Procedimiento T
El compuesto (XXV) en el que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es nitro se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Mediante esta nitración se produce fundamentalmente compuesto (XXV-b).
El reaccionante que se usa para la nitración puede ser, por ejemplo, ácido nítrico, ácido mixto, nitrato de acetilo, pentaóxido de dinitrógeno o sal de nitronio.
El disolvente que se usa para la nitración puede ser, por ejemplo, agua, ácido acético, anhídrido acético, ácido sulfúrico concentrado, cloroformo, diclorometano, disulfuro de carbono, dicloroetano o una de sus mezclas, o puede no usarse el disolvente.
La temperatura de reacción de la nitración varía por lo general de -20ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la nitración varía por lo general de 30 minutos a 10 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la nitración en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), se pueden purificar el compuesto (XXV-b), el compuesto (XXV-c) por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Además, el compuesto (XXV-b) y el compuesto (XXV-c) se hacen reaccionar del mismo modo que en el Procedimiento L produciendo el compuesto (I-8a)
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Procedimiento U
El compuesto (I-8) en el que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es amino se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El agente reductor que se usa para la reducción del grupo nitro puede ser, por ejemplo, un reaccionante reductor metálico (por ejemplo, borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio y similares), reducción usando un metal (por ejemplo, hierro, cinc, estaño y similares) y reducción catalítica usando un metal de transición (por ejemplo, paladio-carbono, óxido de platino, níquel Raney, rodio, rutenio y similares). Cuando se aplica una reducción catalítica, se puede usar como fuente de hidrógeno formiato amónico, dihidrogenofosfato sódico, hidrazina y similares.
El disolvente que se usa para la reducción del grupo nitro puede ser, por ejemplo, agua, metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, acetona, acetato de etilo, ácido acético, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la reducción del grupo nitro varía por lo general de -20ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reducción del grupo nitro varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la reducción en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I-8b) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
En el compuesto (I-8b), cuando R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno y R^{3}, R^{4} y R^{5} no son amino, el grupo funcional (hidroxi y similares) está protegido cuando sea necesario y el compuesto se somete a las reacciones descritas en el Procedimiento B1 a Procedimiento B8 para producir un compuesto en el que el grupo amino del anillo fenileno correspondiente se ha alquilado y/o acilado.
Procedimiento V
El compuesto (I-8) en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxi o ciano se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que Rg es hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxi o ciano, y el resto de símbolos son como se han definido antes.
Como reacción del tipo Sandmeyer pueden ejemplificarse la reacción de Sandmeyer, la reacción de Gattermann, la reacción de Schiemann y similares. La reacción del tipo Sandmeyer comprende la diazotación de amina y sustitución nucleófila de la sal de diazonio resultante usando diversos nucleófilos.
Para la diazotación, se usa por lo general una solución acuosa de nitrito sódico, ácido nitroso y éster nitrito orgánico (por ejemplo, nitrito de isopentilo).
El disolvente que se usa para la diazotación puede ser, por ejemplo, agua, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico diluido, benceno, tolueno o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la diazotación varía por lo general de -20ºC a 100ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la diazotación varía por lo general de 10 minutos a 5 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El reaccionante que se usa para la sustitución nucleófila puede ser, por ejemplo, ácido hipofosforoso, ácido fluorobórico, ácido clorhídrico - cloruro de cobre (I), ácido clorhídrico - cobre de Gattermann, ácido bromhídrico - bromuro de cobre (I), ácido bromhídrico - cobre de Gattermann, yodo, yoduro potásico, yoduro sódico, yoduro de trimetilsililo, cianuro de cobre (I), cianuro sódico, cianuro potásico y similares.
El disolvente que se usa para la sustitución nucleófila puede ser, por ejemplo, agua, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico diluido, benceno, tolueno, cloroformo, diclorometano, acetonitrilo o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la sustitución nucleófila varía por lo general de -20ºC a 100ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la sustitución nucleófila varía por lo general de 30 minutos a 5 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la sustitución nucleófila en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I-8c) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento W
El compuesto (XXV) en el que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es amino se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Las condiciones de reacción de la reducción del grupo nitro son las mismas que en el Procedimiento U.
Después de la reducción en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (XXV-d) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Además, el grupo amino del compuesto (XXV-d) se protege y reacciona del mismo modo que en el Procedimiento L para producir el compuesto (I-8b).
Procedimiento X
El compuesto (XXV) en el que R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxi o ciano se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
La condiciones de reacción de la reacción del tipo Sandmeyer son las mismas que en el Procedimiento V.
Después de la reacción del tipo Sandmeyer en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (XXV-e) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Además, el compuesto (XXV-e) se hace reaccionar del mismo modo que en el Procedimiento L para producir el compuesto (I-8c).
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Procedimiento Y
El compuesto (XXIX) en el que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es nitro se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Las condiciones de reacción de la nitración son las mismas que en el Procedimiento T.
Después de la nitración en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (XXIX-b) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Además, el compuesto (XXIX-b) se hace reaccionar del mismo modo que en el Procedimiento M, Procedimiento G o Procedimiento I para producir el compuesto (I-9a)
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Procedimiento Z
El compuesto (I-9) en el que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es amino se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Las condiciones de reacción de la reducción son las mismas que en el Procedimiento U.
Después de la reducción en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I-9b) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
En el compuesto (I-9b), cuando R^{6} y R^{7} no son hidrógeno y R^{3}, R^{4} y R^{5} no son amino, los grupos funcionales (hidroxi y similares) están protegidos cuando sea necesario, y el compuesto se somete a las reacciones que se describen en el Procedimiento B1 a Procedimiento B8 para producir un compuesto en el que el grupo amino en el anillo fenileno correspondiente se ha alquilado y/o acilado.
Procedimiento AA
El compuesto (I-9) en el que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxi o ciano se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Las condiciones de reacción de la reacción del tipo Sandmeyer son las mismas que en el Procedimiento V.
Después de la reacción del tipo Sandmeyer en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (I-9c) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento BB
El compuesto (X) se puede producir sometiendo el compuesto (XII) a una reacción de Mitsunobu del mismo modo que en el Procedimiento F usando azida de hidrógeno.
Las condiciones de reacción (reaccionante, disolvente, temperatura de reacción, tiempo de reacción) de la reacción de Mitsunobu son las mismas que en el Procedimiento F.
Después de la reacción de Mitsunobu en las condiciones de reacción anteriormente citadas, el(los) grupo(s) protector(es) se retira(n) cuando sea necesario y el compuesto (X) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento CC
El compuesto (I) en el que Y es metileno y R^{8} y R^{9} son ambos hidrógeno se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que Hal es halógeno tal como cloro, bromo, yodo y similares, y el resto de símbolos son como se han definido antes.
El agente de halogenación que se usa para la halogenación del compuesto (XL) puede ser, por ejemplo, halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y similares), N-bromosucinimida, N-clorosucinimida, cloruro de sulfurilo, hipohaluro de terc-butil y similares. Para acelerar la reacción se puede usar un inhibidor de radicales tal como peróxido de dibenzoilo, azobisisobutironitrilo y similares. Además, la reacción se puede llevar a cabo calentando o a la luz para acelerar la reacción.
El disolvente que se usa para la halogenación es preferiblemente tetracloruro de carbono.
La temperatura de reacción de la halogenación varía por lo general de 0ºC a 100ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la halogenación varía por lo general de 1 a 12 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El agente reductor que se usa para la reducción del compuesto (XLI) puede ser, por ejemplo, los usados en reducción catalítica tales como hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro sódico-cloruro de cobalto (II), hidruro de litio y aluminio-cloruro de aluminio, hidruro de litio y trimetoxialuminio, borano-sulfuro de metilo y metal de transición (por ejemplo, paladio-carbón, óxido de platino, níquel Raney, rodio, rutenio y similares).
El disolvente que se usa para la reducción puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, acetato de etilo, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido y similares.
La temperatura de reacción de la reducción varía por lo general de -20ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reducción varía por lo general de 30 minutos a 24 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El compuesto resultante de la reducción se alquila, aralquila, acila o protege por un grupo protector cuando sea necesario por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica para dar el compuesto (II-c).
Además, el compuesto (II-c) y el compuesto (III) se condensan del mismo modo que en el Procedimiento A para producir el compuesto (I-10).
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento DD
El compuesto (III) se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que Ac es acetilo, y el resto de símbolos son como se han definido antes.
El compuesto (XLII) y 1-acetilpiperazina se condensan en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento K.
El reaccionante usado para la hidrólisis del compuesto (III-a) puede ser, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario, hidróxido de litio y similares.
El disolvente que se usa para la hidrólisis puede ser, por ejemplo, agua, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, acetona, tetrahidrofurano, éter dimetílico de etilenglicol, dimetilformamida, dimetil sulfóxido o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la hidrólisis varía por lo general de -20ºC a 100ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la hidrólisis varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El disolvente que se usa para la condensación para obtener directamente el compuesto (III) a partir del compuesto (XLII) y piperazina puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, benceno, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, xileno, hexano, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrilo o una de sus mezclas, o puede no usarse el disolvente.
La temperatura de reacción de la condensación varía por lo general de 0ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la condensación varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento EE
El compuesto (III) también se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El agente reductor que se usa para la reducción del grupo nitro al compuesto (XLIII) puede ser, por ejemplo, un reaccionante reductor metálico tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio y similares, reducción con un metal (por ejemplo, hierro, cinc, estaño y similares), y reducción catalítica usando un metal de transición (por ejemplo, paladio-carbón, óxido de platino, níquel Raney, rodio, rutenio y similares). Cuando se aplica reducción catalítica, se puede usar como fuente de hidrógeno formiato amónico, dihidrogenofosfato sódico, hidrazina y similares.
El disolvente que se usa para la reducción del grupo nitro puede ser, por ejemplo, agua, metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, acetona, acetato de etilo, ácido acético, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la reducción del grupo nitro varía por lo general de -20ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reducción varía por lo general de 1 a 24 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El compuesto (XIX) y el compuesto (XVII-a) se condensan en las mismas condiciones de reacción que el Procedimiento A para producir el compuesto (III).
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento FF
El compuesto (I) en el que Y es un grupo de fórmula
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes, y R^{9} es hidrógeno, se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que G es un grupo hidroxilo o alcoxi inferior, y el resto de símbolos son como se han definido antes.
El disolvente orgánico que se usa para la reacción de adición del compuesto (XLIV) puede ser, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares.
La temperatura de reacción de la adición varía por lo general de -20ºC a 100ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la adición varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El agente reductor que se puede usar para la reducción del compuesto (XLV) puede ser, por ejemplo, borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y trimetoxialuminio, hidruro de litio y tri-terc-butoxialuminio, diborano y similares.
El disolvente orgánico que se usa para la reducción puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, acetona y metil etil cetona.
La temperatura de reacción de la reducción varía por lo general de -100ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reducción varía por lo general de 30 minutos a 10 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El disolvente orgánico que se usa para la reacción de Ritter del compuesto (XLVI) puede ser, por ejemplo, cianuro de hidrógeno, acetonitrilo, benzonitrilo y similares.
El disolvente orgánico que se usa para la reacción de Ritter puede ser, por ejemplo, ácido acético, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares.
El catalizador ácido que se usa para la reacción de Ritter puede ser, por ejemplo, un ácido fuerte como ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético y similares.
La temperatura de reacción de la reacción de Ritter varía por lo general de -20ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reacción de Ritter varía por lo general de 30 minutos a 24 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El compuesto obtenido por la reacción de Ritter se hidroliza, alquila, aralquilo, acila o protege por un grupo protector cuando sea necesario por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica para producir el compuesto (XLVII).
El compuesto (XLVII) y el compuesto (III) se condensan en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento A para producir el compuesto (I-11).
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento GG
El compuesto (I) en el que Y es un grupo de fórmula
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes, y R^{9} es hidrógeno, se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
La reacción de adición del compuesto (XLV) y la reacción de Ritter del compuesto (XLVIII) se pueden llevar a cabo en las mismas condiciones que en el Procedimiento FF.
El compuesto (XLIX) y el compuesto (III) se condensan en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento A.
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento HH
El compuesto (XXIX) y el compuesto (XXX) también se pueden producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El agente de azidación que se usa para la azidación del compuesto (L) se ejemplifica por azida metálica (por ejemplo, azida de sodio, azida de litio y similares) y similares.
La temperatura de reacción de la azidación varía por lo general de 0ºC a 100ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la azidación varía por lo general de 1 a 24 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El agente reductor que se usa para la reducción del compuesto (LI) puede ser, por ejemplo, un reaccionante reductor metálico tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio y similares, trifenilfosfina, y reducción catalítica usando un metal de transición (catalizador de Lindlar (paladio, carbonato de calcio), paladio-carbón, níquel Raney, óxido de platino, rodio, rutenio y similares). Para la reducción selectiva únicamente del grupo azida del compuesto (LI), es particularmente eficaz la reducción catalítica usando trifenilfosfina o un metal de transición.
El disolvente orgánico que se usa para la reducción puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, acetona, acetato de etilo, ácido acético, benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido y similares.
La temperatura de reacción de la reducción varía por lo general de -20ºC a 80ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la reducción varía por lo general de 1 a 24 horas y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El compuesto obtenido por reducción se alquila, aralquila, acila o protege con un grupo protector cuando sea necesario por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica para producir el compuesto (XXIX).
Después de la reducción en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento II
El compuesto (I) en el que Y es metileno y R^{8} y R^{9} son iguales o distintos y es cada uno alquilo inferior se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en la que R^{9a} es alquilo inferior, y el resto de símbolos son como se han definido antes.
La base que se usa para la condensación del compuesto (LII) puede ser, por ejemplo, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, hexametildisilazano litio, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[4,3,0]undeca-5-eno, amida de sodio y similares.
El disolvente orgánico que se usa para la condensación puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetonitrilo y similares.
La temperatura de reacción de la condensación varía por lo general de -20ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la condensación varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
La base que se usa para la hidrólisis del compuesto (LIII) puede ser, por ejemplo, ácidos tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético y similares, o álcalis tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares.
El disolvente que se usa para la hidrólisis puede ser, por ejemplo, agua, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, etilenglicol, dietilenglicol, una de sus mezclas, y similares.
La temperatura de reacción de la hidrólisis varía por lo general de -20ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la hidrólisis varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la halogenación del compuesto (LIV), el compuesto se somete a azidación para producir el compuesto (LIX). La halogenación del compuesto (LIV) se puede llevar a cabo en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento CC. El compuesto halogenado obtenido se somete a azidación en las mismas condiciones que en el Procedimiento HH.
El compuesto (LV) se reduce en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento HH.
La base que se usa para la transposición de Curtius del compuesto (LVI) puede ser, por ejemplo, base de Hunig como trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Cuando el sustrato de esta reacción, ácido carboxílico, es una sal, no es necesaria una base.
El activador que se usa para la transposición de Curtius se ejemplifica por clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isopropilo, clorocarbonato de isobutilo, clorocarbonato de fenilo y similares.
El agente de azidación que se usa para la transposición de Curtius se ejemplifica por azida de sodio, azida de difenilfosforilo (cuando este reaccionante se usa no es necesario base o activador) y similares.
El disolvente que se usa para la transposición de Curtius puede ser, por ejemplo, disolvente aprótico en la anterior mitad de la reacción, tal como tetrahidrofurano, acetona, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetonitrilo y similares, y en la última mitad de la reacción se usa, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol terc-butílico, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, benceno, tolueno, xileno, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, acetonitrilo o alcohol bencílico.
La temperatura de reacción de la transposición de Curtius varía por lo general de -20ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la transposición de Curtius varía por lo general de 30 minutos a 10 horas, y se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo si es necesario.
El compuesto ácido carbámico obtenido por la transposición de Curtius se trata con alcohol bencílico y se somete a reducción catalítica para producir el compuesto (LVII). Cuando el compuesto ácido carbámico se trata con una solución en alcohol de ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares) o álcali (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares), o yoduro de trimetilsililo, se puede producir el compuesto (LVII).
El compuesto (LVII) y el compuesto (XXI) se condensan en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento J.
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
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Procedimiento JJ
El compuesto (XVIII) se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El compuesto (XX) y el compuesto (XXIIa) se condensan en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento J.
El compuesto (XX) y el compuesto (XXIIc) se condensan en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento J. El compuesto (XXb) se reduce en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento J.
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento KK
El compuesto (I) en el que m=n=0, R^{12} y R^{13} forman combinados etileno y R^{8} y R^{9} son ambos hidrógeno se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El compuesto (LXI) se halometila en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento N.
El compuesto (LXII) y el compuesto (III) se condensan en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento A.
El compuesto (LXIII) se somete a transposición de Curtius en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento II. El compuesto ácido carbámico obtenido por transposición de Curtius se hace reaccionar con un reactivo de Grignard para producir el compuesto (I-13) en el que R^{6} o R^{7} se acilan. El compuesto amina obtenido por transposición de Curtius se alquila, aralquila o acila por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica para producir el compuesto (I-13).
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento LL
El compuesto (I) en el que m=n=0, R^{12} y R^{13} forman combinados etileno y R^{9} es hidrógeno se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El compuesto (LXIV) se somete a transposición de Curtius en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento KK.
La reacción de Friedel-Crafts del compuesto (LXV) y reducción del compuesto (LXVI) se pueden llevar a cabo en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento M. El grupo hidroxilo del compuesto (LXVII) se convierte en un grupo lábil Lv por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica para dar el compuesto (LXVIII), que se condensa a su vez con el compuesto (III) del mismo modo que en el Procedimiento A para producir el compuesto (I-14).
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
\newpage
Procedimiento MM
El compuesto (XXIV) en el que Lv_{1} es cloro o bromo se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El compuesto (XIX) se somete a una reacción de tipo Sandmeyer en las mismas condiciones de reacción que en el Procedimiento V.
Después de la reacción del tipo Sandmeyer en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el compuesto (XXIV) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
Procedimiento NN
El compuesto (XXIV) en el que Lv_{1} es cloro se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Este procedimiento es particularmente eficaz para convertir el grupo hidroxilo del derivado anillo heteroaromático tal como 2-hidroxipirimidina, 2-hidroxipiridina y similares, a cloruro.
El reaccionante que se usa para la cloración del compuesto (LXIX) puede ser, por ejemplo, oxicloruro de fósforo.
El disolvente que se usa para la cloración puede ser, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono o una de sus mezclas, o la reacción transcurre sin disolvente.
La temperatura de reacción de la cloración varía por lo general de 0ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la cloración varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
Después de la cloración en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de
los) grupo(s) protector(es), el compuesto (XXIV) se puede purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
\newpage
Procedimiento OO
El compuesto (XXVII) en el que m=n=0 en Y se puede producir por el siguiente procedimiento.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
El reaccionante que se usa para la halogenación del compuesto (LXX) puede ser, por ejemplo, N-bromosuccimida y N-clorosuccimida.
Para la halogenación se puede usar si fuera necesario un iniciador de radicales tal como 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN), peróxido de benzoilo y similares.
El disolvente que se usa para la halogenación puede ser, por ejemplo, tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano o benceno.
La temperatura de reacción de la halogenación varía por lo general de 0ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la halogenación varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El reaccionante que se usa para la amonolisis del compuesto (LXXI) puede ser, por ejemplo, amoníaco líquido.
El disolvente que se usa para la amonolisis puede ser, por ejemplo, agua, metanol, etanol, 1-propanol, tetrahidrofurano, dioxano o una de sus mezclas.
La temperatura de reacción de la amonolisis varía por lo general de 0ºC a 150ºC y, cuando sea necesario, se puede emplear una temperatura superior o inferior a este intervalo.
El tiempo de reacción de la amonolisis varía por lo general de 30 minutos a 2 días y, cuando sea necesario, se puede emplear un tiempo mayor o menor que este intervalo.
El compuesto (LXXII) se puede convertir en el compuesto (XXVII) conforme a los Procedimientos B1 a B8.
Después de cada una de las reacciones en las condiciones de reacción anteriormente citadas y, cuando sea necesaria, la retirada del(de los) grupo(s) protector(es), el intermedio de síntesis en cada una de las etapas y el compuesto objeto se pueden purificar por un procedimiento conocido en el campo de la química de síntesis orgánica, tal como extracción con disolvente, recristalización, cromatografía y un procedimiento que use una resina de intercambio iónico.
El compuesto (I) de la presente invención se puede tratar con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 10-canfosulfónico y similares), cuando sea necesario, en un disolvente adecuado (por ejemplo, agua, metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y similares) para convertir en una sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto (I) de la presente invención se puede convertir en una sal de amonio cuaternario tratando con haluro de alquilo inferior (por ejemplo, yoduro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de etilo y similares) en presencia de una base. Cuando los cristales obtenidos del compuesto de la presente invención son anhidros, el compuesto de la presente invención se trata con agua, un disolvente que contiene agua u otro disolvente para dar un hidrato (por ejemplo, monohidrato, 1/2 hidrato, 1/4 hidrato, 1/5 hidrato, dihidrato, 3/2 hidrato, 3/4 hidrato y similares) o solvato.
El compuesto de la presente invención así obtenido se puede aislar y purificar por un procedimiento convencional tal como recristalización, cromatografía en columna y similares. Cuando el producto resultante es una mezcla racémica, por ejemplo, se puede resolver un compuesto deseado ópticamente activo por recristalización fraccionada de una sal con un ácido ópticamente activo o haciendo pasar la mezcla racémica a través de una columna rellena con un soporte ópticamente activo. Los diastereoisómeros individuales se pueden separar por cristalización fraccionada, cromatografía y similares. Estos también se pueden obtener usando un compuesto de partida ópticamente activo.
El compuesto de la presente invención tiene un efecto inhibidor de la producción de TNF-\alpha y un efecto promotor de la producción de IL-10 y es útil para la profilaxis y tratamiento de diversas enfermedades causadas por una producción anómala de TNF-\alpha, enfermedades que pueden tratarse con IL-10 tales como enfermedad inflamatoria crónica, enfermedad inflamatoria aguda, enfermedad inflamatoria debida a infección, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas y otras enfermedades mediadas por TNF-\alpha.
Las enfermedades inflamatorias crónicas incluyen osteoartritis, artritis psoriática, enfermedad dérmica inflamatoria (psoriasis, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, penfingo, penfingo ampolloso, epidermolisis ampollosa, urticaria, edema vascular, angiitis, eritema, eosinofilia dérmica, acne, alopecia areata, fascitis eosinofílica, aterosclerosis y similares), enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y similares) y similares.
Las enfermedades inflamatorias agudas incluyen dermatitis por contacto, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS), septicemia (incluyendo los trastornos en órganos y similares causados por septicemia), choque séptico y similares.
Las enfermedades inflamatorias debidas a inflamación incluyen choque endotóxico, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), meningitis, caquexia, hepatitis vírica, hepatitis fulminante, otras respuestas inflamatorias debidas a infección con bacterias, virus, micoplasma y similares (incluyendo fiebre, dolor, trastornos en órganos causados por influenza o resfriados no provocados por influenza y similares) y similares.
Las enfermedades autoinmunes incluyen artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, nefritis glomerular (síndrome nefrótico (síndrome nefrótico idiopático, nefropatía con cambios mínimos y similares) y similares), esclerosis múltiple, policondritis, esclerodermia, dermatomiositis, granulomatosis de Wegener, hepatitis I crónica activa, cirrosis biliar primaria, miastenia grave, esprue idiopático, enfermedad de Graves, sarcoidosis, síndrome de Reiter, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I) enfermedad oftálmica autoinmune (oftalmopatía endocrina, uveitis, queratitis (queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis vernal y similares) y similares), enfermedad de Behçet, hemopatía autoimmune (anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática y similares), diversos tumores malignos (adenocarcinoma y similares), carcinoma metastásico y similares.
Las enfermedades alérgicas incluyen dermatitis atópica, enfermedades asmáticas (asma bronquial, asma infantil, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, asma de inicio tardío, hipersensibilidad bronquial, bronquitis y similares), rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica y similares.
Otras enfermedades mediadas por TNF-\alpha incluyen respuestas resistentes en trasplantes de tejidos u órganos (por ejemplo aloinjertos o xenoinjertos del corazón, riñón, hígado, pulmón, médula ósea, cornea, páncreas, células pancreáticas, intestino delgado, duodeno, miembros, músculos, nervios, médula grasa, piel y similares) en mamíferos tales como seres humanos, perros, gatos, vacas, caballos, cerdos, monos, ratones y similares, es decir, rechazo y enfermedad de injerto frente a huésped (GvHD) osteoporosis, caquexia por cáncer, quemaduras térmicas, traumatismos, escaldadura, respuesta inflamatoria (incluyendo la de choque) y similares contra componentes de plantas y animales (incluyendo el veneno de serpientes y similares) y la administración de fármacos y similares, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, lesión por isquemia o reperfusión, enfermedad de Kawasaki, pneumonía, malaria, meningitis, peritonitis, fibrosis pulmonar y coagulación intravascular diseminada (DIC). Además de estas, el compuesto de la invención es útil para la profilaxis y el tratamiento de hepatopatía.
El compuesto de la presente invención está exento característicamente de efectos sobre el sistema nervioso central debido a que tiene una afinidad nula o extremadamente débil por los receptores distribuidos en el sistema nervioso central. Por otro lado, es de esperar que el compuesto de la presente invención que tiene un efecto inhibidor de la producción de TNF-\alpha y un efecto promotor de la producción de IL-10 muestre unos efectos profilácticos y terapéuticos superiores en las enfermedades anteriormente citadas, en particular en enfermedades crónicas tales como artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias crónicas y similares, por la acción sinérgica de estos dos efectos. En la presente invención, se prefiere un compuesto que tenga estos dos efectos.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención se usa como un inhibidor de la producción de TNF-\alpha y/o un promotor de la producción de IL-10, éste se prepara en una preparación farmacéutica típica. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención (I) se prepara en una forma de dosificación adecuada para administración oral o parenteral una vez mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable (excipiente, ligante, disgregante, correctores, aroma, emulsionante, diluyente, solubilizador y similares) para dar una composición o preparación farmacéutica tal como un comprimido, pastilla, polvo, granulado, cápsula, trocisco, jarabe, emulsión líquida, suspensión, inyección (líquida, suspensión y similares), supositorio, inhalación, absorbedor transdérmico, gotas oculares, gotas nasales, pomada ocular y similares.
Cuando se produce una preparación sólida, se usa un aditivo, tal como sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, D-manitol, maltitol, dextrano, almidones, agar, arginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, fosfato de calcio, sorbitol, glicina, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerol, polietilenglicol, hidrogenocarbonato sódico, estearato de magnesio, talco y similares. Los comprimidos se puede preparar cuando sea necesario en forma de comprimidos que tienen una película en el comprimido tales como comprimidos revestidos de azúcar o grageados, comprimidos revestidos entéricos, comprimidos con revestimiento pelicular o comprimidos de dos capas o multicapa.
Cuando se produce una preparación semisólida se usan grasas y aceites animales y vegetales (aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de ricino y similares), aceites minerales (vaselina, vaselina blanca, parafina sólida y similares), ceras (aceite de yoyoba, cera de carnauba, cera de abejas y similares), ésteres de ácidos grasos de glicerol parcialmente sintetizados o totalmente sintetizados (ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico y similares), y similares. De estos, son productos disponibles comercialmente por ejemplo Witepsol (fabricado por Dynamitnovel Ltd.), Pharmasol (fabricado por Japan Oil & Fat Co. Ltd.) y similares.
Cuando se produce una preparación líquida se usa un aditivo, tal como cloruro sódico, glucosa, sorbitol, glicerol, aceite de oliva, propilenglicol, alcohol etílico y similares. En particular, cuando se prepara una inyección se usa una solución acuosa estéril tal como solución salina fisiológica, líquido isotónico y líquido oleoso (por ejemplo, aceite de sésamo y aceite de soja). Cuando sea necesario, se puede usar conjuntamente un agente de suspensión adecuado, tal como carboximetilcelulosa sódica, tensioactivo no iónico y solubilizador (por ejemplo, benzoato de bencilo, alcohol bencílico y similares). Además, cuando se administra una gota ocular o gota nasal se usa una solución acuosa líquida o un líquido acuoso, en particular, solución acuosa estéril para inyección. El líquido para las gotas oculares o gotas nasales puede contener diversos aditivos según sea apropiado, tales como tampones (son preferibles para reducir la irritación tampón borato, tampón acetato, tampón carbonato y similares), agentes de isotonicidad, solubilizadores, conservantes, agentes viscosos, agentes quelantes, agentes para ajustar el pH (el pH se ajusta preferiblemente de aproximadamente 6-8,5) y aromáticos.
La cantidad del ingrediente activo en estas preparaciones varía de 0,1-100% en peso, de forma adecuada de 1-50% en peso de la preparación. La dosis varía dependiendo del estado patológico, peso corporal, peso y aspectos similares de los pacientes. En el caso de administración oral, varía por lo general de aproximadamente 0,01-50 mg por día para un adulto, que se administra de una vez o en varias dosis.
Ejemplos
La presente invención se explica con detalle a continuación por medio de los ejemplos que no limitan la presente invención. De los símbolos usados en las estructuras químicas, Ac significa acetilo, Me significa metilo y Et significa etilo.
Ejemplo 1 Síntesis de N-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) ácido 4-acetamidometilbenzoico
69
Se añadió una solución (100 ml) de hidróxido sódico acuoso (12 g) a una solución de ácido 4-(aminometil)benzoico (20,46 g) en acetato de etilo (100 ml) y se añadió más anhídrido acético (14 ml) a 5-7ºC. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se acidificó con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo:etanol (10:1) (100 ml x 5). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido amarillo pálido (27,2 g). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo:etanol (1:1,500 ml) dando el compuesto deseado (16,7 g) como cristales blancos, p.f. 200-202ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 4,32 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,41 (1H, m), 12,84 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3298, 1691, 1646, 1539 cm^{-1}.
EM (IE) (Espectrometría de masas (Impacto Electrónico)): 193 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 62,17, H; 5,74, N; 7,25.
Encontrado: C; 62,01, H; 5,71, N; 7,21.
