NO327537B1 - N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamider, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske prepareringer som inneholder dem - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamider, fremstilling av disse og farmasøytiske sammensetninger derav, som er nyttige i forhindringen og behandlingen av vevsskade som følge av den skjerpede rekrutteringen av polymorfnukleære nøytrofiler (leukocytter PMN) ved inflammasjonsstedene.

Kjemotaksi er en cellulær reaksjon som forårsaker migreringen av spesifikke blodceller (makrofager, granulocytter, polymorfnukleære nøytrofiler) etter et kjemisk stimuli (kjemotaksin) mot en konsentrasjonsgradient av det stimulerende agenset selv. De mest representative kjemotaksinene er komplementkløyvingsproduktene C5a, noen N-formylpeptider fra lyseringen av bakterieoverflaten, eller av syntetisk opprinnelse så som formyl-metionyl-leucyl-fenylalanin (f-MLP), og fremfor alt flere cytokiner som kan tilskrives interleukin IL-8. Interleukin IL-8 er en endogen kjemotaktisk faktor, som produseres av de fleste nukleære celler (fibroblaster, makrofager, endotel- og epitelceller) når disse eksponeres for TNF-a (tumornekrosefaktor), interleukiner IL-la og IL-1(3 og lipopolysakkarider på bakteriecelleveggene (LPS), såvel som av nøytrofiler selv når de er utsatt for virkningen av LPS og av N-formylpeptider av bakterieopprinnelse (fMPL-lignende peptider). Denne kjemotaktiske faktoren [også kjent som nøytrofil aktiveringsfaktor (NAF), T-cellekjemotaktisk faktor, monocyttavledet nøytrofilkjemotaktisk faktor (MDNCF)] kontrollerer en serie av IL-8-lignende kjemokiner [GROa, P, y og NAP-2] som binder til IL-8-reseptoren (Chang et al., J. Immunol., 148,451, 1992).

Ved virkning av kjemotaktiske faktorer undergår nøytrofiler en endring i form som predisponerer dem for migrering og aktivering, som ender opp med degranuleringsreaksjon, oksygenkonsumering og generering av oksygenradikaler.

Alle disse hendelsene, som finner sted i løpet av få sekunder fra eksponeringen av nøytrofiler for kjemotaksiner, er biokjemiskkarakterisert veden forbigående økning i de intracellulære nivåene av Ca<2+->ioner, Na<+->ioner og c-AMP, med påfølgende variasjoner i membranpotensialet. Økningen i [Ca<]>,• indusert av kjemotaksin blir etterfulgt av aktiveringen av proteiner G, fosfolipaser C og A2og av arakidonsyrekasade, med dannelse av syklooksygenase- og lipooksygenaseprodukter (se L. Harvath i Regulation of neutrophil chemotaxis, Ann. Reports i Med. Chem., side 233-235, vol. 24, 1992 og litteratur sitert deri). Nøytrofiler er det første forsvaret ved bakterieinfeksjoner, som en følge av deres særlige evne til en rask migrering fra perifert blod gjennom endotelkoblingene og vevsmatrisene til stedet der de utøver sin spesifikke virkning, det vil si ødelegge mikroorganismer, fjerne skadde celler og stimulere vevsreparasjon (M.A. Goucerot-Podicalo et al., Pathol. Biol. (Paris), 44, 36, 1996).

Under spesifikke patologiske betingelser,karakterisert veden skjerpet rekruttering av nøytrofiler, blir per se den fordelaktige rekrutteringsvirkningen av nøytrofiler motvirket av alvorligheten av vevsskaden, som reduserer helingsprosessen og i de mest alvorlige tilfellene fører til pasientens død.

Nylig støttet et overraskende og overbevisene bevis hypotesen om at iskemi og reperfusjonsskader og hyperoksi lungeskade er relatert til nærværet av aktiverte nøytrofiler, og at celleskade er en direkte konsekvens av denne aktiveringen. Dette er vist ved eksperimentelle modeller [N. Sekido et al., Nature, 365, 654, 1993 og T. Matsumoto et al., Lab. Investig., 77, 119, 1997] og klinisk-patologiske rapporter i mennesker [A. Mazzone et al., Recent Prog. Med., 85, 397, 1994; T.C. Fisher og H.J. Meiselmann, Thromb. Res., 74 (suppl. 1), S21-S34, 1994; G. Ricebuti et al., Atheroscl., 91, 1, 1991] i henhold til disse vil celleskader bli direkte og strengt relatert til graden og utstrekningen av PMN-lukocyttinfiltratet, der IL-8 cytokin i økende grad antas å være den mest spesifikke og kraftfulle aktivatoren. Under sykdomsutviklingen av disse tilstandene vil, blant de ulike kjemotaktiske faktorene som aktiverer nøytrofiler så som C5a, PAF, LTB4som medierer den direkte migreringen av disse nøytrofilene, IL-8 spille en viktig rolle også ved at dets produksjon av mononukleære fagocytter kan mediere migreringen av andre inflammatoriske celler både ved å produsere eks-novo IL-8 og ved å indusere dets produksjon av nærliggende ikke-immunceller [A.P. Metiko et al., J. Clin. Invest., 90, 791 (1992)].

I pasienter som er påvirket av en akutt respiratorisk utilstrekkelighet (ARDS), korrelerer det skjerpede nærværet av nøytrofiler i arterierommet og i lungevæsker (som karakteriserer sykdommen) signifikant med den høye konsentrasjonen av cytokin. På den annen side, faller konsentrasjonene av NAP-l/IL-8, til stede i lungeødemvæsker i disse pasientene sammen med optimumkonsentrasjoner som er nødvendige for å indusere kjemotaksi av nøytrofiler (E. J. Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis., 146, 437, 1992); endelig eksisterer det tilsynelatende et nøye forhold mellom dødelighet og høye konsentrasjoner av IL-8 i alveolarvæsker (A. Kurdowska et al., J. Immunol., 157, 2699, 1996).

I denne konkurransen er resultatene som oppnås ved å benytte anti-IL-8-antistoffer som er, i stand til å nøytralisere cytokineffekter i en modell med akutt respiratorisk utilstrekkelighet og endotoksiemilungeskader ved intratrakeal innføring (instillation) av varmeinaktivert Streptococcus pyogenes (OK-432) spesielt signifikante. (K. Yokoi et al., Lab. Invest., 76, 375, 1997).

Pasienter som lider av akutt hjerteinfarkt viser i løpet av 22 timer fra start, en signifikant økning i serum IL-8 (13-1100 ng/1). Denne økningen vil spille en vesentlig rolle i utviklingen av myokardskade som en følge av den høye stimuleringskraften av cytokin på nøytrofiler og rollen til sistnevnte i vevsskade (Y. Abe et al., Br. Heart J., 70, 132, 1993) som, i den kliniske utviklingen av en iskemihendelse, tydeligvis avhenger mer av reperfusjonsprosessen enn av iskemipersistenstiden.

Nylig viste behandlingen med anti-IL-8-antistoffer å redusere det cerebrale ødemet og størrelsen på det skadde området i en reperfusjonsmodell etter temporær fokal iskemi i kaninhjerne (T. Matsumoto et al., Lab. Invest., 77, 119, 1997). Den signifikante økningen i IL-8 i hjernevev observert i denne modellen beviser at både den lokale produksjonen av IL-8 i det perfunderte vevet, og dets nærvær i de aktiverte nøytrofilene i vaskulære vegger, forårsaker graden av vevsskaden.

Reseptorinteraksjonen mellom nøytrofil og kjemotaktisk agens er antatt å være bestemmende for kjemotaksi; IL-8 deltar i denne via to ulike reseptorer (CXCR1 og CXCR2) som er tilstede på overflaten av humane nøytrofiler og noen T-celler (L. Xu et al., J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995). Dette vil bli bevist av N-(2-hydroksy-4-nitrofenyl)-N'-(2-brom-fenyl)urea, som inhiberer selektivt IL-8-bindingen til membranreseptoren CXCR2 på nøytrofilene med en IC5opå 22 nM (J.R. White et al., J. Biol. Chem., 273, 10095, 1998). En konsekvens er blokkeringen av kjemotaksi av humane nøytrofiler stimulert av IL-8 (1 nM) og GROa (10 nM) med lignende ICso-verdier (20 til 60 nM) [men ikke den til komplement C5a-stimulerte kjemotaksi i konsentrasjonsområdet fra 50 til 330 nM], men ikke stansen (arrest) i de samme humane nøytrofilene av mobiliseringen av Ca i indusert av IL-8 eller av optimale konsentrasjoner av LTB4.

Anvendelsen av fenylureaer i behandlingen av interleukin-8 (IL-8)-medierte sykdomstilstander ble nylig krevet i WO 98/07418 (28.02.1998).

