CN104623687B - 利用美登醇制备的抗体药物偶联物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用美登醇制备的抗体药物偶联物及其制备方法和应用。利用药物分子美登醇为出发化合物，获得美登醇的烯基磺酰胺基衍生物，再通过美登醇烯基磺酰胺基衍生物上的烯基选择性地与抗体上的氨基发生偶联反应，制得美登醇衍生物与抗体连接的抗体药物偶联物。在乳腺癌细胞BT‑474的活性测试中，美登醇衍生物与赫赛汀抗体连接的抗体药物偶联物抑制乳腺癌细胞生长的活性相对于美登醇以及赫赛汀裸抗均具有明显的提高。
Description
技术领域
本发明属于抗体药物偶联物技术领域，具体涉及利用美登醇制备的抗体药物偶联物及其制备方法和应用。
背景技术
抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugates，以下简称ADC)的问世对癌症的治疗产生了革命性的影响。Adcetris和Kadcyla作为两个仅有的商品化ADC，在治疗霍奇金淋巴瘤和乳腺癌方面取得了很好的效果。ADC通过一个连接子将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，这不仅提高了单抗的抗癌效果，还能够减少小分子药物的毒性。
抗体能够与连接子反应的化学位点较少，主要是赖氨酸的氨基和半胱氨酸的巯基。Adcetris利用抗体半胱氨酸的巯基和马来酰亚胺连接子偶联；Kadcyla利用抗体赖氨酸的氨基和连接子生成酰胺键。
ADC的最大瓶颈在于连接子的选择，连接子需要在血液中稳定，但是在到达目标细胞后断开释放药物分子。而且偶联反应需要连接子能够和抗体表面的氨基酸残基在水相中有选择性地、高效地进行，同时还能保持抗体的活性。
现有的连接子都有其局限性：虽然利用巯基能够得到比较均一的产物，但是抗体本身并没有裸露的巯基，需要还原二硫键，这就破坏了抗体的结构，影响抗体在体内的稳定性和分布；基因工程抗体上可以克服以上缺点，但是在抗体上修饰半胱氨酸或者其他非天然氨基酸需要精心的设计且成本昂贵；马来酰亚胺-巯基这种链接在血液中容易和半胱氨酸、光谷甘肽等发生巯基交换，影响ADC在血液中的稳定性。因此研发合适的连接子对于制备抗体药物偶联物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是，提供一种利用美登醇制备的抗体药物偶联物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种利用美登醇制备的抗体药物偶联物，该抗体药物偶联物的结构式如式(I)所示：
其中，n为1～4的整数，Ab为抗体化合物。
优选地，所述Ab选自嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、可与抗原结合的抗体片段或者抗体Fc融合蛋白。
优选地，所述Ab为赫赛汀抗体。
本文的术语“抗体”以其最广泛的含义使用并且特别覆盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性(Miller等,(2003),Jour.of Immunology,170:4854-4861)。抗体可以为鼠、人、人源化、嵌合的抗体或来源于其它物种。抗体为由能够识别和结合特异性抗原的免疫系统产生的蛋白质(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New York)。靶抗原一般具有由多种抗体的CDRs识别的大量结合位点，也称作表位。特异性结合不同表位的各抗体具有不同的结构。因此，一种抗原可以具有一种以上相应的抗体。抗体包括全-长免疫球蛋白分子或全-长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有特异性结合所关注靶标的抗原或其部分的分子，这类靶标包括，但不限于癌细胞或产生与自身免疫性疾病相关的自身免疫抗体的细胞。本文披露的免疫球蛋白可以具有免疫球蛋白分子的任意类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgA2)或亚类。免疫球蛋白可以来源于任意的物种。然而，在一个方面中，免疫球蛋白来源于人、鼠或兔。
“抗体片段”包含全长抗体的一部分，一般为其抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括：Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体；微抗体(minibody)(Olafsen等(2004)Protein Eng.Design&Sel.17(4):315-323)；Fab表达文库制备的片段；抗-独特型(抗-Id)抗体；CDR(互补决定区)；和以免疫特异性方式结合癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原的上述任意的表位-结合片段；单-链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