(2) 4-acetamidometilbenzoato de metilo
70
Se disolvió ácido 4-acetamidometilbenzoico (4,0 g) en solución de ácido clorhídrico al 0,5% - metanol (100 ml). La mezcla se agitó a 40ºC durante 3,5 horas, y se vertió en agua con hielo (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 4). El extracto se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido amarillo pálido (4,3 g). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo (50 ml) dando el compuesto del epígrafe (3,2 g) como cristales blanco amarillento pálido, p.f.=110-111ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,90 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,33 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,43 (1H, m).
IR (KBr): 3277, 1727, 1643, 1556 cm^{-1}.
EM (IE): 207 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 63,76, H; 6,32, N; 6,76.
Encontrado: C; 63,76, H; 6,38, N; 6,76.
(3) N-(4-hidroximetilfenilmetil)acetamida
71
Se añadió una solución de 4-acetamidometilbenzoato de metilo (3,1 g) en tetrahidrofurano (20 ml) con enfriamiento en hielo a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (570 mg) en tetrahidrofurano (80 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se añadió a 10ºC una solución acuosa saturada de sulfato sódico (7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sedimento se filtró y el disolvente se evaporó dando la sustancia del epígrafe (2,8 g) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,86 (3H, s), 4,22 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,46 (2H, s), 5,13 (1H, s ancho), 7,19 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1H, m).
EM (IE): 179 (M^{+}).
(4) N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida
72
Se añadió cloruro de tionilo (0,73 ml) a una solución de N-(4-hidroximetilfenilmetil)acetamida (1,5 g) en cloroformo (50 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se cristalizó en acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (1,8 g) como cristales amarillo pálido. p.f.=116-118ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,56 (2H, s), 6,20 (1H, s ancho), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,9 Hz).
EM (IE): 197 (M^{+}).
(5) N-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
73
Se agitó a 60ºC durante una hora una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (1,65 g), 1-fenilpiperazina (1,3 ml) y carbonato potásico (1,2 g) en dimetilformamida (50 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido marrón (4,4 g). El sólido obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 10:1) dando un sólido marrón pálido (3,45 g). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo y los cristales se recristalizaron en una mezcla de acetato de etilo, etanol y hexano dando el compuesto del epígrafe (1,4 g) como cristales blancos, p.f.=135-136ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,50 (4H, m), 3,11 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,76 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,15-7,29 (6H, m), 8,30 (1H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3318, 2813, 1645, 1538 cm^{-1}.
EM (IE): 323 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 74,27, H; 7,79, N; 12,99.
Encontrado: C; 74,01, H; 7,88, N; 12,77.
Ejemplo 2 Síntesis de 4-((4-(aminometil)fenil)metil)-1-fenilpiperazina
74
Se disolvió N-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (2,6 g) en ácido clorhídrico al 10% (50 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 6 horas. Se añadió a la mezcla solución acuosa de hidróxido sódico al 10% para alcalinizarla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se cristalizó en agua-etanol dando el compuesto del epígrafe (1,34 g) como cristales blancos, p.f.=68-70ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,40-2,50 (4H, m), 3,05-3,15 (4H, m), 3,10-3,45 (2H, s ancho), 3,48 (2H, s), 3,69 (2H, s), 6,76 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,15-7,30 (6H, m).
IR (KBr): 3359, 2805, 1602, 1506 cm^{-1}.
EM (IE): 281 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 76,83, H; 8,24, N; 14,93.
Encontrado: C; 76,60, H; 8,21, N; 14,59.
Ejemplo 3 Síntesis de N-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)formamida
75
Se agitó a 50-60ºC durante 2 horas una mezcla de anhídrido acético (0,36 ml) y ácido fórmico (0,15 ml) y al anhídrido de ácido acético y ácido fórmico obtenido se añadió una solución de 4-((4-(aminometil)fenil)metil)-1-fenilpiperazina (0,5 g) en cloruro de metileno (10 ml) con enfriamiento en hielo. Esta mezcla de reacción se agitó a 5-10ºC durante 2,5 horas y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron a esta mezcla de reacción etanol (20 ml) y acetato de etilo (150 ml) y la mezcla se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido marrón (0,56 g). El sólido obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando un sólido marrón pálido (0,55 g). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo-hexano (2:1) dando el compuesto del epígrafe (0,41 g) como cristales blanco pálido, p.f.=108-109ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,45-2,53 (4H, m), 3,05-3,15 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,29 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,76 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15-7,30 (6H, m), 8,13 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,47 (1H, m).
IR (KBr): 3315, 2846, 2821, 1658, 1522 cm^{-1}.
EM (IE): 309 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 73,76, H; 7,49, N; 13,58.
Encontrado: C; 73,36, H; 7,53, N; 13,47.
Ejemplo 4 Síntesis de N-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)propionamida
76
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una solución de 4-((4-(aminometil)fenil)metil)-1-fenilpiperazina (0,62 g), cloruro de propionilo (0,23 ml) y trietilamina (0,37 ml) en cloruro de metileno (20 ml). Se añadió a esta mezcla de reacción cloroformo (100 ml), y la mezcla se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido marrón pálido (0,9 g). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo (50 ml) dando el compuesto del epígrafe (0,5 g) como cristales blanco amarillento pálido, p.f.=140-141ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,03 (3H, t, J = 7,9 Hz), 2,14 (2H, c, J = 7,9 Hz), 2,45-2,55 (4H, m), 3,05-3,15 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,24 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,76 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,15-7,30 (6H, m), 8,24 (2H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3318, 2940, 2819, 1645, 1535 cm^{-1}.
EM (IE): 337 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 74,74, H; 8,06, N; 12,45.
Encontrado: C; 74,66, H; 8,11, N; 12,16.
Ejemplo 5 Síntesis de N-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
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77 
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Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de (4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=164-166ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,45-2,55 (4H, m), 3,00-3,10 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,89-6,95 (2H, m), 6,95-7,06 (2H, m), 7,19-7,39 (4H, m), 8,30 (1H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3317, 2920, 2832, 1643, 1513 cm^{-1}.
EM (IE): 341 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 70,36, H; 7,09, N; 12,31.
Encontrado: C; 70,08, H; 7,06, N; 12,13.
Ejemplo 6 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
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78 
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Mediante una reacción similar a la del Ejemplo 1(5) usando (2-clorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y tratamiento con ácido clorhídrico 4M - dioxano en etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido.
p.f.=235-238ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 3,10-3,40 (8H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,37 (2H, m), 7,05-7,20 (1H, m), 7,30-7,35 (3H, m), 7,44 (1H, dd, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,63 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,43 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3282, 2591, 1664, 1543 cm^{-1}.
EM (IE): 357 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 60,76, H; 6,23, N; 10,63.
Encontrado: C; 60,49, H; 6,34, N; 10,63.
Ejemplo 7 Síntesis de hidrocloruro de N-(4-((4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
79
Mediante una reacción similar a la del Ejemplo 1 (5) usando hidrocloruro de (2,3-dimetilfenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y tratamiento con ácido clorhídrico 4M-dioxano en etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos.
p.f.=253-255ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,00-3,35 (8H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,35 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,3, 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,45 (1H, m), 11,33 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3253, 2465, 1649, 1556 cm^{-1}.
EM (IE): 351 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 68,11, H; 7,79, N; 10,83.
Encontrado: C; 67,74, H; 7,94, N; 10,67.
Ejemplo 8 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
80
En el Ejemplo 1 (5), se usó (2-metoxifenil)piperazina para la reacción en lugar de fenilpiperazina, que estuvo seguida por tratamiento con ácido clorhídrico-éter y recristalización en metanol-acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe como cristales blancos.
p.f.=221-223ºC
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 3,06-3,27 (4H, m), 3,31-3,35 (2H, m), 3,44-3,57 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,34 (2H, s ancho), 6,86-7,05 (4H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,33 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3263, 2487, 1666, 1535 cm^{-1}.
EM (IE): 353 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 58,88, H; 7,29, N; 9,81.
Encontrado: C; 58,45, H; 6,91, N; 9,75.
Ejemplo 9 Síntesis de N-(4-((4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
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81 
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Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando (3-metilfenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales amarillo pálido, p.f.=80-81ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,58 (4H, dt, J = 5,3, 4,7 Hz), 3,18 (4H, dd, J = 5,3, 4,7 Hz), 3,55 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,72 (1H, s ancho), 6,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,74 (1H, s), 7,13 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3317, 2815, 1633, 1537 cm^{-1}.
EM (IE): 337 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 74,74, H; 8,06, N; 12,54.
Encontrado: C; 74,60, H; 8,04, N; 12,47.
Ejemplo 10 Síntesis de hidrocloruro de N-(4-((4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 3/4 hidrato 
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82 
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En el Ejemplo 1 (5), se usó (3-metoxifenil)piperazina para la reacción en lugar de fenilpiperazina, que estuvo seguida por tratamiento con ácido clorhídrico - éter y recristalización en metanol-acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=201,5-202,5ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 3,07-3,29 (4H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,77-3,81 (2H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,34 (2H, d, J = 3,3 Hz), 6,45 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,0 Hz), 6,49 (1H, s), 6,52 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9, 2,0 Hz), 7,14 (1H, ddd, J = 8,6, 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,70 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,33 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3280, 2464, 1643, 1556 cm^{-1}.
EM (IE): 353 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 62,52, H; 7,37, N; 10,42.
Encontrado: C; 62,64, H; 7,34, N; 10,44.
Ejemplo 11 Síntesis de N-(4-((4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
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83
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando (4-clorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales amarillo pálido, p.f.=180,5-182ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 2,58 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,15 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,54 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,74 (1H, s ancho), 6,82 (2H, ddd, J = 9,2, 3,3, 2,0 Hz), 7,19 (2H, ddd, J = 9,2, 3,3, 2,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3315, 2890, 1645, 1542 cm^{-1}.
EM (IE): 357 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 67,12, H; 6,76, N; 11,45.
Encontrado: C; 67,08, H; 6,73, N; 11,75.
Ejemplo 12 Síntesis de hidrocloruro de N-(4-((4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/4 hidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
84
En el Ejemplo 1 (5), se usó (2-fluorofenil)piperazina para la reacción en lugar de fenilpiperazina, que estuvo seguida por tratamiento con ácido clorhídrico - éter y recristalización en una mezcla de etanol-acetato de etilo-hexano dando el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido, p.f.=250-252ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 3,15-3,60 (8H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,35 (2H, s ancho), 7,15 (4H, m), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,43 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3265, 2679, 1664, 1504 cm^{-1}.
EM (IE): 341 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 62,82, H; 6,72, N; 10,99.
Encontrado: C; 62,60, H; 6,56, N; 11,00.
Ejemplo 13 Síntesis de N-(4-((4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
85
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando (4-metoxifenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=137-138ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,99 (4H, m), 3,48 (2H, s), 3,67 (3H, s), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,30 (1H, t, J = 5,6 Hz).
IR (KBr): 3325, 1649, 1514 cm^{-1}.
EM (IE): 353 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 71,36, H; 7,70, N; 11,89.
Encontrado: C; 71,19, H; 7,70, N; 11,77.
Ejemplo 14 Síntesis de N-(2-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida (1) N-(2-(4-clorometilfenil)etil)acetamida
86
Se añadió tetracloruro de titanio (17 ml) a 0-5ºC durante 30 minutos a una solución de N-(2-feniletil)acetamida (5,0 g) en diclorometano (31 ml). Se añadió a esta éter diclorometil metílico (8,4 ml) a 0-5ºC durante 30 minutos. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en agua con hielo (1000 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La fase de acetato de etilo se lavó con hidróxido sódico acuoso y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando una mezcla (1,4 g) que contenía N-(2-(4-formilfenil)etil)acetamida y N-(2-(2-formilfenil)etil)acetamida a aproximadamente 8:1 como un aceite marrón pálido.
Se añadió borohidruro sódico (0,56 g) a una solución de esta mezcla (1,4 g) en etanol (7,3 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. Se añadió a esta ácido clorhídrico 2N (aproximadamente 20 ml) a menos de 10ºC. Esta mezcla se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 2). La fase de acetato de etilo se lavó con hidróxido sódico acuoso (200 ml) y salmuera saturada (200 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:metanol:cloroformo = 3:1:12) dando una mezcla (0,58 g) que contenía N-(2-(4-hidroximetilfenil)etil)-acetamida y N-(2-(2-hidroximetilfenil)etil)acetamida a aproximadamente 8:1 como un aceite amarillo.
Se llevó a reflujo calentando durante 2 horas una solución de esta mezcla (0,58 g) y cloruro de tionilo (0,30 ml) en diclorometano (15 ml). El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo) dando una mezcla (0,40 g) que contiene el compuesto del epígrafe y N-(2-(2-clorometilfenil)etil)acetamida a aproximadamente 8:1 como cristales blancos.
Del mismo modo que antes, se obtuvieron cristales blancos (0,70 g) que contenían el compuesto del epígrafe y N-(2-(2-clorometilfenil)etil)acetamida a aproximadamente 8:1. Los cristales se combinaron con los cristales (0,40 g) obtenidos antes y se recristalizaron en una mezcla de acetato de etilo-éter isopropílico-hexano dando el compuesto del epígrafe (0,58 g) como cristales blancos, p.f.=86-88ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,94 (3H, s), 2,82 (2H, dd, J = 7,3, 6,6 Hz), 3,50 (2H, dd, J = 7,3, 6,6 Hz), 4,57 (2H, s), 5,49 (1H, s ancho), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3297, 1633, 1543 cm^{-1}.
EM (IE): 211 ((M+1)+).
Análisis elemental:
Calculado: C; 62,41, H; 6,67, N; 6,62.
Encontrado: C; 62,34, H; 6,80, N; 6,70.
(2) N-(2-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
87
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(2-(4-clorometilfenil)etil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=117-118ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,94 (3H, s), 2,61 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,15 (2H, dd, J = 7,3, 6,6 Hz), 3,20 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,15 (2H, dd, J = 6,6, 5,9 Hz), 3,55 (2H, s), 5,46 (1H, s ancho), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3352, 3302, 1647, 1535 cm^{-1}.
EM (IE): 337 ((M-1)+).
Análisis elemental:
Calculado: C; 74,74, H; 8,06, N; 12,45.
Encontrado: C; 74,49, H; 8,05, N; 12,40.
Ejemplo 15 Síntesis de N-(3-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)propil)acetamida \cdot 1/4 hidrato (1) N-(3-(4-clorometilfenil)propil)acetamida
88
Se añadió tetracloruro de titanio (28 ml) a 5-7ºC durante 30 minutos a una solución de N-(3-fenilpropil)acetamida (10,14 g) en diclorometano (130 ml). Se añadió a esta una solución de éter diclorometil metílico (18 ml) en diclorometano (20 ml) a 5-8ºC durante 30 minutos. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en agua con hielo (1000 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (500 ml x 2). La fase de cloroformo se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 2:1 a metanol:cloroformo = 3:97) dando una mezcla (10,85 g) que contenía N-(3-(4-formilfenil)propil)acetamida y N-(3-(2-formilfenil)propil)acetamida a aproximadamente 6:1 como un aceite amarillo.
Se añadió borohidruro sódico (2,0 g) a 5ºC durante 15 minutos a una solución de esta mezcla (10,85 g) en etanol (100 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió ácido clorhídrico 2N (aproximadamente 20 ml) por debajo de 10ºC. Esta mezcla se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 2). La fase de acetato de etilo se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (200 ml) y salmuera saturada (200 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; metanol:cloroformo = 4:96) dando una mezcla (4,36 g) que contenía N-(3-(4-hidroximetilfenil)propil)acetamida y N-(3-(2-hidroximetilfenil)propil)acetamida a aproximadamente 6:1 como cristales blancos.
Se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 2 horas una solución de esta mezcla (1,428 g) y cloruro de tionilo (0,60 ml) en cloroformo (50 ml). El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; metanol:cloroformo = 3:97) dando una mezcla (1,26 g) que contenía el compuesto del epígrafe y N-(3-(2-clorometilfenil)propil)acetamida a aproximadamente 6:1 como cristales blancos. Los cristales (0,98 g) se recristalizaron en acetato de etilo-hexano dando el compuesto del epígrafe (0,23 g) como cristales blancos. p.f.=89-90ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,82 (2H, tt, J = 7,4, 7,4 Hz), 1,94 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 6,8 Hz), 4,56 (2H, s), 5,55 (1H, s ancho), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3298, 1639, 1551 cm^{-1}.
EM (IE): 226 ((M+1)+).
Análisis elemental:
Calculado: C; 63,85, H; 7,14, N; 6,21.
Encontrado: C; 63,69, H; 7,17, N; 6,20.
(2) N-(3-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)propil)acetamida \cdot 1/4 hidrato
89
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(3-(4-clorometilfenil)propil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=117-118ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,83 (2H, tt, J = 7,4, 7,4 Hz), 1,94 (3H, s), 2,62 (6H, m), 3,19 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,27 (2H, dt, J = 6,8, 6,8 Hz), 3,53 (2H, s), 5,48 (1H, s ancho), 6,84 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (4H, m).
IR (KBr): 3323, 2941, 1641, 1601, 1537 cm^{-1}.
EM (IE): 351 ((M+1)+).
Análisis elemental:
Calculado: C; 74,23, H; 8,35, N; 11,80.
Encontrado: C; 74,27, H; 8,26, N; 11,89.
Ejemplo 16 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-(1-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida (1) N-fenilmetilacetamida
90
Se añadió una solución acuosa (200 ml) de hidróxido sódico (44 g) a una solución de bencilamina (98,1 g) en cloruro de metileno (100 ml). Mientras se agitaba la mezcla se añadió cloruro de acetilo (78 ml) a 15-20ºC durante 1 hora. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La fase de cloroformo se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido blanco (160 g). El sólido obtenido se cristalizó en hexano:acetato de etilo (2:1, 750 ml) dando el compuesto del epígrafe (125,7 g) como cristales blancos, p.f.=61-62ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,00 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,95 (1H, s ancho), 7,20-7,35 (5H, m).
IR (KBr): 3298, 1645, 1552 cm^{-1}.
EM (IE): 149 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 72,46, H; 7,43, N; 9,39.
Encontrado: C; 72,40, H; 7,32, N; 9,35.
(2) N-[(4-acetilfenil)metil]acetamida
91
Se añadió cloruro de acetilo (7,1 ml) a una suspensión de cloruro de aluminio (22,3 g) en dicloroetano (40 ml). Se añadió a la misma una solución de N-fenilmetilacetamida (10 g) en dicloroetano (20 ml) a 10-15ºC durante 20 minutos. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se vertió en agua con hielo (100 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml x 3). La fase de cloroformo se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón oscuro (15,5 g). El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) dando el compuesto del epígrafe (6,48 g) como un sólido marrón oscuro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,04 (3H, s), 2,57 (3H, s), 4,46 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,30 (1H, s ancho), 7,34 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,9 Hz).
EM (IE): 191 (M^{+}).
(3) N-{[4-(1-hidroxietil)fenil]metil}acetamida
92
Se añadió borohidruro sódico (1,2 g) con enfriamiento en hielo a una solución de N-[(4-acetilfenil)metil]acetamida (6,1 g) en metanol (50 ml). Esta mezcla de reacción se agitó a 5-7ºC durante 2 horas. Se añadió a la misma ácido clorhídrico al 2% y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón (6,3 g). El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando el compuesto del epígrafe (5,98 g) como un aceite marrón pálido, p.f.=61-62ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,97 (3H, s), 2,55 (1H, s ancho), 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,85 (1H, c, J = 6,6 Hz), 6,15 (1H, s ancho), 7,21 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (puro): 3302, 2971, 1651, 1556 cm^{-1}.
EM (IE): 193 (M^{+}).
(4) N-{[4-(1-cloroetil)fenil]metil}acetamida
93
Se mantuvo a reflujo calentando durante 1,5 horas una solución de N-{[4-(1-hidroxietil)fenil]metil}acetamida (5,7 g) y cloruro de tionilo (2,6 ml) en cloroformo (50 ml). El disolvente se evaporó dando un aceite marrón (6,7 g). El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) dando el compuesto del epígrafe (5,5 g) como un aceite marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,83 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,01 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 4,6 Hz), 5,07 (1H, c, J = 7,3 Hz), 6,12 (1H, s ancho), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz).
EM (IE): 211 (M^{+}).
(5) dihidrocloruro de N-(4-(1-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida
94
En el Ejemplo 1 (5), se usó N-{[4-(1-cloroetil)fenil]metil}acetamida para la reacción en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, seguido por tratamiento con ácido clorhídrico 4M-dioxano en etanol dando el compuesto del epígrafe como cristales blancos. p.f.=233-235ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,74 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,89 (3H, s), 2,80-3,20 (4H, m), 3,38 (1H, m), 3,65-3,85 (3H, m), 4,27 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,51 (1H, m), 6,86 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,96 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (2H, dd, J = 7,3,8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,65 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,47 (1H, m), 11,71 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3296, 3061, 2397, 1668, 1542 cm^{-1}.
EM (IE): 337 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 61,46, H; 7,12, N; 10,24.
Encontrado: C; 61,41, H; 7,20, N; 10,32.
Ejemplo 17 Síntesis de N-((2,6-dimetil-4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)metil)acetamida \cdot 1/5 hidrato (1) Ácido 4-nitromesitilénico
95
Se añadió una solución de nitromesitileno (20 g) en ácido acético (50 ml) a 65-70ºC durante 20 minutos a una solución de anhídrido crómico (40 g) en ácido acético (450 ml). Esta mezcla de reacción se agitó a 65-70ºC durante 30 minutos y se añadió alcohol isopropílico (45 ml). Esta mezcla de reacción se agitó después a 50ºC durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción hasta una cantidad total de 500 ml y se enfrió la mezcla con hielo. Los cristales precipitados se recogieron por filtración dando el compuesto del epígrafe (13 g) como cristales verde pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,37 (6H, s), 7,89 (2H, s).
IR (KBr): 2968, 2930, 1696, 1602, 1535 cm^{-1}.
EM (IE): 195 (M^{+}).
(2) 4-nitromesitilenato de etilo
96
Se añadió una solución de ácido clorhídrico al 28%-etanol (50 ml) a una solución de ácido 4-nitromesitilénico (13 g) en etanol (50 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 9:1) dando el compuesto del epígrafe (7,7 g) como cristales marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,41 (3H, t, J = 4 Hz), 2,35 (6H, s), 4,40 (2H, c, J = 4 Hz), 7,81 (2H, s).
IR (KBr): 3077, 2998, 1725, 1606, 1524 cm^{-1}.
EM (IE): 223 (M^{+}).
(3) 4-aminomesitilenato de etilo
97
Se añadió paladio al 10%-carbón (3 g) a una solución de 4-nitromesitilenato de etilo (7,7 g) en acetato de etilo (300 ml) y la mezcla se agitó durante 3,5 horas en atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración de la mezcla de reacción y el filtrado se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (6,6 g) como cristales marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,37 (3H, t, J = 4 Hz), 2,20 (6H, s), 3,96 (2H, s ancho), 4,32 (2H, c, J = 4 Hz), 7,66 (2H, s).
IR (KBr): 3506, 3398, 1692, 1627 cm^{-1}.
EM (IE): 193 (M^{+}).
(4) 4-cianomesitilenato de etilo
98
Se añadió una solución de sulfito sódico (2,6 g) en agua (15 ml) a 0-5ºC durante 30 minutos a una solución de 4-aminomesitilenato de etilo (6,6 g) en ácido clorhídrico concentrado (50 ml). Esta mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. Esta mezcla de reacción se neutralizó añadiendo carbonato sódico y luego se añadió acetato de etilo (100 ml). Se añadió a una solución de cianuro de cobre (6,8 g) en agua (100 ml) cianuro potásico (18 g) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción anteriormente citada se añadió a 0-5ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se recristalizó en acetato de etilo-hexano dando el compuesto del epígrafe (5,5 g) como cristales marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,39 (3H, t, J = 4 Hz), 2,57 (6H, s), 4,37 (2H, c, J = 4 Hz), 7,76 (2H, s).
IR (KBr): 3056, 2222, 1716, 1585 cm^{-1}.
EM (IE): 203 (M^{+}).
(5) alcohol 4-aminometil-3,5-dimetilbencílico
99
Se añadió una solución de 4-cianomesitilenato de etilo (2,9 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC a una solución de hidruro de litio y aluminio (2,1 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 6 horas. Se añadió a esta mezcla de reacción tetrahidrofurano al 50% (v/v) en agua con enfriamiento en hielo. Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se separó el catalizador por filtración usando Celite. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se recristalizó en metanol- éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (5,5 g) como cristales blancos.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,52 (3H, s ancho), 2,39 (6H, s), 3,85 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,03 (2H, s).
IR (KBr): 3294, 2927, 2858, 1647, 1554 cm^{-1}.
EM (IE): 164 (M^{+}).
(6) N-((4-hidroximetil-2,6-dimetilfenil)metil)acetamida
100
Se añadió una solución de carbonato potásico (2,0 g) en agua (35 ml) a una solución de alcohol 4-aminometil-3,5-dimetilbencílico (2,3 g) en acetato de etilo (70 ml). Se añadió a esta solución cloruro de acetilo (0,95 ml) con enfriamiento en hielo. Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se recristalizó en metanol-acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (2,0 g) como cristales blancos, p.f.=193,5-194,5ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,97 (3H, s), 2,36 (6H, s), 4,44 (2H, d, J = 4,6 Hz), 4,62 (2H, s), 5,27 (1H, s ancho), 7,06 (2H, s).
IR (KBr): 3286, 2951, 1632, 1537 cm^{-1}.
EM (IE): 207 (M^{+}).
(7) N-((4-clorometil-2,6-dimetilfenil)metil)acetamida
101
Se añadió cloruro de tionilo (0,88 ml) a una solución de N-((4-hidroximetil-2,6-dimetilfenil)metil)acetamida (1,0 g) en diclorometano (12 ml). Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se recristalizó en acetato de etilo-éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (1,0 g) como cristales blancos.
p.f.=193-194,5ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,97 (3H, s), 2,36 (6H, s), 4,44 (2H, d, J = 4,6 Hz), 4,50 (2H, s), 5,26 (1H, s ancho), 7,06 (2H, s).
IR (KBr): 3284, 1633, 1538 cm^{-1}.
EM (IE): 225 (M^{+}).
(8) N-(4-(4-fenilpiperazin-1-ilmetil)-2,6-dimetilfenilmetil)acetamida \cdot 1/5 hidrato
102
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-((4-clorometil-2,6-dimetilfenil)metil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=159-160,5ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,97 (3H, s), 2,36 (6H, s), 2,60 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,20 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,48 (2H, s), 4,46 (2H, d, J = 4,6 Hz), 5,27 (1H, s ancho), 6,86 (1H, dt, J = 7,3, 1,3 Hz), 6,92 (2H, dd, J = 7,3, 1,3 Hz), 7,04 (2H, s), 7,21-7,29 (2H, m).
IR (KBr): 3269, 2952, 1600, 1546 cm^{-1}
EM (IE): 351 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 74,41, H; 8,35, N; 11,83.
Encontrado: C; 74,63, H; 8,32, N; 11,79.
Ejemplo 18 Síntesis de N-(4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ilmetil)-2,6-dimetilfenilmetil)acetamida
103
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 17 (8) usando 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de 1-fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=163-164ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3H, s), 2,36 (6H, s), 2,60 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,12 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,48 (2H, s), 4,45 (2H, d, J = 4,6 Hz), 5,25 (1H, s ancho), 6,83-6,98 (4H, m), 7,03 (2H, s).
IR (KBr): 3323, 2947, 1645, 1531 cm^{-1}.
EM (IE): 369 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 71,52, H; 7,64, N; 11,37.
Encontrado: C; 71,22, H; 7,71, N; 11,28.
Ejemplo 19 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-(1-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida
104
En el Ejemplo 1 (5), se usó N-((4-(1-cloroetil)fenil)metil)acetamida para la reacción en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(2-metoxifenil)piperazina en lugar de 1-fenilpiperazina, seguido por tratamiento con ácido clorhídrico 4M -dioxano en etanol, dando el compuesto del epígrafe como cristales blancos. p.f.=220-223ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,75 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,90 (3H, s), 2,90-3,25 (4H, m), 3,40-3,60 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,82 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,53 (1H, m), 6,85-7,10 (4H, m), 7,35 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,53 (1H, t, J = 5,3 Hz), 11,81 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3286, 3253, 2983, 2404, 1668 cm^{-1}.
EM (IE): 367 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 60,00, H; 7,09, N; 9,54.
Encontrado: C; 60,07, H; 7,19, N; 9,61.
Ejemplo 20 Síntesis de N-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
105
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de (2,4-difluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido, p.f.=94-95ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 2,61 (4H, dd, J = 5,28, 4,62 Hz), 3,04 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,56 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,71 (1H, s ancho), 6,73-6,93 (3H, m), 7,24 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3307, 2939, 2821, 1645, 1556 cm^{-1}.
EM (IE): 359 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 66,84, H; 6,45, N; 11,69.
Encontrado: C; 66,84, H; 6,43, N; 11,66.
Ejemplo 21 Síntesis de N-(2-nitro-4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) 4-acetamidometil-3-nitrobenzoato de metilo
106
Se añadió 4-acetamidometilbenzoato de metilo (54 g) a 7-15ºC durante 1,5 horas a una mezcla (ácido mixto) de ácido nítrico fumante (70 ml) y se añadió ácido sulfúrico concentrado (70 ml). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió en agua con hielo (600 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (300 ml x 3). El extracto se lavó con agua, solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite amarillo (75 g). El aceite amarillo obtenido se cristalizó en acetato de etilo (50 ml) y se recristalizó en hexano/acetato de etilo (1:1, 600 ml) dando el compuesto del epígrafe (45,5 g) como cristales amarillo pálido. P.f.=100-102ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,71 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,38 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 1,3, 7,9 Hz), 8,67 (1H, d, J = 1,3 Hz).
IR (KBr): 3280, 1735, 1648, 1533, 1434 cm^{-1}.
EM (IE): 253 ((M+1)+).
Análisis elemental:
Calculado: C; 52,38, H; 4,80, N; 11,11.
Encontrado: C; 52,33, H; 4,79, N; 11,11.