I løpet av studiene som var rettet mot å evaluere bidraget som enkeltenantiomerene (S) og (R) av ketoprofen gir til den antiinflammatoriske aktiviteten av racematen og deres rolle i cytokinmodulering (P. Ghezzi et al., J. Exp. Pharm. Ther., 1998 i trykking), har det overraskende blitt funnet at salter av enkeltenantiomerene med kirale og ikke-kirale organiske baser doseavhengig inhiberer økningen i Ca ([Ca<2+>]j) ioner intracellulær konsentrasjon indusert av IL-8 i PMN-leukocytter (italiensk patentsøknad nr. MI 98A000146 (20.01.1998) i søkerens navn). Et konkurrerende studium med La (lantan) ioner viste at de inhibitoriske effektene av disse saltene på den nøytrofile responsen på IL-8 verken var konsekvensen av reseptorinteraksjon eller av svekket ekspresjon av antallet av IL-8-reseptorer, men resultatet av en selektiv blokkering av virkningen av Ca kation, i en grad som var tilstrekkelig til å hindre sekvensen av hendelser som var typiske for nøytrofil aktivering avledet fra cytokin: Kjemotaksi og degranulering av nøytrofiler (med frigivelsen av elastase, catepsin og andre enzymer). Videre inhiberer enkeltenantiomerene kjemotaksien og økningen i [Ca<2+>]jindusert av C5a og av fMLP, selv om dette er mindre effektivt.

Hovedforskjellen mellom de to enantiomerene er den lavere kraftfullheten (med minst 10-100 ganger) av enantiomeren (R) som CO-enzyminhibitor.

Enantiomeren (R) har derfor, sammenlignet med enantiomeren (S), lavere inhiberingsaktivitet på syntesen av PG, som i sin tur utøver en inhibitorisk og kontrollerende virkning på frigivelsen av cytokiner som, i likhet med TNF-a, bidrar til å oppformere størrelsen på de pro-inflammatoriske effektene som er typiske for nøytrofiler. Som en konsekvens av dette er enantiomer (S) mindre terapeutisk effektiv i behandlingen av nøytrofil-avhengige patologier og inflammatoriske tilstander, så som psoriasis, idiopatisk lungefibrose, akutt respiratorisk utilstrekkelighet, reperfusjonsskader og glomerulonefritt.

Det har nå blitt funnet at N-acyl-sulfonamider av 2-aryl-proionsyrer er effektive inhibitorer av kjemotaksi og degranulering av nøytrofiler indusert av IL-8. Lignende egenskaper ble også påvist for R (2)-[(4-isobutyl)fenyl]propionamid, beskrevet av W.H. Pirke og J. Mc Cune, J. Chromatography, 469, 67, 1989). Derfor omhandler den foreliggende oppfinnelsen også anvendelsen derav i behandlingen av nøytrofil-avhengige patologier.

Mer spesifikt omhandler den foreliggende oppfinnelsen nye N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamider med den generelle formel (1):

der

R2er en arylgruppe,

R er en rett eller forgrenet Ci-Ci6-alkyl, trifluormetyl, sykloheksyl, o-tolyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl-etyl, p-cyano-fenylmetyl, p-aminofenylmetyl, 3-cyano-l-propyl, 4-aminobutylgruppe, en alkoksyetylen CH3-(CH2)ni-(OCH2CH2)mj-gruppe der n, - er 0 eller 1, og im er et heltall 1 til 3, eller P1P2N-CH2-CH2-gruppe der Pi og P2uavhengig er H, Ci-C3-alkyl, benzyloksy-karbonyl, a-, J3- eller y-pyridokarbonyl, karboksykarbonyl eller karbalkoksykarbonyl, eller Pi og P2, når de er sammenføyet til N-atomet som de er koblet til, danner en ftalimid, piperidin eller morfolinrest; R' er H eller rett eller forgrenet Ci-C3-alkyl, fortrinnsvis hydrogen.

"Arylgruppe" betyr fortrinnsvis fenyl, eventuelt substituert med en til tre substituenter, som er like eller forskjellige, valgt fra halogenatomer, d-C4-alkyl,

Ci-C4-alkoksy, hydroksy, Ci-C7-acyloksy, cyano, nitro, amino, Ci-C3-acylamino, halo, Ci-C3-alkyl, halo, Ci-C3-alkoksy, benzoyl eller arylenheten av kjente antiinflammatoriske 2-arylpropionsyrer så som ibuprofen, ketoprofen, naproksen, suprofen, carprofen, pirprofen, fenoprofen.

Foretrukne arylrester av 2-arylpropionsyrer er: 4-isobutylfenyl, 3-benzoylfenyl, 5-benzoyl-2-acetoksyfenyl, 3-fenoksyfenyl, 5-benzoyl-tien-2-yl, 4-(2-tenoyl)fenyl, 4-(l-okso-2-isoindolyl)fenyl, 3-klor-4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)fenyl, 6-metoksy-(3-naftyl, 5-benzoyl-2-tiofenyl, 1-hydroksyfenyl eller rest med formel

der A er benzyl, benzoyl eller benzoyloksim, (1 -hydroksy- l-fenyl)metyl, B er hydrogen, hydroksy, Ci-C3-acyloksy eller amino.

R.2er fortrinnsvis en arylrest av en kjent antiinflammatorisk 2-arylpropionsyre som definert over.

Spesielt foretrukne betydninger av R2er 4-(2-metyl-propyl)-fenyl, 3-fenoksy-fenyl, 2-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)fenyl], 5-benzoyl-tien-2-yl, 4-(2-tenoyl)fenyl.

Ci-C3-acyloksy er fortrinnsvis acetyl; rett eller grenet Ci-Ci6-alkyl er fortrinnsvis metyl, heksyl, dodecyl og heksadecyl; Ci-C3-alkyl er fortrinnsvis metyl.

Spesielt foretrukne forbindelser i henhold til foreliggende forbindelse med formel (1) er de der karbonatomet hvortil metylgruppen er bundet har konfigurasjonen R.

Forbindelsene i den foreliggende forbindelsen kan bli fremstilt ved å benytte kjente metoder, så som reaksjon i et inert løsningsmiddel med ekvimolare mengder av en syre med formel (2) der R.21 har den samme betydningen som R2, eller er en gruppe som kan bli transformert til R2ved å fjerne en hvilken som helst beskyttende gruppe, med ekvimolare mengder av et sulfonamid med formel (3):

der R og R' har betydningene som er beskrevet over, i nærværet av ekvimolekylære mengder og/eller av et lett overskudd av et kondenserende agens, for eksempel et karbodiimid (så som disykloheksylkarbodiimid), et løselig karbodiimid (så som N-(3-dimetyl-amino-propyl)-N'-etylkarbodiimidsaltsyre) eller l,l'-karbonyldiimidazol og av en motbase valgt fra gruppen som består av trietylamin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, l,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en, og 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en.

Alternativt kan en tilsvarende effektiv prosess bestå i å reagere et sulfonamidanion med formel (3<1>):

der R er som definert over, i et inert løsningsmiddel med en passende reaktiv form av syrene med formel (2); mer spesielt er kloridene av syrer med formel (2) de mest foretrukne reaktive formene i fremgangsmåten for fremstillingen av de kirale N-acylsulfonamidene i henhold til oppfinnelsen, uten å komme opp mot de delvis

racemiseringene som kan finne sted under reaksjonen av et sulfonylklorid med formel (4) med anionet av amidet med formel (5):

Når RV i forbindelsene oppnådd i henhold til den foreliggende fremgangsmåten beskrevet over omfatter en benzoylgruppe, kan nevnte benzoylgruppe gi opphav til en annen forbindelse med formel (1) gjennom kjente oksymeringsreaksjoner eller via reduksjon av karbonylen til alkohol til hydrokarbon (benzyl) ved absorpsjon av én eller to hydrogenekvivalenter i nærværet av en passende katalysator.

N-acylsulfonamidgruppen i forbindelsene med formel (1) er en gruppe som er tilstrekkelig sur til å danne addisjonssalter med sterke og medium sterke baser, så som L-lysin, L-arginin, trometamin eller kirale aminer så som efedrin, cinchonin, cinchonidin osv., og derved tilveiebringe den optiske oppløsningen av nevnte sulfonamider i sine enkeltenantiomerer (R) og (S). De ulike kromatografiske teknikkene, eventuelt på kirale bærere (se for eksempel W.H. Pirkle og J. McCune, sitert over), så som TLC eller de ulike formene for kolonnekromatografier, kan bli benyttet for rensingen og separeringen av enantiomerene og diasteromerene, hvis optiske renhet er evaluert ved å benytte R-(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]propionamid som en standard referanse.

Alkyl-sulfon-, aryl-sulfon- og heteroarylsulfonsyreklorider, såvel som deres amider, er kjente forbindelser som er kommersielt tilgjengelige eller enkle å fremstille. Derfor vil for eksempel etter transformasjon av en polyoksyetylenalkohol med formelen CH3-(CH2)ni-(OCH2CH2)mi-OH (der njog rn; har den ovenfor definerte betydningen) i de korresponderende tosylater eller halider (X = Cl, Br eller I), reaksjonen av den sistnevnte med et ti oureao ver skudd vil gi korresponderende isotiouroniumsalter: CH3-(CH2)ni-(OCH2CH2)min-S-(C=NH)-NH2-HX som blir direkte transformert til de korresponderende sulfonylkloridene: CH3-(CH2)ni-(OCHkCBymin-SC^Cl ved klorering ved romtemperatur, og deretter til de korresponderende sulfonamider (J.M. Sprague og T.B. Johnson, J. Am. Chem. Soc, 59, 1837, 1937).