本文的术语“单克隆抗体”指从基本上同质的抗体群中获得的抗体，即除可能少量存在的天然发生的可能突变之外，包含在该群体中的各抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异的靶向单个抗原位点的抗体。而且，与典型地包括靶向不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制品相反，每种单克隆抗体只靶向抗原上的单一决定簇。除其特异性外，单克隆抗体的优点还在于它们可以以不被其它抗体污染的方式合成。修饰语“单克隆”表示获自基本上同质的抗体群的抗体特性，并非解释为需要由任何特定方法生产抗体。例如，可以通过首先由Kohler等(1975)Nature256:495描述的杂交瘤方法制备用于本发明的单克隆抗体或可以通过重组DNA方法制备(例如：US4816567；US5807715)。例如，还可以使用Clackson等(1991)Nature,352:624-628；Marks等(1991)J.Mol.Biol.,222:581-597所述的技术从噬菌体抗体文库分离单克隆抗体。
本文的单克隆抗体特别包括“嵌合”抗体，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类型或亚型的抗体中的相应序列相同或同源，而所述链的剩余部分与来源于另一物种或属于另一抗体类型或亚型的抗体中的相应序列相同或同源，本文还包括嵌合抗体的片段，只要它们展示期望的生物学活性(US4816567；和Morrison等(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855)。本文关注的嵌合抗体包括“灵长化(primatized)”抗体，其包含来源于非人的灵长类(例如Old World Monkey、Ape等)的可变区抗原-结合序列和人恒定区序列。
本文的“完整抗体”为包含VL和VH结构域以及轻链恒定域(CL)和重链恒定域CH1、CH2和CH3的抗体。恒定域可以为天然序列恒定域(例如人天然序列恒定域)或其氨基酸序列变体。完整抗体可以具有一种或多种“效应子功能”，意旨归因于抗体的Fc恒定区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的那些生物活性。抗体效应子功能的实例包括C1q结合；补体依赖的细胞毒性；Fc受体结合；抗体-依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)；胞吞作用；和细胞表面受体，诸如B细胞受体和BCR的减量调节。
根据其重链恒定域的氨基酸序列的不同，可以将完整抗体指定为不同“类别”。存在5种主要类别的完整免疫球蛋白抗体:IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且可以将其中的几种进一步分成“亚类”(亚型)，例如IgG1,IgG2,IgG3,IgG4,IgA1和IgA2。对应于不同抗体类别的重链恒定域分别称作α、δ、ε、γ和μ。不同类别免疫球蛋白的亚单位结构和三维构型为众所周知的。Ig型包括铰链-修饰型或无铰链型(Roux等(1998)J.Immunol.161:4083-4090；Lund等(2000)Eur.J.Biochem.267:7246-7256；US2005/0048572；US2004/0229310)。
“亲本抗体”为所含氨基酸序列中的一个或多个氨基酸残基将用一个或多个半胱氨酸残基替代的抗体。亲本抗体可以包含天然或野生型序列。亲本抗体可以具有相对于其它天然、野生型或修饰形式的抗体而言预先存在的氨基酸序列修饰(诸如添加、缺失和/或替代)。亲本抗体可以针对所关注的靶抗原，例如生物学上重要的多肽。还关注针对非多肽抗原(诸如肿瘤相关糖脂抗原；参见US5,091,178)的抗体。例示性亲本抗体包括对细胞表面和跨膜受体和肿瘤相关抗原(TAA)具有亲和力和选择性的抗体。
本发明还提供了一种利用美登醇制备抗体药物偶联物的制备方法，该方法的合成路线如下：
其中，n为1～4的整数，Ab为抗体化合物；
具体合成步骤为：
(1)化合物1溶解在有机溶剂中，加入DIPEA、三氟甲烷磺酸锌和化合物2，反应完成后，经过后处理，得到化合物3；
(2)将化合物3溶解在有机溶剂中，加入三乙胺和化合物4，反应完成后，经过后处理，得到化合物5；
(3)化合物5与抗体上的氨基反应得到式(I)结构的抗体药物偶联物。
优选地，上述步骤(3)中化合物5与抗体上的氨基在pH＝9～10的Tris缓冲液中进行反应，反应温度30～40℃，反应时间为4～8小时。
本发明还提供了所述的利用美登醇制备的抗体药物偶联物在制备抗癌药物中的应用。
优选地，所述抗体药物偶联物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
本发明还提供了一种药物，该药物的活性组分为所述利用美登醇制备的抗体药物偶联物。