(2) N-(4-hidroximetil-2-nitrofenilmetil)acetamida
107
Se agitó a 40-50ºC durante 2,5 horas una solución de 4-acetamidometil-3-nitrobenzoato de metilo (20 g) y borohidruro de litio (1,7 g) en tetrahidrofurano (200 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite amarillo (15,5 g). El aceite amarillo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando un sólido marrón pálido (13,5 g). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo/etanol/hexano (30:2:5) dando el compuesto del epígrafe (12 g) como cristales blanco amarillento.
p.f.=133-135ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,90 (3H, s), 4,51 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,47 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,96 (1H, s), 8,39 (1H, m).
IR (KBr): 3290, 1656, 1558, 1529 cm^{-1}.
EM (IE): 225 ((M+1)+).
(3) N-(4-clorometil-2-nitrofenilmetil)acetamida
108
Se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (8,5 g) con enfriamiento en hielo a una solución de N-(4-hidroximetil-2-nitrofenilmetil)acetamida (9,1 g), trietilamina (6,2 ml) y dimetilaminopiridina (0,99 g) en diclorometano (150 ml)-tetrahidrofurano (50 ml). Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite amarillo (15,5 g). El aceite amarillo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) dando el compuesto del epígrafe (12 g) como un sólido marrón pálido (7,8 g).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,90 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,87 (2H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 1,3, 8,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,43 (1H, m).
EM (IE): 243 (M^{+}).
(4) N-(2-nitro-4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
109
Se agitó a 60ºC durante 4 horas una solución de N-(4-clorometil-2-nitrofenilmetil)acetamida (1,4 g), fenilpiperazina (0,8 ml) y carbonato potásico (0,6 g) en dimetilformamida (20 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido amarillo pálido. El sólido amarillo pálido obtenido se cristalizó en acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (1,3 g) como cristales blanco amarillento pálido, p.f.=135-136ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,90 (3H, s), 2,50-2,60 (4H, m), 3,10-3,15 (4H, m), 3,62 (2H, s), 4,51 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,77 (1H, m), 6,91 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,40 (1H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3251, 3080, 2823, 1641, 1599 cm^{-1}.
EM (IE): 368 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 65,20, H; 6,57, N; 15,21.
Encontrado: C; 65,17, H; 6,58, N; 15,12.
Ejemplo 22 Síntesis de N-(2-amino-4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
110
Se añadió gota a gota monohidrato de hidrazina (0,7 ml) a una solución de N-(2-nitro-4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (0,5 g) y níquel Raney que contenía agua (0,5 g) en etanol (8 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo con calentamiento a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó el níquel Raney haciendo pasar la mezcla a través de Celite y se evaporó el disolvente dando un sólido blanco (0,48 g). El sólido blanco obtenido se cristalizó en hexano/acetato de etilo (1:1, 100 ml) dando el compuesto del epígrafe (45,5 g) como cristales blancos, p.f.=148-149ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,85 (3H, s), 2,40-2,55 (4H, m), 3,05-3,15 (4H, m), 3,35 (2H, s), 4,08 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,05 (2H, s), 6,46 (1H, dd, J = 1,3, 5,9 Hz), 6,62 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,76 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,89-6,93 (3H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 8,21 (1H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3336, 3239, 2809, 1623, 1523 cm^{-1}.
EM (IE): 338 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 70,98, H; 7,74, N; 16,55.
Encontrado: C; 70,85, H; 7,77, N; 16,33.
Ejemplo 23 Síntesis de N-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)-2-nitrofenilmetil)acetamida
111
En el Ejemplo 21 (4), se usó dihidrocloruro de (4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina dando el compuesto del epígrafe como cristales amarillos, p.f.=112-114ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,91 (3H, s), 2,45-2,55 (4H, m), 3,05-3,15 (4H, m), 3,62 (2H, s), 4,52 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,90-7,00 (2H, m), 7,00-7,07 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,40 (1H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3253, 2831, 1639, 1562 cm^{-1}.
EM (IE): 386 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 62,16, H; 6,00, N; 14,50.
Encontrado: C; 61,80, H; 5,97, N; 14,13.
Ejemplo 24 Síntesis de N-(2-amino-4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
112
En el Ejemplo 22, se usó N-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)-2-nitrofenilmetil)acetamida en lugar de N-(2-nitro-4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida dando el compuesto del epígrafe como cristales blanco amarillento, p.f.=163-164ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,85 (3H, s), 2,45-2,55 (4H, m), 3,00-3,10 (4H, m), 3,33 (2H, s), 4,08 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,05 (2H, s), 6,46 (1H, dd, J = 1,3, 7,3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,89-6,95 (3H, m), 6,99-7,06 (2H, m), 8,21 (1H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3311, 3241, 2836, 1626, 1510 cm^{-1}.
EM (IE): 356 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 67,39, H; 7,07, N; 15,72.
Encontrado: C; 67,56, H; 7,14, N; 15,59.
Ejemplo 25 Síntesis de N-(2-acetamida-4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
113
Se llevó a reflujo calentando durante 3 horas una solución de N-(2-amino-4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1,65 g), anhídrido acético (0,52 ml) y trietilamina (0,77 ml) en cloruro de metileno (20 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón. El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) dando un sólido marrón pálido (1,5 g). Este sólido marrón pálido se cristalizó en acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (1,1 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=145-146ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,45-2,55 (4H, m), 3,00-3,10 (4H, m), 3,47 (2H, s), 4,20 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,88-6,98 (2H, m), 6,99-7,07 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,66 (1H, s), 8,48 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,82 (1H, s).
IR (KBr): 3288, 2819, 1673, 1626, 1587 cm^{-1}.
EM (IE): 398 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 66,31, H; 6,83, N; 14,06.
Encontrado: C; 66,06, H; 6,78, N; 13,94.
Ejemplo 26 Síntesis de N-(2-cloro-4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
114
Se añadió una solución de N-(2-amino-4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1,1 g) en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) con enfriamiento en hielo a una solución acuosa (2 ml) de nitrito sódico (213 mg). Esta mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una solución de cloruro de cobre(I) (183 mg) en ácido clorhídrico concentrado (2 ml) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite verde (1,4 g). El aceite verde obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) dando un sólido marrón pálido (0,9 g). Este sólido marrón pálido se cristalizó en acetato de etilo/hexano dando el compuesto del epígrafe (0,75 g) como cristales amarillos.
p.f.=141-142ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,90 (3H, s), 2,45-2,55 (4H, m), 3,00-3,10 (4H, m), 3,51 (2H, s), 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,22-7,32 (2H, m), 7,38 (1H, s), 8,32 (1H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3267, 2827, 1653, 1554, 1512 cm^{-1}.
EM (IE): 375 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 63,91, H; 6,17, N; 11,18.
Encontrado: C; 63,85, H; 6,16, N; 11,23.
Ejemplo 27 Síntesis de N-(2-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida (1) 4-((4-clorometilfenil)metil)-1-(4-fluorofenil)piperazina
115
Se añadió una solución acuosa (50 ml) de hidróxido sódico (10 g) a una solución acuosa (100 ml) de dihidrocloruro de 1-(4-fluorofenil)piperazina y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido blanco (aproximadamente 20 g). Se agitó a 75ºC durante 2 horas una solución de esta (1-(4-fluorofenil)piperazina) sólida, \alpha,\alpha'-dicloro-p-xileno (20,0 g) y carbonato potásico en dimetilformamida (150 ml) y se vertió en agua con hielo (500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (400 ml x 2). La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:3) y se recristalizó en acetato de etilo-hexano dando el compuesto del epígrafe (10,66 g) como cristales blancos.
p.f.=81-83ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,60 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,11 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,56 (2H, s), 4,58 (2H, s), 6,90 (4H, m), 7,35 (4H, s).
IR (KBr): 2947, 2839, 2773, 1514 cm^{-1}.
EM (IE): 318 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 67,81, H; 6,32, N; 8,79.
Encontrado: C; 67,80, H; 6,34, N; 8,75.
(2) 2-(4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ilmetil)fenil)acetonitrilo
116
Se agitó a 70ºC durante 3 horas una solución de 4-((4-clorometilfenil)metil)-1-(4-fluorofenil)piperazina (10,0 g), cianuro sódico (1,72 g) y una cantidad catalítica de yoduro sódico en dimetilformamida (50 ml) y se vertió en agua con hielo (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 2). La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo: hexano = 1:2) y se recristalizó en acetato de etilo-hexano dando el compuesto del epígrafe (6,50 g) como cristales amarillo pálido.
p.f.=111-113ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,60 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,11 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,56 (2H, s), 3,73 (2H, s), 6,89 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,37 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 2946, 2816, 2775, 2248, 1514 cm^{-1}.
EM (IE): 291 ((M-F)+).
Análisis elemental:
Calculado: C; 73,76, H; 6,52, N; 13,58.
Encontrado: C; 73,98, H; 6,52, N; 13,52.
(3) N-(2-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
117
Se añadió 2-(4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ilmetil)fenil)acetonitrilo (2,0 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 5-10ºC a una solución de hidruro de litio y aluminio (0,74 g) en tetrahidrofurano (30 ml), y la mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 4 horas. Se añadió a esta mezcla de reacción solución acuosa saturada de sulfato sódico (10 ml) con enfriamiento en hielo. El material insoluble se separó por filtración y el disolvente se evaporó dejando el residuo obtenido que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 3:1; metanol:cloroformo = 1:9, último 1:6) dando 4-(4-(2-aminoetil)fenil)-1-(4-fluorofenil)piperazina (0,59 g) Se añadieron a este compuesto en una solución de diclorometano (20 ml) trietilamina (0,24 ml) y anhídrido acético (0,21 ml) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos y se vertió en agua con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada (100 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Los cristales brutos obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo/hexano dando el compuesto del epígrafe (416 mg) como cristales marrón pálido, p.f.=121-123ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,94 (3H, s), 2,61 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,12 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,51 (2H, c, J = 6,4 Hz), 3,54 (2H, s), 5,50 (1H, s ancho), 6,89 (4H, m), 7,16 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3292, 2819, 1647, 1514 cm^{-1}.
EM (IE): 355 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 70,96, H; 7,37, N; 11,82.
Encontrado: C; 70,81, H; 7,41, N; 11,68.
Ejemplo 28 Síntesis de N-(2-bromo-4-(((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
118
Se añadió una solución de N-(2-amino-4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (2,0 g) en ácido bromhídrico al 48% (10 ml) con enfriamiento en hielo a una solución acuosa (4 ml) de nitrito sódico (387 mg). Esta mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos y se añadió a una solución de bromuro de cobre(I) (483 mg) en ácido bromhídrico al 48% (6 ml) durante 15 minutos. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se vertió en solución acuosa de hidróxido sódico. La mezcla se hizo pasar a través de Celite y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón (1,7 g). El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) dando un aceite marrón (1,4 g). Este aceite marrón se cristalizó en acetato de etilo-hexano y se recristalizó en acetato de etilo-hexano dando el compuesto del epígrafe (0,9 g) como cristales blanco amarillento, p.f.=149-150ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,91 (3H, s), 2,45-2,55 (4H, m), 3,00-3,10 (4H, m), 3,50 (2H, s), 4,27 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,22-7,35 (2H, m), 7,55 (1H, s), 8,33 (1H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3269, 2827, 1653, 1550, 1512 cm^{-1}.
EM (IE): 420 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 57,15, H; 5,52, N; 10,00.
Encontrado: C; 56,92, H; 5,39, N; 9,92.
Ejemplo 29 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-nitro-4-(((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato (1) 4-metil-3-nitrobenzonitrilo
119
Se añadió a ácido sulfúrico concentrado (50 ml) p-tolunitrilo (50 g) con enfriamiento en hielo y se añadió ácido nítrico fumante (38 ml) a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (700 g) y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales obtenidos se lavaron con agua dando cristales blanco amarillento (90 g). Los cristales blanco amarillento se recristalizaron en etanol:agua (9:1) dando el compuesto del epígrafe (61 g) como cristales blancos. p.f.=102-103ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,58 (3H, s), 7,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 1,3, 7,9 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,3 Hz).
IR (KBr): 3088, 2235, 1616, 1525 cm^{-1}.
EM (IE): 163 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 59,26, H; 3,73, N; 17,28.
Encontrado: C; 59,05, H; 3,53, N; 16,86.
(2) 4-bromometil-3-nitrobenzonitrilo
120
Se llevó a reflujo calentando durante 8 horas una solución de 4-metil-3-nitrobenzonitrilo (30 g), N-bromosuccinimida (37 g) y azobisisobutironitrilo (3,1 g) en tetracloruro de carbono (300 ml). Se añadió a la mezcla de reacción agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:4) y se recristalizó en acetato de etilo-hexano dando el compuesto del epígrafe (23,7 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=85-89ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 4,96 (2H, s), 7,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 1,3, 7,9 Hz), 8,61 (1H, d, J = 1,3 Hz).
IR (KBr): 3082, 2235, 1614, 1530 cm^{-1}.
EM (IE): 241 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 39,86, H; 2,09, N; 11,62.
Encontrado: C; 40,64, H; 2,15, N; 11,85.
(3) N-(4-bromometil-3-nitrofenilmetil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
121
Se añadió una solución en tetrahidrofurano 2,0 M (59 ml) de un complejo de boro-sulfuro de metilo a una solución de 4-bromometil-3-nitrobenzonitrilo (25,7 g) en tetrahidrofurano (250 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 4,5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción ácido clorhídrico-metanol y la mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida dando un aceite marrón. El aceite marrón obtenido se cristalizó en acetato de etilo dando cristales blanco amarillento. Se añadió una solución acuosa (50 ml) de hidróxido sódico (12,8 g) con enfriamiento en hielo a una solución mixta de los cristales blanco amarillento obtenidos, anhídrido acético (12,1 ml), agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) dando el compuesto del epígrafe (21,4 g) como un aceite marrón.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 2,03 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,94 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,55-7,65 (2H, m), 7,96 (1H, s).
EM (IE): 287 (M^{+}).
(4) dihidrocloruro de N-(3-nitro-4-(((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
122
Se agitó a 85ºC durante 8,5 horas una solución de N-(4-bromometil-3-nitrofenilmetil)acetamida (21 g), dihidrocloruro de 1-(4-fluorofenil)piperazina (20,4 g) y carbonato potásico (40,4 g) en dimetilformamida (200 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón (37 g). El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:1) dando un aceite marrón (15,5 g). Se añadió a una solución de este aceite marrón (1,0 g) en etanol (20 ml) ácido clorhídrico 1M -éter (6,5 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en etanol-acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (1,1 g) como cristales marrón pálido.
p.f.=202-204ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,92 (3H, s), 3,20-3,50 (8H, m), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,70 (2H, s), 4,70-4,90 (2H, s ancho), 6,95-7,15 (4H, m), 7,75 (1H, m), 8,05-8,10 (2H, m), 8,72 (1H, t, 5,9 Hz).
IR (KBr): 3255, 2337, 2157, 1627, 1537 cm^{-1}.
EM (IE): 241 (M^{+}).
\newpage
Análisis elemental:
Calculado: C; 51,29, H; 5,60, N; 11,96.
Encontrado: C; 51,56, H; 5,58, N; 11,91.
Ejemplo 30 Síntesis de N-(3-amino-4-(((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
123
Se añadió monohidrato de hidrazina (18,2 ml) a temperatura ambiente a una solución de N-(3-nitro-4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (14,5 g) y níquel Raney que contenía agua (5,0 g) en etanol (150 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 4 horas. Se separó el níquel Raney haciendo pasar la mezcla a través de Celite y el disolvente se evaporó dando un aceite marrón (18,0 g). El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) dando un aceite marrón (11,6 g). El aceite marrón obtenido se cristalizó en hexano:acetato de etilo (2:1) dando el compuesto del epígrafe (7,4 g) como cristales blanco amarillento.
p.f.=131-132ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,86 (3H, s), 2,45-2,55 (4H, m), 3,05-3,10 (4H, m), 3,40 (2H, s), 4,11 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,25 (2H, s), 6,41 (1H, dd, J = 1,3, 5,9 Hz), 6,53 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,88-6,95 (3H, m), 7,00-7,06 (2H, m), 8,20 (1H, t, J = 5,3 Hz).
IR (KBr): 3305, 2819, 1625, 1512 cm^{-1}.
EM (IE): 356 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 67,39, H; 7,07, N; 15,72.
Encontrado: C; 67,06, H; 7,19, N; 15,40.
Ejemplo 31 Síntesis de dihidrocloruro de N-(3-cloro-4-(((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato
124
Se añadió a una solución acuosa (2 ml) de nitrito sódico (213 mg) una solución de N-(3-amino-4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1,0 g) en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) con enfriamiento en hielo. Esta mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y se añadió a una solución de cloruro de cobre (I) (167 mg) en ácido clorhídrico concentrado (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió en una solución acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó dando un aceite marrón (1,4 g). El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 10:1) dando un aceite marrón (1,2 g). El aceite marrón se trató con ácido clorhídrico 1M - éter (10 ml) en etanol y se concentró a presión reducida dando un sólido marrón. El sólido marrón obtenido se cristalizó en acetato de etilo-etanol dando el compuesto del epígrafe (0,7 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=200-205ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,91 (3H, s), 3,10-3,50 (6H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,29 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,51 (2H, s), 4,90-5,10 (2H, m), 6,95-7,15 (4H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,45 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,60 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,69 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3282, 2493, 2443, 2418, 2063, 1676, 1542 cm^{-1}.
EM (IE): 376 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 52,47, H; 5,72, N; 9,18.
Encontrado: C; 52,76, H; 5,57, N; 9,58.
Ejemplo 32 Síntesis de N-(3-bromo-4-(((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
125
Se añadió a una solución acuosa (3 ml) de nitrito sódico (290 mg) una solución de N-(3-amino-4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1,5 g) en ácido bromhídrico al 48% (8 ml) con enfriamiento en hielo. Esta mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos y se añadió a una solución de bromuro de cobre (I) (362 mg) en ácido bromhídrico al 48% (4 ml) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas y se vertió en una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de hacerla pasar a través de Celite, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó dando un sólido marrón (1,8 g). El sólido marrón obtenido se cristalizó en acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (1,3 g) como cristales amarillos, p.f.=125-127ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,88 (3H, s), 2,50-2,60 (4H, m), 3,05-3,10 (4H, m), 3,57 (2H, s), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,36 (1H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3304, 2823, 1649, 1508 cm^{-1}.
EM (IE): 420 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 57,15, H; 5,52, N; 10,00.
Encontrado: C; 57,15, H; 5,54, N; 10,05.
Ejemplo 33 Síntesis de N-(4-((4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
126
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando (4-nitrofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales amarillos, p.f.=151,5-153,5ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,03 (3H, s), 2,58 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,42 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,55 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,77 (1H, s ancho), 6,80 (2H, d, J = 9,9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,16 (2H, d, J = 9,2 Hz).
IR (KBr): 3307, 2922, 2848, 1641, 1540 cm^{-1}.
EM (IE): 368 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 65,20, H; 6,57, N; 15,21.
Encontrado: C; 65,06, H; 6,58, N; 15,19.
Ejemplo 34 Síntesis de trihidrocloruro de N-(4-((4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 3/2 hidrato
127
Se añadió monohidrato de hidrazina (4 ml) gota a gota a 2ºC-3ºC durante 30 minutos a una solución de N-(4-((4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (6,1 g) y Níquel Raney (0,6 g) en etanol (166 ml). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego a 35ºC durante 30 minutos y, a continuación se mantuvo a reflujo con calentamiento a 50ºC durante 6 horas y 40 minutos. Se añadió de nuevo a esta mezcla monohidrato de hidrazina (4 ml) y la mezcla se llevó a reflujo con agitación a 50ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida y el residuo se vertió en agua, seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó dando un sólido morado (5,0 g). Se añadieron al sólido obtenido metanol y ácido clorhídrico y la mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó en metanol-acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (1,3 g) como cristales morados.
p.f.=198-200ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 3,05-3,40 (6H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,34 (2H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,47 (1H, t, J = 5,9 Hz), 10,30 (3H, s ancho), 11,61 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3437, 3278, 2985, 2846, 1626, 1560 cm^{-1}.
EM (IE): 338 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 50,59, H; 6,86, N; 11,80.
Encontrado: C; 50,62, H; 6,69, N; 11,79.
Ejemplo 35 Síntesis de N-(4-((4-(4-acetamidofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
128
Se añadió, gota a gota, cloruro de acetilo (0,43 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos a una solución de N-(4-((4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1,8 g) y carbonato potásico (3,1 g) en un disolvente mixto de agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en salmuera saturada, seguido por extracción con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó dando un sólido morado (5,0 g). El sólido obtenido se sometió a cromatografía en columna (disolvente de elución; cloroformo:metanol = 9:1) dando un sólido marrón pálido. El sólido se recristalizó en metanol-agua dando el compuesto del epígrafe (0,75 g) como cristales rojo pálido, p.f.=225-226ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,46-2,51 (4H, m), 3,03-3,06 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,29 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,66 (1H, s).
IR (KBr): 3311, 2933, 2819, 1655, 1516 cm^{-1}.
EM (IE): 380 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 69,45, H; 7,42, N; 14,73.
Encontrado: C; 69,19, H; 7,48, N; 14,68.
Ejemplo 36 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
129
Se añadió gota a gota una solución de tribromuro de boro (2,2 ml) en cloruro de metileno (2,2 ml) a -70ºC durante 15 minutos a una solución de N-(4-((4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (2,0 g) en cloruro de metileno (27 ml). La temperatura de esta solución se elevó de forma gradual y la mezcla se dejó en reposo durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se agitó a 40ºC durante 30 minutos. Después de la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó añadiendo una solución acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó dando un sólido marrón (1,6 g). El sólido obtenido se sometió a cromatografía en columna (disolvente de elución; cloroformo:metanol = 8:1) dando un sólido marrón pálido (1,4 g). Este sólido se disolvió en metanol y se convirtió a hidrocloruro con solución de ácido clorhídrico 1M - éter. El disolvente se evaporó y el residuo se recristalizó en metanol-éter dando el compuesto del epígrafe (0,81 g) como cristales blancos, p.f.=218-220ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 3,15-3,80 (8H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,35 (2H, s), 6,72 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,60 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,30 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3367, 2987, 2628, 1637, 1552, 1517 cm^{-1}.
EM (IE): 339 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 58,25, H; 6,60, N; 10,19.
Encontrado: C; 57,88, H; 6,71, N; 9,90.
Ejemplo 37 Síntesis de N-(4-((4-(4-fluoro-2-nitrofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) Síntesis de 1-acetil-4-(4-fluoro-2-nitrofenil)piperazina 
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130
Se añadieron 2,5-difluoronitrobenceno (50 g) y carbonato potásico (44 g) a una solución de 1-acetilpiperazina (48 g) en acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (88 g) como un sólido rojo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,13 (3H, s), 2,98-3,03 (4H, m), 3,61 (2H, dd, J = 5,28, 4,62 Hz), 3,76 (2H, dd, J = 5,28, 4,62 Hz), 7,17-7,31 (2H, m), 7,53 (1H, dd, J = 7,91, 3,30 Hz).
IR (KBr): 3087, 2918, 2835, 1633, 1583 cm^{-1}.
EM (IE): 267 (M^{+}).
(2) Síntesis de 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)piperazina
131
Se añadió ácido clorhídrico 1,2N (190 ml) a 1-acetil-4-(4-fluoro-2-nitrofenil)piperazina (10 g) y la mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 17 horas. La mezcla de reacción se basificó (pH 12) con una solución acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite rojo. El aceite se cristalizó en acetato de etilo-éter isopropílico-hexano dando el compuesto del epígrafe (5,6 g) como un sólido rojo.
p.f.=85-87ºC
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,96-3,04 (8H, m), 7,15-7,29 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J = 7,9,3,3 Hz).
IR (KBr): 3325, 2954, 2815, 1520, 1456 cm^{-1}.
EM (IE): 225 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 53,33, H; 5,37, N; 18,66.
Encontrado: C; 53,44, H; 5,40, N; 18,47.
(3) Síntesis de N-(4-((4-(4-fluoro-2-nitrofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
132
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=94,5-96ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 2,58 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,02 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,55 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,76 (1H, s ancho), 7,14-7,22 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,9, 2,6 Hz).
IR (KBr): 3277, 2943, 2821, 1645, 1529 cm^{-1}.
EM (IE): 386 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 62,16, H; 6,00, N; 14,50.
Encontrado: C; 62,15, H; 5,90, N; 14,40.
Ejemplo 38 Síntesis de N-(4-((4-(2-amino-4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
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133 
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Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 34 usando N-(4-((4-(4-fluoro-2-nitrofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida en lugar de N-(4-((4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido, p.f.=139-140ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 2,58 (2H, s ancho), 5,87 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,56 (2H, s), 4,11 (2H, s ancho), 5,73 (1H, s ancho), 6,36-6,44 (2H, m), 6,93 (2H, dd, J = 7,9,5,9 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3444, 3302, 2829, 1662, 1560 cm^{-1}.
EM (IE): 356 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 67,39, H; 7,07, N; 15,72.
Encontrado: C; 67,34, H; 7,08, N; 15,64.
Ejemplo 39 Síntesis de N-(4-((4-(2-acetilamino-4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
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134 
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Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 35 usando N-(4-((4-(2-amino-4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida en lugar de N-(4-((4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=148-149,5ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,03 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,61 (4H, s ancho), 2,84 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,57 (2H, s), 4,43 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,77 (1H, s ancho), 6,72 (1H, dt, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,6, 5,9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 11, 2,6 Hz), 8,62 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3348, 2935, 2829, 1660, 1603, 1552 cm^{-1}.
EM (IE): 398 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 66,31, H; 6,83, N; 14,16.
Encontrado: C; 66,31, H; 6,92, N; 13,87.
Ejemplo 40 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/4 hidrato (1) Síntesis de 4-fluoro-2-metoxinitrobenceno
135
Se añadió una solución de 5-fluoro-2-nitrofenol (5,0 g) en dimetilformamida (20 ml) con enfriamiento en hielo a una suspensión de hidruro sódico (1,3 g) en dimetilformamida (10 ml). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solución se añadió yoduro de metilo (2,0 ml) y la mezcla se dejó en reposo durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido rojo. Este sólido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 4:1) dando el compuesto del epígrafe (4,3 g) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,97 (3H, s), 6,69-6,82 (2H, m), 7,96 (1H, dt, J = 3,3, 2,6 Hz).
IR (KBr): 3124, 3086, 2994, 1624, 1587 cm^{-1}.
EM (IE): 171 (M^{+}).
(2) Síntesis de 4-fluoro-2-metoxianilina
136
Se añadió Níquel Raney (0,4 g) a temperatura ambiente a una solución de 4-fluoro-2-metoxinitrobenceno (4,2 g) en etanol (50 ml). Se añadió a esta solución, gota a gota monohidrato de hidrazina (6 ml) con enfriamiento en hielo. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se hizo pasar a través de Celite. El disolvente se evaporó dando un aceite. El aceite se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó dando un aceite marrón. El aceite se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 1:1) dando el compuesto del epígrafe (3,1 g) como un aceite marrón.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,51 (2H, s ancho), 3,82 (3H, s), 6,45-6,64 (3H, m).
IR (KBr): 3452, 3369, 2964, 1612, 1514 cm^{-1}.
EM (IE): 141 (M^{+}).
(3) síntesis de dihidrocloruro de 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazina
137
Se añadió hidrocloruro de bis(2-cloroetil)amina (3,8 g) a una solución de 4-fluoro-2-metoxianilina (3,0 g) en ortoxileno (50 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 13 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se lavó con éter isopropílico. Se añadió a la fase acuosa una solución acuosa de hidróxido sódico para basificarla (pH 12) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó dando un aceite negro. El aceite se disolvió en metanol y se añadió ácido clorhídrico concentrado y se concentró la mezcla. Se añadió a esta solución concentrada tetrahidrofurano, dando el compuesto del epígrafe (3,1 g) como cristales morado pálido.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 3,20 (8H, s ancho), 3,82 (3H, s), 6,72 (1H, dt, J = 8,6, 3,3 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 11, 3,3 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,6, 5,9 Hz), 9,51 (2H, s ancho).
IR (KBr): 3352, 2997, 2808, 1625, 1510 cm^{-1}.
EM (IE): 210 (M^{+}).
(4) Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/4 hidrato
138
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=228-229,5ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 3,06-3,20 (4H, m), 3,26-3,43 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,33 (2H, d, J = 2,6 Hz), 6,70 (1H, dt, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,87-6,95 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,5 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3286, 2368, 1664, 1624, 1539 cm^{-1}.
EM (IE): 371 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 56,19, H; 6,40, N; 9,36.
Encontrado: C; 56,04, H; 6,66, N; 9,35.
Ejemplo 41 Síntesis de N-(4-((4-(2-etoxi-4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) Síntesis de 2-etoxi-4-fluoronitrobenceno
139
Se añadió una solución de trifenilfosfina (13 g) y 5-fluoro-2-nitrofenol (10 g) en tetrahidrofurano (65 ml) a una solución de etanol (4,2 ml) en tetrahidrofurano (65 ml). Se añadió a esta solución azodicarboxilato de dietilo (10 ml) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió éter diisopropílico. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se concentraron a presión reducida. El concentrado se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 4:1) dando un aceite amarillo. Se añadió a este aceite acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida dando el compuesto del epígrafe (9,6 g) como un aceite amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,17 (2H, c, J = 7,3 Hz), 6,67-6,79 (2H, m), 7,92 (1H, dt, J = 3,3, 2,6 Hz).
EM (IE): 185 (M^{+}).
(2) Síntesis de 2-etoxi-4-fluoroanilina
140
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 40 (2) usando 2-etoxi-4-fluoronitrobenceno en lugar de 4-fluoro-2-metoxinitrobenceno, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite negro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,50 (2H, s ancho), 4,00 (2H, c, J = 7,3 Hz), 6,27-6,64 (3H, m).
IR (KBr): 3548, 3369, 2981, 1618, 1512 cm^{-1}.
EM (IE): 155 (M^{+}).
(3) Síntesis de dihidrocloruro de 1-(2-etoxi-4-fluorofenil)piperazina
141
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 40 (3) usando 2-etoxi-4-fluoroanilina en lugar de 4-fluoro-2-metoxianilina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales morados.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,37 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,20 (8H, s ancho), 4,05 (2H, c, J = 7,4 Hz), 6,71 (1H, dt, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 3,3, 2,6 Hz), 9,51 (2H, s ancho).
IR (KBr): 3439, 2997, 2841, 1624, 1521 cm^{-1}.