2-alkyl-amino-etansulfonamider med formel P1P2-N-CH2-CH2-SO2NH2, der Pi og P2er en Ci-C3-alkyl, eller Pi og P2sammen med N-atomet danne en ring som definert over, er kjente forbindelser eller kan bli fremstilt ved å benytte kjente metoder. For syntesene av taurinamider, se for eksempel Miller et al., J. Am. Chem. Soc, 62, 2099, 1940 og H. Mcllwain, J. Chem. Soc, 75, 1984; som en generell fremgangsmåte for fremstillingen av 2-dialkyl-aminoetansulfonamider angir A. Le Berre og C. Porte, Bull. Soc. Chim. (Frankrike) 11-602, 1978 tilsettingen av sekundære aminer (dimetylamin, piperidin og morfolin) til etylen-sulfonamid [CH2=CH-S02NH2], der syntesen er beskrevet i A.S. Matlack, J. Org. Chem., 23, 729, 1958 og referanser sitert deri.

Sulfonamidene med formel (3) og sulfonylkloridene med formel (4) er forbindelser som er kjente, eller de kan bli fremstilt ved å benytte velkjente metoder.

2-aryl-propionsyrer med formel (2) er velkjente forbindelser benyttet som smertestillende og antiinflammatoriske medikamenter. Et antall med prosedyrer for å fremstille disse, både enkeltenantiomerer og så racemater, er kjent. Mange effektive metoder for den optiske oppløsningen av racemater har blitt beskrevet. Enantioselektiv syntese dreier seg hovedsakelig om (S)-enantiomerer av arylpropionsyrer, men de kan også bli modifisert for å oppnå (R)-enantiomerer ved passende valg av reagenser (kiral hjelpere (auxiliaries)): Se for eksempel for anvendelsen av alkylarylketoner som substrater for a-arylalkanionsyrer B.M. Trost og J.H. Ribgy, J. Org. Chem., 14, 2936, 1978; for a-arylering av meldrumsyre J.T. Piney og B.A. Rowe, Tetrah. lett., 21, 965, 1980; for anvendelsen av vinsyre som kiral hjelper G. Castaldi et al., J. Org. Chem., 52, 3018, 1987; for anvendelsen av a -hydroksyestere som kirale reagenser R.D. Larsen et al., J. Am. Chem. Soc, 111, 7650, 1989 og US 4 940 813, og referanser sitert deri.

Mer spesielt, er arylsyrer med formel (2), der R2er 3-benzoyl-2-hydroksy-fenyl eller 3-benzoyl-2-aminofenyl kjente forbindelser; en fremgangsmåte for fremstillingen derav er beskrevet i italiensk patent 1 283 649 (23.04.1998), i søkerens navn.

Spesifikke eksempler på forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen er: R(-)-N-2-[(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamid og dens L(+)-lysinsalter;

R(-)-N-2-[(3-benzoylfenyl)-propionyl]-metansulfonamid;

R(-)-N-(2- [3 -(1 ^-hydroksy-1 £-fenyl)mety 1] -propionyl)-metansul fonamid;

R(-)-N-metyl,N-2-[(4-isobutylfenyl)-propionyl]-metansulfonamid;

R(-)-N-[2-(3-benzylfenyl)propionyl]-metansulfonamid;

(±) N-[2-(5'-benzoyl-2'-acetoksyfenyl)-propionyl]-metan-sulfonamid;

R(-)-N-2-[(4-isobutylfenyl)-propionyl]-2-arninoetylsulfonamidhydroklorid;

R(-)-N-2-[(4-isobutyl-fenyl)-propionyl]-2-ftalimidoetansulfonamid;

R(-)-N-[(2-(3-benzoyl-fenyl)-propionyl],N'-karbobenzyIoksytaurinamid;

R(-)-N-[(2-(3-fenoksy-fenyl)-propionyl],N'-karbobenzyloksytaurinamid;

R(-)-N-[2-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)fenyl]propionyl],N'-karbobenzyloksy-taurinamid;

N-[2-(5-benzoyl4ien-2-yl)-pro<p>ion<y>l]-(2-karbobenz<y>loks<y>arnino)-etansulfonamid;

N-[2-(4-tenoyl-fenyl)propiony]]-(2-karbobenzyloksyamino)-etansulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionyl]-(2-karbobenzyloksyamino)-etansulfonamid;

R (-)-N-[2-(3-benzoyl-fenyl)-propionyl]-(2-arnino)-etansulfonamid;

R(-)-N-[2-(3-fenoksy-fenyl)-propionyl]-(2-amino)-etansulfonamid;

N-[2-(5-benzoyl-tien-2-yl)-propionyl]-(2-arnino)-etansulfonamid;

N-[2-(4-tenoyl-fenyl)propionyl]-(2-amino)-etansulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-sykloheksylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-sykloheksylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propiony]]-dodecylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-p-cyanofenylrnetansulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-3-cyano-l-propansulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-2-metoksyetansulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-3,6-dioksa-heptylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-3,6-dioksa-oktyIsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-3,6,9-trioksa-decylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-3,6,9-trioksa-undecylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-2-dirnetylamino-etylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-2-(piperidin-l-yl)-etylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyI)propionyI]-2-(morfoIin-4-yI)-etyIsuIfonamid;

Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen ble studert ved å benytte PMN-celler oppnådd fra sedimentering av heparinisert blod fra friske frivillige på dekstran, de mononukleære cellene ble fjernet ved hjelp av Ficoll/Hypaque, mens erytrocytter ble fjernet ved behandling med hypotone løsninger. Celleoverlevelse av PMN-leukocytter ble beregnet ved eksklusjon med Turk og trypanblått, mens prosentandelen av PM-nukleater på cytosentrifugatet ble evaluert med farging med Diff Quinck (W.J. Ming et al., J. Immuno., 138, 1469, 1987).

I hver av "in vitro"-testene som er beskrevet i det følgende, ble PMN inkubert med forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen i 10 minutter ved en temperatur på 37

°C.

I kjemotaksitestene og i de for å evaluere cytosolnivåer av Ca 9+-ionene, ble humant rekombinant IL-8 (Pepro Tech.) benyttet som stimulerende agens: Det frysetørkede proteinet ble løst opp i HBSS (Hanks balanserte saltløsning) ved en konsentrasjon på 100 ng/ml, og ble benyttet etter fortynning i HBSS til konsentrasjoner på 10 ng/ml i kjemotaksitester og på 25-50 ng/ml i evalueringen av [Ca<2+>]jcellemodiifkasjoner.

I kjemotaksitesten (i henhold til W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) ble PVP-filtere på 5 mm porøsitet og et pleksiglass mikrokamera egnet for å utføre 48 replikasjoner benyttet. Mikrokameraet besto av et pleksiglasstykke som inneholdt 48 brønner, hver med 25fj.1 kapasitet, og er utstyrt med et lokk som i sin tur inneholder 48 porer arrangert slik at straks lokket er blitt plassert og skrudd på den underliggende delen, blir 50[il kapasitet topp seksjoner (compartments) dannet i mikrokameraet.

Like konsentrasjoner av de testede forbindelsene ble plassert i toppbrønnene som inneholdt PMN-suspensjonen, og i de lavere, som inneholdt bæreren eventuelt tilsatt med IL-8 (eller et annet stimulerende agens).

Som et eksempel, inhiberer R(-)-N-2-[(4-isobutylfenyl)-propionyl]-metansulfonamid (DF 1681) doseavhengig kjemotaksi indusert ved IL-8 (10 ng/ml), i konsentrasjonsområdet fra IO"<6>til IO"'<1>M. Resultatene, representert som gjennomsnitt ± S.D. av 3 uavhengige tester, uttrykt som antallet med migrerte PMN, er rapportert i figur 1 som histogrammer.

(S) (+)-N-2-[(4-isobutylfenyl)-propionyl]-metansulfonamid og R(-)-N-2-[(4-isobutylfenyl)-propionyl]-metansulfonamid hadde ICso'er som varierte fra IO"<7>til 10"<8>M.

Resultatene rapportert i figur 2 bekrefter at forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen selektivt inhiberer Il-8-indusert kjemotaksi i stedet for kjemotaksi indusert av C5a (IO"<9>M) eller av f-MLP (IO"<8>M), i det minste for konsentrasjonsområder av DF 1681 fra 10" til 10" M [resultater, gjennomsnitt + S.D. av 3 uavhengige tester, er uttrykt som antall av migrerte PMN].

Cytosolvariasjoner av [Ca<2+>]jble bestemt i henhold til den eksperimentelle modellen beskrevet av C. Bizzarri et al., (Blood, 86, 2388, 1995), ved å benytte slides som inneholdt adherte PMN tilsatt med 1 u.M Fura-2AM for å evaluere [Ca<2+>]i-variasjoner i aktuelt tidsrom. I sin tur ble PMN-cytosentrifugatene resuspendert i RPMI 1640-medium med 5 % FCS (bovint føtalt serum) i en konsentrasjon på 3 x 10<6>/ml, og deretter inokulert (platet) på runde objektglass med 25 mm diameter som var plassert i en inkubator i 30 minutter ved 37°C. Etter tre påfølgende vaskinger med BSS (balansert saltløsning) for å fjerne de ikke-adherente cellene, ble alle de adherente cellene videre inkubert i maksimum 4 timer før tilsetting av Fura-2AM.

Som et eksempel, er resultater oppnådd med R(-)-N-2-[3-(benzoylfenyl)-propionyl]-metansulfonamid (DF 1661) og R(-)-N-2-[(4-isobutylfenyl)-propionyl]-metansulfonamid (DF 1681) ved å benytte humane PMN-leukocytter fra 3 ulike donorer rapportert i den påfølgende tabellen. Disse leukocyttene ble antatt å være responderende på til IL-8 (50 ng/ml) når [Ca 9+],• var høyere enn den basale verdien med 34 % (normalisert ved 100) som respons på stimuliet.

