RU2458051C2 - (r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

(r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2458051C2
RU2458051C2 RU2008125433/04A RU2008125433A RU2458051C2 RU 2458051 C2 RU2458051 C2 RU 2458051C2 RU 2008125433/04 A RU2008125433/04 A RU 2008125433/04A RU 2008125433 A RU2008125433 A RU 2008125433A RU 2458051 C2 RU2458051 C2 RU 2458051C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
phenyl
amino
group
benzoylphenyl
Prior art date
Application number
RU2008125433/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008125433A (ru
Inventor
Марчелло АЛЛЕГРЕТТИ (IT)
Марчелло Аллегретти
Алессио МОРИКОНИ (IT)
Алессио МОРИКОНИ
Андреа АРАМИНИ (IT)
Андреа АРАМИНИ
Мария Кандида ЧЕСТА (IT)
Мария Кандида ЧЕСТА
Андреа БЕККАРИ (IT)
Андреа Беккари
Риккардо БЕРТИНИ (IT)
Риккардо БЕРТИНИ
Original Assignee
ДОМПЕ ФА.Р.МА С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДОМПЕ ФА.Р.МА С.п.А. filed Critical ДОМПЕ ФА.Р.МА С.п.А.
Publication of RU2008125433A publication Critical patent/RU2008125433A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2458051C2 publication Critical patent/RU2458051C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к некоторым (R)-арилалкиламинопроизводным формулы (I), где R выбирают из следующих значений: 2-тиазолил, замещенный трифторметильной группой; CORa, SO2Ra, где Ra выбирают из следующих значений: С1-С5-алкил, С3-С6-циклоалкил, фенил, гетероарильная группа, выбранная из тиофена, фурана и пиридина, причем гетероарил является незамещенным или замещенным группой, выбранной из СООН и С1-С4-ацилокси; ω-аминоалкиламино-группа формулы II, где X представляет собой: линейный или разветвленный C1-С6-алкилен; R2 и R3 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо формулы (III), где Y представляет собой одинарную связь; и р равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 3; R1 представляет собой линейный или разветвленный С1-С5-алкил; Ar представляет собой фенильную группу, замещенную одной или несколькими группами, выбранными независимо друг от друга из бензоила, гетероарилкарбонила, где гетероарильная группа представляет собой фуран, 4′-трифторметансульфонилокси-, 4′-[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]- и 4′-бензолсульфонилокси-. Соединения по изобретению оказывают неожиданно сильное ингибирующее действие на С5а-индуцированный хемотаксис человеческих PMN. Технический результат - (R)-арилалкиламинопроизводные, применимые в лечении патологий, зависящих от хемотаксической активности нейтрофилов и моноцитов, вызванной фракцией С5а комплемента. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 10 пр.
Figure 00000012
Figure 00000013