EM (IE): 224 (M^{+}).
(4) Síntesis de N-(4-((4-(2-etoxi-4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
142
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(2-etoxi-4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido.
p.f.=108-109ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (3H, t, J = 6,6 Hz), 2,02 (3H, s), 2,62-2,64 (4H, m), 3,04 (4H, s ancho), 3,56 (2H, s), 4,02 (2H, c, J = 6,6 Hz), 4,42 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,76 (1H, s ancho), 6,54-6,60 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J = 9,2, 5,9 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3423, 3261, 2929, 1637, 1602, 1560 cm^{-1}.
EM (IE): 385 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 68,55, H; 7,32, N; 10,90.
Encontrado: C; 68,24, H; 7,35, N; 10,70.
Ejemplo 42 Síntesis de hidrocloruro de N-(4-((4-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/4 acetato de etilo (1) Síntesis de 4-fluoro-2-isopropoxinitrobenceno
143
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 41 (1) usando alcohol isopropílico en lugar de etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite naranja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,42 (6H, d, J = 6,6 Hz), 4,63 (1H, septuplete, J = 6,6 Hz), 6,65-6,79 (2H, m), 7,45-7,90 (1H, m).
IR (KBr): 3091, 2983, 1620, 1589 cm^{-1}.
EM (IE): 199 (M^{+}).
(2) Síntesis de 4-fluoro-2-isopropoxianilina
144
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 40 (2) usando 4-fluoro-2-isopropoxinitrobenceno en lugar de 4-fluoro-2-metoxinitrobenceno, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite negro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (6H, d, J = 5,9 Hz), 3,47 (2H, s ancho), 4,48 (1H, septuplete, J = 5,9 Hz), 6,44-6,65 (3H, m).
IR (KBr): 3460, 3373, 2980, 1614, 1589 cm^{-1}.
EM (IE): 169 (M^{+}).
(3) Síntesis de dihidrocloruro de 1-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)piperazin
145
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 40 (3) usando 4-fluoro-2-isopropoxianilina en lugar de 4-fluoro-2-metoxianilina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales morados.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,31 (6H, d, J = 5,9 Hz), 3,25 (8H, s ancho), 4,67 (1H, septuplete, J = 5,9 Hz), 6,71 (1H, dt, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 11, 2,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 5,9, 2,6 Hz), 9,61 (2H, s ancho).
IR (KBr): 3442, 2983, 2925, 1626, 1522 cm^{-1}.
EM (IE): 238 (M^{+}).
(4) Síntesis de hidrocloruro de N-(4-((4-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/4 acetato de etilo
146
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos. p.f.=211,5-213ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,28 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,89 (3H, s), 3,01-3,24 (4H, m), 3,30-3,43 (4H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,34 (2H, s), 4,64 (1H, septuplete, J = 5,9 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 7,9, 2,6 Hz), 6,85-6,92 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,61 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,43 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,1 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3435, 3280, 2931, 1645, 1603, 1541 cm^{-1}.
EM (IE): 399 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 63,36, H; 7,17, N; 9,64.
Encontrado: C; 62,94, H; 7,26, N; 9,17.
Ejemplo 43 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato (1) Síntesis de 1-acetil-4-(4-fluoro-2-nitrofenil)piperazina
147
Se añadieron 2,5-difluoronitrobenceno (25 g) y carbonato potásico (22 g) a una solución de 1-acetilpiperazina (20 g) en acetonitrilo (50 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo con calentamiento a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite rojo. El aceite se cristalizó en acetato de etilo-éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (36 g) como un sólido rojo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,13 (3H, s), 2,98-3,01 (4H, m), 3,61 (2H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,77 (2H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 7,16-7,31 (2H, m), 7,53 (1H, dd, J = 7,9, 3,3 Hz).
IR (KBr): 3088, 2931, 1641, 1583 cm^{-1}.
EM (IE): 267 (M^{+}).
(2) Síntesis de 1-acetamido-4-(2-amino-4-fluorofenil)piperazina
148
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 40 (2) usando 1-acetamido-4-(4-fluoro-2-nitrofenil)piperazina en lugar de 4-fluoro-2-metoxinitrobenceno, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,14 (3H, s), 2,78-2,84 (4H, m), 3,57-3,59 (2H, m), 3,73 (1H, s ancho), 4,16 (1H, s ancho), 6,31-6,61 (2H, m), 6,85-7,58 (1H, m).
IR (KBr): 3429, 3319, 2960, 1626, 1506 cm^{-1}.
EM (IE): 237 (M^{+}).
(3) Síntesis de 1-acetil-4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)piperazina
149
Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (13 g) en agua (46 ml) con enfriamiento en hielo a una solución de 1-acetil-4-(2-amino-4-fluorofenil)piperazina (25 g) y ácido sulfúrico concentrado (42 ml) en agua (210 ml). Esta mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas y a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de hidróxido sódico para basificar y se añadió cloruro de acetilo gota a gota. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, se hizo pasar a través de Celite y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite negro. El aceite se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando un sólido negro. Este sólido se recristalizó en acetato de etilo-éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (0,66 g) como un sólido marrón pálido, p.f.=183-185ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,15 (3H, s), 2,80-2,86 (4H, m), 3,63 (2H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,9, 2,6 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,6, 5,9 Hz), 7,16 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3290, 2916, 1630, 1601, 1502 cm^{-1}.
EM (IE): 238 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 60,49, H; 6,35, N; 11,76.
Encontrado: C; 60,71, H; 6,27, N; 11,80.
(4) Síntesis de dihidrocloruro de 1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)piperazina
150
Se disolvió 1-acetil-4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)piperazina (0,64 g) en una solución acuosa 1,2N de ácido clorhídrico (16 ml) y se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 7 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando un sólido marrón pálido. Este sólido se recristalizó en metanol-acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (0,65 g) como cristales marrón pálido.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 3,29 (8H, s ancho), 5,33 (1H, s ancho), 6,62 (1H, dt, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 9,9, 2,6 Hz), 7,14-7,20 (1H, m), 9,52 (2H, s ancho).
IR (KBr): 3415, 3016, 2995, 1628, 1608 cm^{-1}.
EM (IE): 169 (M^{+}).
(5) Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato
151
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales rojo pálido. p.f.=255-257ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 3,04-3,37 (9H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,33 (2H, s), 6,57 (1H, dt, J = 8,6, 2,6 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 11, 2,6 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,60 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,2 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3246, 3089, 2885, 1618, 1597 cm^{-1}.
EM (IE): 357 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 54,67, H; 6,19, N; 9,56.
Encontrado: C; 54,90, H; 6,26, N; 9,47.
Ejemplo 44 Síntesis de N-(4-((4-(2-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) Síntesis de dihidrocloruro de 1-(2-cloro-4-fluorofenil)piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
152
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 40 (3) usando 2-cloro-4-fluoroanilina en lugar de 4-fluoro-2-metoxianilina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido, p.f.=203-204,5ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 3,19 (8H, dd, J = 12, 5,9 Hz), 7,17-7,29 (2H, m), 7,43-7,51 (1H, m), 9,45 (2H, s ancho).
IR (KBr): 3371, 2956, 2823, 1672, 1569 cm^{-1}.
EM (IE): 214 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 47,83, H; 5,22, N; 11,16.
Encontrado: C; 47,58, H; 5,25, N; 11,12.
(2) Síntesis de N-(4-((4-(2-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
153
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(2-cloro-4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales rojo pálido. p.f.=255-257ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,03 (3H, s), 2,62 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,00 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,57 (2H, s), 4,43 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,71 (1H, s ancho), 6,89-7,03 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (KBr): 3277, 2949, 2821, 1633, 1556 cm^{-1}.
EM (IE): 375 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 63,91, H; 6,17, N; 11,18.
Encontrado: C; 63,76, H; 6,26, N; 11,07.
Ejemplo 45 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(2-bromo-4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) Síntesis de dihidrocloruro de 1-(2-bromo-4-fluorofenil)piperazina
154
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 40 (3) usando 2-bromo-4-fluoroanilina en lugar de 4-fluoro-2-metoxianilina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido, p.f.=208-210ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 3,17 (8H, dd, J = 8,6, 5,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,47 (2H, s ancho).
IR (KBr): 2945, 2796, 2725, 1741, 1591 cm^{-1}.
EM (IE): 258 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 40,63, H; 4,43, N; 9,48.
Encontrado: C; 40,99, H; 4,54, N; 9,22.
(2) Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(2-bromo-4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
155
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(2-bromo-4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido.
p.f.=231-235ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 3,13-3,38 (8H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,37 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,19-7,57 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,58-7,65 (1H, m), 7,63 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,5 (1H, d, J = 2,6 Hz).
IR (KBr): 3228, 2979, 2958, 1753, 1668 cm^{-1}.
EM (IE): 419 (M^{+}-1).
Análisis elemental:
Calculado: C; 48,70, H; 5,11, N; 8,52.
Encontrado: C; 48,67, H; 5,19, N; 8,47.
Ejemplo 46 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) Síntesis de dihidrocloruro de 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina
156
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 40 (3) usando 4-fluoro-2-metilanilina en lugar de 4-fluoro-2-metoxianilina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido, p.f.=258-260ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,27 (3H, s), 3,45 (8H, dd, J = 5,1, 4,4 Hz), 3,19 (4H, s ancho), 6,97-7,10 (3H, m), 9,64 (2H, s ancho).
IR (KBr): 3007, 2925, 2792, 1622, 1593 cm^{-1}.
EM (IE): 194 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 49,45, H; 6,41, N; 10,49.
Encontrado: C; 49,23, H; 6,51, N; 10,51.
(2) Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
157
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=115-117ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,58 (4H, s ancho), 2,86 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,56 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,76 (1H, s ancho), 6,78-6,99 (3H, m), 7,24 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3278, 2949, 2821, 1651, 1552 cm^{-1}.
EM (IE): 355 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 70,96, H; 7,37, N; 11,82.
Encontrado: C; 70,64, H; 7,44, N; 11,61.
Ejemplo 47 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(2,4,6-trifluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) Síntesis de dihidrocloruro de 1-(2,4,6-trifluorofenil)piperazina
158
Se añadió, gota a gota, a una solución de 2,4,6-trifluoroanilina (4,4 g) e hidrocloruro de bis(2-cloroetil)amina (6,4 g) en agua (4,2 ml) una solución de carbonato sódico (3,8 g) en agua (8,9 ml) durante 40 minutos a reflujo con calentamiento y se mantuvo adicionalmente la mezcla a reflujo con calentamiento durante 5,5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa (8,9 ml) de hidróxido sódico (3,6 g) y la mezcla se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón oscuro. El aceite se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando el compuesto del epígrafe (0,61 g) como un sólido marrón pálido.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,86 (2H, s ancho), 3,03 (2H, s ancho), 4,07 (4H, s ancho), 7,13 (2H, t, J = 9,5 Hz).
IR (KBr): 3205, 2954, 2846, 1633, 1594 cm^{-1}.
EM (IE): 216 (M^{+}).
(2) Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(2,4,6-trifluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
159
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(2,4,6-trifluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos. p.f.=235-240ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 3,09-3,31 (6H, m), 3,58 (2H, t, J = 12 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,34 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,19 (2H, t, J = 9,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,47 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,5 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3259, 2926, 2856, 1635, 1598 cm^{-1}.
Análisis elemental:
Calculado: C; 53,34, H; 5,37, N; 9,33.
Encontrado: C; 53,35, H; 5,59, N; 9,34.
Ejemplo 48 Síntesis de N-(1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida (1) Síntesis de 4-clorometilacetofenona
160
Se añadió, gota a gota, a una solución de cloruro de 4-clorometilbenzoilo (40 g) y tris(acetilacetonato) hierro (0,75 g) en tetrahidrofurano (400 ml) bromuro de metilmagnesio (3M, solución en tetrahidrofurano) (70 ml) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se hizo pasar a través de Celite. Se lavó la capa de Celite con acetato de etilo y se combinó el filtrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite rojo oscuro. El aceite se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 9:1, luego acetato de etilo) dando el compuesto del epígrafe (19 g) como un aceite marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,60 (3H, s), 4,61 (2H, s), 7,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,95 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3005, 2964, 1683, 1609, 1574 cm^{-1}.
EM (IE): 168 (M^{+}).
(2) Síntesis de 1-(4-clorometilfenil)etanol
161
Se añadió gota a gota una solución de 4-clorometilacetofenona (22 g) en metanol (60 ml) con enfriamiento en hielo a una solución de borohidruro sódico (4,9 g) en metanol (70 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando una sustancia marrón pálido. La sustancia se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 2:1) dando el compuesto del epígrafe (17 g) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,59 (2H, s), 4,91 (1H, c, J = 6,6 Hz), 7,73 (4H, s).
IR (KBr): 3360, 2974, 1513, 1445 cm^{-1}.
EM (IE): 170 (M^{+}).
(3) Síntesis de N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida
162
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (5,7 ml) con enfriamiento en hielo a una solución de 1-(4-clorometilfenil)etanol (17 g) en acetonitrilo (102 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 3,5 horas y se dejó en reposo durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido blanco. Este sólido se recristalizó en acetato de etilo-éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (17 g) como cristales blancos.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,98 (3H, s), 4,57 (2H, s), 5,12 (1H, dc, J = 7,3, 6,6 Hz), 5,77 (1H, s ancho), 7,30 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3267, 3061, 2978, 1631, 1540 cm^{-1}.
EM (IE): 211 (M^{+}).
(4) Síntesis de N-(1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
163
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=101-103ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 (3H, s), 2,60 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,11 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,55 (2H, s), 5,13 (1H, dc, J = 7,3, 6,6 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,83-6,98 (4H, m), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3355, 2943, 2816, 1645, 1507 cm^{-1}.
EM (IE): 355 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 70,96, H; 7,37, N; 11,82.
Encontrado: C; 70,88, H; 7,51, N; 11,79.
Ejemplo 49 Síntesis de N-(1-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
164
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(2,4-difluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=109-111ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 (3H, s), 2,62 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,04 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,56 (2H, s), 5,13 (1H, quintuplete, J = 7,3 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,74-6,94 (3H, m), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3351, 2946, 2811, 1644, 1505 cm^{-1}.
EM (IE): 373 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 67,54, H; 6,75, N; 11,25.
Encontrado: C; 67,38, H; 6,80, N; 11,21.
Ejemplo 50 Síntesis de N-(1-metil-1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida (1) Síntesis de 1-(4-clorometilfenil)-1-metiletanol 
\vskip1.000000\baselineskip
165
Se añadió gota a gota bromuro de metil magnesio (3M, solución en tetrahidrofurano) (70 ml) con enfriamiento en hielo a una solución de cloruro de 4-clorometilbenzoilo (40 g) en tetrahidrofurano (400 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó dando un aceite amarillo. El aceite se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 9:1) dando un aceite naranja. El aceite se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 4:1) dando el compuesto del epígrafe (10 g) como un aceite marrón pálido, p.f.=101-103ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,58 (6H, s), 4,58 (2H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (KBr): 3407, 2976, 2932, 1677, 1610 cm^{-1}.
EM (IE): 184 (M^{+}).
(2) Síntesis de N-(1-(4-clorometilfenil)-1-metiletil)acetamida
166
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 48 (3) usando 1-(4-clorometilfenil)-1-metiletanol en lugar de 1-(4-clorometilfenil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe como una sustancia marrón pálido, p.f.=101-103ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,66 (6H, s), 1,95 (3H, s), 4,56 (2H, s), 5,82 (1H, s ancho), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (KBr): 3317, 3074, 2974, 1658, 1553 cm^{-1}.
EM (IE): 225 (M^{+}).
(3) Síntesis de N-(1-metil-1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
167
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)-1-metiletil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=110-111ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,70 (6H, s), 1,97 (3H, s), 2,60 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,19 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,54 (2H, s), 5,70 (1H, s ancho), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (2H, ddd, J = 5,3, 4,6,2,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (KBr): 3325, 2923, 2810, 1659, 1601 cm^{-1}.
EM (IE): 351 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 75,18, H; 8,32, N; 11,96.
Encontrado: C; 75,10, H; 8,28, N; 11,87.
Ejemplo 51 Síntesis de N-(1-metil-1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
168
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(1-(4-clorometilfenil)-1-metiletil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido, p.f.=104,5-106ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,70 (6H, s), 1,97 (3H, s), 2,60 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,11 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,54 (2H, s), 5,70 (1H, s ancho), 6,83-7,02 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (KBr): 3323, 3002, 2811, 1658, 1549 cm^{-1}.
EM (IE): 369 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 71,52, H; 7,64, N; 11,37.
Encontrado: C; 71,43, H; 7,65, N; 11,25.
Ejemplo 52 Síntesis de hidrocloruro de N-(1-metil-1-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida \cdot 1/4 hidrato
169
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(2,4-difluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(1-(4-clorometilfenil)-1-metiletil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido.
p.f.=240,5-242ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,54 (6H, s), 1,85 (3H, s), 3,21-3,41 (8H, m), 4,32 (2H, d, J = 4,0 Hz), 6,80-7,28 (3H, m), 7,38 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,17 (1H, s), 11,6 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3287, 2976, 2468, 1645, 1596 cm^{-1}.
EM (IE): 387 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 61,68, H; 6,71, N; 9,81.
Encontrado: C; 61,42, H; 6,62, N; 9,65.
Ejemplo 53 Síntesis de N-(1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)propil)acetamida (1) Síntesis de (4-clorometilfenil)etil cetona
170
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 48 (1) usando bromuro de etilmagnesio (3M, solución en éter) en lugar de bromuro de metilmagnesio (3M, solución en tetrahidrofurano), se obtuvo el compuesto del epígrafe como una sustancia amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,00 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,61 (2H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (KBr): 2980, 2939, 1716, 1687, 1574 cm^{-1}.
EM (IE): 182 (M^{+}).
(2) Síntesis de 1-(4-clorometilfenil)propanol
171
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 48 (2) usando (4-clorometilfenil)etil cetona en lugar de 4-clorometilacetofenona, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,65-1,89 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,60 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (KBr): 3371, 2964, 2933, 1614, 1514 cm^{-1}.
EM (IE): 184 (M^{+}).
(3) Síntesis de N-(1-(4-clorometilfenil)propil)acetamida
172
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 48 (3) usando 1-(4-clorometilfenil)propanol en lugar de 1-(4-clorometilfenil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe como una sustancia blanca.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,70-1,93 (2H, m), 1,98 (3H, s), 4,57 (2H, s), 4,88 (1H, c, J = 7,9 Hz), 5,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3299, 2964, 2933, 1639, 1553 cm^{-1}.
EM (IE): 225 (M^{+}).
(4) Síntesis de N-(1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)propil)acetamida
173
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)propil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido, p.f.=109-110,5ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,89 (3H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 1,74-1,91 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,60 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,20 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,55 (2H, s), 4,88 (1H, dt, J = 7,9, 7,3 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3310, 2924, 2812, 1649, 1540 cm^{-1}.
EM (IE): 351 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 75,18, H; 8,32, N; 11,96.
Encontrado: C; 75,00, H; 8,41, N; 11,86.
Ejemplo 54 Síntesis de N-(1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)propil)acetamida
174
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(1-(4-clorometilfenil)propil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido, p.f.=113-114ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,89 (3H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 1,74-1,90 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,60 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,11 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,54 (2H, s), 4,88 (1H, dt, J = 7,9, 7,3 Hz), 5,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,83-6,99 (4H, m), 7,23 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3308, 2960, 2811, 1647, 1510 cm^{-1}.
EM (IE): 369 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 71,52, H; 7,64, N; 11,37.
Encontrado: C; 71,48, H; 7,75, N; 11,35.
Ejemplo 55 Síntesis de N-(1-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)propil)acetamida
175
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(2,4-difluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(1-(4-clorometilfenil)propil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido, p.f.=137-138ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,74-1,90 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,62 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,04 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,55 (2H, s), 4,88 (1H, dt, J = 7,8, 7,3 Hz), 5,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,74-6,94 (3H, m), 7,23 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3316, 2946, 2828, 1647, 1508 cm^{-1}.
EM (IE): 387 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 68,20, H; 7,02, N; 10,84.
Encontrado: C; 68,26, H; 7,08, N; 10,79.
Ejemplo 56 Síntesis de N-(1-etil-1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)-metil)fenil)propil)acetamida (1) Síntesis de 1-(4-clorometilfenil)-1-etilpropanol
176
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 50 (1) usando bromuro de etilmagnesio (3M, solución en éter) en lugar de bromuro de metilmagnesio (3M, solución en tetrahidrofurano), se obtuvo el compuesto del epígrafe como aceite marrón.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,76 (6H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 1,73-1,93 (4H, m), 4,59 (2H, s), 7,36 (4H, s).
IR (KBr): 3473, 2968, 2937, 1612, 1511 cm^{-1}.
EM (IE): 183 (M+-Et).
(2) Síntesis de N-(1-(4-clorometilfenil)-1-etilpropil)acetamida
177
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 48 (3) usando 1-(4-clorometilfenil)-1-etilpropanol en lugar de 1-(4-clorometilfenil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,73 (6H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 1,91-2,21 (4H, m), 2,01 (3H, s), 4,57 (2H, s), 5,54 (1H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (KBr): 3288, 2979, 2966, 1644, 1551 cm^{-1}.
EM (IE): 254 (M++1).
(3) Síntesis de N-(1-etil-1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)propil)acetamida
178
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)-1-etilpropil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=139-140ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,73 (6H, dd, J = 7,9, 7,3 Hz), 1,93-2,22 (4H, m), 2,03 (3H, s), 2,61 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,20 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,54 (2H, s), 5,51 (1H, s ancho), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,21-7,33 (6H, m).
IR (KBr): 3269, 2973, 2827, 1648, 1602 cm^{-1}.
EM (IE): 379 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 75,95, H; 8,76, N; 11,07.
Encontrado: C; 75,96, H; 8,96, N; 10,92.
Ejemplo 57 Síntesis de N-(1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida (1) Síntesis de 1-fenilciclopropanocarboxilato de metilo
179
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,1 ml) a una solución de ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico (9,8 g) en metanol (121 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 8 horas. La mezcla de reacción se neutralizó añadiendo una solución acuosa de carbonato potásico y se concentró a presión reducida. El concentrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (8,5 g) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,20 (2H, dd, J = 6,6, 3,7 Hz), 1,61 (2H, dd, J = 6,6, 3,7 Hz), 3,62 (3H, s), 7,24-7,36 (5H, m).
IR (KBr): 3059, 2953, 1724, 1603 cm^{-1}.
EM (IE): 176 (M^{+}).
(2) Síntesis de 1-(4-clorometilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
180
Se añadió tetracloruro de titanio (8,0 ml) con enfriamiento en hielo a una solución de 1-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (8,5 g) en cloruro de metileno (70 ml). Se añadió a esta solución gota a gota una solución de cloruro de metoximetilo (5,5 ml) en cloruro de metileno (30 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón pálido. El aceite se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 4:1) dando el compuesto del epígrafe (7,9 g) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,19-1,21 (2H, m), 1,58-1,64 (2H, m), 3,62 (3H, s), 4,57 (2H, s), 7,33 (4H, s).
IR (KBr): 3016, 2954, 1717, 1604 cm^{-1}.
EM (IE): 224 (M^{+}).
(3) Síntesis de 1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
181
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(4-clorometilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (2H, dt, J = 4,0, 3,3 Hz), 1,60 (2H, dt, J = 4,0, 3,3 Hz), 2,61 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,20 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,55 (2H, s), 3,62 (3H, s), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25-7,32 (6H, m).
IR (KBr): 2934, 2923, 1713, 1601 cm^{-1}.
EM (IE): 350 (M^{+}).
(4) Síntesis de ácido (4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilciclopropanocarboxílico
182
Se disolvió 1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (1,9 g) en una solución mixta de metanol (50 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,46 g). La mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 4 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico, y se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (1,2 g) como un sólido marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,07 (2H, t, J = 3,3 Hz), 1,40 (2H, t, J = 3,3 Hz), 2,50 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,11 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,48 (2H, s), 3,73 (1H, s ancho), 6,76 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16-7,29 (6H, m).
IR (KBr): 2934, 2822, 1697, 1600 cm^{-1}.
EM (IE): 336 (M^{+}).
(5) Síntesis de N-(1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida
183
Se añadió clorocarbonato de etilo (0,29 ml) con enfriamiento en hielo a una solución de ácido (4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilciclopropanocarboxílico (1,0 g) y trietilamina (0,42 ml) en tetrahidrofurano (70 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y 20 minutos. Se añadió a esta solución una solución de azida de sodio (0,2 g) en agua (3 ml) con enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se dejó en reposo durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón. El aceite se disolvió en benceno (20 ml) y se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3M, solución en tetrahidrofurano) (0,93 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite incoloro. El aceite se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:metanol = 20:1) dando un sólido blanco. Este sólido se recristalizó en acetato de etilo-éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (0,52 g) como cristales blancos, p.f.=129-139,5ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (4H, s ancho), 1,99 (3H, s), 2,58 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,18 (4H, dd, J = 5,3, 4,6 Hz), 3,51 (2H, s), 6,15 (1H, s ancho), 6,84 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,09-7,32 (6H, m).
IR (KBr): 3308, 2824, 1658, 1603, 1517 cm^{-1}.
EM (IE): 349 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 75,61, H; 7,99, N; 12,05.
Encontrado: C; 75,36, H; 7,79, N; 11,85.
Ejemplo 58 Síntesis de dihidrocloruro de N-(1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida \cdot 1/4 hidrato (1) N-(1-feniletil)acetamida
184
Se añadió gota a gota anhídrido acético (9,0 ml) a temperatura ambiente a una solución de 1-feniletilamina (10,45 g) y trietilamina (14,4 ml) en diclorometano (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (200 ml) y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 horas. Los cristales brutos obtenidos se lavaron varias veces con hexano dando el compuesto del epígrafe (14,0 g) como cristales blancos.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,95 (3H, s), 5,10 (1H, dt, J = 5,4, 5,4 Hz), 6,10 (1H, s ancho), 7,30 (5H, m).
IR (KBr): 3282, 3062, 2979, 1645, 1552 cm^{-1}.
EM (IE): 163 (M^{+}).
(2) N-(1-(4-formilfenil)etil)acetamida
185
Se añadió gota a gota tetracloruro de titanio (16,7 ml) a una temperatura inferior a 5ºC durante 30 minutos a una solución de N-(1-feniletil)acetamida (5,0 g) en diclorometano (100 ml). Se añadió a la misma gota a gota una solución de éter diclorometil metílico (14,1 ml) en solución de diclorometano (30 ml) a una temperatura inferior a 5ºC durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 25ºC durante 3 horas, a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego a 25ºC durante 3 horas, y se vertió en agua con hielo (800 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (500 ml) y salmuera saturada (500 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución; hexano:acetato de etilo = 1:3) dando el compuesto del epígrafe (0,35 g) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,01 (3H, s), 5,17 (1H, dt, J = 7,1, 7,1 Hz), 6,04 (1H, s ancho), 7,47 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,98 (1H, s).
EM (IE): 191 (M^{+}).
(3) Dihidrocloruro de N-(1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida \cdot 1/4 hidrato
186
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de N-(1-(4-formilfenil)etil)acetamida (0,32 g) y borohidruro sódico (63 mg) en etanol (10 ml). Se añadió a la misma ácido clorhídrico 2N (1 ml) para detener la reacción y la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (500 ml) y salmuera saturada (500 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución; hexano:acetato de etilo = 2:5, luego 1:4) dando N-(1-(4-hidroximetilfenil)etil)acetamida (100 mg) como un aceite incoloro. Se agitó a 60ºC durante una hora una solución de la N-(1-(4-hidroximetilfenil)etil)acetamida (100 mg) obtenida y cloruro de tionilo (0,050 ml) en cloroformo (5 ml). Se diluyó ésta con acetato de etilo (100 ml) y se vertió en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) para separar la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se reunió con la fase orgánica obtenida antes. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución; acetato de etilo solo) dando N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida (92 mg) como cristales amarillos.
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida obtenida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, y tratamiento con una solución de ácido clorhídrico 1M en éter, se obtuvo el compuesto del epígrafe (40 mg) como cristales blancos, p.f.=196-200ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,34 (3H, s), 1,85 (3H, s), 3,20 (4H, m), 3,33 (2H, m), 3,78 (2H, m), 4,34 (2H, s), 6,86 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,40 (2H, d, J = 7,9 Hz), 11,41 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3437, 3244, 3055, 2987, 1639 cm^{-1}.
EM (IE): 337 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 60,79, H; 7,17, N; 10,13.
Encontrado: C; 60,69, H; 7,27, N; 9,84.
Ejemplo 59 Síntesis de N-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida (1) (4-azidometilfenil) metil cetona
187
Se agitó a 50ºC durante 3 horas una solución de 4-clorometilacetofenona (8,8 g) obtenida en el Ejemplo 48 (1) y azida de sodio en dimetilformamida (52 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución; hexano:acetato de etilo = 4:1) dando el compuesto del epígrafe (8,61 g) como un aceite amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,61 (3H, s), 4,42 (2H, s), 7,42 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,6 Hz).
IR (puro): 2102, 1684, 1608 cm^{-1}.
(2) N-(4-(1-hidroxietil)fenilmetil)acetamida
188
Se añadió gota a gota una solución de (4-azidometilfenil) metil cetona (8,18 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a una temperatura inferior a 5ºC durante 30 minutos a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (5,31 g) en tetrahidrofurano (500 ml). La mezcla se agitó a 30ºC durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de sulfato sódico (30 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se separó por filtración el material insoluble y se evaporó el disolvente. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (100 ml), solución acuosa de hidróxido sódico 2N (30 ml) y agua (70 ml). Se añadió a la misma anhídrido acético (4,8 ml) con agitación vigorosa a 10-15ºC durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se reunió con la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución; metanol:cloroformo = 3:97, luego 5:95) dando el compuesto del epígrafe (5,37 g) como un aceite más bien marrón.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,98 (3H, s), 2,21 (1H, s ancho), 4,36 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,87 (1H, c, J = 6,4 Hz), 6,88 (1H, s ancho), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (puro): 3296, 2972, 2821, 1653, 1556 cm^{-1}.
EM (IE): 193 (M^{+}).