Responsene, uttrykt som % sammenlignet med [Ca 9+]j basalverdier, er gjennomsnittet av verdiene for de responsive cellene og inkluderer standard feil (SEM); n er antallet replikasjoner. I løpet av disse testene var prosentandelen av ikke-responderende celler forskjellig i de ulike gruppene: 30 % i gruppen behandlet kun med IL-8, 40 % i gruppen forbehandlet med DF 1661, og 70 % i gruppen forbehandlet med DF 1681.

N-2-aryl-propionyl-sulfonamidene i den foreliggende oppfinnelsen med formel (1), erkarakterisert vedevnen til å inhibere "in vitro" kjemotaksien av PMN humane leukocytter stimulert med interleukin 8. Arylsulfonamidene i den foreliggende oppfinnelsen inhiberer doseavhengig kjemotaksien av PMN humane leukocytter, med IC5o'er (dose som inhiberer effekten med 50 %) i konsentrasjonsområdet fra 10" 7 til IO'9 M, med en bemerkelsesverdig (remarkable) grad av selektivitet og spesifisitet for IL-8-indusert kjemotaksi. Konsentrasjoner høyere enn en eller to størrelsesordener er nødvendig for å inhibere "in vitro" kjemotaksi indusert av andre kjemotaktiske faktorer: C5a, formylpeptider av bakteriell eller syntetisk opprinnelse (r-LMP). Spesifisiteten til forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen er bevist ved at de er i stand til å inhibere økningen i [Ca 9+]i intracellulær konsentrasjon i human PMN stimulert med IL-8, hvis økning er assosiert med aktiveringen av human PMNL [J.H. Liu et al., J. Infect. Dis., 166, 1089 (1992)].

Uavhengig av den absolutte konformasjonen av metylet, er forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen fri for signifikante effekter på CO og PG-produksjon. Faktisk viser i LPS-stimulerte musemakrofager (1 mg/ml) forbindelsene i den foreliggende forbindelsen (evaluert i konsentrasjonsområdet fra 10"<5>til IO"7 M) en inhibisjon av PGE2-produksjon, ofte lavere enn den som er statistisk signifikant, og aldri høyere enn 10-15% av den basale verdien.

Denne irrelevante inhibisjonen av PGE2-syntese er fordelaktig, ettersom forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen, i motsetning til noen 2-aryl-propionsyrer, i tilfellet med murine makrofager (LPS-stimulerte) ikke er et passende stimuli for å oppformere TNFa-synteser, som i sin tur bidrar til å oppformere den nøytrofile aktiveringen og kjemotaksien og IL-8-syntesen. Disse effektene (ikke-oppformering av TNFa-syntese) er også vist i tilfellet med TNFa-synteser stimulert ved hydrogenperoksid.

I vurderingen av disse eksperimentelle bevisene og siden interleukin 8 (IL-8) og dens beslektede er involvert i nøytrofil infiltrering i patologier så som psoriasis (B.J. Nickoloff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), reumatoid artritt (M. Selz et al., J. Clin. Invest. 87, 463, 1991), ulcerøs kolitt (Y.R. Mahkla et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992), akutt respiratorisk utilstrekkelighet (ARDS) og idiopatisk fibrose (P.C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1802, 1991 og E.J. Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. sitert ovenfor), glomerulonefritt (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), kan forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen bli benyttet i behandlingen av disse sykdomstilstandene.

For disse terapeutiske hensiktene blir forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen fordelaktig formulert i farmasøytiske sammensetninger ved å benytte tradisjonelle teknikker og tilsetningsstoffer slik som de beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Publishing Co., New York, 18. utgave, 1990.

Sammensetningene i den foreliggende oppfinnelsen kan bli administrert intramuskulært, intravenøst, som bolus, i dermatologiske prepareringer (kremer, lotioner, sprayer og salver) såvel som ved den orale veien i form av kapsler,

tabletter, siruper, kontrollerte frigivelsesformuleringer og lignende.

Den gjennomsnittlige daglige dosen vil avhenge av ulike faktorer så som alvorligheten av sykdommen og tilstanden til pasienten (alder, kjønn og vekt).

Dosen vil generelt variere fra 1 til noen få mg til 1500 mg av forbindelsen daglig, eventuelt delt opp i flere administreringer. Høyere doser kan også bli administrert takket være den lave toksisiteten til forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen, selv ved langtidsbehandlinger.

Oppfinnelsen gjelder dermed forbindelser som er kjennetegnet ved formel 1

der R.2er en aryl som er valgt fra gruppen som består av:

- fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter som er valgt fra halogen, C|-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, hydroksy, Ci-C?-acyloksy, cyano, nitro, amino, Ci-C3-acylamino, halo- Ci-C3-alkyl, halo- C]-C3-alkoksy eller benzoyl, - 6-metoksy-2-naftyl, 4-tienoylfenyl, 6-klor-9H-karbazol-2-yl, 3-klor-4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-fenyl eller 3-fenoksyfenyl, 5-benzoyl-tien-2-yl, 5-benzoyl-2-tiofenyl, 4-(2-tenoyl)fenyl, 4-(l-okso-2-isoindolinyl)fenyl, 3-fenoksyfenyl eller

- en rest med formel

der A er benzyl, benzoyl eller benzoyl-oksim, (1-hydroksy-l-fenyl)metyl, B er hydrogen, hydroksy, Ci-C3-acyloksy eller amino,

R er en rett eller forgrenet Ci-Ci6-alkyl, trifluormetyl, sykloheksyl, o-tolyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl-etyl, p-cyano-fenylmetyl, p-aminofenylmetyl, 3-cyano-l-propyl, 4-aminobutylgruppe, en alkoksyetylen CH3-(CH2)nKOCH2CH2)mi-gruppe der n; er 0 eller 1, og m, er et heltall 1 til 3, eller en PiP2N-CH2-CH2-gruppe der Pi og P2uavhengig er H, Ci-C3-alkyl, benzyloksykarbonyl, a-, (3- eller y-pyridokarbonyl, karboksykarbonyl eller karbalkoksykarbonyl, eller Pjog P2, når de er forent til N-atomet som de er koblet til, danner en ftalimid, piperidin, morfolinrest;

R<1>er H eller en rett eller forgrenet Ci-C3-alkyl og salter derav med sterke og middels baser.

Oppfinnelsen gjelder også forbindelser beskrevet ovenfor, for anvendelse som medikamenter.

I tillegg gjelder oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse beskrevet ovenfor, for fremstilling av et medikament for behandling av psoriasis, reumatoid, arteritt, ulcerøs kolitt, akutt respiratorisk svikt, idiopatisk fibrose, glomerulonefritt.

Oppfinnelsen gjelder også farmasøytiske sammensetninger som er kjennetegnet ved at de inneholder som en aktiv ingrediens en forbindelse som beskrevet ovenfor i tilblanding med en passende bærer.

Endelig gjelder oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene beskrevet ovenfor, der fremgangsmåten omfatter omsetningen i et inaktivt løsningsmiddel av ekvimolare menger av en syre med formelen (2): hvori R2' har de samme betydninger som gruppe R2definert ovenfor eller er en gruppe som kan omdannes til R2ved å fjerne en hvilken som helst beskyttelsesgruppe med ekvimolare mengder av et sulfonamid med formelen (3):

hvori R og R' har de samme betydninger som definert ovenfor, i nærvær av et kondensasj onsmiddel.

Oppfinnelsen gjelder også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen, der fremgangsmåte omfatter omsetning av et sulfonamidanion med formelen (3'): hvori R og R' er som definert ovenfor, i et inaktivt oppløsningsmiddel med syrekloridene med formelen (2):

hvori R2' har de samme betydninger som definert ovenfor.

De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen ytterligere.

Fremstillinger

Fremgangsmåten benyttet for fremstillingen av alkyl-, arylalkyl-, heteroalkyl-sulfonamider og alkoksy-polyoksyetylen-sulfonamider med formel CH3(CH2)ni-(OCH2-CH2)mi-S02NH2 der njer 0 eller heltallet 1, og mi er et heltall fra 1 til 3, følger det som er beskrevet av J.M. Sprague og T.B. Jonson J.A.C.S., 59, 1837, 1937 og av E. Miller et al., ibidem, 62, 2099 (1940).