Description

Область техники и уровень техники изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, применимым в ингибировании хемотаксической активации, вызванной фракцией С5а комплемента. Упомянутые соединения применимы в лечении патологий, зависящих от хемотаксической активности нейтрофилов и моноцитов, вызванной фракцией С5а комплемента.
В частности, соединения изобретения применимы в лечении сепсиса, псориаза, ревматоидного артрита, язвенного колита, синдрома острой дыхательной недостаточности, идиопатического фиброза, гломерулонефрита и в предотвращении повреждений, вызванных ишемией и реперфузией.
Под действием иммунологических и инфекционных явлений активация системы комплемента содействует развитию воспалительной реакции как за счет непосредственного воздействия на мембраны, так и за счет высвобождения ряда пептидных фрагментов, общеизвестных в качестве анафилатоксинов, образующихся при ферментативном расщеплении C3, C4 и C5 фракций комплемента. Эти пептиды включают C3a и C4a, и тот и другой включают 77 аминокислот; в свою очередь, C5 конвертаза расщепляет C5 фракцию комплемента с образованием гликопротеина C5a, включающего 74 аминокислоты.
C5a пептидный фрагмент комплемента был обозначен как «абсолютный» про-воспалительный медиатор, благодаря его хемотаксической и воспалительной активности.
В действительности, другие медиаторы воспаления, такие как некоторые цитокины (IL-8, MCP-I и RANTES, например), являются высоко селективными по отношению к аутоагрегирующим клеткам, в то время как другие, такие как гистамин и брадикинин, являются только слабыми хемотаксическими агентами.
Убедительные доказательства подтверждают вовлеченность C5a, in vivo, в несколько патологических состояний, включая ишемию/реперфузию, аутоиммунный дерматит, мембранно-пролиферативный идиопатический гломерулонефрит, невосприимчивость дыхательных путей и хронические воспалительные заболевания, ARDS (РДСВ, респираторный дистресс-синдром взрослых) и CODP, болезнь Альцгеймера, ювенильный ревматоидный артрит (N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994). Принимая во внимание нейро-воспалительный потенциал C5a/C5a-desArg, генерируемый и локальными продуктами комплемента, и амилоидной активацией, в сочетании с астроцитарным и микроглическим хемотаксисом и активацией, направленно вызванной С5а, было предложено использовать ингибиторы комплемента для лечения неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (McGeer & McGeer P L, Drugs, 55, 738, 1998).
Кроме того, контроль синтеза фракций комплемента рассматривается в качестве перспективной мишени для терапевтического воздействия при лечении шока и в предотвращении отторжения при трансплантации органов (при полиорганной недостаточности и гиперкритическом отторжении трансплантата) (Issekutz A.C. et al., Int. J. Immunopharmacol, 12, 1, 1990; Inagi R. et at., Immunol. Lett., 27, 49, 1991). Позднее было опубликовано, что ингибирование фракций комплемента связано с предотвращением естественных и трансплантационных почечных повреждений, принимая во внимание вовлеченность комплемента в патогенез при хронических интерстициальных и острых гломерулярных повреждениях почек (Sheerin N.S. & Sacks S.H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998).
Характеристическая аккумуляция нейтрофилов встречается при острых и хронических патологических состояниях, например при сильном воспалении и на неподдающихся терапевтическому воздействию участках псориатических поражений. Нейтрофилы хемотаксически притягиваются и активируются синергическим действием хемокинов, IL-8 и Gro-α, выделяемых стимулированными кератиноцитами, и фракции C5a/C5a-desArg, продуцируемой посредством альтернативного пути активации комплемента (T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). Авторы недавно описали новый класс "омега-аминоалкиламидов-R-2-арил-пропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса молиморфоядерных и одноядерных клеток"(WO 02/068377). Новый класс включает соединения, относящиеся к ряду: от селективных C5a ингибиторов до двойных C5a/IL-8 ингибиторов.
Кроме того, четвертичные аммониевые соли омега-аминоалкиламидов-R-2-арил-пропионовых кислот были описаны в качестве селективных ингибиторов C5a-индуцированного хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов (WO 03/029187).
Подробное описание изобретения
В настоящее время авторами были неожиданно обнаружены новые (R)-арилалкиламинопроизводные, которые проявляют сильный и селективный ингибирующий эффект на C5a-индуцированный хемотаксис человеческих PMN. Настоящее изобретение относится к (R)-арилалкиламинопроизводным формулы (I):
Figure 00000001
где R выбирают из следующих значений:
- 2-тиазолил или 2-оксазолил, незамещенные или замещенные группой, выбранной из метила, трет-бутила или трифторметильной группы;
- C(Ra)=N-W, где W представляет собой линейный или разветвленный C1-C4-алкил,
- CORa, SORa, SO2Ra, PORd, PO2Ra,
где
Ra выбираются из следующих значений:
- C1-C5-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C5-алкенил, фенил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, галоген-C1-C4-алкокси, гидрокси, C1-C4-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино;
- гетероарильная группа, выбранная из пиридина, пиримидина, пиррола, тиофена, фурана, индола, тиазола, оксазола, причем гетероарил является незамещенным или замещенным группой, выбранной из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, галоген-C1-C4-алкокси, гидрокси, C1-C4-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино;
- α или β карбоксиалкильный остаток, состоящий из линейного или разветвленного C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C6-алкенила, C1-C6-фенилалкила, необязательно замещенного дополнительной (COOH) карбокси-группой;
- ω-аминоалкиламино-группа формулы II:
Figure 00000002
где
X представляет собой:
- линейный или разветвленный C1-C6-алкилен, C4-C6-алкенилен, C4-C6-алкинилен, необязательно замещенные CO2R4 группой или CОNHR5 группой, где R4 представляет собой водород, или линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу, или линейную или разветвленную группу C2-C6-алкенильную группу, где R5 представляет собой водород, линейный или разветвленный C2-C6-алкил или OR4 группу, где R4 определен выше;
- (CH2)m-B-(CH2)n группу, необязательно замещенную CO2R4 или CОNHR5 группой, как определено выше, где B представляет собой атом кислорода или серы или атом азота, необязательно замещенный C1-C4-алкильной группой, m представляет собой ноль или целое число от 2 до 3 и n представляет собой целое число от 2 до 3 или B представляет собой CO, SO или CONH группу, m представляет собой целое число от 1 до 3 и n представляет собой целое число от 2 до 3;
- или X вместе с атомом азота, с которым он связан, и с R2 группой образует азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое, моноциклическое или полициклическое кольцо, и R3 представляет собой водород, C1-C4-алкил, C1-C4-ацил, фенил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, гидрокси, C1-C4-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино;
R2 и R3 представляют собой, независимо друг от друга: водород, линейный или разветвленный C1-C6-алкил, необязательно прерванный атомом кислорода или серы, C3-C7-циклоалкил, C3-C6-алкенил, C3-C6-алкинил, арил-C1-C3-алкил, гидрокси-C2-C3-алкильную группу;
или R2 и R3 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо формулы (III)
Figure 00000003
где
Y представляет собой:
- одинарную связь, CH2, O, S, или N-R6 группу, где R6 представляет собой водород, C1-C4-алкил, C1-C4-ацил, фенил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, гидрокси, C1-C4-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино, и p представляет собой целое число от 0 до 3;
- остаток формулы SO2R7, где R7 представляет собой C1-C6-алкил, C3-C6- циклоалкил, C2-C6-алкенил, арил и гетероарил;
R1 представляет собой линейный или разветвленный C1-C5-алкил, C3-C5-циклоалкил;
Ar представляет собой фенильную группу, незамещенную или замещенную одной или несколькими группами, выбранными независимо друг от друга из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, гидрокси, C1-C4-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино, C1-C4-ациламино, галоген-C1-C3-алкил, галоген-C1-C3-алкокси, бензоил, гетероарилкарбонил, гетероарил, линейный или разветвленный C1-C8-алкансульфонат, линейный или разветвленный C1-C8-алкансульфонамид, линейный или разветвленный C1-C8-алкилсульфонилметил;
или Ar представляет собой гетероарильное кольцо, выбранное из пиридина, пиррола, тиофена, фурана, индола.
Предпочтительные соединения согласно изобретению, в которых:
R представляет собой
- 2-тиазолил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из метильной или трифторметильной группы;
- CORa, SO2Ra, SORa;
где
Ra выбирают из следующих значений:
- C1-C5-алкил, C3-C5-циклоалкил;
- фенил, 2-пиридил, 2-тиазолил, 2-фурил, 2-пирролил, 2-тиофенил, 2-индолил;
- карбоксиалкильная группа, состоящая из линейного или разветвленного C1-C6-алкила, C1-C6-фенилалкильной группы;
- ω-алкиламино-группа формулы II,
Figure 00000004
где
X представляет собой:
- линейный или разветвленный C1-C6-алкилен, C4-C6-алкенилен, C4-C6-алкинилен;