(3) N-(4-(1-cloroetil)fenilmetil)acetamida
189
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de tionilo (2,1 ml) en cloroformo (10 ml) a una temperatura inferior a 5ºC durante 20 minutos a una solución de N-(4-(1-hidroxietil)fenilmetil)acetamida (5,26 g) en cloroformo (40 ml). La mezcla se agitó a 30ºC durante 1 hora. La mezcla se vertió en una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución; metanol:cloroformo = 4:96) dando el compuesto del epígrafe (4,08 g) como cristales blancos, p.f.=58-62ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,83 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 (3H, s), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,07 (1H, c, J = 6,8 Hz), 6,12 (1H, s ancho), 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,37 (2H, d, J = 7,9 Hz).
IR (KBr): 3286, 1649, 1547 cm^{-1}.
EM (IE): 211 ((M+1)+).
Análisis elemental:
Calculado: C; 62,41, H; 6,67, N; 6,62.
Encontrado: C; 62,68, H; 6,81, N; 6,59.
(4) N-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida
190
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(4-(1-cloroetil)fenilmetil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=128-130ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,87 (3H, s), 2,37-2,77 (4H, m), 3,03 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,39 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,23 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,86-7,05 (4H, m), 7,21 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1H, t, J = 5,6 Hz).
IR (KBr): 3323, 2818, 1651, 1535, 1510 cm^{-1}.
EM (IE): 355 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 70,96, H; 7,37, N; 11,82.
Encontrado: C; 71,09, H; 7,41, N; 11,74.
Ejemplo 60 Síntesis de N-(1-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenil)-1-metiletil)acetamida (1) N-(1-(4-(1-hidroxietil)fenil)-1-metiletil)acetamida
191
Se añadió gota a gota borohidruro sódico (4,3 g) a una temperatura inferior a 5ºC durante 30 minutos a una solución de N-(1-(4-acetilfenil)-1-metiletil)acetamida (50,0 g) en metanol (400 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 2N (60 ml). La mezcla se trató por un procedimiento convencional y los cristales brutos obtenidos se recristalizaron en etanol dando el compuesto del epígrafe (42,17 g) como cristales blancos.
p.f.=146-149ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,52 (6H, s), 1,81 (3H, s), 4,67 (1H, c, J = 6,4 Hz), 7,23 (4H, s), 7,99 (1H, s).
EM (IE): 221 (M^{+}).
(2) N-(1-(4-(1-cloroetil)fenil)-1-metiletil)acetamida
192
Se realizó la cloración de N-(1-(4-(1-hidroxietil)fenil)-1-metiletil)acetamida del mismo modo que en el Ejemplo 59 (3) dando el compuesto del epígrafe como cristales blancos.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,67 (6H, s), 1,83 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,95 (3H, s), 5,07 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,88 (1H, s ancho), 7,39 (4H, s).
EM (IE): 239 (M^{+}).
(3) N-(1-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenil)-1-metiletil)acetamida
193
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(1-(4-(1-cloroetil)fenil)-1-metiletil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos.
p.f.=156-157ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,53 (6H, s), 1,83 (3H, s), 2,40-2,56 (4H, m), 3,03 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,38 (1H, m), 6,87-7,05 (4H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (1H, s).
IR (KBr): 3327, 2818, 1659, 1547, 1512 cm^{-1}.
EM (IE): 383 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 72,03, H; 7,88, N; 10,96.
Encontrado: C; 71,90, H; 7,99, N; 10,76.
Ejemplo 61 Síntesis de N-(1-(4-(1-(4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenil)-1-metiletil)acetamida
194
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(2,4-difluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(1-(4-(1-cloroetil)fenil)-1-metiletil)acetamida obtenida en el Ejemplo 60 (2) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido amorfo blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,53 (6H, s), 1,83 (3H, s), 2,42-2,57 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,39 (1H, c, J = 6,6 Hz), 6,92-7,18 (3H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1H, s).
IR (KBr): 3331, 2975, 2821, 1659, 1547, 1508 cm^{-1}.
EM (IE): 401 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 68,80, H; 7,28, N; 10,47.
Encontrado: C; 68,76, H; 7,38, N; 10,28.
Ejemplo 62 Síntesis de N-(1-(4-(1-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)fenil)-1-metiletil)acetamida
195
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-(1-cloroetil)fenil)-1-metiletil)acetamida obtenida en el Ejemplo 103 (2) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos.
p.f.=169-171ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,31 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,53 (6H, s), 1,83 (3H, s), 2,38-2,58 (4H, m), 3,09 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,38 (1H, c, J = 6,6 Hz), 6,75 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (1H, s).
IR (KBr): 3286, 2974, 2823, 1655, 1603 cm^{-1}.
EM (IE): 365 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 75,58, H; 8,55, N; 11,50.
Encontrado: C; 75,28, H; 8,60, N; 11,41.
Ejemplo 63 Síntesis de N-(4-(1-(4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida
196
El compuesto del epígrafe se obtuvo mediante una reacción y tratamiento similares a los de los Ejemplos anteriormente descritos.
p.f.=96-97ºC.
Ejemplo 64 Síntesis de N-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)propil)fenilmetil)acetamida
197
El compuesto del epígrafe se obtuvo mediante una reacción y tratamiento similares a los de los Ejemplos anteriormente descritos, p.f.=134-135ºC.
Ejemplo 65 Síntesis de N-(1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida (1) Síntesis de 1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
198
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(4-clorometilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo 75 (2) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y dihidrocloruro de 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16-1,20 (2H, m), 1,58-1,62 (2H, m), 2,59-2,63 (4H, m), 3,09-3,13 (4H, m), 3,55 (2H, s), 3,62 (3H, s), 6,83-6,98 (4H, m), 7,25-7,32 (4H, m).
EM (IE): 368 (M^{+}).
(2) Síntesis de ácido 1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxílico
199
Se disolvió en etanol (18 ml) 1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (2,26 g) y se añadió una solución de hidróxido sódico (0,49 g) en agua (4,6 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en agua (200 ml). La solución se neutralizó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (1,73 g) como cristales blancos, p.f.=74-77ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,13-1,17 (2H, m), 1,57-1,65 (2H, m), 2,76-2,79 (4H, m), 3,11-3,12 (4H, m), 3,62 (2H, s), 6,81-6,98 (4H, m), 7,22-7,34 (4H, m), 7,70 (1H, s ancho).
EM (IE): 354 (M^{+}).
(3) Síntesis de N-(1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida
200
Se añadió acetona (7 ml) y a una suspensión de ácido 1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxílico (1,73 g) en agua (1,7 ml) y se disolvió en la misma. Se añadió una solución de trietilamina (0,75 ml) en acetona (10 ml) con enfriamiento en hielo y se añadió gota a gota durante 15 minutos una solución de clorocarbonato de etilo (0,56 ml) en acetona (4 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió a esta solución gota a gota una solución de azida de sodio (0,48 g) en agua (3 ml) con enfriamiento en hielo durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (100 ml) y se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó dando un aceite. El aceite se disolvió en tolueno (17 ml) y se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se añadió yoduro de metilmagnesio (1M, solución en éter dietílico) (4,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en cloruro amónico acuoso y se extrajo con agua y acetato de etilo (100 ml). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:metanol = 100:1) y se recristalizó en acetato de etilo-éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (0,52 g) como cristales blancos.
p.f.=124-126ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 y 1,36 (4H, s y d, J = 4,0 Hz), 2,00 (3H, s), 2,56-2,62 (4H, m), 3,08-3,13 (4H, m), 3,51 y 3,54 (2H, s y s), 6,09 y 6,12 (1H, s y s), 6,83-6,98 (4H, m), 7,10-7,32 (4H, m).
EM (IE): 367 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 71,91, H; 7,13, N; 11,44.
Encontrado: C; 71,57, H; 7,23, N; 11,41.
Ejemplo 66 Síntesis de N-(1-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida (1) Síntesis de 1-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
201
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(4-clorometilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo 75 (2) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y dihidrocloruro de 1-(2,4-difluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite naranja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,11-1,20 (2H, m), 1,58-1,62 (2H, m), 2,61-2,65 (4H, m), 3,02-3,06 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,62 (3H, s), 6,74-6,94 (3H, m), 7,25-7,32 (4H, m).
EM (IE): 386 (M^{+}).
(2) Síntesis de ácido 1-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
202
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 65 (2) usando 1-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo en lugar de 1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos.
p.f.=70-74ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,13-1,19 (2H, m), 1,57-1,65 (2H, m), 2,81 (4H, m), 3,04-3,05 (4H, m), 3,62 (2H, s), 6,73-7,36 (8H, m).
EM (IE): 372 (M^{+}).
(3) Síntesis de N-(1-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
203
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 65 (3) usando ácido 1-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxílico en lugar de ácido 1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxílico, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos.
p.f.=124-125ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 y 1,32 (4H, s y d, J = 4,0 Hz), 2,00 (3H, s), 2,58-2,63 (4H, m), 3,00-3,04 (4H, m), 3,52 y 3,55 (2H, s y s), 6,11 y 6,13 (1H, s y s), 6,75-6,93 (3H, m), 7,09-7,32 (4H, m).
EM (IE): 385 (M^{+}).
\newpage
Análisis elemental:
Calculado: C; 68,55, H; 6,54, N; 10,90.
Encontrado: C; 68,50, H; 6,61, N; 10,96.
Ejemplo 67 Síntesis de N-(1-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenil)ciclopropil)acetamida (1) Síntesis de N-(1-fenilciclopropil)acetamida
204
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 65 (3) usando ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico en lugar de ácido 1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropanocarboxílico, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales amarillo pálido, p.f.=94-95ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,24 y 1,33-1,36 (4H, s y m), 1,96 y 1,97 (3H, s y s), 6,36 (1H, s ancho), 7,13-7,35 (5H, m).
EM (IE): 175 (M^{+}).
(2) Síntesis de N-(1-(4-acetilfenil)ciclopropil)acetamida
205
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 16 (2) usando N-(1-fenilciclopropil)acetamida en lugar de N-fenilmetilacetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=128-131ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,33 y 1,46 (4H, s y s), 1,96 y 2,02 (3H, s y s), 2,56 y 2,59 (3H, s y s), 6,26 y 6,36 (1H, s ancho y s ancho), 7,21-7,28 (2H, m), 7,84-7,93 (2H, m).
EM (IE): 217 (M^{+}).
(3) Síntesis de N-(1-(4-(1-hidroxietil)fenil)ciclopropil)acetamida
206
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 16 (3) usando N-(1-(4-acetilfenil)ciclopropil)acetamida en lugar de N-((4-acetilfenil)metil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=114-116ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 y 1,35 (4H, s y d, J = 3,3 Hz), 1,46 y 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz y s), 1,87 y 1,92 (1H, d, J = 4,0 Hz y d, J = 3,3 Hz), 1,97 y 1,98 (3H, s y s), 4,82-4,90 (1H, m), 6,17 (1H, s ancho), 7,11-7,35 (4H, m).
EM (IE): 219 (M^{+}).
(4) Síntesis de N-(1-(4-(1-cloroetil)fenil)ciclopropil)acetamida
207
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 16 (4) usando N-(1-(4-(1-hidroxietil)fenil)ciclopropil)acetamida en lugar de N-((4-(1-hidroxietil)fenil)metil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=104-107ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 y 1,35-1,38 (4H,s y m), 1,81 y 1,85 (3H, d, J = 6,6 Hz y s), 1,98 (1H, s), 5,06 (1H, c, J = 6,6 Hz), 6,25 y 6,29 (1H, s ancho y s ancho), 7,11-7,40 (4H, m).
EM (IE): 237 (M^{+}).
(5) Síntesis de N-(1-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenil)ciclopropil)acetamida
208
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-(1-cloroetil)fenil)ciclopropil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y dihidrocloruro de 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=149-150ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (3H, s), 1,35-1,39 (4H, m), 2,00 (3H, s), 2,48-2,66 (4H, m), 3,05-3,10 (4H, m), 3,32-3,45 (1H, m), 6,12-6,14 (1H, m), 6,81-6,98 (4H, m), 7,08-7,30 (4H, m).
EM (IE): 381 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 72,41, H; 7,40, N; 11,01.
Encontrado: C; 72,33, H; 7,39, N; 10,94.
Ejemplo 68 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-1-metiletil)fenilmetil)acetamida monohidrato (1) Síntesis de 2-(4-metilfenil)-2-metilpropionitrilo
209
Se calentó hasta 40ºC una suspensión de hidruro sódico al 60% (50 g) y tetrahidrofurano (225 ml) y se añadió gota a gota una solución de 4-metilfenilacetonitrilo (74,5 g) en tetrahidrofurano (75 ml) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 40ºC durante 30 minutos y se añadió gota a gota durante 30 minutos una solución de yoduro de metilo (78 ml) en tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (2000 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por destilación a presión reducida dando el compuesto del epígrafe (83,66 g) como un aceite incoloro.
Punto de ebullición = 88-91ºC/4 mmHg
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,70 (6H, s), 2,34 (3H, s), 7,19 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 7,9 Hz).
EM (IE): 159 (M^{+}).
(2) Síntesis de ácido 2-(4-metilfenil)-2-metilpropiónico
210
Se mantuvo a reflujo durante 18 horas una solución de 2-(4-metilfenil)-2-metilpropionitrilo (53,61 g), hidróxido sódico (40,4 g), dietilenglicol (160,8 ml) y agua (60,6 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (3000 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (90 ml). Los cristales generados se recogieron por filtración dando el compuesto del epígrafe (60,0 g) como cristales marrón pálido, p.f.=78-81ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,57 (6H, s), 2,32 (3H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz).
EM (IE): 178 (M^{+}).
(3) Síntesis de 2-(4-metilfenil)-2-metilpropionato de metilo
211
Se mantuvo a reflujo durante 19 horas una solución de ácido 2-(4-metilfenil)-2-metilpropiónico (60,0 g), ácido sulfúrico (0,6 ml) y metanol (300 ml). El disolvente se evaporó y se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (61,52 g) como un aceite marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,56 (6H, s), 2,32 (3H, s), 3,64 (3H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz).
EM (IE): 192 (M^{+}).
(4) Síntesis de 2-(4-azidometilfenil)-2-metilpropionato de metilo
212
Se mantuvo a reflujo durante 40 minutos una solución de 2-(4-metilfenil)-2-metilpropionato de metilo (58,5 g), N-bromosuccinimida (54,2 g), peróxido de benzoilo (1,2 g) y tetracloruro de carbono (300 ml). Después de enfriarse, se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se lavó con una solución acuosa de sulfito sódico y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando 2-(4-bromometilfenil)-2-metilpropionato de metilo (80,0 g) como un aceite marrón pálido. Se añadió azida de sodio (21,14 g) a una solución de este aceite en dimetilformamida (500 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua (1000 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano, hexano:acetato de etilo = 20:1) dando el compuesto del epígrafe (48,1 g) como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,58 (6H, s), 3,64 (3H, s), 4,31 (2H, s), 7,25-7,37 (4H, m).
(5) Síntesis de 2-(4-aminometilfenil)-2-metilpropionato de metilo
213
Se mantuvo a reflujo durante 30 minutos una solución de 2-(4-azidometilfenil)-2-metilpropionato de metilo (48,1 g) y trifenilfosfina (59,5 g) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (480 ml) y agua (24 ml). El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 10:1, cloroformo:metanol:amoníaco acuoso = 10:1:0,3) dando el compuesto del epígrafe (29,4 g) como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,57 (6H, s), 2,42 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,83 (2H, s), 7,25-7,32 (4H, m).
(6) Síntesis de 2-(4-acetamidometilfenil)-2-metilpropionato de metilo
214
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (11,1 ml) a 5ºC durante 30 minutos a una solución de 2-(4-aminometilfenil)-2-metilpropionato de metilo (29,4 g) y trietilamina (23,8 ml) en dicloroetano (300 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 3:1, acetato de etilo) dando el compuesto del epígrafe (23,47 g) como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,56 (6H, s), 1,98 (3H, s), 3,63 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,21-7,31 (4H, m).
EM (IE): 249 (M^{+}).
(7) Síntesis de ácido 2-(4-acetamidometilfenil)-2-metilpropiónico
215
Se añadió una solución de hidróxido sódico (7,53 g) en agua (94 ml) a una solución de 2-(4-acetilaminometilfenil)-2-metilpropionato de metilo (23,47 g) en etanol (160 ml) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó y se añadió ácido clorhídrico concentrado. Los cristales resultantes se recogieron por filtración dando el compuesto del epígrafe (14,0 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=166-169ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,45 (6H, s), 1,85 (3H, s), 4,21 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,28 (1H, ancho), 12,27 (1H, s ancho).
EM (IE): 235 (M^{+}).
(8) Síntesis de N-(4-(1-benciloxicarbonilamino-1-metiletil)fenilmetil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
216
Se añadió trietilamina (8,75 ml) con enfriamiento en hielo a una solución de ácido 2-(4-acetilaminometilfenil)-2-metilpropiónico (14 g) en un disolvente mixto de acetona (40 ml) y dimetilformamida (30 ml) y se añadió gota a gota durante 10 minutos una solución de clorocarbonato de etilo (6,76 g) en acetona (20 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió a esta solución gota a gota una solución de azida de sodio (4,26 g) en agua (28 ml) con enfriamiento en hielo durante 10 minutos, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el aceite obtenido se disolvió en tolueno (100 ml) y se calentó a 80ºC durante 2 horas. Se añadió a esta solución alcohol bencílico (6,77 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 42 horas. Se añadió a la mezcla de reacción alcohol isopropílico permitiendo la cristalización y dando el compuesto del epígrafe (14,62 g) como cristales blancos, p.f.=132-135ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,51 (6H, s), 1,86 (3H, s), 4,21 (4H, d, J = 5,3 Hz), 4,93 (2H, m), 7,14-7,42 (9H, m), 7,65 (1H, s ancho), 8,26-8,30 (1H, ancho).
(9) Síntesis de N-(4-(1-amino-1-metiletil)fenilmetil)acetamida
217
Se añadió paladio al 10%/carbón (5,0 g) a una solución de N-(4-(1-benciloxicarbonilamino-1-metiletil)fenilmetil)acetamida (9,57 g) en metanol (200 ml) y cloroformo (200 ml) y la mezcla se agitó durante 5 horas mientras se introducía hidrógeno gas. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de Celite y el disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (5,8 g) como un sólido amorfo amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,63 (6H, s), 1,87 (3H, s), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,28 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,52 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,47 (1H, ancho), 8,77 (2H, s ancho).
(10) Síntesis de N-etoxicarbonilmetil-N-(4-fluorofenil)aminoacetato de etilo
218
Se añadió carbonato potásico (31,09 g) a una solución de 4-fluoroanilina (10 g) y bromoacetato de etilo (31,56 g) en dimetilformamida (120 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1,5 horas. Se añadieron más bromoacetato de etilo (13,5 g) y carbonato potásico (6,22 g) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 7:1, acetato de etilo) dando el compuesto del epígrafe (13,51 g) como un aceite amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (6H, t, J = 7,3 Hz), 4,10 (2H, s), 4,20 (4H, c, J = 7,3 Hz), 6,51-6,61 (2H, m), 6,86-6,96 (2H, m).
EM (IE): 283 (M^{+}).
(11) Síntesis de N,N-bis(2-hidroxietil)-4-fluorofenilamina
219
Se añadió borohidruro de litio (4,15 g) a una solución de N-etoxicarbonilmetil-N-(4-fluorofenil)aminoacetato de etilo (13,51 g) en tetrahidrofurano (135 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (9,2 g) como un aceite amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,42-3,46 (4H, m), 3,71-3,74 (4H, m), 4,24 (2H, s ancho), 6,56-6,64 (2H, m), 6,87-6,94 (2H, m).
EM (IE): 199 (M^{+}).
(12) Síntesis de N,N-bis(2-cloroetil)-4-fluorofenilamina
220
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (7,1 ml) durante 10 minutos con enfriamiento en hielo a una solución de N,N-bis(2-hidroxietil)-4-fluorofenilamina (9,2 g) en cloruro de metileno (92 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y la mezcla de reacción se mantuvo adicionalmente a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en hidrogenocarbonato sódico acuoso para basificarla y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 10:1) dando el compuesto del epígrafe (4,88 g) como un aceite naranja.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,56-3,70 (8H, m), 6,60-6,67 (2H, m), 6,91-7,00 (2H, m).
(13) Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-1-metiletil)fenilmetil)acetamida monohidrato
221
Se añadieron carbonato potásico (3,12 g) y yoduro potásico (2,50 g) a una solución de N-(4-(1-amino-1-metiletil)fenilmetil)acetamida (1,55 g) y N,N-di(2-cloroetil)-4-fluoroanilina (1,5 g) en dimetil sulfóxido (30 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 3:1) y se trató con ácido clorhídrico 1M-éter en etanol dando el compuesto del epígrafe (0,33 g) como cristales blancos.
p.f.=179-181ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 y 1,89 (9H, s y s), 2,88-2,96 (2H, m), 3,35-3,44 (4H, m), 3,61-3,66 (2H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,95-7,12 (4H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, t, J = 5,9 Hz).
EM (IE): 369 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 57,39, H; 7,01, N; 9,13.
Encontrado: C; 57,63, H; 6,96, N; 9,19.
Ejemplo 69 Síntesis de N-(1-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
222
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(2-pirimidil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida obtenida en el Ejemplo 66 (3) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos.
p.f.=124-126ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,33 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,84 (3H, s), 2,40 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,47 (2H, s), 3,72 (4H, t, J = 5,0 Hz), 4,91 (1H, dc, J = 7,3,7,3 Hz), 6,60 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,27 (4H, s), 8,25 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,34 (2H, d, J = 4,6 Hz).
IR (KBr): 3309, 1643, 1587, 1547 cm^{-1}.
EM (IE): 339 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 67,23, H; 7,42, N; 20,63.
Encontrado: C; 67,18, H; 7,50, N; 20,52.
Ejemplo 70 Síntesis de N-(1-(4-(1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etil)fenil)ciclopropil)acetamida
223
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-(1-cloroetil)fenil)ciclopropil)acetamida en lugar de dihidrocloruro de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(2-pirimidil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=124-125ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (3H, s), 1,34-1,41 (4H, m), 2,00 (3H, s), 2,38-2,54 (4H, m), 3,33-3,45 (1H, m), 3,76-3,81 (4H, m), 6,10 y 6,16 (1H, s y s), 6,42-6,46 (1H, m), 7,08-7,30 (4H, m), 8,27 (2H, d, J = 4,6 Hz).
EM (IE): 365 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 69,01, H; 7,45, N; 19,16.
Encontrado: C; 68,97, H; 7,47, N; 19,05.
Ejemplo 71 Síntesis de N-(1-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida (1) Síntesis de N-(1-(4-clorometilfenil)ciclopropil)acetamida
224
Se añadió tetracloruro de titanio (6,26 ml) con enfriamiento en hielo a una solución de N-(1-fenilciclopropil)acetamida (5,0 g) en cloruro de metileno (35 ml) y se añadió a esta solución, gota a gota, una solución de cloruro de metoximetilo (4,33 ml) en cloruro de metileno (15 ml) durante 10 minutos con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con cloroformo (50 ml). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo) dando el compuesto del epígrafe (3,71 g) como cristales blancos, p.f.=124-127ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 y 1,37 (4H, s y s), 1,98 (3H, s), 4,54 y 4,57 (2H, s y s), 6,17-6,28 (1H, m), 7,12-7,36 (4H, m).
EM (IE): 223 (M^{+}).
(2) Síntesis de N-(1-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida
225
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)ciclopropil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y dihidrocloruro de 1-(2-pirimidil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=145-146ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 y 1,36 (4H, s y d, J = 5,3 Hz), 2,00 (3H, s), 2,45-2,51 (4H, m), 3,49 y 3,52 (2H, s y s), 3,79-3,84 (4H, m), 6,14 (1H, s), 6,44-6,48 (1H, m), 7,09-7,32 (4H, m), 8,29 (2H, d, J = 4,6 Hz).
EM (IE): 351 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 68,35, H; 7,17, N; 19,93.
Encontrado: C; 68,30, H; 7,07, N; 19,77.
Ejemplo 72 Síntesis de N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) Ácido 4-acetamidometilbenzoico
226
Se añadió una solución acuosa (100 ml) de hidróxido sódico (12 g) a una solución de ácido 4-(aminometil)benzoico (20,46 g) en acetato de etilo (100 ml) y se añadió además anhídrido acético (14 ml) a 5-7ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo:etanol (10:1). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido amarillo pálido (27,2 g). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo:etanol (1:1, 500 ml) dando el compuesto del epígrafe (16,7 g) como cristales blancos, p.f.=200-202ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 4,32 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,41 (1H, m), 12,84 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3298, 1691, 1646, 1539 cm^{-1}.
EM (IE): 193 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 62,17, H; 5,74, N; 7,25.
Encontrado: C; 62,01, H; 5,71, N; 7,21.
(2) 4-acetamidometilbenzoato de metilo
227
Se disolvió ácido 4-acetamidometilbenzoico (4,0 g) en solución de cloruro de hidrógeno al 0,5% - metanol (100 ml). La mezcla se agitó a 40ºC durante 3,5 horas y se vertió en agua con hielo (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido amarillo pálido (4,3 g). El sólido obtenido se cristalizó en acetato de etilo (50 ml) dando el compuesto del epígrafe (3,2 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=110-111ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,90 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,33 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,43 (1H, m).
IR (KBr): 3277, 1727, 1643, 1556 cm^{-1}.
EM (IE): 207 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 63,76, H; 6,32, N; 6,76.
Encontrado: C; 63,76, H; 6,38, N; 6,76.
(3) N-(4-hidroximetilfenilmetil)acetamida
228
Se añadió una solución de 4-acetamidometilbenzoato de metilo (3,1 g) en tetrahidrofurano (20 ml) con enfriamiento en hielo a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (570 mg) en tetrahidrofurano (80 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió a 10ºC una solución acuosa saturada de sulfato sódico (7 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. El sedimento se separó por filtración y el disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (2,8 g) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,86 (3H, s), 4,22 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,46 (2H, s), 5,13 (1H, s ancho), 7,19 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1H, m).
EM (IE): 179 (M^{+}).
(4) N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida
229
Se añadió cloruro de tionilo (0,73 ml) a una solución de N-(4-hidroximetilfenilmetil)acetamida (1,5 g) en cloroformo (50 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo calentando durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se cristalizó en acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (1,8 g) como cristales amarillo pálido.
p.f.=116-118ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,56 (2H, s), 6,20 (1H, s ancho), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,9 Hz).
EM (IE): 197 (M^{+}).
(5) N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
230
Se agitó a 80ºC durante 8,5 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (15,0 g), dihidrocloruro de 1-(2-pirimidil)piperazina (19,8 g) y carbonato potásico (42,0 g) en dimetilformamida (200 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón (24,0 g). El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) dando un aceite marrón pálido (18,7 g). El aceite marrón pálido obtenido se cristalizó en acetato de etilo:hexano (5:1, 100 ml) y los cristales se recristalizaron en acetato de etilo:hexano (10:1, 100 ml) dando el compuesto del epígrafe (12,8 g) como cristales blancos, p.f.=120-121ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,38-2,42 (4H, m), 3,47 (2H, s), 3,70-3,73 (4H, m), 4,24 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,60 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,20-7,29 (4H, m), 8,30 (1H, t, J = 5,3 Hz), 8,34 (2H, d, J = 4,6 Hz).
IR (KBr): 3292, 2792, 1651, 1587 cm^{-1}.
EM (IE): 325 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 66,44, H; 7,12, N; 21,52.
Encontrado: C; 66,48, H; 7,19, N; 21,72.
Ejemplo 73 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida monohidrato
231
Se añadió cloruro de hidrógeno 1M - éter (40 ml) a una solución de N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (5,1 g) en etanol (40 ml) y el disolvente se evaporó a presión reducida dando una sustancia marrón pálido (7,2 g). La sustancia marrón pálido obtenida se cristalizó y se recristalizó en acetato de etilo/etanol dando el compuesto del epígrafe (3,8 g) como cristales blancos, p.f.=194-195ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 2,95-3,10 (2H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 3,40-3,55 (2H, m), 4,25-4,32 (4H, m), 4,65-4,71 (2H, m), 5,20-5,40 (3H, m), 6,78 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,61 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,45 (2H, d, J = 4,6 Hz), 8,50 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,80 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3417, 3290, 1627, 1544 cm^{-1}.
EM (IE): 325 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 51,93, H; 6,54, N; 16,82.
Encontrado: C; 52,26, H; 6,40, N; 16,86.
Ejemplo 74 Síntesis de 2-(4-(4-(aminometil)fenilmetil)piperazin-1-il)pirimidina
232
Se disolvió en ácido clorhídrico al 10% (50 ml) N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (4,0 g) y la solución se mantuvo a reflujo calentando durante 12,5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción soluciónacuosa al 10% de hidróxido sódico para basificarla y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se cristalizó en éter diisopropílico dando el compuesto del epígrafe (2,2 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=70-72ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,38-2,42 (4H, m), 2,70-3,10 (2H, s ancho), 3,47 (2H, s), 3,70-3,73 (6H, m), 6,62 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,23-7,30 (4H, m), 8,34 (2H, d, J = 5,3 Hz).
IR (KBr): 3358, 2939, 2817, 1585 cm^{-1}.
EM (IE): 283 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 67,81, H; 7,47, N; 24,71.
Encontrado: C; 67,52, H; 7,42, N; 24,12.
Ejemplo 75 Síntesis de N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)propionamida \cdot 1/4 hidrato
233
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución de 2-(4-(4-(aminometil)fenilmetil)piperazin-1-il)pirimidina (0,5 g), cloruro propiónico (0,18 ml) y trietilamina (0,3 ml) en cloruro de metileno (20 ml). La mezcla de reacción se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida dando una sustancia amarillo pálido (0,8 g). La sustancia amarillo pálido se cristalizó en hexano/acetato de etilo (1:1, 50 ml) dando el compuesto del epígrafe (0,5 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=103-105ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,03 (3H, t, J = 7,9 Hz), 2,15 (2H, c, J = 7,9 Hz), 2,40-2,43 (4H, m), 3,49 (2H, s), 3,70-3,74 (4H, m), 4,25 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,60 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,19-7,30 (4H, m), 8,25 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,34 (2H, d, J = 4,6 Hz).