进一步地，所述药物为组合物，该药物组合物所述利用美登醇制备的抗体药物偶联物，以及溶剂化物或药学上可接受的载体。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明利用药物分子美登醇为出发化合物，获得美登醇的烯基磺酰胺基衍生物，该美登醇烯基磺酰胺基衍生物上的烯基能够选择性地与抗体上的氨基发生偶联反应，制得式(I)的抗体药物偶联物。在乳腺癌细胞BT-474的活性测试中，所述式(I)抗体药物偶联物抑制乳腺癌细胞生长的活性相对于美登醇以及裸抗均具有明显的提高。
附图说明
图1为化合物5和美登醇的SKBR3细胞活性测试的数据结果示意图；
图2为化合物5和美登醇的BT-474细胞活性测试的数据结果示意图；
图3为化合物5和美登醇的MCF-7细胞活性测试的数据结果示意图；
图4为实施例中反应4小时后所得式(I)抗体药物偶联物的质谱图；
图5为实施例中反应8小时后所得式(I)抗体药物偶联物的质谱图；
图6为赫赛汀抗体和式(I)抗体药物偶联物的BT-474细胞活性测试的数据结果示意图；
图7为赫赛汀抗体和式(I)抗体药物偶联物的MCF-7细胞活性测试的数据结果示意图；
图8为赫赛汀抗体和式(I)抗体药物偶联物的ELISA测试的数据结果示意图。
具体实施方式
本发明的一些方面和实施方案可以通过以下的具体实施例加以进一步说明。以下实施例用以说明本发明，但不限制本发明。以下采用的试剂和原料如未特别说明，均为商业化产品。
实施例1：式(I)抗体药物偶联物的制备
式(I)抗体药物偶联物的合成路线如下：
步骤1，化合物3的合成
将化合物1(美登醇)溶解在DMF(1.12mL,14.5mmol)和THF(380μL,4.6mmol)的混合溶液中，向该溶液加入DIPEA(62μL,0.35mmol)、三氟甲烷磺酸锌(129mg,0.354mmol)和化合物2(80.0mg,0.619mmol)，室温搅拌24小时。加入2mL乙酸乙酯搅拌5分钟，再加入2mL饱和碳酸氢钠和氯化钠的混合溶液(体积比1：1)，搅拌30分钟后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥后过柱(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到25mg黄色固体产物，即为制得的化合物3。化合物3的1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.88(s,1H),6.84(s,1H),6.44(m,1H),6.25(s,1H),6.17(d,J＝11.0Hz,1H),5.50(m,1H),4.98(m,1H),4.26(t,J＝10.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.50(m,1H),3.39(m,1H),3.36(s,3H),3.22(d,J＝12.8Hz,1H),3.14(s,3H),2.87(d,1H),2.59(m,1H),2.40(s,3H),2.24(m,1H),1.38(d,3H),1.27(m,6H),0.85(s,3H)。
步骤2，化合物5的合成
向化合物3(80mg,0.123mmol,1.0equiv.)和三乙胺(103ul,0.740mmol,6.0equiv.)的二氯甲烷溶液中滴加化合物4(20ul,0.185mmol,1.5equiv.)。室温搅拌1小时后加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥后过柱得到100mg黄色固体产物，即为制得的化合物5。化合物5的1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),6.82(m,1H),6.64(d,J＝11.1Hz,1H),6.45(m,2H),6.28(m,2H),6.06(d,J＝9.1Hz,1H),5.54(dd,J＝11.1,9.1Hz,1H),4.83(m,1H),4.73(m,1H),4.20(t,J＝10.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.74(d,J＝13.1Hz,1H),3.48(m,1H),3.34(s,3H),3.21(s,3H),3.08(d,J＝12.7Hz,1H),2.97(d,J＝9.7Hz,1H),2.65(s,3H),2.17(m,1H),1.55(d,J＝13.6Hz,1H),1.46(m,1H),1.27(m,9H),0.81(s,3H)。Product m/z[M+H]+calcd for C18H29N3O5S:739；found:740。
步骤3，式(I)抗体药物偶联物的合成
向200μL的1mg/mL的赫赛汀抗体中加入化合物5，反应溶液为pH＝9或者10,100mM的Tris缓冲溶液)，化合物5的终浓度为2mM，反应液在37℃震荡4或者8小时，反应液超滤离心后用缓冲溶液定容到200μL，所得到的式(I)抗体药物偶联物用ESI-MS鉴定结构，质谱结果显示：当pH＝10时，反应4小时后少部分抗体没有偶联上药物分子，每个抗体上偶联的药物分子数量在0到4之间。延长反应时间至8小时，抗体完全偶联上药物分子，每个抗体上偶联的药物分子数量在2到3之间，具有很好的均一性。参见图4和图5，其中图4为反应4小时后所得式(I)抗体药物偶联物的质谱图，图5为反应8小时后所得式(I)抗体药物偶联物的质谱图。从图5中可以看出：反应8小时后，抗体上偶联的药物分子数量具有很好的均一性。