или X вместе с атомом азота, с которым он связан, и с R2 группой образуют азотсодержащее 3-7-членное гетероциклическое моноциклическое кольцо, и R3 представляет собой водород или C1-C4-алкил;
R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга водород, линейный или разветвленный C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C6-алкенил, C3-C6-алкинил;
или R2 и R3 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо формулы (III)
Figure 00000005
где Y представляет собой CH2, O, S, или N-R7 группу, где R7 представляет собой водород, C1-C4-алкил, C1-C4-ацил и p представляет собой целое число от 0 до 2;
R1 представляет собой метил;
Ar выбирают из следующих значений:
3'-бензоилфенил, 3'-(4-хлорбензоил)-фенил, 3'-(4-метил-бензоил)-фенил, 3'-ацетилфенил, 3'-пропионилфенил, 3'-изобутаноилфенил, 4′-изобутилфенил, 4′-трифторметансульфонилоксифенил, 4′-бензолсульфонилоксифенил, 4′-трифторметансульфониламинофенил, 4′-бензолсульфониламинофенил, 4′-бензолсульфонилметилфенил, 4′-ацетоксифенил, 4′-пропионилоксифенил, 4′-бензоилоксифенил, 4′-ацетиламинофенил, 4′-пропиониламинофенил, 4′-бензоиламинофенил;
3′-(фуран-2-карбонил)-фенил; 3′-(бензофуран-2-карбонил)-фенил; 3′-(тиофен-2-карбонил)-фенил; 3′-(пиридин-2-карбонил)-фенил, 3′-(тиазол-2-карбонил)-фенил, 3′-(оксазол-2-карбонил)-фенил; 3′-(2-фурил)-фенил, 3′-(2-оксазолил)-фенил, 3′-(3-изоксазолил)-фенил, 3′-(2-бензоксазолил)-фенил, 3′-(3-бензоизоксазолил)-фенил, 3′-(2-тиазолил)-фенил, 3′-(2-пиридил)-фенил, 3′-(2-тиофенил)-фенил.
Примеры особенно предпочтительных соединений формулы (I), представляющие собой:
4-{(1R)-1-[(фенилсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат (1)
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]бензолсульфонамид (2)
4-{(1R)-1-[(пиридин-3-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат (3)
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]метансульфонамид (4)
N-[(1R)-1-[3-(2-фуроил)фенил]этил}тиофен-2-сульфонамид (5)
N-[(1R)-1-[3-(2-фуроил)фенил]этил}метансульфонамид (6)
4-{(1R)-1-[(тиен-2-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат (7)
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]тиофен-2-сульфонамид (8)
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]-2-пирролидин-1-илэтан-1-сульфонамид (9)
метил 5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуроат (10)
5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуранкарбоновая кислота (11)
4-{(1R)-2-метил-1-[(метилсульфонил)амино]пропил}фенилтрифторметансульфонат (12)
N-((1R)-1-{4-[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенил}этил)метансульфонамид (13)
4-[(1R)-1-(изобутуриламино)этил]фенилтрифторметансульфонат (14)
4-{[(1R)-1-(пиридин-3-илкарбонил)амино]этил]}фенилтрифторметансульфонат (15)
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]бензамид (16)
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]-2-фурамид (17)
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]циклобутанкарбоксамид (18)
N-[(1R)-1-(4-трифторметансульфонилокси)фенилэтил]-4-пиперидин-l-илбутанамид (19)
4-{(1R)-1-[(4-пирролидин-1-илбутаноил)амино]этил]}фенилтрифторметансульфонат (20)
(3-{(1R)-1-[(4-трифторметил-1,3-тиазол-2-ил)амино]этил]}фенил)(фенил)метанон (21).
Для получения соединений формулы (I) применяли известные способы: соответствующие (R)-арилалкиламины формулы (IV)
Figure 00000006
где Ar и Rl представляют собой такие, как определено выше, были получены в процессе, включающем в себя стадии превращения соответствующих арилалкилкарбоновых кислот в азиды кислот, с последующей перегруппировкой указанных азидов в соответствующие изоцианаты по реакции Курциуса (March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., 2001, Wiley Interscience, 1412-1413 и приведенные там ссылки), и конечное превращение изоцианатов в амины путем кислотного гидролиза.
Карбоновые кислоты, использованные в качестве исходных реагентов, коммерчески доступны или их получали, как описано в литературе (Aureli L. et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2469). Реакцию между аминами и коммерчески доступными алкил- или арил-сульфонилхлоридами или ацилхлоридами осуществляли в соответствии с широко известными методиками.
Соединения изобретения формулы (I) были исследованы in vitro по их способности ингибировать хемотаксис полиморфоядерных лейкоцитов (в дальнейшем в этом документе называемых PMNs) и моноцитов, вызванный фракциями комплемента C5a и C5a-desArg. Для этой цели, чтобы отделить PMNs из гепаринизированной человеческой крови, взятой у здоровых взрослых добровольцев, одноядерные клетки удаляли посредством седиментации в декстране (в соответствии с методикой, раскрытой в статье W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) и эритроциты - с помощью гипотонического раствора. Жизнеспособность клеток определяли по их непроницаемости для трипанового синего и в то же время степень распространения полиморфоядерных клеток устанавливали на цитоцентрифугате после окрашивания по Diff Quick.
Человеческие рекомбинантные фракции C5a and C5a-desArg (Sigma) применяли в качестве стимулирующих агентов в хемотаксических экспериментах, что приводило к практически идентичным результатам. Лиофилизованную C5a растворяли в объеме HBSS, содержащем 0,2% бычьего сывороточного альбумина BSA, таким образом получая исходный раствор, имеющий концентрацию 10-5 M, который разбавляли в HBSS до концентрации 10-9 M, для анализа хемотаксиса. В хемотаксических экспериментах PMNs инкубировали с соединениями изобретения формулы (I) в течение 15 минут при 37°C в атмосфере, содержащей 5% CO2.
Хемотаксическую активность C5a определяли на человеческих циркулирующих полиморфоядерных лейкоцитах (PMNs), ресуспендированных в HBSS при концентрации 1,5×l06 PMNs на мл.
В процессе анализа хемотаксиса (в соответствии с W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) использовали свободные от PVP фильтры с порами 5 мкм и подходящие для репликации микропланшеты.
Соединения изобретения формулы (I) оценивали при концентрации в интервале от 10-7 до 10-10 M; для этой цели их добавляли в той же самой концентрации и в нижние, и в верхние лунки микропланшета. Лунки в нижней части содержали раствор C5a или простой наполнитель, лунки в верхней части содержали суспензию PMNs.
Ингибирование C5a-индуцированной хемотаксической активности индивидуальными соединениями изобретения формулы (I) определяли при инкубировании микропланшета для хемотаксиса в течение 60 мин при 37°C в атмосфере, содержащей 5% CO2.
Определение способности соединений изобретения формулы (I) ингибировать C5a-индуцированный хемотаксис человеческих моноцитов проводили в соответствии со способом, раскрытым в работе Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Ингибирование C5a-индуцированной хемотаксической активности индивидуальными соединениями изобретения формулы (I) для человеческих моноцитов определяли при концентрации, варьирующей в пределах от 10-7 до 10-10 M, путем инкубирования микропланшета для хемотаксиса в течение 120 мин при 37°C в атмосфере, содержащей 5% CO2.
В качестве примера показатели ингибирования хемотаксиса PMN (концентрация в пределах от 10-7 до 10-8 M) некоторых типичных представителей соединений изобретения представлены в Таблице 1. Соединения формулы (I) исследовали ex vivo в крови in toto, в соответствии с методикой, раскрытой в Patrignani et al., J. Pharmacol. Exper. Then, 271, 1705, 1994. Почти во всех случаях соединения формулы (I) не мешали продуцированию PGE2 индуцированному в мышиных макрофагах липополисахаридной стимуляцией (LPS, 1 мкг/мл), при концентрации в пределах от 10-5 до 10-7 M. Ингибирование продуцирования PGE2 в основном находилось в пределах статистической значимости и обычно ниже 15-20% исходного уровня.
Поэтому дальнейшей целью настоящего изобретения является применение соединений изобретения в качестве лекарственных средств.
Принимая во внимание экспериментальные данные, обсуждаемые выше, и роль, выполняемую каскадом реакций активации комплемента, и именно его фракцией C5a, в процессах, которые включают активацию и инфильтрацию нейтрофилов, соединения изобретения в особенности применимы при лечении заболеваний, таких как псориаз (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), буллезный пемфигоит, сепсис, ревматоидный артрит (M. SeIz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), желудочно-кишечные хронические воспалительные патологии, такие как неспецифический язвенный колит (Y. R. Mahida et al., Clin. ScL, 82, 273, 1992), синдром острой дыхательной недостаточности и идиопатический фиброз (E. J. Miller, процитирован раньше, и P. C. Carre et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), кистозный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких, гломерулонефрит (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) и в профилактике и лечении нарушений, вызванных ишемией и реперфузией.
Для этой цели соединения изобретения формулы (I) составлены в подходящие фармацевтические композиции с использованием обычных технологических приемов и вспомогательных веществ, таких, как описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990.