IR (KBr): 3290, 2935, 1635, 1587 cm^{-1}.
EM (IE): 339 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 66,35, H; 7,47, N; 20,36.
Encontrado: C; 66,31, H; 7,50, N; 19,97.
Ejemplo 76 Síntesis de N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)formamida
234
Se agitó a 50-60ºC durante una hora una mezcla de anhídrido acético (0,30 ml) y ácido fórmico (0,13 ml). Se añadió al anhídrido fórmico obtenido una solución de 2-(4-(4-(aminometil)fenilmetil)piperazin-1-il)pirimidina (0,42 g) en cloruro de metileno (10 ml) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a 5-10ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando un aceite amarillo (0,46 g). El aceite amarillo obtenido se cristalizó en acetato de etilo/éter diisopropílico dando el compuesto del epígrafe (0,45 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=97-98ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,38-2,42 (4H, m), 3,48 (2H, s), 3,70-3,73 (4H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,60 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,22-7,31 (4H, m), 8,15 (1H, s), 8,34 (2H, d, J = 4,6 Hz), 8,45-8,55 (1H, m).
IR (KBr): 3383, 2868, 1664, 1581 cm^{-1}.
EM (IE): 311 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 65,57, H; 6,80, N; 22,49.
Encontrado: C; 65,38, H; 6,78, N; 22,27.
Ejemplo 77 Síntesis de dihidrocloruro de etil N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)succinamida \cdot 1/2 hidrato
235
Se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas una solución de 2-(4-(4-(aminometil)fenilmetil)piperazin-1-il)pirimidina (1,3 g), cloruro de etilsuccinilo (0,7 ml) y trietilamina (0,7 ml) en cloruro de metileno (40 ml). Se añadió a la mezcla de reacción cloroformo (100 ml), se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida dando un aceite marrón (2,0 g). El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando un aceite marrón pálido (2,0 g). Se añadió al aceite marrón pálido obtenido cloruro de hidrógeno 1M -éter (12 ml) en etanol y se concentró la mezcla a presión reducida y cristalizó en acetato de etilo/etanol dando el compuesto del epígrafe (1,4 g) como cristales blancos, p.f.=120-123ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,40-2,55 (4H, m), 2,95-3,10 (2H, m), 3,30-3,35 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 4,05 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,25-4,35 (4H, m), 4,65-4,75 (2H, m), 4,80-4,90 (2H, m), 6,77 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,60 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,45 (2H, d, J = 4,6 Hz), 8,52 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,78 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3421, 3292, 2981, 1728, 1626 cm^{-1}.
EM (IE): 411 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 53,55, H; 6,54, N; 14,19.
Encontrado: C; 53,81, H; 6,66, N; 14,28.
Ejemplo 78 Síntesis de N-(4-((4-(4,6-difluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) N-(4-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
236
Se agitó a 80ºC durante 5 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (7,7 g), 1-acetilpiperazina (5,0 g) y carbonato potásico (8,1 g) en dimetilformamida (50 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (250 ml) y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite amarillo. El aceite amarillo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando el compuesto del epígrafe (11,5 g) como un aceite transparente incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,37-2,44 (4H, m), 3,43-3,46 (2H, m), 3,50 (2H, s), 3,58-3,61 (2H, m), 4,41 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,00 (1H, s ancho), 7,22-7,30 (4H, m).
EM (IE): 289 (M^{+}).
(2) N-(4-((piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
237
Se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 18 horas una solución de N-(4-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (11,5 g) e hidróxido sódico (4,0 g) en etanol (20 ml)-agua (20 ml). La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo y el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón pálido (9,1 g). El aceite marrón pálido obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol:amoníaco acuoso = 9:1:0,3) dando el compuesto del epígrafe (7,4 g) como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3H, s), 2,35-2,40 (4H, m), 2,84-2,87 (4H, m), 3,46 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,30 Hz), 5,91 (1H, s ancho), 7,20-7,30 (4H, m).
EM (IE): 247 (M^{+}).
(3) N-(4-((4-(4,6-difluoropirimidin-2-il)piperazin-1- il)metil)fenilmetil)acetamida
238
Se añadió una solución de N-(4-((piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (2,5 g) en acetonitrilo (20 ml) durante 5 minutos con enfriamiento en hielo a una solución de 2,4,6-trifluoropirimidina (1,4 g) y carbonato potásico (2,1 g) en acetonitrilo (30 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido blanco (3,2 g). El sólido blanco obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 50:1) dando un producto bruto de purificación (1,3 g) de N-(4-((4-(4,6-difluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida y un producto bruto de purificación (1,1 g) de N-(4-((4-(2,6-difluoropirimidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida. El producto bruto de purificación de N-(4-((4-(4,6-difluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida se cristalizó en acetato de etilo:éter diisopropílico dando el compuesto del epígrafe (1,0 g) como cristales blancos, p.f.=128-129ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,03 (3H, s), 2,46 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,52 (2H, s), 3,79 (4H, t, J = 5,3 Hz), 4,43 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,66 (1H, t, J = 1,3 Hz), 5,75 (1H, s ancho), 7,23-7,32 (4H, m).
IR (KBr): 3288, 2918, 1635, 1552 cm^{-1}.
EM (IE): 361 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 59,82, H; 5,86, N; 19,38.
Encontrado: C; 59,83, H; 5,85, N; 19,44.
Ejemplo 79 Síntesis de N-(4-((4-(2,6-difluoropirimidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
239
El producto más o menos purificado (1,1 g) de N-(4-((4-(2,6-difluoropirimidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida obtenido en el Ejemplo 78 (3) se cristalizó en acetato de etilo:éter diisopropílico dando el compuesto del epígrafe (1,0 g) como cristales blancos, p.f.=127-128ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 2,50 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,53 (2H, s), 3,55-3,70 (4H, m), 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,85-6,95 (1H, s ancho), 7,23-7,31 (4H, m).
IR (KBr): 3259, 2946, 2823, 1624, 1560 cm^{-1}.
EM (IE): 361 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 59,82, H; 5,86, N; 19,38.
Encontrado: C; 59,89, H; 5,86, N; 19,44.
Ejemplo 80 Síntesis de N-(4-((4-(4,6-dicloropirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
240
Se añadió una solución de N-(4-((piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1,0 g) obtenida en el Ejemplo 78 (2) en acetonitrilo (20 ml) con enfriamiento en hielo durante 5 minutos a una solución de 2,4,6-tricloropirimidina (1,0 g) y carbonato potásico (0,84 g) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón pálido (1,6 g). El aceite marrón pálido obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 50:1) dando un producto bruto de purificación (0,28 g) de N-(4-((4-(4,6-dicloropirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida y un producto bruto de purificación (0,9 g) de N-(4-((4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida. El producto bruto de purificación de N-(4-((4-(4,6-dicloropirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida se cristalizó en acetato de etilo:hexano dando el compuesto del epígrafe (0,2 g) como cristales blancos, p.f.=139-140ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,40-2,43 (4H, m), 3,48 (2H, s), 3,68-3,72 (4H, m), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,90 (1H, s), 5,75 (1H, s ancho), 7,19-7,29 (4H, m), 8,30 (1H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3259, 2858, 1639, 1570 cm^{-1}.
EM (IE): 394 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 54,83, H; 5,37, N; 17,76.
Encontrado: C; 54,93, H; 5,43, N; 17,37.
Ejemplo 81 Síntesis de hidrocloruro de N-(4-((4-(tiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato (1) 1-(tiazol-2-il)piperazina
241
Se añadió gota a gota 2-bromotiazol (5 ml) durante 20 minutos a piperazina (48 g) disuelta por calentamiento a 110ºC. La mezcla se agitó a 150ºC durante 1 hora, se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (9,5 g) como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,78 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,29 (4H, t, J = 5,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 4,0 Hz).
EM (IE): 169 (M^{+}).
(2) hidrocloruro de N-(4-((4-(tiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato
242
Se agitó a 80ºC durante 2,5 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (1,8 g), 1-(tiazol-2-il)piperazina (1,5 g) y carbonato potásico (1,8 g) en dimetilformamida (20 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón. El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando un aceite marrón pálido (2,3 g). El aceite marrón pálido obtenido se disolvió en etanol (200 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno 1M - éter (7 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en acetato de etilo:etanol (1:1, 100 ml) y los cristales se recristalizaron en acetato de etilo:etanol:metanol (1:1:1, 100 ml) dando el compuesto del epígrafe (1,2 g) como cristales blancos, p.f.=120-121ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 3,00-3,35 (4H, m), 3,50-3,65 (2H, m), 3,70-3,80 (4H, m), 3,90-4,10 (2H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,35 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,48 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,86 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3311, 2526, 2507, 1641, 1521 cm^{-1}.
EM (IE): 330 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 54,32, H; 6,44, N; 14,90.
Encontrado: C; 54,10, H; 6,31, N; 14,73.
Ejemplo 82 Síntesis de N-(4-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
243
Se agitó a 60-70ºC durante 2,5 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (1,0 g), 1-(2-piridil)piperazina (1,4 g) y carbonato potásico (4,2 g) en dimetilformamida (20 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón. El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) dando un aceite amarillo pálido (2,5 g). El aceite amarillo pálido obtenido se cristalizó en acetato de etilo y los cristales se recristalizaron en acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (1,4 g) como cristales blancos, p.f.=100-101ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 2,40-2,45 (2H, m), 2,45-2,30 (2H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 5,3, 7,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20-7,29 (4H, m), 7,47-7,54 (1H, m), 8,09 (1H, dd, J = 1,3, 4,6 Hz), 8,25-8,35 (1H, m).
IR (KBr): 3319, 2940, 2809, 1645, 1594 cm^{-1}.
EM (IE): 324 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 70,34, H; 7,46, N; 17,27.
Encontrado: C; 70,10, H; 7,50, N; 17,05.
Ejemplo 83 Síntesis de N-(4-((4-(piridin-3-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato (1) 1-(piridin-3-il)piperazina
244
Se agitó a 140ºC durante 20 horas una suspensión de 3-aminopiridina (2,0 g) e hidrocloruro de bis(2-cloroetil)amina (3,8 g) en o-xileno (40 ml). La mezcla de reacción se extrajo con agua y la fase acuosa se basificó con una solución acuosa 2N de hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol:amoníaco acuoso = 9:1:0,5) dando el compuesto del epígrafe (0,55 g) como un aceite marrón oscuro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,83 (4H, d, J = 5,3 Hz), 3,08 (4H, d, J = 5,3 Hz), 7,17-7,21 (1H, m), 7,26-7,30 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 3,3 Hz).
EM (IE): 163 (M^{+}).
(2) N-(4-((4-(piridin-3-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato
245
Se agitó a 80ºC durante 4 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (0,67 g), 1-(3-piridil)piperazina (0,55 g) y carbonato potásico (0,93 g) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite negro. El aceite negro obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 4:1) dando un sólido marrón. El sólido marrón obtenido se cristalizó en acetato de etilo-metanol dando el compuesto del epígrafe (200 mg) como cristales blancos, p.f.=139-140ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,48-2,51 (4H, m), 3,15-3,20 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,17-7,31 (6H, m), 7,98 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,30 (1H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3455, 3232, 3041, 1660, 1568 cm^{-1}.
EM (IE): 324 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 68,44, H; 7,56, N; 16,80.
Encontrado: C; 68,32, H; 7,59, N; 16,72.
Ejemplo 84 Síntesis de N-(4-((4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) 1-(piridin-4-il)piperazina
246
Se añadió a piperazina (3,6 g) disuelta a 110ºC 4-bromopiridina (1,0 g) y la mezcla se agitó a 140-150ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (0,64 g) como un sólido amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,78 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,20 (4H, t, J = 5,3 Hz), 6,77 (2H, dd, J = 1,3,6,6 Hz), 8,14 (2H, d, J = 6,6 Hz).
EM (IE): 163 (M^{+}).
(2) N-(4-((4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
247
Se agitó a 60-70ºC durante 5 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (0,85 g), 1-(piridin-4-il)piperazina (0,64 g) y carbonato potásico (0,81 g) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando un sólido amarillo (0,6 g). El sólido amarillo obtenido se cristalizó en acetato de etilo-metanol dando el compuesto del epígrafe (0,37 g) como cristales blancos, p.f.=164-166ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,89 (3H, s), 2,43-2,46 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 3,27-3,30 (4H, m), 3,49 (2H, s), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,78-6,79 (2H, m), 7,20-7,28 (4H, m), 8,13-8,15 (2H, m), 8,32 (1H, m).
IR (KBr): 3033, 2952, 2931, 1664, 1599 cm^{-1}.
EM (IE): 324 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 70,34, H; 7,46, N; 17,27.
Encontrado: C; 70,29, H; 7,37, N; 17,26.
Ejemplo 85 Síntesis de hidrocloruro de N-(4-((4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 acetato de etilo (1) 1-acetil-4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazina
248
Se mantuvo a reflujo durante 48 horas una solución de 2,6-difluoropiridina (9,0 g), 1-acetilpiperazina (5,0 g) y carbonato potásico (8,1 g) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido marrón pálido (8,7 g). El sólido marrón pálido obtenido se cristalizó en acetato de etilo-hexano dando el compuesto del epígrafe (5,5 g) como cristales marrón pálido.
p.f.=102-103ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,14 (3H, s), 3,48-3,55 (2H, m), 3,56-3,65 (4H, m), 3,71-3,75 (2H, m), 6,22 (1H, dd, J = 2,6, 7,9 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,9, 16,5 Hz).
IR (KBr): 3077, 2890, 2852, 1646, 1608 cm^{-1}.
EM (IE): 223 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 59,18, H; 6,32, N; 18,82.
Encontrado: C; 59,25, H; 6,34, N; 18,83.
(2) 1-(6-fluoropiridin-2-il)piperazina
249
Se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 5 horas una solución de 1-acetil-4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazina (5,5 g) e hidróxido sódico (3,0 g) en metanol (30 ml) - agua (30 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (4,6 g) como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,93-2,97 (4H, m), 3,48-3,51 (4H, m), 6,16 (1H, dd, J = 2,6, 7,9 Hz), 6,40 (1H, dd, J = 2,6, 7,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,9, 16,5 Hz).
(3) hidrocloruro de N-(4-((4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 acetato de etilo
250
Se agitó a 80ºC durante 6 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (1,5 g), 1-(6-fluoropiridin-2-il)piperazina (1,3 g) y carbonato potásico (1,6 g) en dimetilformamida (20 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando un aceite marrón pálido (2,9 g). El aceite marrón pálido obtenido se trató con cloruro de hidrógeno 1M - éter y cristalizó en acetato de etilo-etanol dando el compuesto del epígrafe (2,2 g) como cristales amarillo pálido.
p.f.=112-115ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,78 (1,5H, t, J = 7,3 Hz), 1,90 (3H, s), 1,99 (1,5H, s), 2,95-3,13 (2H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 4,03 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,25-4,35 (6H, m), 6,39 (1H, dd, J = 2,6, 7,9 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,6, 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,60 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,75 (1H, m), 8,47 (1H, t, J = 5,9 Hz), 11,69 (1H, s ancho).
IR (KBr): 3263, 2987, 2541, 1666, 1614 cm^{-1}.
EM (IE): 342 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 57,46, H; 6,43, N; 12,76.
Encontrado: C; 57,85, H; 6,86, N; 12,67.
Ejemplo 86 Síntesis de N-(4-((4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) 1-(5-cloropiridin-2-il)piperazina
251
Se añadió 2,5-dicloropiridina (5,1 g) a piperazina (29,0 g) disuelta a 115ºC y la mezcla se agitó a 140-150ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 1N de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (5,0 g) como un sólido marrón pálido.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,76 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,38 (4H, t, J = 5,3 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 3,3, 8,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,6 Hz).
EM (IE): 197 (M^{+}).
(2) N-(4-((4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
252
Se agitó a 70-80ºC durante 8,5 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (1,5 g), 1-(5-cloropiridin-2-il)piperazina (1,5 g) y carbonato potásico (1,6 g) en dimetilformamida (20 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido marrón (3,1 g). El sólido marrón obtenido se cristalizó en acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (1,3 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=155-156ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,35-2,45 (4H, m), 3,45-3,50 (6H, m), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,84 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,19-7,29 (4H, m), 7,58 (1H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,31 (1H, t, J = 5,3 Hz).
IR (KBr): 3313, 2915, 2815, 1645, 1591 cm^{-1}.
EM (IE): 358 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 63,59, H; 6,45, N; 15,61.
Encontrado: C; 63,55, H; 6,48, N; 15,48.
Ejemplo 87 Síntesis de N-(4-((4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) 1-(pirazin-2-il)piperazina
253
Se añadió 2-cloropirazina (5,0 ml) a piperazina (48,0 g) disuelta a 110ºC y la mezcla se agitó a 150ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (6,4 g) como un aceite marrón.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,97-3,01 (4H, m), 3,54-3,58 (4H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,3,2,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,3 Hz).
EM (IE): 164 (M^{+}).
(2) N-(4-((4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
254
Se agitó a 70-80ºC durante 7 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (1,6 g), 1-(pirazin-2-il)piperazina (1,3 g) y carbonato potásico (1,6 g) en dimetilformamida (20 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) dando un sólido amarillo pálido (1,8 g). El sólido amarillo pálido obtenido se cristalizó en hexano-acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (1,2 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=118-119ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,40-2,45 (4H, m), 3,49 (2H, s), 3,50-3,55 (4H, m), 4,24 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,20-7,29 (4H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,29-8,35 (2H, m).
IR (KBr): 3307, 2929, 2845, 1639, 1578 cm^{-1}.
EM (IE): 325 (M^{+}).
\newpage
Análisis elemental:
Calculado: C; 66,44, H; 7,12, N; 21,52.
Encontrado: C; 66,49, H; 7,10, N; 21,34.
Ejemplo 88 Síntesis de N-(4-((4-(5-nitrotiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) 1-(5-nitrotiazol-2-il)piperazina
255
Se añadió 2-bromo-5-nitrotiazol (14,7 g) a 40ºC a una solución de piperazina (18,2 g) y carbonato potásico (12,6 g) en acetonitrilo (150 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido marrón (11,2 g). El sólido marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando el compuesto del epígrafe (4,8 g) como cristales amarillos.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 2,80 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,55 (4H, t, J = 5,3 Hz), 8,37 (1H, s).
EM (IE): 214 (M^{+}).
(2) N-(4-((4-(5-nitrotiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
256
Se agitó a 80ºC durante 3,5 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (0,5 g), 1-(5-nitrotiazol-2-il)piperazina (0,5 g) y carbonato potásico (0,5 g) en dimetilformamida (15 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido amarillo (1,5 g). El sólido amarillo pálido obtenido se cristalizó en acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (0,5 g) como cristales amarillos, p.f.=151-152ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,40-2,50 (4H, m), 3,52 (2H, s), 3,60-3,70 (4H, m), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,23-7,29 (4H, m), 8,31 (1H, t, J = 5,3 Hz), 8,37 (1H, s).
IR (KBr): 3296, 2964, 1651, 1558, 1504 cm^{-1}.
EM (IE): 375 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 54,38, H; 5,64, N; 18,65.
Encontrado: C; 54,26, H; 5,65, N; 18,38.
Ejemplo 89 Síntesis de N-(4-((4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
257
El producto más o menos purificado (0,9 g) de N-(4-((4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida obtenida en el Ejemplo 88 (3) se cristalizó en acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (0,7 g) como cristales blancos, p.f.=165-166ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,35-2,45 (4H, m), 3,48 (2H, s), 3,60-3,70 (4H, m), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,99 (1H, s), 7,19-7,29 (4H, m), 8,29 (1H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3249, 2910, 1646, 1598 cm^{-1}.
EM (IE): 394 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 54,83, H; 5,37, N; 17,76.
Encontrado: C; 54,88, H; 5,41, N; 17,60.
Ejemplo 90 Síntesis de N-(4-((4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato (1) 1-acetil-4-(4,6-difluoropirimidin-2-il)piperazina
258
Se añadió una solución de 1-acetilpiperazina (1,9 g) en acetonitrilo (5 ml) durante 10 minutos con enfriamiento en hielo a una solución de 2,4,6-trifluoropirimidina (2,0 g) y carbonato potásico (3,1 g) en acetonitrilo (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite amarillo pálido. El aceite amarillo pálido obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando el compuesto del epígrafe (1,8 g) y 1-acetil-4-(2,6-difluoropirimidin-4-il)piperazina (1,7 g) ambos como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,15 (3H, s), 3,55-3,65 (2H, m), 3,65-3,70 (2H, m), 3,80-3,90 (4H, m), 5,75 (1H, t, J = 2,0 Hz).
EM (IE): 242 (M^{+}).
(2) 1-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
259
Se mantuvo a reflujo durante 7,5 horas una solución de 1-acetil-4-(4,6-difluoropirimidin-2-il)piperazina (1,7 g) e hidróxido sódico (0,84 g) en metanol (20 ml)-agua (10 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite transparente incoloro (2,5 g). El aceite transparente incoloro obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 50:1) dando el compuesto del epígrafe (1,0 g) como un sólido amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,90 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,77 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,85 (6H, s), 5,36 (1H, s).
IR (KBr): 2985, 2944, 1583, 1564 cm^{-1}.
EM (IE): 224 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 53,55, H; 7,19, N; 24,98.
Encontrado: C; 53,65, H; 7,24, N; 24,85.
(3) N-(4-((4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato
260
Se agitó a 80ºC durante 1,5 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (0,93 g), 1-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)piperazina (0,94 g) y carbonato potásico (0,97 g) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón (2,0 g). El aceite marrón obtenido se cristalizó en acetato de etilo:éter diisopropílico (1:3, 40 ml) dando el compuesto del epígrafe (1,3 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=130-131ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,40-2,50 (4H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,65-3,75 (4H, m), 3,78 (6H, s), 4,24 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,39 (1H, s), 7,20-7,30 (4H, m), 8,32 (1H, t, J = 5,3 Hz).
IR (KBr): 3317, 2829, 1641, 1578 cm^{-1}.
EM (IE): 385 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 60,90, H; 7,15, N; 17,75.
Encontrado: C; 61,13, H; 6,99, N; 17,75.
Ejemplo 91 Síntesis de N-(4-((4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (otro procedimiento)
261
Se mantuvo a reflujo durante 5 horas una solución de N-(4-((piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (5,0 g) obtenida en el Ejemplo 88 (2), 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina (3,9 g) y carbonato potásico (4,2 g) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido marrón pálido. El sólido marrón pálido obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) y cristalizó en éter diisopropílico dando el compuesto del epígrafe (5,0 g) como cristales blancos.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,40-2,50 (4H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,65-3,75 (4H, m), 3,78 (6H, s), 4,24 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,39 (1H, s), 7,20-7,30 (4H, m), 8,32 (1H, t, J = 5,3 Hz).
Ejemplo 92 Síntesis de N-(4-((4-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato (1) 1-acetil-4-(2,6-difluoropirimidin-4-il)piperazina
262
Mediante la manipulación del Ejemplo 90 (1), se obtuvo el compuesto del epígrafe (1,7 g) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,15 (3H, s), 3,55-3,70 (4H, m), 3,70-3,85 (4H, m), 5,95 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (IE): 242 (M^{+}).
(2) 1-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)piperazina
263
Se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 4 horas una solución de 1-acetil-4-(2,6-difluoropirimidin-4-il)piperazina (1,5 g) e hidróxido sódico (0,8 g) en metanol (10 ml) - agua (10 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite incoloro transparente (1,8 g). El aceite incoloro transparente obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 50:1) dando el compuesto del epígrafe (1,2 g) como un aceite incoloro transparente.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,90-3,00 (4H, m), 3,53-3,57 (4H, m), 3,90 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,48 (1H, s).
EM (IE): 224 (M^{+}).
(3) N-(4-((4-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato
264
Se agitó a 80ºC durante 2 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (1,0 g), 1-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)piperazina (1,1 g) y carbonato potásico (1,0 g) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón (2,1 g). El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) y cristalizó en acetato de etilo:éter diisopropílico (1:2, 30 ml) dando el compuesto del epígrafe (1,0 g) como cristales blancos, p.f.=89-90ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,87 (3H, s), 2,30-2,40 (4H, m), 3,47 (2H, s), 3,50-3,57 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,70 (1H, s), 7,22-7,28 (4H, m), 8,29 (1H, t, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 3269, 1652, 1608, 1564 cm^{-1}.
EM (IE): 385 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 60,90, H; 7,15, N; 17,75.
Encontrado: C; 60,78, H; 7,12, N; 17,67.
Ejemplo 93 Síntesis de N-(4-((4-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina
265
Se mantuvo a reflujo durante 9 horas una solución de 2-hidroxi-4,6-dimetilpirimidina (5,0 g) en oxicloruro de fósforo (19 ml). La mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite amarillo (3,0 g). El aceite amarillo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 30:1) dando el compuesto del epígrafe (2,4 g) como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,49 (6H, s), 6,98 (1H, s).
(2) N-(4-((4-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
266
Se mantuvo a reflujo calentando durante 7 horas una solución de N-(4-((piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1,7 g) obtenida en el Ejemplo 88 (2), 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (1,0 g) y carbonato potásico (3,0 g) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite amarillo. El aceite amarillo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) y cristalizó en éter diisopropílico y se recristalizó en acetato de etilo-hexano dando el compuesto del epígrafe (1,1 g) como cristales blancos.
p.f.=127-128ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 2,27 (6H, s), 2,47 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,52 (2H, s), 3,83 (4H, t, J = 5,3 Hz), 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,79 (1H, s ancho), 6,25 (1H, s), 7,22-7,33 (4H, m).
IR (KBr): 3301, 1643, 1573 cm^{-1}.
EM (IE): 353 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 67,96, H; 7,70, N; 19,81.
Encontrado: C; 68,03, H; 7,76, N; 19,73.
Ejemplo 94 Síntesis de N-(1-metil-1-(4-((4-(tiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
267
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)-1-metiletil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(tiazol-2-il)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales amarillo pálido, p.f.=118-120ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,70 (6H, s), 1,97 (3H, s), 2,56 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,49 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,52 (2H, s), 5,72 (1H, s ancho), 6,55 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,19 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,26-7,36 (4H, m).
EM (BAR) (Bombardeo con Átomos Rápidos) 359 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 63,66, H; 7,31, N; 15,63.
Encontrado: C; 63,70, H; 7,34, N; 15,65.
Ejemplo 95 Síntesis de N-(1-metil-1-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida (1) Síntesis de ácido 4-(1-acetamida-1-metiletil)benzoico
268
Se añadió gota a gota bromo (70 ml) durante 30 minutos con enfriamiento en hielo a una solución de hidróxido sódico (164,2 g) en agua (500 ml). Se añadió a esta solución gota a gota una solución de N-(1-(4-acetilfenil)-1-metiletil)acetamida (100 g) en dioxano (1000 ml) durante 1 hora y la mezcla se agitó a 10ºC durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una solución de sulfito sódico (19 g) en agua (2000 ml) y se agitó. Se añadió a la misma ácido clorhídrico y se recogieron los cristales resultantes por filtración dando el compuesto del epígrafe (73,4 g) como cristales marrón pálido, p.f.=235-237ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,54 (6H, s), 1,83 (3H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,14 (1H, s), 12,72 (1H, s ancho).
EM (IE): 221 (M^{+}).
(2) Síntesis de 4-(1-acetamido-1-metiletil)benzoato de metilo
269
Se mantuvo a reflujo durante 16 horas una suspensión de ácido 4-(1-acetamido-1-metiletil)benzoico (73,4 g) y ácido sulfúrico (0,7 ml) en metanol (370 ml). El disolvente se evaporó y se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso al 10% (500 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 ml). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se recristalizó en acetato de etilo-éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (39,0 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=165-167ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,53 (6H, s), 1,83 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,15 (1H, s).
EM (IE): 235 (M^{+}).
(3) Síntesis de N-(1-(4-hidroximetilfenil)-1-metiletil)acetamida
270
Se añadió borohidruro de litio (6,88 g) a una solución de 4-(1-acetamido-1-metiletil)benzoato de metilo (37,14 g) en tetrahidrofurano (370 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 19 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (1000 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1000 ml). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se recristalizó en acetato de etilo dando el compuesto del epígrafe (18,24 g).
p.f.=126-129ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,52 (6H, s), 1,81 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,06 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,18-7,27 (4H, m), 7,98 (1H, s ancho).
EM (IE): 207 (M^{+}).
(4) Síntesis de N-(1-(4-clorometilfenil)-1-metiletil)acetamida
271
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (7,07 ml) durante 10 minutos con enfriamiento en hielo a una solución de N-(1-(4-hidroximetilfenil)-1-metiletil)acetamida (18,24 g) en cloroformo (180 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (1000 ml) y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (19,17 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=124-125ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,52 (6H, s), 1,82 (3H, s), 4,71 (2H, s), 7,28-7,35 (4H, m), 8,05 (1H, s).
EM (IE): 225 (M^{+}).
(5) Síntesis de N-(1-metil-1-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
272
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)-1-metiletil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y dihidrocloruro de 1-(2-pirimidil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=137-138ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,70 (6H, s), 1,96 (3H, s), 2,50 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,51 (2H, s), 3,82 (4H, t, J = 5,3 Hz), 5,76 (1H, s ancho), 6,46 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,28-7,36 (4H, m), 8,29 (2H, t, J = 4,6 Hz).
EM (IE): 353 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 67,96, H; 7,70, N; 19,81.
Encontrado: C; 67,94, H; 7,65, N; 19,80.
Ejemplo 96 Síntesis de N-(1-(4-((4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)-1-metiletil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
273 
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)-1-metiletil)acetamida obtenida en el Ejemplo 95 (4) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)piperazina obtenida en el Ejemplo 90 (2) en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=199-202ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,53 (6H, s), 1,82 (3H, s), 2,38-2,41 (4H, m), 3,46 (2H, s), 3,71 (4H, m), 3,78 (6H, s), 5,38 (1H, s), 7,20-7,28 (4H, m), 7,99 (1H, s).
EM (BAR): 414 (MH+).
Análisis elemental:
Calculado: C; 63,90, H; 7,56, N; 16,94.
Encontrado: C; 63,73, H; 7,64, N; 16,82.