Således er for eksempel 2-etoksyetyltioureasaltsyre oppnådd ved å reagere 2-etoksyetylklorid med en lett molart overskudd av tiourea i alkohol under tilbakestrømming. Ved å boble Cb i en løsning av saltet, nedkjølt til omkring 25°C, separeres en oljeaktig gul masse som er oppløst i etyleter og tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelet blir fordampet vekk for å oppnå 2-etoksyetylsulfonylklorid som sakte blir tilsatt til en ammoniumhydroksidløsning for å gi 2-etoksy-etansulfonamid som er, dersom ønskelig, krystallisert fra fortynnet alkohol eller renset ved kolonnekromatografi. Ved å benytte den ovennevnte fremgangsmåten blir de følgende forbindelsene fremstilt: 2-metoksy-etansulfonamid;

2-(2-metoksy-etoksy)-etansulfonamid eller 3,6-dioksa-heptylsulfonamid;

(2-etoksy-etoksy)-etansulfonamid eller 3,6-dioksa-oktylsulfonamid;

3,6,9-trioksa-decylsulfonamid;

3,6,9-trioksa-undecylsulfonamid;

Eksempel 1

Generelle fremgangsmåter for fremstillingen av et N- acvlsulfonamid

A) ved å reagere et klorid med en syre med formel (2) med et sulfonamidanion

med formel (3): R(-)-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamid

a) fremstilling av syrekloridet med formel (2):

En suspensjon av R(-)-N-2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre (R-ibuprofen, 4 g, 0,019

mol) i tionylklorid (7,4 ml) ble tilbakestrømmet i 4 timer; deretter etterlatt for å kjøle spontant ved romtemperatur. Tionylkloridoverskuddet ble fordampet vekk under vakuum. De siste restene av tionylklorid ble fjernet ved å vaske residualmassen to ganger med noen få dråper med tørr dioksan og å fordampe løsningsmiddelet under vakuum. 4,66 g (0,019 mol) av R(-)-N-2-(4-isobutylfenyl)-propionylklorid ble oppnådd som en gul olje, som ble løst opp i noen få ml med vannfri tetrahydrofuran (THF).

b) fremstilling av sulfonamidanion:

Metansulfonamid (2,3 g, 0,0243 mol) ble tilsatt til en suspensjon av kalium tert-butoksid (2,73 g, 0,0244 mol) i en vannfri THF (28 ml); blandingen ble deretter rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Etter det ble løsningen med R(-)-N-2-(4-isobutyl)-propionylklorid (4,66 g, 0,019 mol) tilsatt under røring, og reaksjonsblandingen ble fortsatt rørt over natten ved romtemperatur.

De separerte uorganiske saltene ble filtrert vekk, løsningsmiddelet ble fordampet vekk under vakuum og den oljeaktige resten ble fordelt mellom CH2CI2(30 ml) og en mononatriumfosfatmettet løsning. Den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 10 ml) og de vandige fasene ble ekstrahert med CH2CI2(2x10 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04og løsningsmiddelet ble fordampet vekk, deretter ble løsningen av den oljeaktige resten i vannfri MeOH (10 ml) tilsatt med to mikrodråper av konsentrert svovelsyre, for å forestre til metylester enhver rest av utransformert R(-)-N-2-(4-isobutylfenyl)-propionsyre. Blandingen ble holdt ved romtemperatur over natten, løsningsmiddelet ble forsiktig fordampet under vakuum, resten ble fordelt mellom vann (10 ml) og metylenklorid (25 ml). De vandige fasene ble helt av og den organiske fasen ble ekstrahert med NaHCChmettet løsning (2 x 20 ml). De basiske fasene ble kombinert, surgjort med konsentrert HC1 og ekstrahert med CH2CI2(3x15 ml). Etter de vanlige vaskingene til nøytralitet ble de kombinerte organiske ekstraktene tørket over Na2SC>4 og løsningsmiddelet ble fordampet vekk under vakuum for å oppnå 1,86 g (0,0066 mol) av R(-)-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamid: sm.p. 103-105°C (dec); [a]D= -68° (c=l; CH3OH); 'H-NMR (DMSO-d6) 8 7,3 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,09 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,42 (q, 1H, J = 8 Hz); 2,8 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,55 (m, 1H); 1,3 (d, 3H, J = 8 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).

B) ved direkte kondensering av en syre med formel (2) med et sulfonamid med

formel (3) i nærværet av et kondenserende agens:

N,N-dimetylaminpyridin (2,363 g, 0,0194 mol), N-(3-dimetylaminpropyl)-N'-etylkarbodiimidhydroklorid (3,721 g, 0,0194 mol) og metansulfonamid (1,845 g, 0,0194 mol) ble tilsatt etter hverandre til en løsning av R-(-)-ibuprofen (4 g, 0,0194 mol) i vannfri CH2CI2(30 ml); deretter ble blandingen opprettholdt ved røring over natten. Løsningsmiddelet ble fordampet vekk, og resten ble forsåpet (saponified) med etylacetat (40 ml) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (15 ml) og 20 % vandig sitronsyreløsning (2x10 ml) og tørket over Na2S04, deretter ble løsningsmiddelet fordampet vekk for å oppnå 2,2 g (0,0076 mol) av R(-)-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamid som et hvitt fast stoff: sm.p. 103-105° C (dec.); [a]D= -68° (c=l; CH3OH).

Eksempel 2

Ved å følge fremgangsmåtene som er beskrevet i eksempel 1, ble de følgende forbindelsene fremstilt: S(+)-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamid: sm.p. 109-111°C (dec); [a]D= +73° (c=l; CH3OH); 'H-NMR (CDC13) 8 7,65 (bs, 1H, NH); 7,2-7,0 (m, 4H); 3,65 (q, 1H, J = 8 Hz); 3,25 (s, 3H); 2,5 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,5 (d, 3H, J = 8 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz). R(-)-N-[2-(3-benzoylfenyl)-propionyl]-metansulfonamid: blek gul olje; [cx]d= -73° (c=l; CH3OH) ; 'H-NMR (CDC13) 5 8,25 (bs, 1H, NH); 7,80-7,35 (m, 9H); 3,80 (q, J = 7 Hz, 1H); 3,21 (s, 3H); 1,55 (d, J = 7Hz, 3H).

S(+)-N-[2-(3-benzoylfenyl)-propionyl]-metansuIfonamid: lysegul olje; [o,]d=

+67° (c=l; CH3OH) ; 'H-NMR (CDC13) 6 8,5 (bs, 1H, NH); 7,9-7,45 (m, 9H);

3,75 (q, J = 7 Hz, 1H); 3,21 (s, 3H); 1,55 (d, J = 7Hz, 3H).

S(+)-N-[2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionyl]-metansulfonamid: sm.p. 130-132°

C; [a]D= +44° (c=l; CH3OH); 'H-NMR (CDC13) 5 7,8 (bs, 1H, NH); 7,50-7,30 (m, 5H); 7,05-6,90 (m, 3H); 3,65 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,20 (s, 3H); 1,50 (d, J = 7Hz, 3H).

R(-)-N-[2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionyl]-metansulfonamid: sm.p. 106-108°C;

[<x]D = -42° (c=l; CH3OH) ; 'H-NMR (CDCI3) 5 7,9 (bs, 1H, NH); 7,50-7,30 (m, 5H); 7,10-6,95 (m, 3H); 3,65 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,20 (s, 3H); 1,50 (d, J = 7Hz, 3H).

Eksempel 3

R(-)-N-mety 1 ,N- [2-(4-isobutyl fenyl)propiony 1] -metansulfonamid N-acylsulfonamider er tilstrekkelig sure substanser for å gi, etter reaksjon med diazoalkaner, N-acyl-N-alkyl-sulfonamider, i henhold til fremgangsmåten beskrevet heri nedenfor.

En løsning med R(-)-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamid (0,3 g, 0,001 mol) i tørr etyleter kjølt på isbad (T = 4°C) ble tilsatt dråpevis til en 0,67 N løsning med diazometan i etyleter til en varig gul farge. Diazometanoverskuddet ble ødelagt ved å tilsette til den kjølte løsningen noen dråper med iseddik. Løsningen ble latt stå ved romtemperatur, og løsningsmiddelet ble fordampet vekk. Resten ble oppløst på nytt i toluen og fordampet under vakuum for å fjerne rester av eddiksyre. Den oljeaktige resten ble renset ved kolonnekromatografi (n-heksan/CHiCb 7:3) for å oppnå R(-)-N-metyl-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamid (0,24 g,

0,00076 mol) som en fargeløs olje. [a]D= -60° (c=l; CH3OH); 'H-NMR (CDCI3) 6 7,2-7,09 (m, 4H); 4,15 (q, 1H, J = 8 Hz); 3,2 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,75 (m, 1H); 1,35 (d, 3H, J = 8 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).

Den samme forbindelsen kan bli fremstilt ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1 ved å benytte ekvimolare mengder av N-metyl-metansulfonamid i stedet for metansulfonami d.

Eksempel 4

R(-)-N-[2([3-(l^-hydroksy-l^-fenyl)metyl]-fenyl)propionyl]-metansulfonamid

En løsning med 0,5 g av N-(R(-)-2-[3-(benzoylfenyl)-propionyl])-metansulfonamid i etanol, tilsatt med 0,05 ml med trietylamin og en katalytisk mengde av 5 % Pd/C, ble bevart under E^-atmosfære inntil absorpsjon av en molar ekvivalent med gass. Katalysatoren ble filtrert vekk gjennom kelitt og eluatet ble fordampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom etyleter og en 5 % NaFkPCM vandig løsning, og den organiske fasen ga 0,4 g med R(-)-N-[2([3-(l£rhydroksy-l£,-fenyl)metyl]-fenyl)propionyl]-metansulfonamid.

Eksempel 5

R(-)-N-2[3-(benzylfenyl)-propionyl]-metansulfonamid

En løsning med 0,5 g av N-(R(-)-2-[3-(benzoylfenyl)-propionyl])-metansulfonamid i etanol ble tilsatt med 0,05 ml med trietylamin og en katalytisk mengde med 5 % Pd/C, og oppbevart under Eb-atmosfære inntil absorpsjon av minst to molare ekvivalenter med gass. Katalysatoren ble filtrert vekk gjennom kelitt, og eluatet ble fordampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom etyleter og en 5 % NaH^PCU vandig løsning, og den organiske fasen ga 0,4 g med R(-)-N-2[3-(benzylfenyl)-propionyl]-metansulfonamid.