Соединения изобретения могут быть введены внутривенной инъекцией, в виде болюса, в составе дерматологических средств (кремы, лосьоны, средства в аэрозольной упаковке, мази), ингаляцией, а также перорально в форме капсул, таблеток, сиропа, лекарственных форм с контролируемым высвобождением и им подобных. Среднесуточная доза зависит от различных факторов, таких как тяжесть заболевания, общее состояние здоровья, возраст, пол и вес пациента. Доза будет меняться, как правило, от 1 до 1500 мг соединений формулы (I) в день, необязательно разделяться на многократные введения.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.
ПРИМЕРЫ
Алкил- и арилсульфонил- и ацил-хлориды, используемые в качестве реагентов в синтезах соединений формулы (I), представляют собой известные продукты, как правило, коммерчески доступные или которые могут быть получены способами, описанными в литературе.
Общая методика получения (1R)-1-арилэтанаминовых промежуточных соединений
A. (2R)-2-[(4-Трифторметансульфонилокси)фенил]пропаноилазид
(2R)-2-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]пропановую кислоту [1] (8 г, 26,8 ммоль) растворяли в тионилхлориде (80 мл) и полученный в результате раствор кипятили с обратным холодильником до полного исчезновения исходного вещества (3 ч), как проконтролировано ИК-Фурье спектрометрическим анализом. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали в вакууме, добавляли толуол (15 мл) к неочищенному продукту и упаривали дважды для удаления всех остатков тионилхлорида. К охлажденному (0-5°C) раствору оставшегося желтого маслообразного вещества в CH2Cl2 (80 мл) добавляли бромид тетрабутиламмония (40 мг, 0,12 ммоль) и раствор азида натрия (2,7 г, 41,53 ммоль) в H2O (10 мл), полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Дополнительную аликвоту азида натрия (1,7 г, 26,8 ммоль) добавляли для завершения реакции. Через 2 ч две фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая маслообразный остаток.
B. (1R)-1-[(4-Трифторметансульфонилокси)фенил]этиламин гидрохлорид
Реакцию проводили в соответствии с хорошо известной методикой [2]. Неочищенный ацилазид растворяли в толуоле (100 мл) и полученный в результате раствор кипятили с обратным холодильником до прекращения образования азота. После охлаждения до 0-5°C, добавляли 37% HCl (12 мл) и полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли H2O (20 мл) и две фазы разделяли. Водную фазу подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 до значения pH 8-9 и экстрагировали CH2Cl2 (3×50 мл). К объединенному органическому экстракту добавляли по каплям раствор ацетилхлорида (1 M) в EtOH (30 мл) и полученный в результате раствор оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. После упаривания растворителя твердое вещество сушили в сушильном шкафу при 40°C под вакуумом 3 ч, получая чистый гидрохлорид (1R)-1-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил] этиламина в виде белого порошка (6,69 г, 75% выход), т.пл. 210-213°C; [α]D 25 (c=0,5, CH3OH): +6,5°; 1H-ЯМР (DMSO-d6) δ 8,60 (ушир.с, 3H, NH3 +), 7,75 (д, 2H, J=7 Гц), 7,54 (д, 2H, J=7 Гц), 4,50 (м, 1H), 1,54 (д, 3H, J=7Гц).
Следуя вышеописанной методике и используя в качестве исходных веществ подходящие карбоновые кислоты, были получены следующие амины.
Гидрохлорид (1R)-1-[(3-бензоил)фенил]этиламина; почти белый порошок; т.пл. 200-203°C; [α]D 25 (c=0,5, CH3OH): +10°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 9,15 (ушир.с, 3H, NH3 +), 8,12 (м, 2H), 7,95-7,80 (м, 3H), 7,70-7,55 (м, 4H), 4,60 (м, 1H), 1,65 (д, 3H, J=7 Гц).
Гидрохлорид (1R)-1-[(3-фуроил)фенил]этиламина; светло-коричневый порошок; Т.пл. 115-117°C; [α]D 25 (c=0,3, CH3OH): +7°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,90 (ушир.с, 3H, NH3 +), 8,12 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=7 Гц ), 7,80 (д, 1H, J=7 Гц), 7,70 (с, IH), 7,48 (т, 1H, J=7 Гц), 7,35 (д, 1H, J=7 Гц), 6,60 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 1,80 (д, 3H, J=7 Гц).
Пример 1
Синтез (1R)-1-арилэтансульфонамидов (Соединения 1-8)
4-{(1R)-1-[(Фенилсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат (1)
К раствору гидрохлорида(lR)-l-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]этиламин (0,2 г, 0,65 ммоль) в сухом CH2Cl2 (3 мл) добавляли Na2CO3 (0,15 г, 1,44 ммоль) и бензолсульфонилхлорида (92 мкл, 0,72 ммоль) и полученную в результате смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Реакцию останавливали добавлением буферного раствора NaH2PO4 (pH 4,1-4,5) (5 мл) и EtOAc (10 мл). Две фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая маслообразный остаток. Соединение 1 получали в чистом виде очисткой с помощью флеш-хроматографии (CHCl3/CH3OH 9:1), в виде стекловидного твердого вещества (0,18 г, 68% выход). [α]D 25 (c=3, CH3OH): +35°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,70 (д, 2H, J=7 Гц), 7,62 (м, 1H), 7,35 (д, 2H, J=7 Гц), 7,18 (д, 2H, J=7 Гц), 7,05 (д, 2H, J=7 Гц), 4,95 (ушир.с, 1H, NH), 4,58 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,40 (д, 3H, J=7Гц).
Следуя вышеописанной методике и используя в качестве исходных веществ описанные (IR)-1- арилэтанамины и требуемые сульфонилхлориды, были получены нижеследующие 1-арилэтансульфонамиды.
N-[(1R)-1-(3-Бензоилфенил)этил]бензолсульфонамид (2); воскообразное твердое вещество; [α]D 25 (c=0,4, CH3OH): +48,5°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,85 (м, 1H), 7,78 (д, 3H, J=7 Гц), 7,65 (м, 2H), 7,50-7,40 (м, 4H), 7,35-7,25 (м, 4H), 4,80 (ушир.с, 1H, NH), 4,60 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,47 (д, 3H, J=7 Гц).
4-{(1R)-1-[(Пиридин-3-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат (3); воскообразное твердое вещество; [α]D 25 (c=3, CH3OH): +27°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 9,28 (с, 1H), 8,65 (д, 1H, J=7 Гц), 7,95 (д, 1H, J=7 Гц), 7,40 (м, 1H), 7,30 (д, 2H, J=7 Гц), 7,10 (д, 2H, J=7 Гц), 6,30 (ушир.с, 1H, NH), 4,72 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,53 (д, 3H, J=7 Гц).
N-[(1R)-1-(3-Бензоилфенил)этил]метансульфонамид (4); желтое маслообразное вещество; [α]D 25 (c=1, CH3OH): +45,5°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,92-7,80 (м, 3H), 7,75 (м, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,52-7,45 (м, 3H), 4,80 (кв, 1H, J=7 Гц), 4,65 (ушир.с, 1H, NH), 2,80 (с, 3H), 1,72 (д, 3H, J=7 Гц).
N-[(1R)-1-[3-(2-Фуроил)фенил]этил}тиофен-2-сульфонамид (5); белый порошок; т.пл. 105-106°C; [α]D 25 (c=1, CH3OH): +72°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,85 (д, 1H, J=7 Гц), 7,70 (д, 2H, J=7 Гц), 7,50-7,38 (м, 3H), 7,20 (д, 1H, J=3 Гц), 6,95 (д, 1H, J=3 Гц), 6,65 (м, 1H), 4,90 (ушир.с, 1H, NH), 4,68 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,55 (д, 3H, J=7Гц).
N-[(1R)-1-[3-(2-Фуроил)фенил]этил}метансульфонамид (6); желтое маслообразное вещество; [α]D 25 (c=0,3, CH3OH): +48°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,02-7,90 (м, 2H), 7,75 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,42-7,35 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 6,65 (м, 1H), 4,80 (кв, 1H, J=7 Гц), 4,65 (ушир.с, 1H, NH), 2,75 (с, 3H), 1,65 (д, 3H, J=7 Гц).
4-{(1R)-1-[(Тиен-2-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат (7); бесцветное маслообразное вещество; [α]D 25 (c=0,6, CH3OH): +31°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,55 (д, 1H, J=7 Гц), 7,40 (д, 1H, J=7 Гц), 7,30 (д, 2H, J=7 Гц), 7,10 (д, 2H, J=7 Гц), 6,95 (м, 1H), 4,95 (ушир.с, 1H, NH), 4,65 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,45 (д, 3H, J=7Гц).
N-[(1R)-1-(3-Бензоилфенил]этил}тиофен-2-сульфонамид (8); бесцветное маслообразное вещество; [α]D 25 (с=0,6, CH3OH): +67°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,80-7,70 (м, 2H), 7,68-7,55 (м, 3H), 7,50-7,42 (м, 5H), 7,35 (т, 1H, J=7Гц), 6,90 (т, 1H, J=7 Гц ), 5,15 (ушир.с, 1H, NH), 4,65 (кв, 1H, J=7Гц), 1,50 (д, 3H, J=7Гц).
Пример 2
Гидрохлорид N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил]этил}-3-пирролидин-1-илпропан-1-сульфонамид (9)
A. Получение N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]этиленсульфонамида
К раствору гидрохлорида (1R)-1-[(3-бензоил)фенил]этиламина (0,3 г, 1,14 ммоль) в сухом CH2Cl2 (10 мл) добавляли триэтиламины (0,36 мл, 2,51 ммоль) и 2- хлорэтансульфонилхлорид (0,14 мл, 1,37 ммоль) и полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали добавлением H2O (10 мл). Две фазы разделяли и органическую фазу промывали 1н. HCl (2×5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая промежуточное соединение N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]этиленсульфонамид в виде маслообразного остатка (0,3 г, 75% выход), достаточно чистый для следующей стадии. 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,95-7,75 (м, 3H), 7,60 (д, 1H, J=7 Гц), 7,55-7,40 (м, 5H), 6,35 (м, 1H), 6,20 (д, 1H, J=15 Гц), 5,75 (д, 1H, J=8 Гц), 4,65 (м, 1H+NH), 1,60 (д, 3H, J=7 Гц).
B. Получение соединения 9