Ejemplo 97 Síntesis de N-(4-((4-(2-cloropirimidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida y N-(4-((4-(4-cloropirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
274
Se añadió carbonato potásico (0,84 g) a una suspensión de N-(4-((piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1,0 g) obtenida en el Ejemplo 78 (2) y 2,4-dicloropirimidina (0,60 g) en acetonitrilo (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:metanol = 20:1-10:1) dando N-(4-((4-(2-cloropirimidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (0,61 g) como cristales blancos y N-(4-((4-(4-cloropirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (10 mg) como cristales blancos.
N-(4-((4-(2-cloropirimidin-4-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
p.f.=132-133ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,52 (2H, s), 3,65 (4H, ancho.), 4,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,96 (1H, s ancho), 6,36 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,23-7,31 (4H, m), 8,00 (1H, d, J = 6,6 Hz).
EM (BAR): 360 (MH+).
Análisis elemental:
Calculado: C; 60,08, H; 6,16, N; 19,46.
Encontrado: C; 60,08, H; 6,11, N; 19,43.
N-(4-((4-(4-cloropirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
p.f.=122-124ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3H, s), 2,47 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,52 (2H, s), 3,80-3,83 (4H, t), 4,41 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,99 (1H, s ancho), 6,48 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,22-7,32 (4H, m), 8,13 (1H, d, J = 5,3 Hz).
EM (BAR): 360 (MH+).
Ejemplo 98 Síntesis de N-(1-((4-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) Síntesis de 2-cloro-4-metoxipirimidina
275
Se añadió gota a gota una solución de metóxido sódico (11,7 g) en metanol (120 ml) durante 40 minutos a una solución de 2,4-dicloropirimidina (32,4 g) en metanol (200 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con cloroformo (300 ml). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se recristalizó en hexano dando el compuesto del epígrafe (21,5 g) como cristales blancos, p.f.=50-52ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4,02 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5,3 Hz).
EM (IE): 144 (M^{+}).
(2) Síntesis de 1-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazina
276
Se mantuvo a reflujo durante 30 minutos una suspensión de 2-cloro-4-metoxipirimidina (21,5 g) y piperazina (64,0 g) en acetonitrilo (200 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con cloroformo (400 ml). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (26,0 g) como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,90-2,94 (4H, m), 3,76-3,80 (4H, m), 3,88 (3H, s), 5,97 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,3 Hz).
EM (IE): 194 (M^{+}).
(3) Síntesis de N-(1-((4-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
277
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=144-145ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 2,46-2,50 (4H, m), 3,53 (2H, s), 3,79-3,82 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,42 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,84 (1H, s ancho), 5,96 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,23-7,33 (4H, m), 8,03 (1H, d, J = 5,3 Hz).
EM (IE): 355 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 64,21, H; 7,09, N; 19,70.
Encontrado: C; 63,98, H; 6,93, N; 19,60.
Ejemplo 99 Síntesis de N-(4-((4-(4-(N,N-dimetilamino)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) Síntesis de 2-cloro-4-(N,N-dimetilamino)pirimidina 
\vskip1.000000\baselineskip
278
Se añadió trietilamina (3 ml) con enfriamiento en hielo a una solución en dimetilamina al 20%-etanol (15,4 g) de 2,4-dicloropirimidina (3,0 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:1) dando el compuesto del epígrafe (1,90 g) como cristales blancos, p.f.=77-79ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,11 (6H, s), 6,31 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 5,9 Hz).
EM (IE): 157 (M^{+}).
(2) Síntesis de N-(4-((4-(4-(N,N-dimetilamino)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
279
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(4-((piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida obtenida en el Ejemplo 78 (2) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 2-cloro-4-(N,N-dimetilamino)pirimidina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=152-155ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,99 (3H, s), 2,44-2,48 (4H, m), 3,02 (6H, s), 3,51 (2H, s), 3,75-3,78 (4H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,77 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,08 (1H, s ancho), 7,21-7,32 (4H, m), 7,88 (1H, d, J = 5,9 Hz).
EM (IE): 368 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 65,19, H; 7,66, N; 22,81.
Encontrado: C; 64,84, H; 7,59, N; 22,53.
Ejemplo 100 Síntesis de N-(1-(4-((4-(tiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida
280
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)ciclopropil)acetamida obtenida en el Ejemplo 71 (1) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(tiazol-2-il)piperazina obtenida en el Ejemplo 81 (1) en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales amarillo pálido, p.f.=184-185ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 y 1,36 (4H, s y d, J = 4,0 Hz), 1,99 (3H, s), 2,51-2,57 (4H, m), 3,46-3,53 (6H, m), 6,21 (1H, ancho), 6,54-6,56 (1H, m), 7,09-7,31 (5H, m).
EM (IE): 356 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 64,02, H; 6,79, N; 15,72.
Encontrado: C; 63,83, H; 6,55, N; 15,58.
Ejemplo 101 Síntesis de N-(1-(4-((4-(tiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
281
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida obtenida en el Ejemplo 48 (3) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(tiazol-2-il)piperazina obtenida en el Ejemplo 81 (1) en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=136-137ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,98 (3H, s), 2,55 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,49 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,53 (2H, s), 5,12 (1H, dt, J = 7,3 Hz), 5,74-5,77 (1H, ancho), 6,56 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,25-7,33 (4H, m).
EM (IE): 344 (M^{+}). Análisis elemental:
Calculado: C; 62,76, H; 7,02, N; 16,26.
Encontrado: C; 62,74, H; 6,92, N; 16,21.
Ejemplo 102 Síntesis de N-(1-(4-((4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
282
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida obtenida en el Ejemplo 48 (3) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(6-fluoropiridin-2-il)piperazina obtenida en el Ejemplo 85 (2) en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=109-111ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,98 (3H, s), 2,50-2,53 (4H, m), 3,51-3,55 (6H, m), 5,13 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 5,73-5,75 (1H, ancho), 6,13-6,17 (1H, m), 6,37-6,41 (1H, m), 7,26-7,33 (4H, m), 7,46-7,55 (1H, m).
EM (IE): 356 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 67,39, H; 7,07, N; 15,72.
Encontrado: C; 67,29, H; 7,00, N; 15,76.
Ejemplo 103 Síntesis de N-(1-(4-((4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)-1-metiletil)acetamida
283
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)-1-metiletil)acetamida obtenida en el Ejemplo 95 (4) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(6-fluoropiridin-2-il)piperazina obtenida en el Ejemplo 85 (2) en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=133-134ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,70 (6H, s), 1,97 (3H, s), 2,50-2,54 (4H, m), 3,51-3,55 (6H, m), 5,71 (1H, s ancho), 6,13-6,16 (1H, m), 6,36-6,41 (1H, m), 7,26-7,36 (4H, m), 7,46-7,55 (1H, m).
EM (IE): 370 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 68,08, H; 7,35, N; 15,12.
Encontrado: C; 68,10, H; 7,15, N; 15,14.
Ejemplo 104 Síntesis de N-(1-(4-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
284
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida obtenida en el Ejemplo 48 (3) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(2-piridil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales amarillo pálido, p.f.=120-121ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,70 (6H, s), 1,97 (3H, s), 2,50-2,54 (4H, m), 3,51-3,55 (6H, m), 5,71 (1H, ancho), 6,13-6,16 (1H, m), 6,36- 6,41 (1H, m), 7,26-7,36 (4H, m), 7,46-7,55 (1H, m).
EM (IE): 338 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 70,98, H; 7,74, N; 16,55.
Encontrado: C; 70,91, H; 7,70, N; 16,51.
Ejemplo 105 Síntesis de N-(1-metil-1-(4-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
285
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)-1-metiletil)acetamida obtenida en el Ejemplo 95 (4) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(2-piridil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=129-130ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,70 (6H, s), 1,97 (3H, s), 2,53-2,57 (4H, m), 3,52-3,55 (6H, m), 5,71 (1H, s ancho), 6,58-6,64 (2H, m), 7,26-7,36 (4H, m), 7,42-7,49 (1H, m), 8,17-8,18 (1H, m).
EM (IE): 352 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 71,56, H; 8,01, N; 15,90.
Encontrado: C; 71,59, H; 7,93, N; 15,88.
Ejemplo 106 Síntesis de N-(1-(4-((4-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)-1-metiletil)acetamida
286
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)-1-metiletil)acetamida obtenida en el Ejemplo 95 (4) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazina obtenida en el Ejemplo 98 (2) en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=160-162ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,70 (6H, s), 1,97 (3H, s), 2,47-2,51 (4H, m), 3,52 (2H, s), 3,79-3,83 (4H, m), 3,87 (3H, s), 5,71 (1H, ancho), 5,96 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,26-7,36 (4H, m), 8,04 (1H, d, J = 5,3 Hz).
EM (IE): 383 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 65,77, H; 7,62, N; 18,26.
Encontrado: C; 65,69, H; 7,46, N; 18,37.
Ejemplo 107 Síntesis de N-(1-(4-((4-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
287
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida obtenida en el Ejemplo 48 (3) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazina obtenida en el Ejemplo 98 (2) en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales amarillo pálido, p.f.=113-115ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,98 (3H, s), 2,46-2,50 (4H, m), 3,52 (2H, s), 3,79-3,83 (4H, m), 3,86 (3H, s), 5,13 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 5,70-5,72 (1H, ancho), 5,96 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,26-7,34 (4H, m), 8,03 (1H, d, J = 5,9 Hz).
EM (IE): 369 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 65,02, H; 7,37, N; 18,96.
Encontrado: C; 64,90, H; 7,15, N; 19,21.
Ejemplo 108 Síntesis de N-(4-((4-(4,6-dietoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) 1-acetil-4-(4,6-dietoxipirimidin-2-il)piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
288 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 1 hora una solución de 1-acetil-4-(4,6-difluoropirimidin-2-il)piperazina (1,5 g) y etóxido sódico (1,3 g) en etanol (15 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (1,8 g) como un sólido marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,36 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,14 (3H, s), 3,48-3,52 (2H, m), 3,64-3,68 (2H, m), 3,73-3,83 (4H, m), 4,27 (4H, c, J = 7,3 Hz), 5,38 (1H, s).
EM (IE): 294 (M^{+}).
(2) 1-(4,6-dietoxipirimidin-2-il)piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
289 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 11 horas una solución de 1-acetil-4-(4,6-dietoxipirimidin-2-il)piperazina (1,8 g) e hidróxido sódico (1,0 g) en etanol (10 ml) - agua (10 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (1,6 g) como un aceite marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,89 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,74 (4H, t, J = 5,3 Hz), 4,26 (4H, c, J = 7,3 Hz), 5,32 (1H, s).
EM (IE): 252 (M^{+}).
(3) N-(4-((4-(4,6-dietoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
290 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a 80ºC durante 4,5 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (1,2 g), 1-(4,6-dietoxipirimidin-2-il)piperazina (1,7 g) y carbonato potásico (1,3 g) en dimetilformamida (20 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón (2,9 g). El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando un aceite amarillo pálido (2,4 g). El aceite amarillo pálido obtenido se cristalizó en acetato de etilo/hexano (2:1, 30 ml) dando el compuesto del epígrafe (1,7 g) como cristales blancos, p.f.=119-120ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,03 (3H, s), 2,45 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,52 (2H, s), 3,77 (4H, t, J = 5,3 Hz), 4,25 (4H, c, J = 7,3 Hz), 4,42 (4H, d, J = 5,9 Hz), 5,32 (1H, s), 5,71 (1H, s ancho), 7,22-7,33 (4H, m).
IR (KBr): 3288, 2977, 1643, 1578 cm^{-1}.
EM (IE): 413 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 63,90, H; 7,56, N; 16,94.
Encontrado: C; 63,81, H; 7,47, N; 16,72.
Ejemplo 109 Síntesis de N-(4-((4-(4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) 1-acetil-4-(6-(dimetilamino)-4-fluoropirimidin-2-il)piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
291 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió en solución de dimetilamida al 12%-etanol (30 ml) 1-acetil-4-(4,6-difluoropirimidin-2-il)piperazina (1,9 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (2,1 g) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,13 (3H, s), 3,06 (6H, s), 3,47-3,51 (2H, m), 3,64-3,68 (2H, m), 3,74-3,81 (4H, m), 5,33 (1H, d, J = 1,3 Hz).
EM (IE): 267 (M^{+}).
(2) 1-acetil-4-(4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-2-il)piperazina
292
Se disolvió en solución de dimetilamina al 12%-etanol (30 ml) 1-acetil-4-(6-(dimetilamino)-4-fluoropirimidin-2-il)piperazina (1,0 g) en un autoclave, y la mezclase agitó a 100ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió cloroformo al residuo. La solución de cloroformo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (1,3 g) como un sólido amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,13 (3H, s), 3,02 (12H, s), 3,48-3,52 (2H, m), 3,65-3,68 (2H, m), 3,73-3,82 (4H, m), 4,91 (1H, s).
EM (IE): 292 (M^{+}).
(3) 1-(4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-2-il)piperazina
293
Se mantuvo a reflujo calentando durante 9,5 horas una solución de 1-acetil-4-(4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-2-il)piperazina (1,3 g) e hidróxido sódico (0,5 g) en etanol (15 ml) - agua (15 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió al residuo acetato de etilo y la mezcla se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (0,9 g) como un aceite marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,73 (1H, s), 2,87-2,89 (4H, m), 3,01 (12H, s), 3,70-3,74 (4H, m), 4,89 (1H, s).
EM (IE): 250 (M^{+}).
(4) N-(4-((4-(4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)-acetamida
294
Se agitó a 80ºC durante 6 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (0,7 g), 1-(4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-2-il)piperazina (0,9 g) y carbonato potásico (0,7 g) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido marrón (1,6 g). El sólido marrón obtenido se cristalizó en acetato de etilo/etanol (2:1, 30 ml) dando el compuesto del epígrafe (0,9 g) como cristales amarillo pálido.
p.f.=189-190ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,00 (3H, s), 2,43-2,47 (4H, m), 2,99 (12H, s), 3,51 (2H, s), 3,74-3,77 (4H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,88 (1H, s), 5,80 (1H, s ancho), 7,21-7,32 (4H, m).
IR (KBr): 3291, 2935, 2819, 1645, 1578 cm^{-1}.
EM (IE): 411 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 64,21, H; 8,08, N; 23,82.
Encontrado: C; 63,81, H; 7,79, N; 22,96.
Ejemplo 110 Síntesis de N-(4-((4-(4-dimetilamino-6-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) 1-(4-dimetilamino-6-metoxipirimidin-2-il)piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
295
Se mantuvo a reflujo con calentamiento en metanol (10 ml) durante 28 horas 1-acetil-4-(6-(dimetilamino)-4-fluoropirimidin-2-il)piperazina (1,0 g) obtenida en el Ejemplo 109 (1) y metóxido sódico (1,1 g). La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (1,1 g) como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,88-2,92 (4H, m), 3,01 (6H, s), 3,72-3,76 (4H, m), 3,84 (3H, s), 5,15 (1H, s).
EM (IE): 237 (M^{+}).
(2) N-(4-((4-(4-dimetilamino-6-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
296
Se agitó a 80ºC durante 8,5 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (0,9 g), 1-(4-dimetilamino-6-metoxipirimidin-2-il)piperazina (1,1 g) y carbonato potásico (1,0 g) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón (1,9 g). El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando un aceite amarillo (1,6 g). El aceite amarillo obtenido se cristalizó en acetato de etilo/hexano (1:1, 20 ml) dando el compuesto del epígrafe (1,0 g) como cristales amarillo pálido.
p.f.=115-118ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3H, s), 2,43-2,47 (4H, m), 2,99 (6H, s), 3,52 (2H, s), 3,75-3,79 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,14 (1H, s), 5,86 (1H, s ancho), 7,21-7,32 (4H, m).
IR (KBr): 3261, 2939, 2834, 1635, 1589 cm^{-1}.
EM (IE): 398 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 63,29, H; 7,59, N; 21,09.
Encontrado: C; 63,38, H; 7,45, N; 20,64.
Ejemplo 111 Síntesis de N-(4-((4-(5-bromotiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) 4-acetil-1-(tiazol-2-il)piperazina
297
Se agitó con enfriamiento en hielo durante 1 hora una solución de 1-(tiazol-2-il)piperazina (6,7 g) obtenida por manipulación similar a la del Ejemplo 81 (1), anhídrido acético (5,6 ml) e hidróxido sódico (2,4 g) en agua (50 ml) - acetato de etilo (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido amarillo pálido (6,9 g). El sólido amarillo pálido obtenido se cristalizó en acetato de etilo-hexano (1:1, 100 ml) dando el compuesto del epígrafe (5,0 g) como cristales blancos.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,14 (3H, s), 3,44-3,48 (2H, m), 3,55-3,62 (4H, m), 3,74-3,78 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 3,3 Hz).
EM (IE): 211 (M^{+}).
(2) 4-acetil-1-(5-bromotiazol-2-il)piperazina
298
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de 4-acetil-1-(tiazol-2-il)piperazina (3,1 g) y N-bromosuccinimida (2,9 g) en ácido acético (14 ml). La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa 1N de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un sólido marrón pálido (2,9 g). El sólido marrón pálido obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) dando el compuesto del epígrafe (2,1 g) como un sólido marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,14 (3H, s), 3,37-3,41 (2H, m), 3,48-3,51 (2H, m), 3,56-3,60 (2H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 7,09 (1H, s).
EM (IE): 291 ((M+1)+).
(3) 1-(5-bromotiazol-2-il)piperazina
299
Se disolvió en ácido clorhídrico 6N 4-acetil-1-(5-bromotiazol-2-il)piperazina (2,0 g) y se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa 1N de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó dando un aceite marrón (1,5 g). El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 9:1) dando el compuesto del epígrafe (1,1 g) como un sólido amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,95-2,98 (4H, m), 3,37-3,41 (4H, m), 7,06 (1H, s).
EM (IE): 248 ((M+1)+).
(4) N-(4-((4-(5-bromotiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
300
Se agitó a 70ºC durante 9 horas una solución de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida (0,9 g), 1-(5-bromotiazol-2-il)piperazina (1,1 g) y carbonato potásico (0,9 g) en dimetilformamida (10 ml). Se vertió agua (100 ml) en la mezcla de reacción para permitir la precipitación de cristales. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con agua dando el compuesto del epígrafe (1,5 g) como cristales amarillos, p.f.=160-163ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,01 (3H, s), 2,50-2,54 (4H, m), 3,40-3,44 (4H, m), 3,52 (2H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,91 (1H, s ancho), 7,05 (1H, s), 7,22-7,31 (4H, m).
IR (KBr): 3309, 2935, 2821, 1645, 1529 cm^{-1}
EM (IE): 410 ((M+1)+). Análisis elemental:
Calculado: C; 49,88, H; 5,17, N; 13,69.
Encontrado: C; 49,94, H; 5,13, N; 13,54.
Ejemplo 112 Síntesis de N-(4-((4-(5-clorotiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida (1) 4-acetil-1-(5-clorotiazol-2-il)piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
301
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 111 (2) usando N-clorosuccinimida en lugar de N-bromosuccinimida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,14 (3H, s), 3,36-3,40 (2H, m), 3,47-3,50 (2H, m), 3,57-3,60 (2H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 7,00 (1H, s).
EM (IE): 245 (M^{+}).
(2) 1-(5-clorotiazol-2-il)piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
302
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 111 (3) usando 4-acetil-1-(5-clorotiazol-2-il)piperazina en lugar de 4-acetil-1-(5-bromotiazol-2-il)piperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,95-2,98 (4H, m), 3,36-3,40 (4H, m), 6,98 (1H, s).
EM (IE): 203 (M^{+}).
(3) N-(4-((4-(5-clorotiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida
303
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 111 (4) usando 1-(5-clorotiazol-2-il)piperazina en lugar de 1-(5-bromotiazol-2-il)piperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales marrón pálido, p.f.=142-145ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (3H, s), 2,51-2,54 (4H, m), 3,39-3,43 (4H, m), 3,53 (2H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,88 (1H, s ancho), 6,96 (1H, s), 7,22-7,31 (4H, m).
EM (IE): 364 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 55,96, H; 5,80, N; 15,35.
Encontrado: C; 55,81, H; 5,68, N; 15,38.
Ejemplo 113 Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-(1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 hidrato
304
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(2-pirimidil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(4-(1-cloroetil)fenilmetil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo amorfo.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,72 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,89 (3H, s), 2,75-3,15 (3H, m), 3,30-3,90 (3H, m), 4,27 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,45 (1H, m), 4,66 (2H, m), 6,76 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,63 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,44 (2H, d, J = 4,6 Hz), 8,47 (1H, t, J = 4,6 Hz).
IR (KBr): 3244, 2920, 1659, 1626 cm^{-1}.
Análisis elemental:
Calculado: C; 54,16, H; 6,70, N; 16,62.
Encontrado: C; 53,92, H; 7,01, N; 16,39.
Ejemplo 114 Síntesis de N-(1-(4-(1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etil)fenil)-1-metiletil)acetamida
305
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando dihidrocloruro de 1-(2-pirimidil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(1-(4-(1-cloroetil)fenil)-1-metiletil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco amorfo.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,53 (6H, s), 1,83 (3H, s), 2,25-2,50 (4H, m), 3,69 (4H, m), 6,58 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,97 (1H, s), 7,32 (2H, s, J = 5,3 Hz).
IR (KBr): 3331, 2976, 1657, 1585 cm^{-1}.
EM (IE): 367 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 68,63, H; 7,95, N; 19,06.
Encontrado: C; 68,23, H; 7,68, N; 18,82.
Ejemplo 115 Síntesis de N-(4-(1-(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida \cdot 1/2 etanol \cdot 1/2 hidrato
306
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(2-tiazolil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(4-(1-cloroetil)fenilmetil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite marrón.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,87 (3H, s), 2,38-2,50 (4H, m), 3,37 (4H, m), 3,45 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,81 (2H, d, J = 3,3 Hz), 7,13 (2H, d, J = 3,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,29 (1H, t, J = 5,3 Hz).
IR (puro): 3284, 2816, 1653 cm^{-1}.
EM (IE): 344 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 60,61, H; 7,50, N; 14,88.
Encontrado: C; 60,61, H; 7,15, N; 14,98.
Ejemplo 116 Síntesis de N-(1-(4-(1-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)fenil)-1-metiletil)acetamida \cdot 1/4 etanol
307
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(2-piridil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(1-(4-(1-cloroetil)fenil)-1-metiletil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,53 (6H, s), 1,83 (3H, s), 2,30-2,60 (4H, m), 3,37 (1H, m), 3,43 (4H, m), 6,60 (1H, d, J = 4,6, 6,6 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,09 (1H, m).
IR (KBr): 3329, 3066, 1659, 1594 cm^{-1}.
EM (IE): 366 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 71,49, H; 8,37, N; 14,91.
Encontrado: C; 71,89, H; 8,07, N; 14,69.
Ejemplo 117 Síntesis de N-(1-(4-((4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida
308
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)ciclopropil)acetamida obtenida en el Ejemplo 71 (1) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(6-fluoropiridin-2-il)piperazina obtenida en el Ejemplo 85 (2) en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=135-136ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 y 1,36 (4H, s y d, J = 4,6 Hz), 1,99 (3H, s), 2,48-2,53 (4H, m), 3,49-3,55 (6H, m), 6,12-6,17 (2H, m), 6,36-6,40 (1H, m), 7,10-7,31 (4H, m), 7,45-7,55 (1H, m).
EM (IE): 368 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 68,46, H; 6,84, N; 15,21.
Encontrado: C; 68,51, H; 6,92, N; 15,18.
Ejemplo 118 Síntesis de N-(1-(4-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida
309
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando N-(1-(4-clorometilfenil)ciclopropil)acetamida obtenida en el Ejemplo 71 (1) en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(2-piridil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=145-147ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 y 1,36 (4H,s y d, J = 5,3 Hz), 2,00 (3H, s), 2,51-2,56 (4H, m), 3,50-3,56 (6H, m), 6,13 (1H, ancho), 6,58-6,64 (1H, m), 7,10-7,32 (4H, m), 7,42-7,49 (1H, m), 8,16-8,19 (1H, m).
EM (IE): 350 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 71,97, H; 7,48, N; 15,99.
Encontrado: C; 72,10, H; 7,52, N; 15,94.
Ejemplo 119 Síntesis de (S)-N-(1-(4-((4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida (1) Síntesis de (S)-N-(1-feniletil)acetamida
310
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (78,2 ml) durante 1 hora con enfriamiento en hielo a una solución de (S)-(-)-1-feniletilamina (121 g) y trietilamina (168 ml) en dicloroetano (1200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (1000 ml) y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe (143,4 g) como cristales amarillo pálido, p.f.=99-101ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,92 (3H, s), 5,08 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 6,37 (1H, ancho), 7,20-7,34 (5H, m).
EM (IE): 163 (M^{+}).
(2) Síntesis de (S)-N-(1-(4-acetilfenil)etil)acetamida
311
Se añadió cloruro de aluminio (257,7 g) durante 30 minutos con enfriamiento en hielo a una solución de (S)-1-feniletilacetamida (143,4 g) y cloruro de acetilo (93,7 ml) en dicloroetano (700 ml). La mezcla se agitó a 10ºC durante 30 minutos y a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (1500 ml) y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo) y se recristalizó en acetato de etilo-hexano dando el compuesto del epígrafe (76,4 g) como cristales blancos, p.f.=125-128ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,00 (3H, s), 2,58 (3H, s), 5,15 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 5,98 (1H, d ancho, J = 6,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,9 Hz).
EM (IE): 205 (M^{+}).
(3) Síntesis de ácido (S)-4-(1-acetamidoetil)benzoico
312
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 95 (1) usando (S)-N-(1-(4-acetilfenil)etil)acetamida en lugar de N-(1-(4-acetilfenil)-1-metiletil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales amarillos, p.f.=186-190ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,35 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,86 (3H, s), 4,96 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 12,87 (1H, s ancho).
EM (IE): 207 (M^{+}).
(4) Síntesis de (S)-4-(1-acetamidoetil)benzoato de metilo
313
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 95 (2) usando ácido (S)-4-(1-acetamidoetil)benzoico en lugar de ácido 4-(1-acetamido-1-metiletil)benzoico, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos.
p.f.=125-127ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,00 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,16 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 5,85-5,87 (1H, ancho), 7,36-7,39 (2H, m), 7,98-8,01 (2H, m).
EM (IE): 221 (M^{+}).
(5) Síntesis de (S)-N-(1-(4-hidroximetilfenil)etil)acetamida
314
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (3) usando (S)-4-(1-acetamidoetil)benzoato de metilo en lugar de 4-acetamidometilbenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=103-104ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,93 (3H, s), 2,53 (1H, s ancho), 4,63 (2H, s), 5,07 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 6,02 (1H, d ancho, J = 7,3 Hz), 7,24-7,32 (4H, m).
EM (IE): 193 (M^{+}).
(6) Síntesis de (S)-N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida
315
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 95 (4) usando (S)-N-(1-(4-hidroximetilfenil)etil)acetamida en lugar de N-(1-(4-hidroximetilfenil)-1-metiletil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=114-116ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,98 (3H, s), 4,57 (2H, s), 5,12 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 5,70 (1H, ancho), 7,29-7,38 (4H, m).
EM (IE): 211 (M^{+}).
[\alpha]_{D}^{25} -145,0º (c = 1,00, CHCl_{3}).
(7) Síntesis de (S)-N-(1-(4-((4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
316
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando (S)-N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(6-fluoropiridin-2-il)piperazina obtenida en el Ejemplo 85 (2) en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,97 (3H, s), 2,49-2,53 (4H, m), 3,50-3,54 (6H, m), 5,12 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 5,84-5,87 (1H, ancho), 6,12-6,16 (1H, m), 6,36-6,40 (1H, m), 7,25-7,32 (4H, m), 7,46-7,55 (1H, m).
EM (IE): 356 (M^{+}).
Ejemplo 120 Síntesis de (R)-N-(1-(4-((4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida (1) Síntesis de (R)-N-(1-feniletil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
317
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 119 (1) usando (R)-(+)-1-feniletilamina en lugar de (S)-(-)-1-feniletilamina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos.
p.f.=100-102ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,96 (3H, s), 5,11 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 5,95 (1H, ancho), 7,22-7,36 (5H, m).
EM (IE): 163 (M^{+}).
(2) Síntesis de (R)-N-(1-(4-acetilfenil)etil)acetamida
318
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 119 (2) usando (R)-1-feniletilacetamida en lugar de (S)-1-feniletilacetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=125-127ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 (3H, s), 2,58 (3H, s), 5,14 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 6,17 (1H, d ancho, J = 6,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,91 (2H, d, J = 7,9 Hz).
EM (IE): 205 (M^{+}).
(3) Síntesis de ácido (R)-4-(1-acetamidoetil)benzoico
319
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 95 (1) usando (R)-N-(1-(4-acetilfenil)etil)acetamida en lugar de N-(1-(4-acetilfenil)-1-metiletil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales amarillo pálido, p.f.=189-192ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 1,35 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,86 (3H, s), 4,96 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 12,85 (1H, s ancho).
EM (IE): 207 (M^{+}).
(4) Síntesis de (R)-4-(1-acetamidoetil)benzoato de metilo
320
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 95 (2) usando ácido (R)-4-(1-acetamidoetil)benzoico en lugar de ácido 4-(1-acetamido-1-metiletil)benzoico, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos.
p.f.=126-128ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,00 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,16 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 5,85-5,87 (1H, ancho), 7,36-7,39 (2H, m), 7,98-8,01 (2H, m).
EM (IE): 221 (M^{+}).
(5) Síntesis de (R)-N-(1-(4-hidroximetilfenil)etil)acetamida
321
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (3) usando (R)-4-(1-acetamidoetil)benzoato de metilo en lugar de 4-acetamidometilbenzoato de metilo, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=102-104ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,92 (3H, s), 2,67 (1H, sancho), 4,62 (2H, s), 5,06 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 6,09 (1H, d ancho, J = 7,3 Hz), 7,23-7,31 (4H, m).
EM (IE): 193 (M^{+}).
(6) Síntesis de (R)-N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida
322
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 95 (4) usando (R)-N-(1-(4-hidroximetilfenil)etil)acetamida en lugar de N-(1-(4-hidroximetilfenil)-1-metiletil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=113-114ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,96 (3H, s), 4,56 (2H, s), 5,11 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 5,88 (1H, ancho), 7,28-7,37 (4H, m).