Eksempel 6

(±) N-2-[(5'-benzoyl-2'-acetoksyfenyl)-propionyl]-metansulfonamid

En løsning med 6 g med (±) 4-acetoksy-3-(r-metyl-2'-propen-l-yl)-benzofenon i CH2CI2(125 ml) ble tilsatt med et ekvivalent volum med H2O ble tilsatt fortløpende under sterk røring med: Iseddiksyre (12 ml), porsjon 336 (0,37 g) og i små porsjoner, kaliumpermanganat til en total på 9,5 g (0,060 mol). Blandingen ble oppbevart under røring i 20 timer ved romtemperatur inntil fullstendig forsvinning av utgangsproduktet. Reaksjonsblandingen ble avfarget ved tilsetting av vandig natriummetabisulfittløsning (7,2 g i H2O, 15 ml) og ytterligere CH2CI2(10 ml) ble tilsatt, deretter ble fasen separert. Den organiske fasen ble vasket med saltløsning (2 x 25 ml) og tørket over Na2S04, løsningsmiddelet ble fordampet vekk under vakuum for å oppnå 6,2 g med (+) 2-(5'-benzoyl-2'-acetoksyfenyl)-propionylsyre som en oljeaktig masse med god renhet. PHLC H20/CH3CN t = 0 60 40, t = 12 0 100, t = 15 0 100. Bondapak C18 20 cm, 1 = 254 nm romtemperatur = 5,5 minutter), TLC (CH2CI2/CH3OH 9:1) Rf = 0,2; 1 H-NMR (CDC13) 8 7,95 (s, 1H); 7,85 (dd, 2H, 1 = 1 Hz); 7,75 (dd, 1H, J» = 7 Hz); 7,6 (m, 1H); 7,45 (7, 2H, J = 7 Hz); 7,25 (s, 1H); 3,9 (q, 1H, J = 8 Hz); 2,35 (s, 3H); 1,5 (d, 3H, J = 8 Hz).

Ved å benytte denne forbindelsen i fremgangsmåten i eksempel 1, ble (±) N-2-[(5'-benzoyl-2'-acetoksyfenyl)-propionyl]-metansulfonamid oppnådd.

Eksempel 7

R(-)-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamid L(±)-lysinsalt

En løsning med L(±)-lysin (129 mg; 0,88 mmol) i vann (1,3 ml) ble tilsatt til en løsning med R(-)-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamid (250 mg; 0,88 mmol) i 1 ml med metanol. Løsningsmiddelet ble fordampet vekk og restmassen tatt opp med etyleter (5 ml) og rørt over natten ved romtemperatur. Det krystallinske svært hydroskopiske materielt som ble separert ble filtrert raskt under nitrogenatmosfære, vasket på filteret med vannfri etyleter og tørket under vakuum ved 50°C i 2 timer for å gi 360 mg med R(-)-N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-metansulfonamidsalt av L(+)-lysin som et lysegult pulver. [a]o= -17,3° (c=l,15; CH3OH); 'H-NMR (D30) 8 7,30 (dd, 4H, J = 8 Hz); 3,77 (t, 1H, J = 7 Hz); 3,65 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,05 (m, 5H); 2,52 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,92 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,50 (m, 3H); 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (6H, d, J = 7 Hz).

Eksempel 8

R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]propionamid

Ved å benytte fremgangsmåten i eksempel 1 ble en 28 % NH4OH vandig løsning, i stedet for sulfonamidanionet, i henhold til fremgangsmåten beskrevet heri, amidene av syrene med formel (2) fremstilt. En løsning med 1 g med R(-)-2[4-isobutylfenyl]-propionylklorid i tørr acetonitril (1,5 ml) ble tilsatt dråpevis i en 28 % NH4OH-løsning (3 ml), kjølt ned til 0°-5°C, ved en slik hastighet at reaksjonstemperaturen i blandingen ikke oversteg +5°C. Blandingen ble latt stå under røring i 1 time ved romtemperatur, løsningsmidlene ble fordampet vekk under redusert trykk for å gi en rest som ble løst opp i etylacetat (5 ml). Løsningen ble kjølt ned til 0°-4°C for å separere et hvitt krystallinsk presipitat (1,218 g; 5,93 mmol) av R(-)-2-[(4'-isobutyl)fenyl]propionamid som ble filtrert og tørket under vakuum: sm.p. 125-127°C; [a]D= -28° (c=l; CH3OH); 'H-NMR (CDC13) 8 7,2-7,05 (m, 4H); 5,25 (bs, 2H, NH2); 3,6 (q, J = 8 Hz, 1H); 2,5 (m, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,55 (d, J = 8 Hz, 3H); 0,93 (d, J = 7 Hz, 6H).

Eksempel 9

R(-)N-[2-(4-isobutylfenyl)propionyl]-(2-amino)etylsulfonamidsaltsyre

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet av Winterbottom, R. et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 1391-1401 (1947), ble 21,4 g med ftalinanhydrid (0,145 mol) tilsatt til en løsning med taurin (17 g, 0,137 mol) og kaliumacetat (14,2 g, 0,145 mol) i iseddiksyre (48 ml) og varmet under tilbakestrømming. Varmingen ble opprettholdt for å oppnå den fullstendige oppløsningen av reagensene (2,5 timer); etter nedkjøling til 0°-5°C ble det dannet et presipitat som ble separert ved filtrering, vasket med iseddiksyre og absolutt etanol, tørket i luft under vakuum (50°C) for å gi 31,2 g av 2-ftalimidoetansulfonsyrekaliumsalt (sm.p. > 300°C; 'H-NMR (D20) d 7,85 (m, 4H), 4,05 (t, 3H, J = 8 Hz), 3,25 (t, 2H, J = 8 Hz). En løsning med 5 g av saltet i benzen (50 ml), tørket med azeotropisk destillering, ble tilsatt med 2,56 g av fosforpentaklorid (0,015 mol) og tilbakestrømmet i 1 time. Deretter ble en andre porsjon av fosforpentaklorid (2,56 g, 0,015 mol) tilsatt. Blandingen ble så tilbakestrømmet i ytterligere 90 minutter, deretter ble løsningsmidler og reagenser fordampet under vakuum og redusert trykk. Blandingen ble tilbakestrømmet i ytterligere 1,30 timer, kjølt ned til romtemperatur og løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i 30 g med finkornet is for å danne et fint fast stoff (som ble filtrert, vasket med vann og tørket) av 2-ftalimidoetansulfonylklorid (3,71 g; sm.p. 158-159°C).

En 28 % ammoniakkløsning (15,5 ml) i acetonitril (15 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning med 2-ftalimidetansulfonylklorid i acetonitril (30 ml), kjølt ned til 0°-4°C, deretter ble blandingen rørt i 30 minutter ved 0-4°C, løsningsmiddelet ble

fordampet vekk og restmassen ble tilsatt med varmt vann for å separere et presipitat av 2-ftalimidetansulfonamid (0,8 g) ['H-NMR (DMSO-d6) 8 7,95 (m, 4H); 7,15 (bs, 2H, NH2); 4,05 (t, 3H, J = 8 Hz); 3,35 (t, 2H, J = 8 Hz)].

0,75 g (0,00295 mol) av forbindelsen ble tilsatt under inert gassatmosfære til en suspensjon av kaliumtertbutoksid (0,331 g, 0,00294 mol) i vannfri THF (7 ml); blandingen ble rørt i 1 time, deretter tilsatt med en løsning av R(-)2-(4-isobutylfenyl)-propionylklorid [nylig fremstilt ved å starte fra 0,47 g av syren (0,00227 mol) ved reaksjon med tionylklorid] i vannfri THF (2 ml). Blandingen ble

opprettholdt ved røring i romtemperatur i 24 timer; den faste resten ble filtrert vekk, løsningen ble fordampet til tørrhet og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat. De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann (2 x 25 ml) og saltløsning (25 ml) og tørket over Na2S04som vanlig ble oppnådd, løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum for å oppnå en oljeaktig rest som ble renset ved flashkromatografi (elueringsmiddel CH2C12/CH30H 98:2) for å gi en gjennomsiktig olje, 0,6 g av N-[R(-)2-(4-isobutyl-fenyl)-propionyl]-2-ftalimido-etansulfonamid. 1 H-NMR (CDC13) 8 8,05 (m, 4H); 7,15 (m, 4H); 7,05 (bs, 1H, NH); 4,05 (t, 3H, J = 8 Hz); 3,35 (m, 3H); 2,50 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,92 (m, 1H); 1,20 (d, 3H, J = 8 Hz); 0,a95 (d, 6H, J =

7 Hz).

En løsning av forbindelsen (0,5 g, 1,12 mmol) i etanol (4 ml), tilsatt med 85 % hydrazinhydrat (0,4 ml) ble tilbakestrømmet i 1 time. Etter fordamping av løsningsmiddelet under vakuum ble fortynning med vann og surgjøring med 2 N saltsyre, ftalylhydrazid ble separert ved filtrering. Eluatet ble fordampet til tørrhet for å gi 0,332 g av R(-)N-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionyl]-(2-amino)etan-sulfonamidsaltsyre, også betegnet R(-)N-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionyl]-taurinsulfonami dsaltsyr e.