К раствору N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]этиленсульфонамида (0,28 г, 0,81 ммоль) и триэтиламина (0,11 мл, 0,81 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли по каплям пирролидин (68 мкл, 0,81 ммоль). Полученный в результате раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После упаривания растворителя остаток разбавляли 1н. HCl (5 мл) и промывали Et2O (2×5 мл) и затем CHCl3 (3×5 мл). Объединенные органические экстракты в CHCl3 сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали под вакуумом, получая остаток, который после очистки флеш-хроматографией (CHC13/CH3OH 95:5) представлял собой чистое соединение 9 в виде светло-желтого маслообразного вещества (0,28 г, 82% выход). [α]D 25 (c=0,3, CH3OH): +21°; 1H-ЯМР (DMSO-d6) δ 10,40 (ушир.с, 1H, NH+), 8,18 (ушир.с, 1H, NH), 7,80-7,70 (м, 2H), 7,68-7,55 (м, 3H), 7,50-7,42 (м, 4H), 4,65 (кв, 1H, J=7 Гц), 3,60-3,40 (м, 6H), 2,95 (м, 2H), 1,97-1,78 (м, 4H), 1,45 (д, 3H, J=7 Гц).
Пример 3
Метил-5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуроат (10)
A. Получение натриевой соли 5-(метоксикарбонил)фуран-2-сульфоната
Раствор 2-фуроил хлорида (1,5 г, 11,5 ммоль) в CH3OH (20 мл) оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. После упаривания растворителя в вакууме неочищенный остаток разбавляли CHCl3 (15 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2×10 мл) и H2O (10 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая метил-2-фуроат в виде желтого маслообразного вещества (1,4 г, 97% выход). Эфир растворяли в дымящей H2SO4 (0,2 мл) и оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Дробленый лед и холодную H2O (5 мл) осторожно добавляли и затем добавляли BaCO3 (1,13 г, 5,75 ммоль). Полученную в результате суспензию нагревали с обратным холодильником до полного растворения соли (3 ч). После охлаждения до комнатной температуры сульфат бария отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который разбавляли 96% EtOH (30 мл) и кипятили с обратным холодильником 2 ч. Осадок отфильтровывали из горячей смеси и ее обрабатывали раствором Na2CO3 до значения pH 7,5-8,0; образовавшийся осадок (сульфат бария) отфильтровывали и маточный раствор упаривали в вакууме, получая промежуточное соединение натриевую соль 5-(Метоксикарбонил)фуран-2-сульфоната (1,325 г, 50% выход). 1H-ЯМР (D2O) δ 7,05 (д, 1H, J=7 Гц), 6,80 (д, 1H, J=7 Гц), 3,82 (с, 3H). 5-(Метоксикарбонил)фуран-2-сульфоната натриевую соль (0,50 г, 2,19 ммоль) растворяли в PCl5 (0,91 г, 4,38 ммоль) и смесь оставляли при 150°C в течение 3 ч, до исчезновения исходного вещества (ГХ-масс.сп. анализ). После охлаждения до комнатной температуры дробленый лед и холодную H2O добавляли и водную фазу экстрагировали CHCl3 (2×10 мл); объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая промежуточный сульфонилхлорид (0,21 г, 0,95 ммоль), который использовали для следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
B. Получение соединения 10
К раствору (1R)-1-[(3-бензоил)фенил]этиламина гидрохлорида (0,22 г, 0,85 ммоль) и триэтиламина (0,24 мл, 1,8 ммоль) в сухом CH2Cl2 (2 мл) добавляли по каплям раствор сульфонилхлорида (0,21 г, 0,95 ммоль) в сухом CH2Cl2 (2 мл). Полученный в результате раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. После упаривания растворителя неочищенный маслообразный остаток очищали флеш-хроматографией (CHCl3-гексан/CH3OH 80:20:1) и чистое соединение 10 выделяли в виде белого порошка (0,14 г, 40% выход). [α]D 25 (c=0,2, CH2Cl2): -5°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,75 (д, 2H, J=7 Гц), 7,60 (д, 3H, J=7 Гц), 7,50-7,35 (м, 3H), 7,30 (м, 1H), 6,95 (д, 1H, J=7 Гц), 6,80 (д, 1H, J=7Гц), 5,20 (ушир.с, 1H, NH), 4,70 (кв, 1H, J=7 Гц), 3,85 (с, 3H), 1,55 (д, 3H, J=7 Гц).
Пример 4
5-({[(1R)-1-(3-Бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуранкарбоновая кислота (11)
К раствору метил 5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуроата (0,1 г, 0,24 ммоль) в ледяной AcOH (10 мл) добавляли несколько капель 37% HCl и полученный в результате раствор кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители упаривали в вакууме, остаток разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл), промывали CHCl3 (2×5 мл), подкисляли до значения pH 1 с помощью 37% HCl и экстрагировали снова CHCl3 (2×5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая чистое соединение 11 в виде воскообразного твердого вещества (0,075 г, 78% выход). [α]D 25 (c=0,5, CH2Cl2): -12°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,75 (д, 2H, J=7 Гц), 7,60 (д, 3H, J=7 Гц), 7,50-7,35 (м, 3H), 7,30 (м, 1H), 7,05 (д, 1H, J=7 Гц), 6,85 (д, 1H, J=7 Гц), 5,75 (ушир.с, 1H, NH), 4,78 (кв, 1H, J=7 Гц), 4,50 (ушир.с, 1H, COOH), 1,57 (д, 3H, J=7 Гц).
Пример 5
4-{(1R)-2-Метил-1-[(метилсульфонил)амино]пропил} фенилтрифторметансульфонат (12)
A. Получение (2R)-3-метил-2-[4(трифторметилсульфонилокси)фенил]бутановой кислоты.
К раствору коммерческой 2-(4-хлорфенил)-3-метилмасляной кислоты (1 г, 4,7 ммоль) в CH3OH (10 мл) добавляли несколько капель конц. H2SO4 и полученную в результате смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. После упаривания растворителя в вакууме добавляли CH2Cl2 (10 мл) и H2O (10 мл), две фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая промежуточное соединение метил-2-(4-хлорфенил)-3-метилбутаноат в виде маслообразного остатка (количественный выход). Это промежуточное соединение превращали в соответствующий метил-2-(4-гидроксифенил)-3-метилбутаноат в соответствии с известной методикой [3] : смесь метил-2-(4-хлорфенил)-3-метилбутаноата (1,06 г, 4,7 ммоль), 60% гидрида натрия (0,56 г, 14,1 ммоль) и H2O (85 мкл, 4,7 ммоль) нагревали до 45°C в атмосфере аргона в течение 3 дней (1H-ЯМР анализ). Растворитель упаривали и остаток разбавляли EtOAc и промывали 1н. HCl (2×5 мл); растворитель упаривали в вакууме и неочищенный остаток очищали флеш-хроматографией (CHCl3/CH3OH 85:15), получая чистое промежуточное соединение в виде маслообразного вещества (0,75 г, 77% выход). 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,18 (д, 2H, J=7Гц), 6,82 (д, 2H, J=7 Гц), 5,75 (ушир.с, 1H, OH), 3,70 (с, 3H), 3,15 (д, 1H, J=14 Гц), 2,55 (м, 1H), 1,10 (д, 3H, J=7 Гц), 0,72 (д, 3H, J=7 Гц). Стадии введения трифталатной группы и последующего гидролиза осуществляли, как описано в литературе [1], и 3-метил-2-[4- (трифторметилсульфонилокси)фенил] бутановую кислоту получали в виде бесцветного маслообразного вещества (0,91 г, 78% выход, рассчитанный исходя из 4-гидроксиметилового сложноэфирного производного). Разделение оптических изомеров осуществляли как описано в литературе [4]. (2R)-3-Метил-2-[4- (трифторметилсульфонилокси)фенил]бутановую кислоту (0,32 г, 35% выход) получали в виде белого твердого вещества. [α]D 25 (c=1, CH3OH): -50°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,55 (д, 2H, J=7Гц), 7,25 (д, 2H, J=7 Гц), 3,15 (д, 1H, J=14 Гц), 2,55 (м, 1H), 1,10 (д, 3H, J=7 Гц), 0,72 (д, 3H, J=7Гц).
B. Синтез соединения 12 осуществляли так же, как описано выше для соединения 1.
4-{(1R)-2-метил-1-[(Метилсульфонил)амино]пропил}фенилтрифторметансульфонат получали в виде светло-желтого маслообразного вещества. [α]D 25 (c=0,5, CH3OH): +15°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,55 (д, 2H, J=7 Гц), 7,25 (д, 2H, J=7 Гц), 4,80 (м, 1H), 4,60 (ушир.с, 1H, NH), 2,75 (с, 3H), 2,55 (м, 1H), 1,10 (д, 3H, J=7 Гц), 0,72 (д, 3H, J=7Гц).
Пример 6
N-((1R)-1-{4-[1-Метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенил}этил)метансульфонамид (13)
A. Получение N-((1R)-1-{4-[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенил}пропановой кислоты
4-Иодфенилпропанонитрил синтезировали по известной методике [5] исходя из коммерческого 4-иодфенилацетонитрила. К охлажденному (-78°C) раствору 4-иодфенилпропанонитрила (0,26 г, 1 ммоль) в сухом ТГФ (THF) (10 мл) добавляли изопропилмагний хлорид (2M раствор в ТГФ) (1 мл, 2 ммоль) и ацетон (147 мкл, 2 ммоль), полученную в результате смесь оставляли, чтобы ее температура поднялась до комнатной, и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора NH4Cl (10 мл) и водную фазу экстрагировали Et2O (3×20 мл); объединенные органические экстракты после сушки над Na2SO4 фильтровали и упаривали в вакууме, получая неочищенный остаток, который после очистки флеш-хроматографией (н-гексан/EtOAc 9:1) приводил к получению промежуточного соединения 2-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропанонитрил (0,11 г, 60% выход) в виде бесцветного маслообразного вещества. 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,45 (д, 2H, J=7 Гц), 7,20 (д, 2H, J=7 Гц), 3,90 (м, 1H), 2,05 (ушир.с, 1H, OH), 1,70 (д, 3H, J=7Гц), 1,55 (с, 6H). Последующий кислотный гидролиз (AcOH/HCl/кипячение с обратным холодильником/4 ч) и разделение оптических изомеров [4] рацемической кислоты приводили к получению (2R)-2-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропановой кислоты в виде белого твердого вещества. [α]D 25 (c=1, CH3OH): -12°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,45 (д, 2H, J=7 Гц), 7,20 (д, 2H, J=7Гц), 3,45 (м, 1H), 2,05 (ушир.с, 1H, OH), 1,55 (с, 6H), 1,50 (д, 3H, J=7 Гц). Раствор соответствующего метилового эфира (0,22 г, 1 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) вводили в реакцию с тиофенолом (0,12 мл, 1,2 ммоль) в соответствии с описанной методикой [6] с целью получить после очистки флеш-хроматографией и гидролиза метилового эфира (2R)-2-{4-[1-метил-1-(фенилтио)этил]фенил}пропановую кислоту в виде светло-желтого маслообразного вещества (0,18 г, 60% выход). 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,45 (д, 2H, J=7 Гц), 7,25 (д, 2H, J=7Гц), 7,20-7,05 (м, 5H), 3,45 (м, 1H), 1,50 (д, 3H, J=7Гц), 1,25 (с, 6H). Окисление сульфида до сульфона осуществляли в соответствии с опубликованной методикой [7]. К охлажденному (0-5°C) раствору кислоты (0,15 г, 0,5 ммоль) в CH3OH (5 мл) добавляли бис-монопероксифталат магния гексагидрат (MMPP) (0,5 г, 1 ммоль) и полученную в результате смесь оставляли перемешиваться в течение 4 ч. После упаривания растворителя в вакууме неочищенный остаток очищали флеш-хроматографией (н-гексан/EtOAc 8:2), что приводило к получению N-((1R)-1-{4-[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенил}пропановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества (0,18 г, 55% выход). [α]D 25 (с=1, CH3OH): -32°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,45 (д, 2H, J=7 Гц), 7,30-7,15 (м, 7H), 3,45 (м, 1H), 1,75 (с, 6H), 1,50 (д, 3H, J=7 Гц).