实施例2：式(I)抗体药物偶联物的生物活性测试
将细胞加入到96孔板，每孔细胞约有10000个，在37℃、5％CO2环境下过夜贴壁，除去培养基，加入新配的含有不同浓度待测化合物的培养基。培养48小时后加入MTS试剂(Promega)，两小时后读数(490nm，Perkin-Elmer Envision)。
参见图1-图3，其中图1为化合物5和美登醇的SKBR3细胞活性测试的数据结果示意图；图2为化合物5和美登醇的BT-474细胞活性测试；图3为化合物5和美登醇的MCF-7细胞活性测试。图1-图3中横坐标表示测试化合物的浓度，纵坐标表示细胞相对活性，图中的圆形黑点对应的曲线表示美登醇对应的测试结果，方形黑点对应的曲线表示化合物5的测试结果。
从图1-图3可以看出：本发明的化合物5具有优异的抗癌活性。在人乳腺癌细胞(SKBR3)细胞系中，美登醇1的IC50值为43.72nM，化合物5的IC50值为0.62nM；化合物5的活性与美登醇1相比，有了很大的提高。在更不敏感的BT-474细胞系中，美登醇1的IC50值为14.70nM，化合物5的IC50值为1.44nM；化合物5的活性仍然比美登醇1高很多。在非Her表达的MCF-7细胞测试中，化合物5和美登醇都没有显示出活性，但是化合物5在高浓度时显示出了毒性。
用Her2高表达的BT-474细胞系来测试式(I)抗体药物偶联物的活性。参见图6，该图为赫赛汀抗体和式(I)抗体药物偶联物的BT-474细胞活性测试的数据结果示意图。从图6可以看出：在前述制备式(I)抗体药物偶联物的过程中，反应4小时制备获得的式(I)抗体药物偶联物的IC50值为0.195nM，反应8小时制备获得的式(I)抗体药物偶联物的IC50值为0.342nM；单独的抗体赫赛汀的IC50值为2.34nM。实验结果表明式(I)抗体药物偶联物的活性比裸抗有了明显的提高，比文献报道的T-DM1也高(IC50＝1.217nM)，可能是因为以上所得到的偶联物的均一性。与化合物5进行比较，式(I)抗体药物偶联物对BT-474细胞的抑制活性比化合物5的活性高，式(I)抗体药物偶联物的IC50值为：0.195nM×average,化合物5的IC50值为1.44nM，优于T-DM1IC50＝4.26nM。在非Her表达的细胞系MCF-7中，式(I)抗体药物偶联物和赫赛汀都表现出较低抑制率，参见图7，该图为赫赛汀抗体和式(I)抗体药物偶联物的MCF-7细胞活性测试的数据结果示意图。因此，本发明的式(I)抗体药物偶联物选择性的对Her高表达的细胞有活性。
实施例3：ELISA测试
将100uL 0.05μg/mL人HER2蛋白(包被缓冲液为0.05M碳酸盐缓冲溶液，pH＝9.6)加入到微孔中4℃培养过夜，用3％脱脂牛奶的PBS溶液洗涤。向各孔中加入100uL各种浓度的赫赛汀抗体和式(I)抗体药物偶联物并在室温下培养1小时，再加入HRP-conjugatedgoat anti-human IgG(1:10000)培养1小时，50uL TMB底物加入到各孔中，用等体积的H2SO4终止反应并读取450nm的吸收。参见图8，该图为赫赛汀抗体和式(I)抗体药物偶联物的ELISA测试的数据结果示意图。ELISA实验结果表明式(I)抗体药物偶联物对抗原的结合能力与赫赛汀一致，表明式(I)抗体药物偶联物中的磺酰胺基连接基团并不影响抗体的亲和性。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。
Claims (7)
1.利用美登醇制备的抗体药物偶联物，其特征在于：该抗体药物偶联物的结构式如式(I)所示：
其中，n为1～4的整数，所述Ab为赫赛汀抗体。
2.一种利用美登醇制备抗体药物偶联物的制备方法，该方法为：
其中，n为1～4的整数，Ab为赫赛汀抗体；
具体步骤为：
(1)化合物1与化合物2反应得到化合物3；
(2)化合物3与化合物4反应得到化合物5；
(3)化合物5与抗体上的氨基反应得到式(I)结构的抗体药物偶联物。
3.如权利要求2所述的利用美登醇制备抗体药物偶联物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中化合物5与抗体上的氨基反应时采用pH＝9～10的Tris缓冲液。
4.权利要求1所述的利用美登醇制备的抗体药物偶联物在制备抗癌药物中的应用。
5.如权利要求4所述的利用美登醇制备的抗体药物偶联物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于：所述抗体药物偶联物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
6.一种药物，其特征在于：该药物的活性组分为权利要求1所述的利用美登醇制备的抗体药物偶联物。
7.如权利要求6所述的一种药物，其特征在于：该药物为组合物，该药物组合物包括权利要求1所述的利用美登醇制备的抗体药物偶联物或溶剂化物以及药学上可接受的载体。
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