Eksempel 10

Ved å benytte fremgangsmåten i eksempel 9 ble N'-karbobenzyloksytaurinamid, fremstilt i henhold til H. Mcllwain, J. Chem. Soc, 75, 1941) og en 2-aryl-propionsyreklorid valgt fra gruppen som består av R(-)2-(3-benzoyl-fenyl)-propionin, R(-)2-(3-fenoksy-fenyl)-propionin, R(-)2-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)-fenyljpropionin, 2-(5-benzoyl-tien-2-yl)-propionin, 2-(4-tienoyl-fenyl)-propionin og R(-)-2-(4-isobutyl-fenyl)-propionin, ble henholdsvis de følgende forbindelsene oppnådd: R(-)-N-[2-(3-benzoyl-fenyl)-propionyl]-(2-karbo-benzyloksyamino)-etansulfonamid; R(-)-N- [2-(3 -fenoksy-fenyl)-propi onyl] -(2-karbo-benzyloksy amino)-etansulfonamid;

R(-)-N-[2-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)-fenyl]-propionyl]-(2-karbobenzyloksyamino)etansulfonamid; ,

R(-)-N-[2-(5-benzoyl-tien-2-yl)-propionyl]-(2-karbo-benzyloksyamino)-etansulfonamid;

R(-)-N-{2-[4(2-tienoylfenyl]propionyl}-(2-karbobenzyloksyamino)etansulfonamid;

R(-)-N-2-[(4-isobutylfenyl)-propionyl]-(2-karbobenzyloksyamino)-etansulfonamid;

Eksempel 11

En suspensjon av 2 g med R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionyl]-(2-karbobenzyloksy)-etansulfonamid og 0,1 g med palladiumsvart i en blanding av vann (20 ml), metanol (20 ml) og eddiksyre (6 ml) ble rørt under hydrogenatmosfære; karbondioksidutviklingen stoppet etter Vi time. Løsningen ble filtrert for å fjerne Pd, løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum. Resten ble oppbevart under vakuum i nærværet av NaOH. En løsning av denne resten i noe etanol (5 ml) ble behandlet med en HCl-mettet løsning i etanol for å separere R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)-propionyl]-(2-amino)etansulfonamidsaltsyre som ble samlet ved filtrering.

Ved å benytte i den samme fremgangsmåten karbobenzyloksytaurinimider i eksempel 10, ble de følgende forbindelsene oppnådd som saltsyrer: R(-)-N-[2-(3-benzoyl-fenyl)-propionyl]-(2-amino)-etansulfonamid;

R(-)-N-[2-(3-fenoksy-fenyl)-propionyl]-(2-amino)-etansulfonamid;

R(-)-N-[2-[4-(l-okso-2-isoindolinyl)-fenyl]-propionyl]-(2-amino)etansulfonamid;

R(-)-N-[2-(5-benzoyltien-2-yl)-propionyl]-(2-amino)-etansulfonamid;

N{-2-[4(2-tienoylfenyl)]-propionyl}-(2-amino)etansulfonamid.

Eksempel 12

Ved å benytte fremgangsmåten i eksempel 1, ble et sulfonamid valgt fra gruppen som består av sykloheksylsulfonamid, heksyl-, dodecyl- eller heksadecylsulfonamid, p-cyanofenylmetansulfonamid, 3-cyano-l-propansulfonamid, 2-metoksyetan-sulfonamid, 3,6-dioksa-heptylsulfonamid; 3,6-dikosa-oktylsulfonamid; 3,6,9-trioksadecylsulfonamid; 3,6,9-trioksa-undecylsulfonamid, ble de følgende forbindelsene oppnådd: R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-sykloheksyl-sulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-heksyl-sulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-dodecyl-sulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-heksadecyl-sulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-p-cyano-fenylmetansulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-3-cyano-l-propansulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-2-metoksy-etansulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-3,6-dioksa-heptylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-3,6-dioksa-oktylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-3,6,9-trioksa-decylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-3,6,9-trioksa-undecylsulfonamid;

Dersom ønskelig, når en løsning av en av cyanosulfonamidene valgt fra gruppen av R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-p-cyano-fenylmetansulfonamid og R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-3-cyano-l-propansulfonamid ble hydrogenert i etanol som inneholdt gassformen av HC1 i nærværet av platinaoksid, ble saltsyrene med de følgende sulfonamidene oppnådd: R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-p-amino-metylfenylmetansulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-p-amino-l-butansulfonamid.

Eksempel 13

Ved å benytte fremgangsmåten i eksempel 1 ble et sulfonamid valgt fra gruppen som består av 2-dimetylamino-etylsulfonamid, 2-(piperidin-l-yl)-etylsulfonamid og 2-(morfolin-4-yl)-etylsulfonamid ble oppnådd: R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-2-dimetylamino-etylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-2-(piperidin-l-yl)-etylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(4-isobutyl-fenyl)propionyl]-2-(morfolin-4-yl)-etylsulfonamid.

Eksempel 14

Ved å benytte fremgangsmåten i eksempel 1, R(-)-2-(3-benzoylfenyl)propionylklorid og et sulfonamid valgt fra gruppen som består av trifluormetylsulfonamid, o-tolylsulfonamid, 3-pyridylsulfonamid og 4-pyridyl-etansulfonamid, ble de følgende forbindelsene oppnådd: R(-)-N-[2-(3-benzoyl-fenyl)propionyl]-trifluor-metylsulfonamid;

R(-)-N-[2-(3-benzoyl-fenyl)propionyl]-o-tolyl-suIfonamid;

R(-)-N-[2-(3-benzoyl-fenyl)propionyl]-(3-pyridyl)-sulfonamid;

R(-)-N-[2-(3-benzoyl-fenyl)propionyl]-2(4-pyridyl)-etansulfonamid.

Eksempel 15

En løsning med 0,35 g av R(-)-N-[2-(3-benzoyl-fenyl)propionyl]-trifluormetylsulfonamid i 5 ml med pyridin ble tilsatt med 0,11 g av hydroksylaminsaltsyre. Blandingen ble reagert ved romtemperatur i 12 timer, deretter ble løsningen dråpevis tilsatt i 40 ml med 2 N H2SO4. Den dannede presipitatet ble ekstrahert med etylacetat (3x8 ml). De organiske fasene ble kombinert, vasket med vann til nøytrale, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet for å gi 0,36 g av R(-)-(Z,E)-N-[2-(3-benzoyl-fenyl)propionyl]-trifluormetylsulfonamidoksim.

Ved å benytte R(-)-N-[2-(3-benzoyl-fenyl)propionyl]-metansulfonamid i fremgangsmåten beskrevet over, ble R(-)-(Z,E)-N-[2-(3-benzoyl-fenyl)propionyl]-metansulfonamidoksim oppnådd.

Eksempel 16

R(-)2-(4'-isobutyl)fenylpropionyl-(2"-N-nikotinoyl-amino)etansulfonamid

En løsning med nikotinsyre (0,565 g; 4,6 mmol) i tionylklorid (3,07 ml; 42,3 mmol) ble tilbakestrømmet i 3 timer og kjølt ned til romtemperatur for å gi, etter tørking under vakuum, nikotinoylklorid som en lysegult fast stoff (0,65 g). En blanding av det resulterende nikotinoylkloridet (0,64 g; 4,52 mmol) 1 N,N-dimetylformamid (DMF, 1 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning med R(-)2-(4'-isobutyl)fenylpropionyl-(2"-amino)etansulfonamid (0,6 g; 1,92 mmol) og trietylamin (1 ml) i DMF (10 ml). Den resulterende blandingen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur. DMF ble fordampet under vakuum; den rå resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CHCl3/CH3OH/sykloheksan/NH40H 60:14:24:2) for å gi R(-)2-(4'-isobutyl)fenylpropionyl-(2"-N-nikotinoyl-amino)etansulfonamid, [ o] d = -10,7° (c=0,15; EtOH); som en fargeløs olje(0,56 g; 1,34 mmol), MW = 417,53, MS = m/z 418,5 (ES)1; TLC

(CHCl3/CH3OH/sykloheksan/NH4OH 60:14:24:2) Rf = 0,4.

'H-NMR (CD3OD) 5 ppm 9,2-9,0 (bs, 1H, NH); 8,7-8,5 (bs, 1H, NH); 8,4 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,9 (m, 1H); 7,5-7,4 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,8-3,5 (m, 5H); 2,5 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95-1,8 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).

Ved å benytte den ovennevnte fremgangsmåten blir isonikotin og pikolininsyrene, i stedet for nikotin en av de følgende forbindelsene oppnådd: R(-)2-(4'-isobutyl)fenylpropionyl-(2"-N-isonikotinoyl-amino)etansulfonamid;

R(-)2-(4'-isobutyl)fenylpropionyl-(2"-N-picolinoyl-amino)etansulfonamid.

Eksempel 17

R(-)2-(4'-isobutyl)-fenylpropionyl-(2"-N-karboksykarbonylamino)etansulfonamid En løsning med etylkloroksoacetat (0,62 g; 4,52 mmol) i DMF (1 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt løsning med R(-)2-(4'-isobutyl)fenylpropionyl-(2"-amino)etansulfonamid (0,6 g; 1,92 mmol) og trietylamin (1 ml) i DMF (10 ml). Den resulterende blandingen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur. DMF ble fordampet under vakuum, den rå resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter (3 x 10 ml). De samlede organiske ekstraktene ble vasket med vann (2x15 ml) og saltløsning (20 ml), tørket over Na2S04og fordampet under vakuum for å gi R(-)2-(4'-isobutyl)-fenylpropionyl-(2"-N-etyloksalylamino)-etansulfonamid som en fargeløs olje (0,51 g; 1,25 mmol).