B. Синтез соединения 13 осуществляли как описано выше для соединения 1.
N-((1R)-1-{4-[1-Метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенил}этил)метансульфонамид получали в виде бесцветного маслообразного вещества. [α]D 25 (c=0,5, CH3OH): +5°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,45 (д, 2H, J=7 Гц), 7,30-7,15 (м, 7H), 4,65 (м, 1H), 4,40 (ушир.с, 1H, NH), 2,62 (с, 3H), 1,75 (с, 6H), 1,48 (д, 3H, J=7 Гц).
Пример 7
Получение (1R)-1-арилэтиламидов (соединения 14-20)
4-[(1R)-1-(Изобутириламино)этил]фенилтрифторметансульфонат (14)
К раствору (1R)-1-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]этиламина гидрохлорида (0,2 г, 0,65 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли изобутирилхлорид (75 мл, 0,72 ммоль) и полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали в вакууме и неочищенный остаток разбавляли EtOAc (5 мл) и промывали 1н. HCl (2×10 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая маслообразный остаток. Чистое соединение 14 получали после очистки флеш-хроматографией (CHC13/CH3OH 95:5) в виде бесцветного маслообразного вещества (0,165 г, 75% выход). [α]D 25 (c=0,5, CH3OH): +10°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,45 (д, 2H, J=7 Гц), 7,30 (д, 2H, J=7 Гц), 5,70 (ушир.с, 1H, NH), 5,15 (кв, 1H, J=7 Гц), 2,35 (м, 1H), 1,52 (д, 3H, J=7 Гц), 1,15 (д, 6H, J=7 Гц). Следуя вышеописанной методике и используя в качестве исходных веществ описанные (1R)-1-арилэтанамины и требуемые ацилхлориды, были получены следующие 1-арилэтиламиды.
4-{[(1R)-1-(Пиридин-3-илкарбонил)амино]этил]} фенилтрифторметансульфонат (15); белый порошок; т.пл. 120-122°C; [α]D 25 (c=1, CH3OH): -1,5°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 9,05 (с, 1H), 8,78 (д, 1H, J=7 Гц), 8,15 (д, 1H, J=7 Гц), 7,50 (д, 2H, J=7 Гц), 7,35 (м, 1H), 7,27 (д, 2H, J=7 Гц), 6,50 (ушир.с, 1H, NH), 5,35 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,65 (д, 3H, J=7 Гц).
N-[(1R)-1-(3-Бензоилфенил)этил]бензамид (16); бесцветное маслообразное вещество; [α]D 25 (c=0,5, CH3OH): +18°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,90 (м, 1H), 7,80-7,70 (м, 4H), 7,65-7,52 (м, 4H), 7,45-7,30 (м, 5H), 6,40 (ушир.с, 1H, NH), 5,35 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,65 (д, 3H, J=7 Гц).
N-[(1R)-1-(3-Бензоилфенил)этил]-2-фурамид (17); светло-желтое маслообразное вещество; [α]D 25 (c=1,7, CH3OH): -50,5°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,90 (с, 1H), 7,78 (д, 2H, J=7 Гц), 7,70-7,55 (м, 3H), 7,45 (м, 4H), 7,14 (д, 1H, J=3 Гц), 6,58 (ушир.с, 1H, NH), 6,50 (д, 1H, J=3 Гц), 5,35 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,68 (д, 3H, J=7 Гц).
N-[(1R)-1-(3-Бензоилфенил)этил]циклобутанкарбоксамид (18); белое твердое вещество; т.пл. 90-93°C; [α]D 25 (c=0,3, CH3OH): +91°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,80-7,70 (м, 4H), 7,65 (м, 1H), 7,60-7,50 (м, 4H), 5,55 (ушир.с, 1H, NH), 5,20 (кв, 1H, J=7 Гц), 3,00 (м, 1H), 2,35-2,10 (м, 4H), 2,05-1,80 (м, 2H), 1,45 (д, 3H, J=7 Гц).
Пример 9 (Соединения 19-20)
N-[(1R)-1-(4-Трифторметансульфонилокси)фенилэтил]-
4-пиперидин-1-илбутанамид (19)
A. Получение 4-пиперидин-1-илбутаноата натрия
К раствору этил-4-хлорбутирата (0,5 г, 3,32 ммоль) в ДМФА (DMF) (2 мл) добавляли пиперидин (0,98 мл, 9,96 ммоль), триэтиламин (1,4 мл, 9,96 ммоль) и каталитическое количество KI и полученный в результате раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали Et2O (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая этил-4-пиперидин-1-илбутаноат в виде маслообразного остатка (0,6 г, 3 ммоль), достаточно чистый для следующей стадии. К раствору сложного эфира в диоксане (5 мл) добавляли несколько капель 37% HCl и раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали в вакууме и остаток сушили в течение ночи в сушильном термошкафу при 60°C в вакууме. Неочищенную 4-пиперидин-1-илбутановую кислоту растворяли в CH3OH (4 мл) и добавляли NaHCO3 (0,5 г, 6 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч осадок отфильтровывали и маточный раствор концентрировали, что приводило к получению промежуточного соединения 4-пиперидин-1-илбутаноата натрия (0,55 г, 2,84 ммоль) в виде бесцветного маслообразного вещества. 1H-ЯМР (DMSO-d6) δ 3,35 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 2,15 (т, 2H, J=3 Гц), 1,95 (м, 2H), 1,75 (м, 6H).
B. Получение соединения 15
К раствору 4-пиперидин-1-илбутаноата натрия (0,41 г, 2,13 ммоль) в сухом CH2Cl2 (10 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,34 г, 2,13 ммоль) и полученный в результате раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (0,59 мл, 4,25 ммоль) и (1R)-1-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]этиламин гидрохлорид (0,65 г, 2,13 ммоль) и полученный в результате раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл) добавляли и две фазы разделяли. Органическую фазу промывали экстрактами с насыщенным раствором NaHCO3 (2×5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая маслообразный остаток. Неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией (CHCl3/CH3OH/циклогексан/NH4OH 60:14:24:2) и элюированное свободное основание после обработки избытком ацетилхлорида в EtOH (1,4 M), приводило к получению N-[(1R)-1-(4-трифторметансульфонилокси)фенилэтил]-4-пиперидин-1-илбутанамида 15 в форме гидрохлорида (0,734 г, 75% выход) в виде светло-желтого маслообразного вещества. [α]D 25 (с=0,3, CH3OH): +51,5°; 1H-ЯМР (DMSO-d6) δ 9,95 (ушир.с, 1H, NH+), 8,55 (ушир.с, 1H, NH), 7,45 (кв, 4H, J=7 Гц), 4,90 (кв, 1H, J=7 Гц), 3,35 (м, 2H), 2,92 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 2,25 (т, 2H, J=3 Гц), 1,95 (м, 2H), 1,75 (м, 6H).
4-{(1R)-1-[(4-Пирролидин-1-илбутаноил)амино]этил]} фенилтрифторметансульфонат (20)
Синтез соединения 20 осуществляли так же, как выше описано для соединения 19. 4-((1R)-1-[(4-Пирролидин-1-илбутаноил)амино]этил]}фенилтрифторметансульфонат получали в виде бесцветного маслообразного вещества. [α]D 25 (с=0,1, CH3OH): +40°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,60 (ушир.с, 1H, NH), 7,40 (д, 2H, J=7 Гц), 7,25 (д, 2H, J=7 Гц), 5,15 (кв, 1H, J=7 Гц), 2,55 (м, 6H), 2,35 (т, 2H, J=3 Гц), 1,85-1,70 (м, 6H), 1,45 (д, 3H, J=7 Гц).
Пример 10
(3-{(1R)-1-[(4-Трифторметил-1,3-тиазол-2-ил)амино]этил]}фенил)(фенил) метанон (21)
К раствору (1R)-1-[(3-бензоил)фенил]этиламина гидрохлорида (0,52 г, 2 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли конц. H2SO4 (3 ммоль) и тиоцианат натрия (0,18 г, 2,2 ммоль) и полученную в результате смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Наблюдали образование белого осадка, затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и оставляли перемешиваться при комнатной температуре на ночь. Органическую фазу промывали водой H2O (3× мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получали N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]тиомочевину в виде темно-красного маслообразного вещества (0,53 г), достаточно чистого (ГХ-масс.сп. анализ) для использования без какой-либо дополнительной очистки. К раствору тиомочевины (0,2 г, 0,7 ммоль) в сухом ТГФ (THF) (10 мл) добавляли 3-бром-1,1,1-трифторацетон (0,27 г, 1,4 ммоль) и полученный в результате раствор оставляли перемешиваться при 40°C на ночь. После охлаждения до комнатной температуры раствор упаривали в вакууме, неочищенный отстаток разбавляли EtOAc (20 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (15 мл); две фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получали неочищенное вещество, которое после очистки флеш-хроматографией (элюирующая смесь н-гексан/EtOAc 9:1), приводило к получению 21 (0,185 г, 70% выход) в виде бесцветного маслообразного вещества. [α]D 25 (c=0,1, CH3OH): +44°; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,80-7,70 (м, 4H), 7,65 (м, 2H), 7,60-7,50 (м, 3H), 6,90 (с, 1H), 5,75 (ушир.с, 1H, NH), 4,80 (кв, 1H, J=7 Гц), 1,65 (д, 3H, J=7 Гц).
Источники информации
1. Aureli L. et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2469.
2. Banthorpe D.V. in Patai The Chemistry of the Azido Group; Wiley: NY, 1971, 397.
3. Widdowson K.L. et al., US 6,608,077 (19/08/2003).
4. Akgun, H. et al., Arzneimittelforschung, 1996, 46, 891.
5. Kaltenbronn J.S. J. Med. Chem., 1973, 16, 490.
6. Gauthier J. Y. et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 15.
7. (a) Arjona O. et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 2400. (b) Arjona O. et al., Tetrahedron, 2001, 57, 6751.
Figure 00000007
Figure 00000008