EM (IE): 211 (M^{+}).
[\alpha]_{D}^{25} 145,8º (c = 1,00, CHCl_{3}).
(7) Síntesis de (R)-N-(1-(4-((4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)-acetamida
323
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando (R)-N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y 1-(6-fluoropiridin-2-il)piperazina obtenida en el Ejemplo 85 (2) en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,97 (3H, s), 2,49-2,53 (4H, m), 3,50-3,54 (6H, m), 5,12 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 5,90-5,93 (1H, ancho), 6,12-6,16 (1H, m), 6,36-6,40 (1H, m), 7,25-7,32 (4H, m), 7,46-7,55 (1H, m).
EM (IE): 356 (M^{+}).
Ejemplo 121 Síntesis de (S)-N-(1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
324
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando (S)-N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida y dihidrocloruro de 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=114-115ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,98 (3H, s), 2,57-2,61 (4H, m), 3,09-3,12 (4H, m), 3,54 (2H, s), 5,12 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 5,73 (1H, d ancho, J = 7,3 Hz), 6,83-6,98 (4H, m), 7,25-7,33 (4H, m).
EM (IE): 355 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado: C; 70,96, H; 7,37, N; 11,82.
Encontrado: C; 70,97, H; 7,37, N; 11,76.
[\alpha]_{D}^{25} -87,0º (c = 1,00, CHCl_{3}).
Ejemplo 122 Síntesis de (R)-N-(1-(4-((4-(4-florofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida
325
Mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando (R)-N-(1-(4-clorometilfenil)etil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil) acetamida y dihidrocloruro de 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristales blancos, p.f.=114-115ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,98 (3H, s), 2,57-2,61 (4H, m), 3,09-3,12 (4H, m), 3,54 (2H, s), 5,12 (1H, dc, J = 7,3 Hz), 5,72 (1H, d ancho, J = 7,3 Hz), 6,83-6,98 (4H, m), 7,25-7,33 (4H, m).
EM (IE): 355 (M^{+}).
Análisis elemental:
Calculado; C; 70,96, H; 7,37, N; 11,82.
Encontrado: C; 71,03, H; 7,35, N; 11,79.
[\alpha]_{D}^{25} 87,4º (c = 1,00, CHCl_{3}).
Ejemplo 123 Síntesis de N-(1-(4-(1-(4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)etil)fenil)-1-metiletil)acetamida
326
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(6-fluoropiridin-2-il)piperazina obtenida en el Ejemplo 85 (2) en lugar de fenilpiperazina y N-(1-(4-(1-cloroetil)fenil)-1-metiletil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida.
Ejemplo 124 Síntesis de N-(4-(1-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida
327
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(2-piridil)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-(4-(1-cloroetil)fenilmetil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida.
Ejemplo 125 Síntesis de N-(1-(4-(1-(4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)etil)fenil)metil)acetamida
328
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (5) usando 1-(6-fluoropiridin-2-il)piperazina en lugar de fenilpiperazina y N-((4-(1-cloroetil)fenil)metil)acetamida en lugar de N-(4-clorometilfenilmetil)acetamida.
Ejemplo 126 Síntesis de (S)-N-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida (1) Síntesis de ácido (S)-4-(1-aminoetil)benzoico
329
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 68 (2) usando ácido (S)-4-(1-acetamidoetil)benzoico obtenido en el Ejemplo 119 (3) en lugar de 2-(4-metilfenil)-2-metilpropionitrilo.
(2) Síntesis de (S)-4-(1-aminoetil)benzoato de metilo
330
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 95 (2) usando ácido (S)-4-(1-aminoetil)benzoico en lugar de ácido 4-(1-acetamido-1-metiletil)benzoico.
(3) Síntesis de (S)-4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)benzoato de metilo
331
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 68 (13) usando (S)-4-(1-aminoetil)benzoato de metilo en lugar de N-(4-(1-amino-1-metiletil)fenilmetil)acetamida.
(4) Síntesis de (S)-4-(1-(4-hidroximetilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina
332
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (3) usando (S)-4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)benzoato de metilo en lugar de 4-acetamidometilbenzoato de metilo.
(5) Síntesis de (S)-4-(1-(4-clorometilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina
333
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 95 (4) usando (S)-4-(1-(4-hidroximetilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de N-(1-(4-hidroximetilfenil)-1-metiletil)acetamida.
(6) Síntesis de (S)-4-(1-(4-azidometilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina
334
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 59 (1) usando (S)-4-(1-(4-clorometilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de 4-clorometilacetofenona.
(7) Síntesis de (S)-4-(1-(4-aminometilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina
335
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 68 (5) usando (S)-4-(1-(4-azidometilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de 2-(4-azidometilfenil)-2-metilpropionato de metilo.
(8) Síntesis de (S)-N-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)-acetamida
336
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 68 (6) usando (S)-4-(1-(4-aminometilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de 2-(4-aminometilfenil)-2-metilpropionato de metilo.
Ejemplo 127 Síntesis de (R)-N-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida (1) Síntesis de ácido (R)-4-(1-aminoetil)benzoico
337
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 68 (2) usando ácido (R)-4-(1-acetamidaetil)benzoico obtenido en el Ejemplo 120 (3) en lugar de 2-(4-metilfenil)-2-metilpropionitrilo.
(2) Síntesis de (R)-4-(1-aminoetil)benzoato de metilo
338
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 95 (2) usando ácido (R)-4-(1-aminoetil)benzoico en lugar de ácido 4-(1-acetamido-1-metiletil)benzoico.
(3) Síntesis de (R)-4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)benzoato de metilo
339
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 68 (13) usando (R)-4-(1-aminoetil)benzoato de metilo en lugar de N-(4-(1-amino-1-metiletil)fenilmetil)acetamida.
(4) Síntesis de (R)-4-(1-(4-hidroximetilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina
340
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 1 (3) usando (R)-4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)benzoato de metilo en lugar de 4-acetamidometilbenzoato de metilo.
(5) Síntesis de (R)-4-(1-(4-clorometilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina
341
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 95 (4) usando (R)-4-(1-(4-hidroximetilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de N-(1-(4-hidroximetilfenil)-1-metiletil)acetamida.
(6) Síntesis de (R)-4-(1-(4-azidometilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina
342
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 59 (1) usando (R)-4-(1-(4-clorometilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de 4-clorometilacetofenona.
(7) Síntesis de (R)-4-(1-(4-aminometilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina
343
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 68 (5) usando (R)-4-(1-(4-azidometilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de 2-(4-azidometilfenil)-2-metilpropionato de metilo.
(8) Síntesis de (R)-N-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)-acetamida
344
El compuesto del epígrafe se puede obtener mediante una reacción y tratamiento similares a los del Ejemplo 68 (6) usando (R)-4-(1-(4-aminometilfenil)etil)-1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de 2-(4-aminometilfenil)-2-metilpropionato de metilo.
Del mismo modo que en los Ejemplos anteriores se pueden producir los siguientes compuestos.
Ejemplo 128 N-(4-((4-(1-metilimidazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
345
Ejemplo 129 N-(1-(4-((4-(1-metilimidazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil-1-metiletil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
346
Ejemplo 130 N-(1-(4-((4-(1-metilimidazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
347
Ejemplo 131 N-(4-(1-(4-(1-metilimidazol-2-il)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
348
Ejemplo 132 N-(1-(4-(1-(4-(1-metilimidazol-2-il)piperazin-1-il)etil)fenil)-1-metiletil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
349
Ejemplo 133 N-(1-(4-((4-(1-metilimidazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
350
Ejemplo 134 N-(4-((4-(5-metiltiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
351
Ejemplo 135 N-(4-((4-(4-metiltiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
352
Ejemplo 136 N-(4-((4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
353
Ejemplo 137 N-(1-(4-((4-(5-metiltiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
354
Ejemplo 138 N-(1-(4-((4-(5-metiltiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)-1-metiletil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
355
Ejemplo 139 N-(1-(4-((4-(4-metiltiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)-1-metiletil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
356
Ejemplo 140 N-(1-(4-((4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)-1-metiletil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
357
Ejemplo 141 N-(1-(4-((4-(5-metiltiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
358
La acción y efecto de la presente invención se explica con más detalle en los siguientes Ejemplos Experimentales.
Ejemplo experimental 1
Efecto sobre la producción de TNF-\alpha, IL-10 en ratones (in vivo)
Se administró intraperitonealmente LPS (lipopolisacárido: 500 \mug/kg, obtenido de Escherichia coli 055:B5, fabricado por Difco) a ratones hembra BALB/c (adquiridos de Japan Charles River). Puesto que la concentración de TNF-\alpha en suero en este punto se midió usando FACTOR TEST mTNF-\alpha (fabricado por Genzyme) y la concentración de IL-10 en el mismo punto se midió también usando el kit Murine IL-10 ELISA (fabricado por Endogen). El compuesto de ensayo se administró oralmente a los 30 minutos antes de la administración de LPS y se midieron las concentraciones de TNF-\alpha y de IL-10 del mismo modo. Los resultados se muestran en la Tabla 1. El efecto del compuesto de ensayo sobre la producción de TNF-\alpha y la producción de IL-10 se calculó por la fórmula siguiente en lo que se refiere a la relación relativa al grupo al que no se administró compuesto de ensayo.
\frac{\text{Concentración con administración de compuesto de ensayo}}{\text{Concentración sin administración de compuesto de ensayo}} \ x \ 100 (%)
TABLA 1
359
Ejemplo experimental 2
Efecto sobre la producción de TNF-\alpha, IL-10 por monocitos humanos (in vitro)
Se extrajo sangre de voluntarios sanos y se separaron los monocitos usando un medio de separación de linfocitos (Flow Laboratories). Las células se suspendieron en medio RPMI-1640 suplementado con FCS al 10% (Suero Bovino Fetal: fabricado por Gibco). Los monocitos (5 x 10^{6}/ml) se estimulan usando LPS (1 \mug/ml) y PMA (12-miristato 13-acetato de forbol, 10 ng/ml, fabricado por Sigma) y se incuban con compuestos de ensayo que tienen diversas concentraciones a 37ºC con condiciones de humedad que contenían CO_{2} al 5%. Después de incubar durante 24 horas, se miden las concentraciones de TNF-\alpha en el líquido sobrenadante usando el Kit ELISA para TNF-\alpha humana de Cytoscreen (fabricado por Biosource).
Ejemplo experimental 3
Efecto sobre el choque por endotoxina (vida y muerte)
Se administro intraperitonealmente LPS (E. coli 055 B5, 10 mg/kg) a ratones BALB/c hembra (adquiridos de Japan Charles River). El compuesto de ensayo se administró oralmente 30 minutos antes de la administración del LPS. Se controló la supervivencia de los ratones durante 3 días a partir del día siguiente al inicio. Como compuesto de ensayo se usó el compuesto del Ejemplo 20. Como resultado, todos los ratones del grupo al que no se administró compuesto de ensayo (9 ratones por grupo) murieron y 8 ratones en el grupo al que se administró de compuesto de ensayo (9 ratones por grupo) sobrevivieron, demostrando un efecto significativamente acentuado.
Ejemplo experimental 4
Efecto terapéutico sobre la artritis adyuvante
Se inoculó Mycobacterium tuberculosis muerta a ratas macho Lewis (adquiridas a Seac Yoshitomi, Ltd.) en la base de la cola para provocar artritis adyuvante. Durante 6 días desde el día 15 al día 20 cuando se desarrolló la artritis, se administró oralmente compuesto de ensayo a 30 mg/kg. Se midió el volumen del miembro con el intervalo de tiempo desde el día 15. Como compuesto de ensayo se usó el compuesto del Ejemplo 20. Se midieron los cambios en el volumen del miembro desde el día 15 al día 20. Como resultado, el volumen del miembro aumentó en 0,344 ml en las ratas a las que no se administró compuesto de ensayo y se redujo en 0,186 ml en las ratas a las que se administró compuesto de ensayo. Fue evidente que el compuesto de la invención inhibía de forma notable el inicio de la artritis adyuvante.
Ejemplo experimental 5
Efecto terapéutico sobre la artritis por colágeno
Se inyecta colágeno tipo II de origen bovino (adquirido a Koragen gijutsu kenkyukai) intradérmicamente dos veces a ratones DBA/1J (adquiridos a Seac Yoshitomi, Ltd.) en la base de la cola, junto con adyuvante completo de Freund H37Rv (adquirido a Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) el día 0 y el día 21. Desde el día 22 al día 33 después de la inyección, se administra oralmente el compuesto de ensayo. Se observa y valora la inflamación de las articulaciones en los cuatro miembros en 0 (sin cambio) - 3 (edema de 5 dedos). La valoración de la inflamación de la articulación de cada ratón es la valoración total de los cuatro miembros.
Ejemplo experimental 6
Afinidad por el receptor de dopamina D_{2}; unión a ^{3}H-espiperona
La preparación de membranas sinápticas brutas y el ensayo de unión se llevaron a cabo de acuerdo con el procedimiento de I. Creese et al. [European Journal of Pharmacology, volumen 46, página 377 (1977)]. Las membranas sinápticas brutas se prepararon a partir de cuerpo estriado de rata conservado en el congelador y las muestras de membrana y ^{3}H-espiperona se hicieron reaccionar en presencia de compuesto de ensayo a 37ºC durante 20 minutos. Después de finalizar la reacción, las mezclas de reacción se filtraron inmediatamente por succión en filtros Whatman GF/B™ y se midió la radiactividad en el filtro mediante Top Count. Cada reacción se llevó a cabo en presencia de ketanserina100 nM. Se determinó la unión no específica en presencia de 100 \muM (\pm) de sulpirida. Se calculó la concentración de inhibición al 50% (CI_{50}) del compuesto de ensayo por interpolación de dos puntos, a partir de la cual se determinó la constante de inhibición (valor de K_{i}).
Ejemplo experimental 7
Afinidad por el receptor de serotonina 2; unión a ^{3}H-ketanserina
La preparación de las membranas sinápticas brutas y el ensayo de unión se llevaron a cabo de acuerdo con el procedimiento de Leysen J.E. et al. [Molecular Pharmacology, volumen 21, página 301 (1982)]. Las membranas sinápticas brutas se prepararon a partir de corteza cerebral de rata conservada en el congelador y la muestra de membrana y ^{3}H-ketanserina se incubaron en presencia de Compuestos de ensayo a 37ºC durante 20 minutos. Después de finalizar la reacción, se filtró inmediatamente la mezcla de reacción por succión en un filtro Whatman GF/B™ y se midió la radiactividad en el filtro por Top Count. Se determinó la unión no específica en presencia de 10 \muM de ritanserina. Se calculó la concentración de inhibición al 50% (CI_{50}) del compuesto de ensayo por interpolación de dos puntos, a partir de la cual se determinó la constante de inhibición (valor de K_{i}).
Ejemplo experimental 8
Afinidad por el receptor de adrenalina \alpha1; unión a ^{3}H-prazosina
La preparación de las membranas sinápticas brutas y el ensayo de unión se llevaron a cabo de acuerdo con el procedimiento de European Journal of Pharmacology, volumen 55, página 323 (1979). Las membranas sinápticas brutas se prepararon a partir de tejido cerebral de rata conservado en el congelador y la muestra de membrana y ^{3}H-prazosina se incubaron en presencia de compuesto de ensayo a 257ºC durante 30 minutos. Después de finalizar la reacción, se filtró inmediatamente la mezcla de reacción por succión en un filtro Whatman GF/B™ y se midió la radiactividad en el filtro por Top Count. Se determinó la unión no específica en presencia de 100 \muM de WB4101. Se calculó la concentración de inhibición al 50% (CI_{50}) del compuesto de ensayo por interpolación de dos puntos, a partir de la cual se determinó la constante de inhibición (valor de K_{i}).
Ejemplo experimental 9
Afinidad por el receptor de serotonina 1A; unión a ^{3}H-8-OH-DPAT
El ensayo de unión específica al receptor de serotonina 1A (5-HT_{1A}) se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Neurochem., 44, 1685 (1985). Se prepararon las fracciones de sinaptosoma brutas a partir del hipocampo de ratas Wistar de 9 a 10 semanas y se suspendió en tampón Tris 50 mM-ácido clorhídrico (pH 7,4) que contenía cloruro de manganeso 1 mM y se usó para el ensayo. Se añadieron a la suspensión de sinaptosomas varias concentraciones de compuestos de ensayo y 8-hidroxi-2-dipropilaminotetralina (8-OH-DPAT: concentración final 1 nm) marcada con tritio y la mezcla se hizo reaccionar a 37ºC durante 12 minutos. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtró inmediatamente por succión en un filtro Whatman GF/B™, el filtro se lavó con tampón Tris 50 mM-ácido clorhídrico (pH 7,4) y se midió la radiactividad en el filtro por Top Count. La unión no específica se determinó en presencia de WAY-100635 1 \muM. Se calculó la concentración de inhibición al 50% (CI_{50}) del compuesto de ensayo por interpolación de dos puntos, a partir de la cual se determinó la constante de inhibición (valor de
K_{i}).
Los resultados de los Ejemplos experimentales 6 a 9 se muestran en la Tabla 2, * indica el valor de la CI_{50}
TABLA 2
360
Ejemplo experimental 10
Ensayo de toxicidad
En un ensayo de toxicidad por una administración única, el compuesto de ensayo se administra a ratas SD macho y hembra (3 ratas/grupo) y a perros Beagle (1 perro/grupo) y se evalúa la toxicidad por una única administración usando como índices la incidencia de muertes, el estado general y el peso corporal. En un ensayo de toxicidad por administración repetida se administra de forma repetida el compuesto de ensayo a ratas SD macho y hembra (6 ratas/grupo) y a perros Beagle hembra (2 perros/grupo) durante 2 semanas y se evalúa la toxicidad por administración repetida usando como índices el estado general, el peso corporal, la ingesta de alimento, el ensayo hematológico, el análisis de sangre, el peso de los órganos y la autopsia (incluyendo los ensayos histopatológicos).
Ejemplo experimental 11
Evaluación de la biodisponibilidad en ratas
Se administra el compuesto de ensayo intravenosamente y oralmente a ratas SD hembra (5 ratas por grupo). Se extrae sangre con un intervalo de tiempo y se mide la concentración de fármaco en plasma por Cromatografía Líquida de Alta Resolución. Se calcula la Biodisponibilidad (BD) por la fórmula siguiente
\frac{\text{AUC en la administración oral}}{\text{AUC en la administración intravenosa}} \ x \ \frac{\text{Dosis de la administración intravenosa}}{\text{Dosis de la administración oral}} \ x \ 100 (%)
AUC: Área Bajo la Curva de Concentración Sérica-Tiempo
Aplicación industrial
Como resulta evidente a partir del experimento farmacológico anteriormente citado y de diversos experimentos, puesto que el compuesto (I) de la presente invención y una de sus sales farmacéuticamente aceptables están exentos de, o presentan solo una expresión muy reducida de, un efecto sobre el sistema nervioso central, éstos tienen un efecto inhibidor altamente seguro y superior sobre la producción de TNF-\alpha y/o un efecto promotor sobre la producción de IL-10, y son útiles para la profilaxis y tratamiento de diversas enfermedades causadas por la producción anómala de TNF-\alpha, de enfermedades que pueden curarse con IL-10 tales como enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades inflamatorias agudas, enfermedades inflamatorias debidas a infección, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas y enfermedades mediadas por TNF-\alpha.
Esta solicitud se basa en las solicitudes números 280880/1997 y 261100/1998 presentadas en Japón, cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria como referencia.

Claims (25)

1. Un compuesto de piperazina de fórmula
361
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, amino, hidroxi o amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo;
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s);
R^{8} y R^{9} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
Y es un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
362
en la que R^{10} y R^{11} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno, R^{14} y R^{15} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, m es un número entero de 0-2, n es un número entero de 0-2, y 0 \leq m+n \leq 2; y el anillo A es fenilo, pirimidilo, tiazolilo, piridilo, pirazilo o imidazolilo,
con la condición de que cuando uno de R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el otro es butilo, en Y, tanto R^{12} como R^{13} son hidrógeno, m y n son 0, R^{1}, R^{2}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno, y el anillo A es fenilo, uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} no debe ser 2-isopropoxi y los dos restantes no deben ser hidrógeno,
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de piperazina según la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente
363
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, amino, hidroxi o amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo;
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s); y
Y^{1} es un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{13} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{12} }}
---
en la que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno,
con la condición de que cuando uno de R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el otro es butilo, en Y^{1}, tanto R^{12} como R^{13} son hidrógeno y R^{1} y R^{2} son hidrógeno, uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} no debe ser 2-isopropoxi y los dos restantes no deben ser hidrógeno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de piperazina según la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
364 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, amino, hidroxi o amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo;
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s);
R^{8a} es alquilo C_{1}-C_{4}; y
Y^{1} es un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{13} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{12} }}
---
en la que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4 El compuesto de piperazina según la reivindicación 3, en el que R^{8a} es metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El compuesto de piperazina según la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
365 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, amino, hidroxi o amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo;
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s);
R^{8a} y R^{9a} son iguales o distintos y es cada uno alquilo C_{1}-C_{4}; y
Y^{1} es un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{13} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{12} }}
---
en la que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto de piperazina según la reivindicación 5, en el que R^{8a} y R^{9a} son ambos metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de piperazina según la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente
366
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
el anillo A' es un grupo de fórmula
367
en la que R^{16} y R^{17} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo, y R^{18} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s); y
Y^{1} es un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{13} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{12} }}
---
en la que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. El compuesto de piperazina según la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente
368
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
el anillo A' es un grupo de fórmula
369
en la que R^{16} y R^{17} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo, y R^{18} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s);
R^{8a} es alquilo C_{1}-C_{4}; y
Y^{1} es un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{13} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{12} }}
---
en la que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. El compuesto de piperazina según la reivindicación 9, en el que R^{8a} es metilo, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. El compuesto de piperazina según la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente
370
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; nitro, hidroxi o ciano;
el anillo A' es un grupo de fórmula
371
en la que R^{16} y R^{17} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o amino mono- o disustituido con un grupo seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo y alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo, y R^{18} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1 a 3 halóge-
no(s), bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo; o alcanoilo C_{1}-C_{4}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo, sustituido con 1 a 3 halógeno(s);
R^{8a} y R^{9a} son iguales o distintos y es cada uno alquilo C_{1}-C_{4}; y
Y^{1} es un grupo de fórmula
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{13} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{12} }}
---
en la que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{12} y R^{13} combinados forman alquileno,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. El compuesto de piperazina según la reivindicación 11, en el que R^{8a} y R^{9a} son ambos metilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. El compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que uno de R^{6} y R^{7} es hidrógeno y el otro es alcanoilo C_{1}-C_{5}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo o piridilo, o (alquil C_{1}-C_{4})sulfonilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. El compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y es cada uno hidrógeno o metilo, o R^{12} y R^{13} combinados forman etileno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. El compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7, 13 y 14, que es un miembro seleccionado del grupo consistente en
N-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida,
N-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida,
N-(4-((4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida,
N-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida,
N-(2-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida,
N-(2-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida,
N-(1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida,
N-(1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida,
N-(1-(4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida,
N-(1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)-1-metiletil)acetamida,
N-(1-(4-((4-fenilpiperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida y
N-(1-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. El compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 7, 13 y 14, que es un miembro seleccionado del grupo consistente en
N-(4-(1-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida,
N-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida y
N-(4-(1-(4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)etil)fenilmetil)acetamida,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
17. El compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 a 7, 13 y 14, que es N-(4-(1-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)-1-metiletil)fenilmetil)acetamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. El compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 8, 13 y 14, que es un miembro seleccionado del grupo consistente en
N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida,
N-(1-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)etil)acetamida,
N-(1-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)ciclopropil)acetamida,
N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)formamida,
N-(4-((4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)propionamida,
N-(4-((4-(tiazol-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida y
N-(4-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenilmetil)acetamida,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
19. El compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1, 7, 9, 10, 13 y 14, que es N-(1-(4-(1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etil)fenil)ciclopropil)acetamida, o una de sus sales farmacéuticamente acepta-
bles.
20. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como un ingrediente activo.
21. Uso de un compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un inhibidor de la producción de TNF-\alpha y/o un promotor de la producción de IL-10.
22. Uso de un compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por producción anómala de TNF-\alpha, enfermedades mediadas por TNF-\alpha o una enfermedad que puede tratarse con IL-10.
23. Uso de un compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
\newpage
24. Uso de un compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad autoinmune.
25. Uso de un compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide.
26. Uso de un compuesto de piperazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad alérgica.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1283782B1 (it) * 1996-08-09 1998-04-30 Ct Lab Farm Srl Uso di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico nel trattamento di tossicodipendenze,ed in particolare sell'alcolismo
WO1999021834A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
HUP0203813A3 (en) * 1999-12-06 2008-03-28 Leo Pharma As Aminobenzophenones as inhibitors of il-1betha and tnf-alpha, pharmaceutical compositions containing them and their use
JP2004516239A (ja) 2000-07-06 2004-06-03 ニューロジェン コーポレイション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド
CA2448080A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
GB0128138D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 King S College London Pharmaceutical use
CN1296356C (zh) * 2001-11-30 2007-01-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Ccr－3受体拮抗剂vii
JP2005516903A (ja) * 2001-11-30 2005-06-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 喘息の処置におけるｃｃｒ−３受容体拮抗物質として使用するためのピペラジン誘導体
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
PT1471054E (pt) 2002-01-11 2009-09-23 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de aminoálcool ou derivado de ácido fosfónico e composição medicinal que os contém
US7868011B2 (en) * 2003-04-09 2011-01-11 General Atomics Use of reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase for treating lupus
US7196093B2 (en) * 2003-04-09 2007-03-27 General Atomics Reversible inhibitors of SAH hydrolase and uses thereof
US7517887B2 (en) * 2003-04-09 2009-04-14 General Atomics Reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and uses thereof
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
US20050239791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Hutchison Alan J Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
US7253168B2 (en) * 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
EP1757593A4 (en) * 2004-04-27 2007-12-26 Mitsubishi Pharma Corp THERAPEUTIC AGENT FOR NON-VIRAL HEPATITIS
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
MX2007011327A (es) * 2005-03-17 2008-01-28 Proyecto Biomedicina Cima Sl Empleo de 5'-metiltioadenosina (mta) en la prevencion y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o rechazo de transplantes.
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
RU2458051C2 (ru) * 2005-11-24 2012-08-10 ДОМПЕ ФА.Р.МА С.п.А. (r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции
EP1969129B1 (de) * 2005-12-28 2009-03-11 Basf Se Verfahren zur herstellung von (r)- und (s)-4-(1-aminomethyl)benzoesäuremethylester-sulfat aus racemischem 4-(1-amin0ethyl)benzoesäuremethylester
DE102005062966A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP2532658A1 (en) * 2007-05-24 2012-12-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic agent for cerebral infarction
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EP2205565B1 (en) * 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
MX2010005110A (es) 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
JO2857B1 (en) * 2008-06-16 2015-03-15 سانوفي أفينتس Vinyl pipers with modified activity of tumor-resistant TNF
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
US8334297B2 (en) * 2009-01-14 2012-12-18 Rigel Pharmaceuticals Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for treatment of inflammatory disorders
JP5689078B2 (ja) * 2009-03-12 2015-03-25 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ １−アダマンチルトリメチルアンモニウム水酸化物の製造方法
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
TW201242932A (en) * 2011-03-08 2012-11-01 Abbott Lab Process for the preparation of 1,2,4-oxadiazol-3-yl derivatives of carboxylic acid
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
JPWO2015037716A1 (ja) 2013-09-12 2017-03-02 住友化学株式会社 含窒素飽和複素環化合物
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
CN103965159B (zh) * 2014-05-17 2017-04-12 广州医科大学 醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途
WO2016012956A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Lupin Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
WO2016041845A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for the treatment of obesity and diabetes
CN105061352A (zh) * 2015-07-29 2015-11-18 广州市广金投资管理有限公司 芳基哌嗪衍生物ⅲ及其盐、制备方法和用途
CU20180019A7 (es) 2015-08-17 2018-06-05 Lupin Ltd Derivados de heteroarilo como inhibidores de parp
CN111879767B (zh) * 2020-07-29 2022-05-03 福建警察学院 哌嗪类新精神活性物质的显色检验方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6045190B2 (ja) * 1976-06-22 1985-10-08 ウェルファイド株式会社 ピプラジン誘導体
US5827513A (en) 1990-06-29 1998-10-27 Schering Corporation Methods of treating insulin-dependent diabetes mellitus by administration of IL-10
JPH06502178A (ja) 1990-12-31 1994-03-10 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾトリアジン誘導体
EP0524146A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-20 Ciba-Geigy Ag Aminosubstituierte Piperazinderivate
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
DE69325029T2 (de) * 1992-10-01 1999-10-07 Schering Corp., Kenilworth Verwendung der il-10 zur verhinderung des insulin-abhängigen diabetes mellitus
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
US5563143A (en) * 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
CA2180190A1 (en) 1995-07-10 1997-01-11 Kazumi Ogata Benzylpiperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999019301A1 (fr) 1999-04-22
JP3329337B2 (ja) 2002-09-30
IL135588A0 (en) 2001-05-20
RU2199534C2 (ru) 2003-02-27
EP1029851A1 (en) 2000-08-23
US20060167014A1 (en) 2006-07-27
KR100572534B1 (ko) 2006-04-24
DE69829875D1 (de) 2005-05-25
NZ504465A (en) 2001-11-30
CA2306811A1 (en) 1999-04-22
AU744577B2 (en) 2002-02-28
CN1281438A (zh) 2001-01-24
AU9460498A (en) 1999-05-03
EP1029851B1 (en) 2005-04-20
BR9814820A (pt) 2000-10-03
KR20010031122A (ko) 2001-04-16
US20030055064A1 (en) 2003-03-20
ATE293603T1 (de) 2005-05-15
DE69829875T2 (de) 2006-03-09
EP1029851A4 (en) 2002-11-20
CN1145609C (zh) 2004-04-14
US6455528B1 (en) 2002-09-24
US20030018034A1 (en) 2003-01-23

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