En løsning av det ovennevnte R(-)2-(4'-isobutyl)-fenylpropionyl-(2"-N-etyloksalylamino)-etansulfonamidet (0,5 g; 1,22 mmol) i dioksan (1,55 ml) ble tilsatt med 1 N NaOH (lm,55 ml) og rørt over natten ved romtemperatur. Dioksan ble fjernet under vakuum, deretter ble den vandige resten fortynnet med vann; 4 N H2SO4ble tilsatt til pH = 2; den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (4 x 15 ml); de samlede organiske ekstraktene ble vasket med vann (2x15 ml) og saltløsning (15 ml), tørket over Na2S04og fordampet under vakuum for å gi R(-)2-(4'-isobutyl)-fenylpropionyl-(2"-N-karboksykarbonylamino)etansulfonamid som en fargeløs olje (0,426 g; 1,1 mmol); TLC (CHC13/CH30H/H20 65:25:4) Rf = 0,5; [a ]D = -60° (c=l;CH3OH);

'H-NMR (CD3OD) 8 ppm 10,55-10,0 (bs, 1H, NOOH); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,8-3,5 (m, 5H); 2,5 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95-1,8 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).

Eksempel 18

R(-)2-(4'-isobutyl)fenylpropionyl-(2"-N-benzyloksy-karbonylamino)etansulfonamid Taurin (1 g; 8 mmol) ble løst opp i 2 N NaOH (4,3 ml) og, deretter kjølt ned på is/vannbad, 4 N NaOH (2,14 ml) og en løsning av benzyloksykarbonylklorid (3,27 ml; 8 mmol) i toluen (3 ml) ble dråpevis tilsatt på samme tid. Etter tilsettingene ble blandingen latt stå for å røre ved T = 0-5°C i 1 time. Reaksjonen ble undertrykket ved tilsetting av dietyleter. Blandingen ble vurdert og fasene ble separert. Den vandige ble kjølt ned til 0-5°C og 37 % HC1 ble tilsatt til pH = 2. Den sure fasen ble ekstrahert med etylacetat (3x10 ml) og de samlede organiske ekstraktene ble vasket med vann (2x15 ml) og saltløsning (15 ml), tørket over Na2S04og fordampet under vakuum for å gi 2-(N-benzyloksykarbonylamino)etansulfonsyre som råproduktet renset med triturering i dietyleter for å gi det rene produktet som et hvitt fast stoff (1,46 g; 5,64 mmol, utbytte = 70,5 %).

2-(N-benzyloksykarbonylamino)etansulfonsyre (0,6 g; 2,31 mmol) ble suspendert i tørr toluen (6 ml) og PCI5ble tilsatt (0,65 g; 3,11 mmol). Blandingen ble tilbakestrømmet i 2 timer inntil fullstendig oppløsning av reagensene. Etter nedkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet fordampet vekk under vakuum for å gi det rå 2-(N-benzyloksykarbonylamino)-etansulfonylkloridet rent nok til det neste trinnet.

Rå 2-(N-benzyloksykarbonylamino)-etansulfonylklorid ble løst opp i acetonitril (10 ml). Den resulterende løsningen ble kjølt ned på et is-/vannbad og en løsning 1:1 med 28 % Na4OH (5 ml) og acetonitril (5 ml) ble dryppet deri. Etter røring i 30 minutter, ble løsningsmidlene fordampet vekk under vakuum og den rå resten ble rekrystallisert med metanol for å gi 2-(N-benzyloksykarbonylamino)-etansulfonamid som et hvitt pulver (0,51 g; 1,96 mmol).

R(-) ibuprofen (0,32 g; 1,55 mmol) ble løst opp i tørr diklormetan (7,5 ml) og tilsatt med N,N-dimetylaminopyridin (0,19 g; 1,55 mmol) og disykloheksylkarbodiimid (0,32 g; 1,7 mmol); den resulterende blandingen ble latt stå og røre i 30 minutter. Deretter ble 2-(N-benzyloksykarbonylamino)-etansulfonamidet (0,4 g; 1,55 mmol) tilsatt, og blandingen ble latt stå å røre over natten. Presipitert N,N-disykloheksylurea ble filtrert vekk og filtratet fordampet under vakuum for å gi en rå rest fortynnet med acetonitril; den andre utbyttet av N,N-disykloheksylurea ble filtrert vekk og filtratet, etter fordamping av løsningsmiddelet, ble fortynnet med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med 2 N HC1 (2x10 ml), saltløsning (15 ml), tørket over Na2S04og fordampet under vakuum for å gi R(-)2-(4'-isobutyl)fenylpropionyl-(2"-N-benzyloksy-karbonylamino)-etansulfonamid som et hvitt pulver (0,44 g; 0,98 mmol); sm.p. 107-109°C; TLC (CH2C12/CH30H 98:2) Rf = 0,2; [a]D= -47,4° (c=l; EtOH);

'H-NMR (CDC13) 8 ppm 7,45-7,30 (m, 5H); 7,25-7,05 (m, 5H, NH); 5,4-5,3 (bs, 1H, NH); 5,1 (s, 2H); 3,75-3,5 (m, 5H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95-1,8 (m, 1H); 1,5 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).

Claims (15)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel 1

der R.2er en aryl som er valgt fra gruppen som består av: - fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter som er valgt fra halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, hydroksy, Ci-C7-acyloksy, cyano, nitro, amino, Ci-C3-acylamino, halo- Ci-C3-alkyl, halo- Ci-C3-alkoksy eller benzoyl, - 6-metoksy-2-naftyl, 4-tienoylfenyl, 6-klor-9H-karbazol-2-yl, 3-klor-4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-fenyl eller 3-fenoksyfenyl, 5-benzoyl-tien-2-yl, 5-benzoyl-2-tiofenyl, 4-(2-tenoyl)fenyl, 4-(l-okso-2-isoindolinyl)fenyl, 3-fenoksyfenyl eller - en rest med formel

der A er benzyl, benzoyl eller benzoyl-oksim, (1-hydroksy-l-fenyl)metyl, B er hydrogen, hydroksy, Ci-C3-acyloksy eller amino, R er en rett eller forgrenet Ci-Ci6-alkyl, trifluormetyl, sykloheksyl, o-tolyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl-etyl, p-cyano-fenylmetyl, p-aminofenylmetyl, 3-cyano-l-propyl, 4-aminobutylgruppe, en alkoksyetylen CH3-(CH2)nKOCH2CH2)mi-gruppe der njer 0 eller 1, og mi er et heltall 1 til 3, eller en P]P2N-CH2-CH2-gruppe der Pi og P2uavhengig er H, Ci-C3-alkyl, benzyloksykarbonyl, a-, P- eller y-pyridokarbonyl, karboksykarbonyl eller karbalkoksykarbonyl, eller Pi og P2, når de er forent til N-atomet som de er koblet til, danner en ftalimid, piperidin, morfolinrest; R' er H eller en rett eller forgrenet Ci-C3-alkyl og salter derav med sterke og middels baser.

2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert vedat R'er hydrogen.

3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert vedatR2er 4-isobutylfenyl.

4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert vedat R2 er 3-benzoyl fenyl.

5. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert vedat R2er 5-benzoyl-2-acetoksyfenyl.

6. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert vedatR2er 1-hydroksyfenyl.

7. Forbindelser som angitt i et hvilket som helst av de ovennevnte kravene,karakterisert vedat det asymmetriske karbonet substituert med metyl har absolutt konfigurasjon R.

8. Forbindelse, som angitt i krav 1, karakterisert vedat den er R (-) -N-2-[(4-isobutylfenyl)propionyl] - metanesulfonamid og L(+)-lysin saltet derav.

9. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert vedat den er R(-)-N-2-[3-(benzoylfenyl)-propionyl]-metanesulfonamid.

10. Forbindelse ifølge kravene 1-9, for anvendelse som medikamenter.

11. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-9, for fremstilling av et medikament for behandling av psoriasis, reumatoid, arteritt, ulcerøs kolitt, akutt respiratorisk svikt, idiopatisk fibrose, glomerulonefritt.

12. Anvendelse ifølge krav 11, hvori forbindelsen er R(-)-N-2-[(4-isobutyl)propionyl]-metansulfonamid eller L(+)-lysinsalt.

13. Farmasøytiske sammensetninger, karakterisert vedat de inneholder som en aktiv ingrediens en forbindelse som angitt i kravene 1-9 i tilblanding med en passende bærer.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge kravene 1-9, karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter omsetningen i et inaktivt løsningsmiddel av ekvimolare menger av en syre med formelen (2):

hvori R2' har de samme betydninger som gruppe R2definert i krav 1 eller er en gruppe som kan omdannes til R2ved å fjerne en hvilken som helst beskyttelsesgruppe med ekvimolare mengder av et sulfonamid med formelen (3):

hvori R og R' har de samme betydninger som definert i krav 1, i nærvær av et kondensasjonsmiddel.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge kravene 1-9,karakterisert vedat fremgangsmåte omfatter omsetning av et sulfonamidanion med formelen (3'):

hvori R og R' er som definert i krav 1, i et inaktivt oppløsningsmiddel med syrekloridene med formelen (2):

hvori R2' har de samme betydninger som definert i de tidligere krav.