Claims (6)

1. (R)-Арилалкиламинопроизводные формулы (I):
Figure 00000009

где R выбирают из следующих значений:
- 2-тиазолил, замещенный трифторметильной группой;
- CORa, SO2Ra, где
Ra выбирают из следующих значений
- C1-C5-алкил, С3-С6-циклоалкил, фенил, гетероарильная группа, выбранная из тиофена, фурана и пиридина, причем гетероарил является незамещенным или замещенным группой, выбранной из СООН и С1-С4ацилокси;
- ω-аминоалкиламино-группа формулы II:
Figure 00000010

где
X представляет собой:
- линейный или разветвленный C1-С6алкилен;
R2 и R3 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 3-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо формулы (III)
Figure 00000011

где
Y представляет собой одинарную связь и СН2; и р равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 3;
R1 представляет собой линейный или разветвленный С1-С5-алкил;
Ar представляет собой фенильную группу, замещенную одной или несколькими группами, выбранными независимо друг от друга из бензоила, гетероарилкарбонила, где гетероарильная группа представляет собой фуран, 4′-трифторметансульфонилокси-, 4′-[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]- и 4′-бензолсульфонилокси-.
2. Соединения по п.1, в которых: R представляет собой
- 2-тиазолил, замещенный трифторметильной группой;
CORa, SO2Ra;
где
Ra выбирают из следующих значений:
- С1-С5-алкил, С3-С5-циклоалкил;
- 3-пиридил, 2-фурил, 2-тиофенил;
- ω-алкиламино-группа формулы II, где X представляет собой:
- линейный или разветвленный C1-С6алкилен;
где R2 и R3 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют 4-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо формулы (III), где Y представляет собой СН2, и р представляет собой целое число от 0 до 2;
R1 представляет собой метил;
Ar выбирают из следующих значений:
3′-бензоилфенил, 4′-трифторметансульфонилоксифенил, 4′-бензолсульфонилоксифенил и 4′-[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенила.
3. Соединения по п.1, представляющие собой:
4-{(1R)-1-[(фенилсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат;
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]бензолсульфонамид;
4-{(1R)-1-[(пиридин-3-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат;
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]метансульфонамид;
N-{(1R)-1-[3-(2-фуроил)фенил]этил}тиофен-2-сульфонамид;
N-{(1R)-1-[3-(2-фуроил)фенил]этил}метансульфонамид;
4-{(1R)-1-[(тиен-2-илсульфонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат;
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]тиофен-2-сульфонамид;
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]-2-пирролидин-1-ил-этан-1-сульфонамид;
метил 5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуроат;
5-({[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]амино}сульфонил)-2-фуранкарбоновая кислота;
4-{(1R)-2-метил-1-[(метилсульфонил)амино]пропил}фенилтрифторметансульфонат;
N-((1R)-1-{4-[1-метил-1-(фенилсульфонил)этил]фенил}этил)метансульфонамид;
4-[(1R)-1-(изобутуриламино)этил]фенилтрифторметансульфонат;
4-{[(1R)-1-(пиридин-3-илкарбонил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат;
N-[(1R)-1-(3-бензоил фенил)этил]бензамид;
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]-2-фурамид;
N-[(1R)-1-(3-бензоилфенил)этил]циклобутанкарбоксамид;
N-[(1R)-1-(4-трифторметансульфонилокси)фенилэтил]-4-пиперидин-1-илбутанамид;
4-{(1R)-1-[(4-пирролидин-1-илбутаноил)амино]этил}фенилтрифторметансульфонат;
(3-{(1R)-1-[(4-трифторметил-1,3-тиазол-2-ил)амино]этил}фенил)(фенил)метанон.
4. Соединения по любому из пп.1-3, обладающие активностью ингибитора С5а индуцированного хемотаксиса человеческих PMNs, для применения в качестве лекарственных средств.
5. Применение соединений по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, в которые вовлечен С5а-индуцированный хемотаксис человеческих PMNs.
6. Фармацевтическая композиция для лечения патологий, зависящих от хемотактической активации нейтрофилов и моноцитов, вызванной фракцией С5а, включающая соединение по пп.1-3 в количестве, способном ингибировать указанную хемотактическую активацию, в смеси с подходящим носителем.
RU2008125433/04A 2005-11-24 2006-11-24 (r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции RU2458051C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05111257.1 2005-11-24
EP05111257 2005-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008125433A RU2008125433A (ru) 2009-12-27
RU2458051C2 true RU2458051C2 (ru) 2012-08-10

Family

ID=37865701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008125433/04A RU2458051C2 (ru) 2005-11-24 2006-11-24 (r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8026367B2 (ru)
EP (1) EP1951663B1 (ru)
JP (2) JP5374157B2 (ru)
CN (1) CN101360706B (ru)
AU (1) AU2006316452B2 (ru)
CA (1) CA2629935C (ru)
CY (1) CY1118109T1 (ru)
DK (1) DK1951663T3 (ru)
ES (1) ES2597843T3 (ru)
HK (1) HK1127592A1 (ru)
HR (1) HRP20161260T1 (ru)
HU (1) HUE031466T2 (ru)
LT (1) LT1951663T (ru)
PL (1) PL1951663T3 (ru)
PT (1) PT1951663T (ru)
RS (1) RS55192B1 (ru)
RU (1) RU2458051C2 (ru)
SI (1) SI1951663T1 (ru)
WO (1) WO2007060215A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2796983C2 (ru) * 2017-12-22 2023-05-30 Кемосентрикс, Инк. ДИАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ 6,5-СОПРЯЖЕННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ C5aR

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8793748B2 (en) * 2007-07-26 2014-07-29 The Directv Group, Inc. Method and system for controlling communication between a user device and a content delivery network
US20090028317A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 The Directv Group, Inc. Method and system for providing callbacks from a user device using an ip network
US8133911B2 (en) * 2007-10-18 2012-03-13 Dompe S.P.A (R)-4-(heteroaryl) phenylethyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP3078658B1 (en) 2008-12-22 2019-04-10 ChemoCentryx, Inc. C5ar antagonists
PL2585064T3 (pl) 2010-06-24 2017-09-29 Chemocentryx, Inc. Antagoniści C5AR
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
DK3200791T3 (da) 2014-09-29 2020-05-25 Chemocentryx Inc Fremgangsmåder og mellemprodukter i fremstilling af C5AR- antagonister
CN104623687B (zh) * 2015-03-11 2017-09-05 中国科学院上海高等研究院 利用美登醇制备的抗体药物偶联物及其制备方法和应用
EP3402486A4 (en) 2016-01-14 2019-08-28 ChemoCentryx, Inc. PROCESS FOR TREATING C3 GLOMERULOPATHY
EP3498269A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-19 Dompé farmaceutici S.p.A. C5ar inhibitors for use in the treatment of chemotherapy-induced iatrogenic pain
TW202012396A (zh) * 2018-04-18 2020-04-01 美商德洛斯股份有限公司 具乙烯磺醯胺部分之k-ras調節劑
EP4059497A1 (en) 2021-03-17 2022-09-21 Dompé farmaceutici S.p.a. C5ar1 inhibitors for treating hypersensitivity reactions to taxanes
BR112023018826A2 (pt) 2021-03-17 2024-03-12 Dompe Farm Spa Inibidores de c5ar1 para tratamento de reações de hipersensibilidade a taxanos
EP4397306A1 (en) 2023-01-05 2024-07-10 Dompe' Farmaceutici S.P.A. C5ar1 inhibitors for use in the treatment of ocular mucous membrane pemphigoid and/or oral mucous membrane pemphigoid

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6337399B1 (en) * 1997-10-27 2002-01-08 Toyama Chemical Co., Ltd. Processes for producing 7-isoindolinequinolonecarboxylic derivatives and intermediates therefor, salts of 7-isoindolinequinolonecarboxylic acids, hydrates thereof, and composition containing the same as active ingredient
RU2003128992A (ru) * 2001-02-27 2005-02-27 Домпе С.П.А. (It) Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток
US20050084506A1 (en) * 2003-08-06 2005-04-21 Catherine Tachdjian Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62252755A (ja) * 1986-04-11 1987-11-04 Daikin Ind Ltd 新規ｎ−ベンジルベンズアミド誘導体およびこれを有効成分として含有する除草剤
US4861891A (en) * 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
JPH09301933A (ja) * 1996-05-14 1997-11-25 Sumika Fine Chem Kk アミン類の製造方法
US6020335A (en) 1997-02-06 2000-02-01 Pfizer Inc (N-(pyridinylmethyl)-heterocyclic)ylideneamine compounds as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
ES2237850T3 (es) * 1997-10-14 2005-08-01 Mitsubishi Pharma Corporation Compuestos de piperazina y su uso medicinal.
AU1631799A (en) * 1997-12-15 1999-07-05 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas, The Fungicidal amides
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
ATE253915T1 (de) * 1999-06-30 2003-11-15 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
EP1326835A1 (en) * 2000-10-05 2003-07-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors
SK287598B6 (sk) * 2001-04-16 2011-03-04 Schering Corporation 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP2005505595A (ja) * 2001-10-12 2005-02-24 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターアンタゴニストとしての３，４−二置換マレイミド化合物
AU2003900587A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US20050222408A1 (en) * 2003-07-14 2005-10-06 University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity
CA2550540A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
GT200500013A (es) * 2004-01-23 2005-08-10 Amidas herbicidas
SI1776336T1 (sl) * 2004-03-23 2010-01-29 Dompe Spa Derivati 2-fenilpropionske kisline in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6337399B1 (en) * 1997-10-27 2002-01-08 Toyama Chemical Co., Ltd. Processes for producing 7-isoindolinequinolonecarboxylic derivatives and intermediates therefor, salts of 7-isoindolinequinolonecarboxylic acids, hydrates thereof, and composition containing the same as active ingredient
RU2003128992A (ru) * 2001-02-27 2005-02-27 Домпе С.П.А. (It) Омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток
US20050084506A1 (en) * 2003-08-06 2005-04-21 Catherine Tachdjian Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F.Nerdel et al. "Darstellung und Rotationsdispersionen optisch aktiver α-Phenyl-athylamm-Derivate" ANNALEN DER CHEMIE, 1959, vol.621, p.42-50. A.Ranogajec et al. "Enantiomer Separation and Molecular Recognition with New Chiral Stationary Phases on 4-Chloro-3,5-dinitrobenzoic Acid Amides of α,β-Aminoalcohols and α-Arylethylamines" JOURNAL OF LIQUID CHROMATOGRAPHY & RELATED TECHNOLOGIES, 2003, Vol.25, №1, p.63-83. B.Burns "Chiral phosphinamides: new catalysts for the asymmetric reduction of ketones by borane" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, 1998, №6, p.1027-1038. B.S.Jursic et al. "Enantiomer Discrimination Arising from Solute-Solute Interactions in Partially Resolved Chloroform Solutions of Chiral Carboxamides" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1992, Vol.57, №26, p.7172-7174. L.Duhamel et al. "Deracemisation par protonation enantioselective. Application a un α-aminoacide, la phenylglycine" BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE, 1982, Vol.2, №1/2, p.75-83. C.B.Buc *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2796983C2 (ru) * 2017-12-22 2023-05-30 Кемосентрикс, Инк. ДИАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ 6,5-СОПРЯЖЕННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ C5aR

Also Published As

Publication number Publication date
JP5374157B2 (ja) 2013-12-25
US8026367B2 (en) 2011-09-27
DK1951663T3 (en) 2016-10-10
LT1951663T (lt) 2016-11-10
WO2007060215A3 (en) 2007-10-04
CA2629935C (en) 2016-01-19
PT1951663T (pt) 2016-10-03
HUE031466T2 (hu) 2017-07-28
CY1118109T1 (el) 2017-06-28
JP5730343B2 (ja) 2015-06-10
EP1951663B1 (en) 2016-07-20
JP2009517368A (ja) 2009-04-30
HRP20161260T1 (hr) 2016-11-18
AU2006316452B2 (en) 2013-01-10
SI1951663T1 (sl) 2016-10-28
CN101360706B (zh) 2013-10-02
RU2008125433A (ru) 2009-12-27
PL1951663T3 (pl) 2017-01-31
ES2597843T3 (es) 2017-01-23
RS55192B1 (sr) 2017-01-31
US20090124664A1 (en) 2009-05-14
CN101360706A (zh) 2009-02-04
WO2007060215A2 (en) 2007-05-31
CA2629935A1 (en) 2007-05-31
HK1127592A1 (en) 2009-10-02
EP1951663A2 (en) 2008-08-06
JP2013173743A (ja) 2013-09-05
AU2006316452A1 (en) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2458051C2 (ru) (r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции
US11046644B2 (en) Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators
JP4871257B2 (ja) ２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EP0472449B1 (fr) Nouveaux sulfonamides substitués procédés de préparation et médicaments les contenant
AU2005315591B2 (en) 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP5632612B2 (ja) ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
NO327537B1 (no) N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamider, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske prepareringer som inneholder dem
JP2005504121A (ja) Ｒ−２−アリール−プロピオン酸のオメガ−アミノアルキルアミドの４級アンモニウム塩及びそれらを含有する医薬組成物
FR2872159A1 (fr) Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
SK282820B6 (sk) Derivát nitrometyltiobenzénu ako inhibítor alsoreduktázy, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20150916

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20151027